JPH0383998A - Ｃ１７‐２０リアーゼ阻害剤として有用な４‐置換１７β‐（シクロプロピルアミノ）アンドロスト‐５‐エン‐３β‐オール及び関連化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は４−ａ換１７β−（シクロプロピルアミノ〉ア
ンドロスト−５−エン−３０−オール及び関連化合物と
該化合物のアンドロゲン依存性病処置への使用方法に関
する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は次の一般式を有する化合物群に間する。

［式中Ｒは水素又はメチル。

Ｒ′は水素、 　１−Ｃ４ アルキル又はシクロプロピル、 Ｑは Ｚは＝０、β−ＯＨ又はβ−ｏｚ’　　ｚ’は１−１０
個の炭素原子のアルカノイル又は置換基がシクロペンタ
ン又はベンゼンである置換Ｃ２−４フルカツイル、Ｙ’
は水素又はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンである
。上記構造式に於いて、Ｚは２価の基として示されてお
り、一つの置換基（β）のみを与えるＺの定義の場合に
は、第２の原子価は水素で占められている。１−１０の
炭素原子を含有するアルカノイル基の例は、アセチル、
プロピオニル、ブタノイル及びデカノイルであり、置換
Ｃ２−４アルカノイル基の例は、シクロペンタンプロピ
オニル及びベンゼンプロピオニルである。上に述べたハ
ロゲン原子は、フッ素、塩素又は臭素でありうる。

好ましい化合物は、Ｑが構造Ｉを有し、より詳しくは、
Ｑが構造Ｉを有しＹ′及びＹ　＋＋が両方ともハロゲン
であるものである。更に好ましい化合物は、Ｑが構造Ｉ
であり、Ｙ′およびＹ”が両方ともフッ素であるもので
ある。

製薬学的に受は入れられる酸類による上記化合物類の酸
付加塩類は、本発明の目的にとって上のアミンと均等で
ある。このような塩類の例は無機酸類、例えは塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等との塩類；有機カルボン酸類、
例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ
安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−
７ミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセ
トキシ安息香酸、マンデル酸等との塩類；及び有機スル
ホン酸類、例えばメタンスルホン酸や］］−トルエンス
ルホン酸との塩類である。

本発明の特定の化合物の例は、吹のものである。

１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４−ジフルオ
ロアンドロスト−５−エン−３β−オール、４．４−ジ
フルオロ−１７β−（１−メチルシクロプロピルアミノ
）アンドロスト−５−エン−３β−オール、３β−７セ
トキシー１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４−
ジフルオロアントロスト−５−エン、４．４−ジフルオ
ロ−１７β−［Ｎ−メチル（シクロプロピルアミノ）］
］アンドロストー５−エンー３β−オール１７β−（シ
クロプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロアンドロス
ト−５−エン−３−オン、 １７β−（シクロプロピル７ミノ）−４，４−ジクロロ
アントロスト−５−エン−３β−オール、１７β−（シ
クロプロピルアミノ）−４β−フルオロアンドロスト−
５−エン−３β−オール、１７β−（シクロプロピルア
ミノ）−４β−メチルアンドロスト−５−エン−３β−
オール、 １７β−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロアン
トロスト−４−エン−３−オン、 ！７β−（シクロプロピルアミノ）−４−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン。

本発明の化合物は、使用される化合物が、３−ヒドロキ
シ又は３−アルカノイルヒドロキシ−Δ５−ステロイド
である、適当なステロイドのイミン又はエナミンを、水
素化物還元剤で還元することによって作るのが便利であ
る。出発物質がイミンであるときは、反応は次の様に例
示される。

Ｎ１ この場合還元は、アルカノール溶媒中で、水素化物還元
剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施さ
れる。エステル化３−ヒドロキシル基を含有する化合物
を得るためには、上に示されたアミンをカルボベンツキ
シクロライトと反応させ、対応するＮ−カルボベンゾキ
シ化合物を与える。これは、次に、例えば無水酢酸を使
用してアシル化され、対応する３−アセトキシステロイ
ドを与える。

