JPH07505377A

JPH07505377A - 癌治療に有用な１７位置換ステロイド

Info

Publication number: JPH07505377A
Application number: JP5517187A
Authority: JP
Inventors: バリー，スーザン・エレイン; ジヤーマン，マイケル; ポツター，ジエラード・アンドリユー
Original assignee: ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 1995-06-15
Anticipated expiration: 2013-04-22
Also published as: EP0633893A1; CZ233794A3; CZ287434B6; IL105078A0; DK0633893T3; KR100235135B1; GB9305269D0; JP2742331B2; GB2265624A; ES2138618T3; AU668144B2; EP0633893B1; MX9301525A; CA2132449C; NZ249911A; KR950700923A; DE69327096T2; AU3758493A; WO1993020097A1; CA2132449A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】癌治療に有用な１７位置換ステロイド本発明は、１７位置換ステロイド、並びに該ステロイドのアンドロゲン依存性及びエストロゲン依存性疾患、特に前立腺癌及び乳癌それぞれの治療での使用に係わる。

２、関連技術の説明１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ＋ｖ−ｚ。リアーゼ酵素複合体（以後“ヒドロキシラーゼ／リアーゼ″）はアンドロゲン及びエストロゲンの生合成にとって重要であることが知られている。アンドロゲン依存性疾患、特に前立腺癌の治療ではヒドロキシラーゼ／リアーゼの強力な阻害剤が必要となる。

幾つかの抗アンドロゲン性ステロイド、例えば酢酸シブロチロン（１７α−アセトキシ−６−クロロ−１α、２α−メチレン−４，６−プレグナジェン−３，２０−ジオン）が良（知られている。他に多くのステロイドがヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害剤として試験されている。例えば、２．３位において人環に融合したピラゾールまたはトリアゾール環を有する抗アンドロゲン性ステロイドを開示したＰＣＴ特許出願公開明細書第ｔｏ　９２１００９９２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ）や、１７β−シクロプロピルアミノ−アンドロスト−５−エン−３β− オールまたは１７β−シクロプロピルアミノ−アンドロスト−４−エン−３−オンとその誘導体を提案するヨーロッパ特許出願公開明細書第ＥＰ−Ａ　２８８０５３号及び同第ＥＰ−Ａ　４１３２７０号（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｔ）を参照されたい。

発明の概要今や驚くべきことに、Ｃ８゜側鎖を欠き、その替わりに１７−（３−ピリジル）環を１６．１７位二重結合と共に有するステロイドが、先に述べた目的のために有用である強力なヒドロキシラーゼ／リアーゼ阻害剤であることが判明した。

本発明によれば、遊離塩基または薬剤学的に許容可能な酸付加塩の形態の一般式〔式中ＸはステロイドのＡ環、Ｂ環及びＣ環の残基であり、Ｒ１ｉ水素原子であるか、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、Ｒ目は水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、置換基Ｒ目はそれぞれ独立に水素原子、炭素原子１〜４個のアルキルもしくはアルコキシル基、ビトロキシル基１、または炭素原子２〜・５個のｒルキルカルボニルオキシ基であるか、または−緒にオキソもしくはメチレン基を構成し、あるいはまたＲＩ４と一方の基Ｒ１５とが一緒に二重結合を構成し、他方の基Ｒ１８は水素原子であるか、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、Ｒ１・は水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜４個のアルキル基である〕の化合物が提供される。

本明細書中“ステロイド”という語は、ステロイドのＢ環及びＣ環は有するが＾環の全部または一部を失っている、即ち例えば＾環が閉じていない（２位もしくは３位のＣ原子またはその両方を欠く）か、またはシクロペンクン環の形態を取るいかなる化合物も包含する。また、４−アザステロイドなど、特にＡ環中に環構成炭素原子に替えて環構成窒素原子を有するアザステロイドも包含する。