Ｎ−カルボベンツキシ保護基は、次に臭化水素及び酢酸
で処理することにより、又は接触的なトランスファー水
素転化によって除去される。別の方法として、３−７セ
トキシ基又はそれ以外の保護された酸素基、例えば３−
（２−テトラヒドロフラニロキシ）基は、１７−イミノ
基が導入されろ前にステロイド核に存在できる。全ての
場合に於いて、得られる生成物は、第二級アミンであり
、これを対応するＮ−メチル化合物にエシュワイラーー
クラーケ反応に於いて、ホルムアルデヒＦ及び蟻酸で処
理することにより、又は水性ホルムアルデヒド及び水素
化ホウ素ナトリウムとの反応により、対応するＮ−メチ
ル化合物に転換できる。テトラヒドロビラエーテルのエ
ステルの形態で、３−ヒドロキシ基が存在するときは、
これらの基は標準の手順で除去できる。即ち、このエス
テル基を塩基加水分解で除去することもでき、又はエー
テルは、希酸での処理によって除去することができる。

Ｒ′がＣ２−４アルキルである化合物は、１７−シクロ
プロピルアミノステロイトから得ることができる。これ
を例えば、塩化アセチルと反応させ、対応するアセトア
ミドを与えこれを次にナトリウムシアノボロハイトロラ
イトで還元し、Ｎ−エチル化合物を与える。上の塩化ア
セチルとの反応３−エステルも与える場合には、エステ
ル基は還元の後に、塩基加水分解、例えは炭酸カリウム
、メタノール及びテトラヒドロフランの鞘合せにより、
又は酸加水分解例えは塩酸によって除去することができ
る。後者の場合、塩化水素酸塩が得られる。

上で得られた３−ヒトロキシー−Δ５化合物は、任意付
加的に対応する３−ケトーΔ５−化合物へ、アルミニウ
ムイソプロポキシドを用いるオツペナウアー酸化によっ
て、転換してもよい。

この方ｌ去で使用したイミン出発物質は、適当なト置換
３−酸素化アンドロスト−５−エン−１７−オンを還流
メタノール中で、適当なシクロプロピルアミンと反応さ
せることによって得ろことができる。

反応は脱水素材の存在下で実施し、生成するしてくる水
を反応７昆合物から除去する。出発物質に関して使用さ
れろ３−酸素化という用語は、３−位置に於いて遊離の
ヒドロキシ基を含有するか、又は３−ヒドロキシ基が６
１１１までの炭素原子を有するアルカン酸とのエステル
の形態で存在するか、又は３−ヒドロキシ基がテトラヒ
ドロビラニロキシ基等のように保護されたアルコール基
の形態であることを意味する。

前の説で述へた１７−ケトンは、塩化メチレン中のピリ
ジニウムクロロクロメートでの酸化によって対応するア
ルコールから得ることができろ。特定して言えば、この
様にして４，４−ジフルオロ−３β−（２−テトラヒト
ロビラニロキシ）アントロスト−５−エン−１７β−オ
ールを酸（ヒすると、４．４−ジフルオロ−３β−（２
−テトラヒトロビラニロキシ）アントロスト−５−エン
−１７β−オンが得られる。４，４−ジフルオロ−３β
−（２−テトラヒドロフラニロキシ）アントロスト−５
−エン−１７β−オールを得るために、４，４−ジフル
オロ−１７β−ヒドロキシアントａスト−３−オンが塩
化メチレン中で、トリエチルアミンの存在下で、塩化ア
セチルと反応され、対応する１７−アセテートエステル
を与え、これは次にエタノール中で水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて還元され、対応する３βヒドロキシ化合物
を与える。この３βヒドロキシ化合物を、次に塩化メチ
レン中でジヒドロビラン及び塩化水素と反応させ、対応
する３−（２−テトラヒドロビラニロキシ）化合物を与
え、これを次にジオキサンと水の混合物中で、水酸化リ
チウムを用いて加水分解し、所望の４，４−ジフルオロ
−３β−（２−テトラヒドロビラニロキシ）アシドロス
ト−５−エン−１７β−オールを与える。同様の手順を
使用して、４位置にメチル又はハロゲン置換基のみを有
する化合物を得ることができる。

最初に述べた還元が、エナミンに対して実施されるとき
は、ボラン又はボロハイドライド還元剤、例えば水素化
ホウ素ナトリウムが還元剤として使用される。必要なエ
ナミン出発物質は、デヒドロエビアントロステロンを適
当な第二級アミン、例えばジシクロプロピルアミンと縮
合させることによって得られる。この方法で得られるア
ルコール最終生成物は、適当な無水物例えば、無水酢酸
でアシル化することができ、対応する３−７セトキシ化
合物を与えるか又は、これはオツペナウアー酸化で酸化
することができ、対応する３−ケト−Δ５・化合物を得
る。

本発明の化合物は、ステロイドＣ１７−２゜リアーゼの
阻害剤のとして有用である。ステロイドＣｔ７−２ｏリ
アーゼ酵素は、Ｃ２１ステロイドのプレグネノロン及び
プロゲステロンをＣ１９ステロイドのデヒドロエピアン
ドロステロン及びアンドロステンジオンに転換し、後者
がアンドロゲン、テストステロン及び５α−ジヒドロテ
ストステロンの前駆体である。アンドロステンジオン及
びテストステロンはさらに、エストロゲン、エストロン
及びエストラジオールの前駆体である。従って、本発明
の化合物によってＣｌ７−２゜リアーゼを阻害すること
は、エストロゲン類並びにアンドロゲン類の生成を減少
することができる。従って本発明の化合物は、種々のア
ンドロゲン依存性の病スを治療するのに有用である。本
発明は従って、アンドロゲン依存性の病気にかかってい
る人に、本発明の化合物の有効量を投与することからな
る、アンドロゲン依存性の病スを処置する方法を包含し
ている。より詳しくは、本発明は前立腺癌、良性の前立
腺肥大、男性型の禿頭及び男性化及び粗毛症（女性に於
ける）の治療に有用である。化合物はまた、エストロゲ
ン依存性の病気例えば、エストロゲン依存性の乳癌の治
療に有用である。

血清のテストステロン水準の減少が、前立腺癌の多くの
場合の治療に有用であることが、良く確立されている。

臨床に於いてこれは寒丸削除所又はジエチルスチルベス
トロール処置によって達成されてきたが、第１の方法は
しばしは心理学的に受入れがたく、一方第２の方法は多
くの副作用が伴う。従って、テストステロン減少のため
の別の方法が望まれ、そしてこれが本発明の化合物の投
与によって達成できる。前立腺癌がアンドロゲン依存性
であるという程度に於いて、本発明の化合物はアンドロ
ゲンの源を封鎖し、従ってこの症状の適当な処置として
役立てられる。

本発明の化合物のステロイＦ’　Ｃ１７−２゜リアーゼ
の阻害剤としての活性は、人又は実験動物試験からのス
テロイドＣ１７−２゜リアーゼ酵素のミクロソームＳＰ
ｌ製物を用いて確立される。この目的に使用される人に
おける試験は、治療的な寒丸副除術から得ることができ
る。酵素をＮＡＤＰＨおよび濃度範囲５ｘｌＯ””Ｈな
いし３Ｘ１０−６Ｍの試験化合物とともに培養しそして
、酵素の阻害の程度を測定しそして、阻害の時間依存性
は試験化合物に対する暴露時間と共に酵素活性が減少す
ることによって確立される。酵素の時間依存性はしばし
ば酵素の非可逆性な不活性化を意味し、そして非可逆性
はネイティブな酵素の活性を保持する条件下で透析によ
る酵素活性の回復が出来ないことによって、特定的に確
立される。

前に述べた種々のアンドロゲン依存性の病気のの処置に
おいて、本発明の化合物は、特定の所望効果を達成する
ために処置される患者に経口的に投与することができる
。投与されるべき化合物の量は、広い範囲で変化し、任
奮の有効量でありうる。処置される患者に依存して、そ
して処置される症状のひとさに依存して化合物の投与さ
゛れる有動量は、１日当り体重に８当り約０．（３２５
〜６２．５Ｂ、そして好ましくは、１日当り体重に８当
り５〜３０ｍｇである。経口投与のための単位ｉｌ量は
、例えば本発明の化合物２５〜５００ｏ＋ｇを含有しう
る。別の方法として本発明の化合物は、非経口経路又は
移植片として投与出来る。

本発明の方法を実施するに当り、活性成分は好ましくは
、製薬担体及び約５〜９０重量％のシクロプロピルアミ
ノステロイド又は製薬上受入れられるその塩を含有して
いる組成物として混入される。