式（１）の化合物は概して新規であり、新規な式（１）化合物はそれ自体本発明に含まれる。しかし、式（１）の化合物のうちの幾つかは、１７８位に３−ピリジルまたは３−ピリドニル基を有する幾つかのステロイドの合成における中間体として開示されている。Ｊ、　ｆｉｃｈａ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｍａｓｎｙｋ、　Ｂｕｌｌｅ−ｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｏ１ｉｓｈ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３３（１−２）、　ｐｐ、　１９−２７　ａｎｄ　２９−３７　（１９８５）を参照されたい。これらの論文のうち、第一の論文は−Ｃ＝Ｃ−Ｃ・０または−Ｃ＝Ｃ・Ｃ−Ｎの形態の１７β位側鎖が強心特性を助長すると述べて１７β−（３−ピリジル）−１４β−アンドロスト− ４−エン−３β、１４−ジオールの合成を開示しており、一方第二の論文は前記化合物を１７β−［３−ピリド−２（ＩＦＩ）オニル］−１４β−アンドロスト −４−エン−３β、１４−ジオールの製造に用いている。

最終的に得られる化合物は飽和したＤ環を有することで本発明の化合物と相違し、また論文に試験結果は示されていない。式（１）の化合物のうちで上記合成における中間体として公知である幾つかのものは、本発明の範囲内では治療専用とする。

それらは、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１４，１６−ドリエンー３β−オール、１５α−及び１５β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール、並びにこれらの３−酢酸塩である。上記２論文のうちの第一のものの事前学会発表論文であるＪ、１ｌｉｃｈａ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２０．　ｐｐ、　２３１−２３４　（１９８３）も参照されたい。

また、Ｊ、ｆｉｃｈａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｏ１ｉｓｈ（１９８４）には、３β−メトキシ−１７β−（３−ピリジル）アントロスタンとそのピリドン類似体を中間体３β−メトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスト−１６−エンを経て製造することが開示されている。従って、後者の化合物を本発明の範囲内では治療専用とする。上記論文の、Ｊ、　Ｗｉｃｈａ及び麗、　Ｍａｓｙｎｋによる事前学会発表論文はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１６゜ｐｐ、　５２１−５２４　（１９８１）に記載された。

本発明は、式（１）の化合物を薬剤学的に許容可能な稀釈剤またはキャリヤと共に含有する医薬組成物も含む。“医薬組成物”という語は注射剤が無菌でかつ発熱物質を含有しないことを意味し、それによって式（１）の化合物と、参考文献に開示されているが治療用途については何等言及されていない先に述べた式（１）化合物の製造の最終段階に関連して用いられるような無菌でない有機溶媒とを含有する組成物を一切排除する。

本発明の化合物の重要な構造的特徴には、−１７位の３−ピリジル環と、 −り環の１６．１７位の環二重結合と、−１８位のメチル基とが総て含まれる。

ピリジンの窒素原子が２位または４位でなく３位に位置することが重要である。

ピリジン環が１７位の炭素原子に直接結合することも重要である。この重要性は、ヒドロキシラーゼ及びリアーゼに対する阻害活性の試験によって明示される（表Ｉ）。酵素の５０％阻害の達成に必要な試験化合物濃度は試験した２−ピリジル、４−ピリジル及び２−ピリジルメチル化合物に関して、３−ピリジルに関してよりはるかに高くなる。測定方法は後出の実施例に述べた方法とした。

表■ 本願出願人が行なった、ヒドロキシラーゼ−リアーゼ酵素複合体のリアーゼ成分の推定作用機構における該リアーゼ成分の推定遷移状態のジオメトリ−のモデル化は、３−ピリジン環にヒドロキシラーゼ−リアーゼ複合体のヘム基への配位に必要な向きを取らせる上で１６．１７位二重結合が重要であることを示唆する。

他の位置には、Ｄ環は他の任意の単純な置換基を有し得る。幾つかの単純な置換基が好ましい一般式（１）との関連で規定されるが、式（１）の置換基が他の置換基によって置換され得ることは考えられる。式（１）の化合物において、ｇｌｆｉは好ましくは水素であるか、または炭素原子１〜３個のアルキルであり、Ｒ１６は水素、炭素原子１〜３個のアルキル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、ピリジン環の５位に位置するＲは水素またはメチルである。

この化合物分子の、式（１）中記号“Ｘ”で示した残部はステロイド化学の分野で通常みられる任意の種類のものであり得、または抗アンドロゲン活性を有するステロイドにおいて知られている他の任意の特徴的部分（ｆｅａｔｕｒｅ）、例えば先に引用した明細書箱ＴＯ９２１００９９２号に開示された、２位及び３位において＾環に融合したピラゾールまたはトリアゾール環や、同位置に融合したオキサゾール環を有し得る。

−例として、Ｘはアントロスタン−３α−もしくは３β−オール、アンドロスト−５−エン−３α −もしくは３β−オール、アンドロスト−４−エン−３−オン、アンドロスタ−５，７−ジニンー３α−もしくは３β−オール、アンドロスタ− １，４−ジエン−３−オン、アンドロスタ−３，５−ジエン、エストラ−ｘ、ａ、５ｃ１ｏ］−トリエン、エストラ−１，３，５［１０］−トリエン−３−オール、５α−アントロスタン−３−オン、アンドロスト−４−エン−３，１１−ジオン、６−フルオロアンドロスト−４− エン−３−オン、またはア′ンドロスタンー４−エン−３，６−ジオンの残基であり得、これらの残基はいずれも、構造的に可能であれば、 −３−エステル、特に３−アルカノエート及び３−ベンゾエートを構成すること、 −５，６位、６．７位、７．８位、９．１１位及び１１．１２位のうちのいずれかに１個以上の炭素−炭素環二重結合を有すること、−３−オキシムとなること、 −３−メチレンとなること、＝３−カルボキシレートとなること、 −３−二トリルとなること、 −３−二トロとなること、 −３−デスオキシ誘導体となること、 −Ａ環、Ｂ環またはＣ環中に１個以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、ＣＩ〜４アルコキシル、ｃ、−４フルカツイルオキシ、ベンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置換基を有すること、及び−１９−ノルとなることのうちの一つ以上が実現するように更に誘導体化され得る。

好ましいＣＩ〜、アルキル及びアルコキシル基はメチル及びエトキシルである。

好ましいＣＩ〜、アルカノイルオキシ基はアセトキシ及びプロパノイルオキシである。

好ましいハロ基はフルオロ、ブロモ及びクロロであり、好ましい置換位置は６位である。

置換基には、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、６−フルオロ、９−フルオロ、３−トリフルオロメチル、６−メチル、７−メチル、６−オキソ、７−オキソ、１１−オキソ、６−メチレン、工１−メチし・ン、４−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、ｌｌ−ヒドロキシルまたは１２−ヒドロキシルが含まれ、これらの基はそれぞれいずれか適当なエピマー形態を有し、かつ（通常のステロイド化学において良く知られた）構造的、適合性を条件に２種以上が任意に組み合わせられる。

不安定であると考えられる化合物は考慮の外と看做す。

そのような化合物はステロイド化学者には明白であろう。

ステロイド分子が阻害されるべき酵素と立体化学的に整列するのを立体効果または電子分布効果によって妨害すると考えられるエッチリック（ｅｓｏｔｅｒｉｃ）ｌ換基を有する化合物は回避されるべきである。例えば、３位に位置する２、　３．５．６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ置換基は好ましくない。このようなエーテル置換基を３β−ヒドロキシル基の替わりに有するアンドロスト−５−エン−３β−オールはリアーゼ及びヒドロキシラーゼの阻害剤としてきわめて劣ることが判明した。

目下のところ好ましい式（１）化合物には、飽和し、かつ１１位及び１２位では置換されておらず、従って一般式（３）〔式中Ｑはステロイドの＾環、Ｂ環及びＣ環の残基であり、Ｒは水素原子であるか、または炭素原子１〜４個のアルキル基である〕を有する化合物が含まれる。

しかし、１１位及び／または１２位置換化合物も有効である。

特に好ましいのは、式（３）の化合物の１１−オキソ及び１１β一ヒドロキシ誘導体である。

１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−１−ジエン、１７−（３ −ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン、１７−　（３−ピリジル）エストラ−１，３，５［１０］、　１６−テトラエン１７−（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オール、並びにこれらの酸付加塩及び３−エステルが含まれる。

外に注目するべき本発明の化合物は、１７−（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−シエンー３．１１−ジオン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−ドリエンー３−オール、６α−及び６β−フルオロ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６− ジエン−３−オン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−シエンー３．６−ジオン、１７−［３−（５−メチルピリジル）］］アンドロスター５，１６−シエンー３ βオール、３α−トリフルオロメチル−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−１６−エン −３β−オール、並びにこれらの酸付加塩及び３−エステルなどである。