製薬担体という用語は、既知の製薬賦形剤であって、動
物に内部投与するために製薬上活性の化合物を処方する
のに有用で、使用条件下で実質的に無毒で非感作性であ
る既知の製剤上の賦形剤を指す。ａｔ物は錠剤またはカ
プセルの調製に知られた技術によって製造でき、そして
所望の特定の型の組成物の調製に於いて有用であること
が知られている適当な賦形剤を含有できる。処方技術に
於いて適当な製薬担体は、標準のテキストにとえば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎｓ　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ペンシルバニア州、イーストンの
メルクパブリッシングカンパニー出版に見出される。

次の実施例は本発明を説明するために与えられるが、い
かなることがあっても限定するものと解釈されるべきで
はない。

参考例］ １７５ｍ１Ｇ’）シクａブａビル７ミン及び１５０ｍ１
メタノールの混合物中の２１ｇの４，４−ジフルオロ−
３β−（２−テトラヒドロビラニロキシ）アントロスト
−５−エン−１７−オンの溶液に５８の分子ふるいを加
える０反応混合物を４８時間還流し、室温に冷却し、硫
酸マグネシウムを通して濾過する。硫酸マグネシウムを
酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で一緒にした濾液か
ら除去し、】７−（シクロプロピルイミノ）−４゜４−
ジフルオロ−３β−（２−テトラヒＦロビラニロキシ）
アンドロスト−５−エンを与える。

実施例１ ２００ｍ１の乾燥エタノール中の９．１８の１７−（シ
クロプロピルイミノ）−４，４−ジフルオロ−３β−（
２−テトラヒドロビラニロキシ）アンドロスト−５−エ
ンの溶液に２ｇの水素１ヒホウ素ナトリウムを加える１
反応混合物を室温で３ＦｉｔＩ間攪拌し、次に１００１
１の溶媒を減圧下で混合物から除去する。反応混合物を
次に希酢酸で停止させ、６００ｍ１の水で希釈し、そし
てｐＨを１４に水酸化ナトリウムの添加によって調節す
る。

水性混合物を６００１Ｉの酢酸エチルで３回抽出し、−
緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。

減圧下で溶媒を除去すると所望の１７β−（シクロブａ
ビルアミノ）−４，４−ジフルオｌ１ｆｆ−３β−（２
−テトラヒトロビラニロキシ）アンドロスト−５−エン
が白色固体として得られる。この物質を触媒量のジオキ
サン中の塩化水素で処理するとテトラヒドロピラニル基
が除去される。この化合物は次の構造式を有する。

実施例２ ４．４−ジフルオロ−３β−（２−テトラヒドロビラニ
ロキシ）アンドロスト−５・エン−１７−オンを、ｌ−
メチルシクロプロピルアミンで参考例１に記載の手順に
従って還元すると、４，４−ジフルオロ−１７β−（ｌ
−メチルシクロプロピルイミノ〉−３β−（２−テトラ
ヒドロビラニロキシ）アンドロストアントロスト−５−
エン−３β−オールが得られる。これを次に水素１ヒホ
ウ素ナトリウムで還元しそして、テトラヒドロピラニル
基を実施例１に記載の手順に従って除去すると、４．４
−ジフルオロ−１７β−（１−メチルシクロプロピルア
ミノ）アントロスト−５−エン−３β−オールが得られ
る。

実施例３ １７−（シクロプロピルイミノ）−４，４・ジフルオロ
−３−（２−テトラヒトロビラニロキシ）アンドロスト
−５−ニンー３β−オールを、塩基（ピリジン）存在下
で過剰の無水酢酸で還元し、過剰の無水物及び酢酸を除
去すると、３β−アセトキシ−１７−（シクロプロピル
イミノ）−４，４−ジフルオロ−３−（２−テトラヒド
ロピラニル基シ）アンドロスト−５−エンが得られる。

このエステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、テト
ラヒドロピラニル基を実施例１に記載の手順に従って除
去すると、３β−アセトキシ−１７β−（シクロプロピ
ルアミノ）−４，４−ジフルオロアンドロスト−５−エ
ンが得られる。適当な酸塩化物を用いて同様の方法で、
３β−（シクロペンタンプロピオニロキシ）−１７β−
（シクロプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロアント
ロスト−５−エン及び３β−（ベンゼンプロピオニロキ
シ）−１７β−（シクロプロピルアミノ）＝４．４−ジ
フルオロアンドロスト−５−エンが得られる。