式（１）化合物のうちの幾つかがそれ自体公知であり、それらは他の多くの式（１）化合物はど容易に製造できないことからすれば、好ましい式（１）化合物とは３β−アルコキシル基、１４．１５位二重結合、または１５−エステル基を有しないものとなる。

式（１）の化合物は、それ自体新規でかつ発明的である方法によって製造し得る。その方法は、一般式（４）〔式中Ｘ、　Ｒ目、１ｌｊｌｆｉ及びＲ１６は先に規定したとおりのものであり、分子中に存在する他の任意のオキソ基及びヒドロキシル基は最初に適宜保護しである〕の１７−オキソ化合物から出発して、そのエノール形態に有る化合物（４）の１７−ヒドロキシル基を、式（５）〔式中２１及びＺ２は互いに独立にヒドロキシルであるか、またはそわぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルコキシルもしくはアルキル、好ましくはエチルもしくはメトキシルであり、Ｒは先に規定したとおりのものである〕のピリジル環置換ホウ素化合物とのパラジウム錯体触媒交叉カップリング反応において３−ピリジル基により置換され得る離脱基（Ｌ）によって置換すること、及び前記交叉カップリング反応を生起させることを含む。

１７位置換ステロイドとホウ素化合物とのパラジウム錯体触媒交叉カップリング反応は、次の反応説明図に示した諸ステップを含むと考えられる（Ｐｙ＝　３− ピリジル）。ピリジルアニオン種はホウ素化合物によって提供される。

１７−エノール基の置換によって、例えば式（６）の１６，１？−エントリフルオロメタンスルホネート、また１よ〔式中■ａ１はＩまたはＢｒである〕の１７ −ヨードもしり（マブロモ−１６，［１７］−エンが生成し得る。

式（６）の化合物は、式（４）の１７−オキソ化合物を、エノールエステルを形成するトリフルオロメタンスルホン酸誘導体、例えば無水物などと反応させることによって製造し得る。Ｓ、　Ｃａｃｃｈｉ、　Ｅ、　Ｍｏｒｅｒａ　ａｎｄ　Ｇ、　０ｒｔａｒ、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　２５．　り、　４８２１　（１９８４）を参照されたい。１７−オキソ化合物は理論上エノール形態で存在すると看做すことができ、反応はそのエノールのエステル化の一つである。

式（７）の化合物は、式（４）の１７−オキソ化合物をまず標準的な方法でヒドラジン化して１７−ヒドラゾンとし、次にこの１７−ヒドラゾンをアミンまたはグアニジン塩基の存在下にホウ素またはヨウ素と反応させることによって製造し得る。Ｄ、　Ｂａｒｔｏｎ、　Ｇ、Ｂａ５ｈｉａｒｄｅｓ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｆｏｕｒｒｅｙ、　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４．　ｐ、　１６０５　（１９８３）を参照されたい。

式（６）または（７）の１７位誘導体を製造する上で分子中の他の基を保護する必要が有ればそれを最初に行なう。例えば、ヒドロキシル基はその酢酸塩として好ましく保護し、またステロイドの３−オキソ基はそのペルフルオロトリルエノールエーテルとして選択的に保護し得る。Ｍ、　Ｊａｒｍａｎ　ａｎｄＲ，ＭｃＣａｇｕｅ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．　ｐ、　１１２９（１９８７）を参照されたい。

次に、１７位誘導体を式（５）のホウ素化合物と、触媒としてパラジウム（０）ホスフィン錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）や、用時還元させてパラジウム（０）ホスフィン種とすることができるパラジウム（ＩＩ）ホスフィン錯体、特にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを用いて反応させる。

本発明の化合物は、Ｄ環の化学構造に影響しなければ、標準的なステロイド−ステロイド相互変換化学によっても製造可能である。Ｄ環の構造に影響しそうな場合は普通、所望０化合物を？で・即ち上述のように式（４）の適当な出発化合物を選択し、必要であれば保護して、エノールの１７位置換反応及びホウ素化合物との交叉カップリング反応を生起させることにより製造しなければならない。

例えば、炭素原子１〜６個のアルカン酸、またはフェニル酢酸もしくはフェニルプロピオン酸などのシクロアルカン酸もしくはアラルカン酸、安息香酸などの芳香族酸（ａｒｏｉｃａｃｉｄ）、またはメタンスルホン酸のような他の単純な有機酸を伴った３−オールステロイドの３−エステルを前記３−オールに、または前記３−オールを３−エステルに変換し得る。Ｄ環の構造に影響しない単純な変換の例としては外に、１）３−ヒドロキシステロイドを３−オキソステロイドに、特にΔｓ、ｓ　３−ヒドロキシステロイドをΔ４，１　３−オキソステロイドに変換する、シクロヘキサノン及びアルミニウムイソプロポキシドを用いるオツペナウアー酸化、ｎ）　オキソ基をメチレン基に変換するウイツテイツヒオレフィン化［Ｄ、　Ｄ、　Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、　ｐｐ。

４３１２−４３１７　（１９６３）］、ｆｆ１）　Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド及びテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート触媒を用いる、Δ Ｓ−３β−ヒドロキシステロイドのΔ’−３，６−シオンステロイドへの酸化［Ｍ、　Ｍｏｒｅｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　３２゜ｐｐ、　３２０１−３２０４　（１９９１）］、ｔｖ）　ホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いるΔ４−３−オキソステロイドの６位メチレン化［Ｋ、　Ａｎｎｅｎ　ｅｔ　ａｌ、。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｐｐ、３４−４０　（１９８２）コ、Ｖ）　Δ４−３−オキソステロイドの４．４−ジメチル−Δ５−３−オキソ、Δ１・４−３−オキソ、Δ１，４う６−３−オキソ、７α−メチルーΔ４−３−オキソ、Δ４・６−３ −オキソ、６−クロロ−Δ４，６　３−オキソ、Δ２・’−２，３−イソキサゾール、６α−メチル−Δ４−３−オキソ及びΔ４−３−デスオキシステロイドへの変換；Δ５ａβ−オールステロイドの５α−フルオロ−６−オキソ、５α、６．ロートリフルオロ、６．６−ジフルオロ及び６α−フルオロ−Δ４−３−オキソステロイドへの変換；並びに１１−オキソステロイドの１１−ヒドロキシ及び ΔＩｌ、１１ステロイドへの変換［Ｄ、　Ｌｅｄｎｉｃｅｒ　ａｎｄ　Ｌ、＾。

輩１ｔｓｃｈｅｒ、Ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

ｉｓ、　２　ａｎｄ　３．　ｆｉｌｅｙ　（１９８０ａｎｄ　１９８４）］、またはｖ）Ｎ−フルオロピリジニウム試薬を用いるステロイドの電子フッ素化［Ｔ、Ｕｍｅｎｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ式（１）の化合物を塩、例えば塩酸塩として製造して遊離塩基形態に変換し、その後酢酸塩、クエン酸塩及び乳酸塩といった、薬剤学的に許容可能な他の通常の塩で適当であると考えられるものに変換することも可能である。

本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を治療上許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、例えば非経口投与（例えば静脈内、筋肉内もしくは洞内投与）、経口投与、局所投与または直腸内投与に適した形態であり得る。本発明の組成物の特定形態は溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、クリーム剤、錠剤、カプセル剤、リポソームまたはマイクロレザヴア−（ｍｉｃｒｏ−ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ）などであり得、特に経口摂取可能形態または滅菌注射可能形態であり得る。考えられる好ましい組成物形態は乾燥固体形態で、この形態にはカプセル剤、顆粒剤、錠剤、先割、大型火剤及び散剤が含まれる。固体キャリヤには、１種以上の賦形剤、例えば乳糖、増量剤、崩壊剤、結合剤、例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくは澱粉、または錠剤が錠剤形成装置に付着するのを防止する固着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウムが含まれ得る。錠剤、先割及び大型火剤は急速に崩壊するようにも、また活性成分を徐々に放出するようにも製造し得る。

当該国特許法が許せば、本発明はアンドロゲン及びエストロゲン依存性疾患、特に哺乳類の身体の腫瘍、なかでも前立腺腫瘍を治療する方法も含み、この方法は哺乳類の患者に本発明の化合物を、例えば体重１ｋｇ当たり０．００１〜０，０４ミリモル、好ましくは０．００１〜０．Ｏｌミリモルである治療に有効な用量で治療の間毎日１回または２回投与することを含む。このような投与は、（ヒトの場合）患者１人に毎日２０〜８０ｈｇを投与することに相当する。あるいは他の場合には、本発明は上記治療に用いられる本発明の化合物、及び該化合物の、上記治療用の医薬の製造における使用を含む。好ましい用途は前立腺癌の治療である。別の用途に乳癌の治療が有る。