実施例４ １０ｍ１の蟻酸及び５削のホルムアルデヒドの混合物に
１．４ｇの１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４
−ジフルオロアントロスト−５−エン−３β−オールを
加える。混合物を還流で５時間加熱し、容量を真空で７
゜５＋ｇｌに減少させ、そして１０ｍ　ｌの５０％（ν
／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を加える。水層を分離し
、酢酸エチルで抽出し、−緒にした有機溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。溶媒を次に真空で除去し、残留
生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、４，４
−ジフルオロ−１７β−［Ｎ−メチル（シクロプロピル
アミノ）］］アンドロストー５−エンー３β−オールを
与える。

実施例５ ８０ｍ　ｌのトルエン中の１．５ｇの、１７β−（シク
ロプロピルアミノ）−４，４−ジフルオロアントロスト
−５−エン−３β−オールの溶液を、そのもとの容量の
７５％に濃縮し、２０ＩｌｌＩのシクロヘキサノンを加
える。混合物を再度その容量の７５％に濃縮し、１．５
８のアルミニウムイソプロポキシドを加えろ。反応混合
物を４５分間還流し、室温に冷却し、５０ｍ１の水及び
５１の濃塩酸を加えろ、溶１αを次にＩｌｇの水酸化ナ
トリウムで処理し、二層に分れる。水層を５０ｍ１の酢
酸エチルで抽出し、−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を真空で除去し、残留物をヘキ
サン／酢酸エチルから結晶化すると、１７β−（シクロ
プロピルアミノ）−４，４−ジフルオロアンドロスト−
５−エン−３−オンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又はメチル、Ｒ’は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル又はシクロプロピル、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ I 又は▲数式、化
   学式、表等があります▼II であり、Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’であり、こ
   こでＺ’は１−１０個の炭素原子のアルカノイル又は置
   換Ｃ＿２＿−＿４アルカノイルであって置換基がシクロ
   ペンタン又はベンゼンであるものであり、Ｙ’は水素又
   はハロゲンであり、Ｙ”はメチル又はハロゲンである］
   の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’であり、ここ
   でＺ’は１−１０個の炭素原子のアルカノイル又は置換
   Ｃ＿２＿−＿４アルカノイルであって、置換基がシクロ
   ペンタン又はベンゼンであるもの、Ｒは水素又はメチル
   であり、Ｒ’は水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり
   、Ｙ’はハロゲンであり、Ｙ”はメチル又はハロゲンで
   ある］を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’であり、ここ
   でＺ’は１−１０個の炭素原子のアルカノイル又は置換
   Ｃ＿２＿−＿４アルカノイルであって、置換基がシクロ
   ペンタン又はベンゼンであるものであり、Ｒは水素又は
   メチルであり、Ｒ’は水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   である］の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４−ジフ
   ルオロアンドロスト−５−エン−３β−オールである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４−ジフ
   ルオロアンドロスト−５−エン−３オンである特許請求
   ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又はメチル、Ｒ’は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル又はシクロプロピル、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ I 又は▲数式、化
   学式、表等があります▼II Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’、Ｚ’は１−１０個
   の炭素原子のアルカノイル又は置換基がシクロペンタン
   又はベンゼンである置換Ｃ＿２＿−＿４アルカノイル、
   Ｙ’は水素又はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンで
   ある］の化合物の有効量を含んでいるアンドロゲン依存
   性の病気の処置剤。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは＝Ｏ、β−ＯＨ又はβ−ＯＺ’であり、Ｚ’
   は１−１０個の炭素原子のアルカノイル又は置換Ｃ＿２
   ＿−＿４アルカノイルであって、置換基がシクロペンタ
   ン又はベンゼンであるものであり、Ｒは水素又はメチル
   、Ｒ’は水素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｙ’
   はハロゲンであり、Ｙ”はメチル又はハロゲンである］
   の化合物の有効量を含む特許請求の範囲第６項に記載の
   アンドロゲン依存性の病気の処置剤。 ８、１７β−（シクロプロピルアミノ）−４，４−ジフ
   ルオロアンドロスト−５−エン−３β−オールの有効量
   を含む特許請求の範囲第６項に記載のアンドロゲン依存
   性の病気の処置剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ’はハロゲン、Ｙ”はメチル又はハロゲンであ
   る〕の化合物をアルカノ−ル溶媒中で水素化物還元剤で
   還元することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｙ’、Ｙ”は上記の通り〕の化合物の製造方法。