本発明を、以下の実施例によって詳述する。

実施例１（ａ）３β−アセトキシアンドロスタ−５，１６−ジエン−１フ＝イルトリフルオロメタンスルホネート２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１８，５ｇ；　９０■ｍｏｌ）を含有する乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン−３−アセテート（２４，８ｇ；　７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２゜６ｍ／；　７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、混合物を濾過して水（５０ｍｒ）で洗浄し、脱水し０１ｇ５Ｏ４）、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油− ジクロロメタン（６：１）で溶離して、まずアンドロスタ−３，５，１６−トリエン−１７−イルドリフルオロメタンスルホネート（３，０２ｇ；　１０％）を油として得た。’Ｅｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特にδ０．９９　（３８，ｓ、　１８−Ｃ！！り、ｍ、１６−！り、５．６２　（ＩＨ，ｍ、　３−！り、５．９３　（１Ｂ、　ｄａ、　Ｊ　９．４Ｈｚ。

４−２り。ＭＳ　ｖｒ／ｚ　４０２　（Ｍ”）。軽質石油−ジクロロメタン（３：１）で更に溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物（２０，１ｇ；　５ｇ％）を得た。閣、　ｐ、　７５〜７６℃。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）特に６１．００　（３１１，ｓ、　１８−Ｃ！！３）、１．０６　（３Ｈ，ｓ、　１９− Ｃ！！り、Ｃ５７，１３；　１１６．３２：　Ｓ　６．９３％。実測値：　Ｃ５７，２９；　Ｈ６，３１；Ｎ６．９６％。

（ｂ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド（０，１０５ｇ；　０．１５ｍｍ＋ｏｌ）を含有するＴ）ＩＦ　（７５１１）中の３β−アセトキシアンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イルドリフルオロメタンスルホネート（６，９４ｇ；　１５すｍｏｌ）の攪拌溶液に、＾１−ｄｒｆｃｈ　ＣｈｅＩＩｌｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｌｔｄ、から入手したジエチル（３−ピリジル）ボラン（３，３８ｇ；　２３ｍｍｏｌ）を添加した。次に炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ；　３０ｍ１）を添加し、混合物を８０℃の油浴によって１時間攪拌下に加熱し、その後冷めるに任せた。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、エーテル相を脱水しくＮａｚＣＯｓ）、短いシリカプラグに通して濾過し、濃縮した。

クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（２：Ｉ）で溶離し、ヘキサンがら晶出させて標記化合物（４，９５ｇ；　８４％）を得た。ｒｘ、　ｐ、１４４〜１４５℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）特にδ　１．０５　（３Ｈ，ｓ、　１９−ＣＨｓ）、１．０８　（３■、　ｓ、　１ｇ−ＣＨｓ）、２．０４　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３ＣＯ，）、　４．６０　（ＩＨ，ｍ、３ａ−！り、　５．４２　（Ｉｎ。

ｄａ、Ｊ　４．７Ｈｚ、６−１１）、　５．９９　（ｌｔｌ、ｍ、１６−！り、　７．２３　（１１，ｍ。

ＰＹ　５−ｐ）、７．６５　（１■、　ｔａ、　Ｐｙ　４−Ｌｌ）、８．４６　（ＩＨ，ｔａ、　Ｐｙ　６−！り、８．６２　（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ　２−Ｈ）。

分析計算値：　Ｃ７９，７５；■８．５０；Ｎ３．５８％。実測値：　Ｃ７９，７８；　Ｂ　８．５２．　Ｎ　３．５４％。

実施例２１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β〜オジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（４，９０ｇ；　１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウムの水溶液（１０％ｖ／ｖ；　１０ｍ１）を添加し、混合物を８０℃ の油浴によって５分間攪拌下に加熱し、その後冷めるに任せた。混合物を水中に注ぎ、塩酸（１Ｍ）で中和し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で再度塩基性化し、高温のトルエン（３Ｘ　ｌ００ｔｌ）で抽出した。トルエン抽出物を一つに合わせ、脱水しくＮａ２Ｃ０３）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてトルエン− ジエチルエーテル（２：１）で溶離し、トルエンから晶出させて標記化合物（３，４５ｇ；　７９％）を得た。

ｉ　ｐ、　２２８〜２２９℃。ＩＩＩ−ＮＭ）ｌ　（ＣＤＣＩ、）特に６１．０５　（３Ｈ，ｓ。

１９−Ｃ！！３）、１．０７　（３１１，ｓ、１８−Ｃｉｉｓ）、３．５４　（ＩＨ，ｖａ、　３ａ一連、５．４０　（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ　５．ＯＨｚ、　６− Ｈ）、５．９９　（ＩＨ，ｒｍ、　１６−Ｈ）、７．２２　（Ｈｆ、　ｔｒ、　Ｐｙ　５４）、７．６５　（ＩＨ，帽Ｐｙ４−！り、８．４６（ｉｌｌ、　ｒａ、　Ｐｙ　６−Ｈ）、８．６２　（ＩＩＩ、　ｍ、　Ｐｙ　２一連。分析計算値：Ｃ８２，４７；　Ｈ８，９４，Ｎ　４．０１％。実測値：　Ｃ８２，４０；　Ｈ８，９１；Ｎ３．９７％。

実施例３１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン実施例１に述べた方法を踏襲し、その際ステップＣｂ’）においてジエチル（３−ピリジル）ポラン（０，８８ｇ；　６．Ｏｍｍｏｌ）と、ステップ（ａ）で製造したアンドロスタ−３，５，１６−ドリエンー１７−イルドリフルオロメタンスルホネート（２，０１ｇ；　５．０■０１）と、ＴＩＩＦ　（２５ｉｆ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド（３５ｍｇ；　０．０５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；　１（ｂｌ）とを用いた。クロマトグラフィーにおいてジクロロメタンで溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物（１，３９ｇ；　８４％）を得た。ｍ、　ｐ、　１１０＝１１２℃。ｔＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）特にδ　１．０２　（３Ｈ，ｓ、　１９−Ｃ！！ｓ）、１．０７　（３Ｈ，ｓ。

１８−Ｃ！！、）、５．４４　（ＩＨ，■、　６−！り、５．６１　（１Ｂ、　ｔａ、　３−！り、５．９５（Ｉｎ、　ｄａｄ、　Ｊ　９．８Ｈ２，４−！り、６．０１　（１１１，ｔ　１６−！り、７．２３　（ＩＨ。

閣、ｐｙ５−且）、７．６６　（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ　４４）、８．４６　（ＩＢ、■、　ｐｙ実施例１のステップ（ａ）に述べた方法を踏襲し、ただしその際麗、Ｊａｒｍａｎ　ａｎｄ　ＲｏＭｃＣａｇｕｅ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　１．　ｒ）、１１２９　（１９８７）に記載された方法で製造した３−［２，３，５，６−チトラフルオロー４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（５，０３ｇ；　１０ａ＋ａ＋ｏｌ）と、ジクロロメタン（８０ｍりと、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２，８７ｇ；　１４ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１，８５ｍ１；　ｌｌｍｍｏｌ）とを用いた。

クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジクロロメタン（１０：１）で溶離し、エタノールから晶出させて標記化合物（１，９３ｇ；　３０％）を得た。−、ｐ、１０６〜１０７℃。’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６３４　（Ｍａ。

（ｂ）　３−［２，３，５，６−チトラフルオロー４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３、５，１６−）ジエン実質的に実施例１のステップ（ｂ）の方法を踏襲し、ただしその際ジエチル（３ −ピリジル）ポラン（０，４４ｇ；　３．θ＋ｕ＋ｏｌ）と、３−［２，３，５，６−チトラフルオロー４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アンドロスタ −３，５，１６−ドリエンー１７−イルドリフルオロメタンスルホネート（１，２７ｇ；２．Ｏａ＋ｍｏｌ）と、ＴＨＦ　（１０ｍＤと、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド（７０ａ＋ｇ；　０．１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；　５ｓＤとを用いた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（３：１）で溶離し、ヘキサンから晶出させて標記化合物（０，８２ｇ；　７３％）を得た。Ｌ　ｆ）、　１６６．０〜■、６−！り、６．０１　（ＩＨ，ｔｎ、１６−！り、７．２３　（ＩＨ，ｓ、Ｐｙ　５− ！り、７．６６（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ　４−Ｈ）、８．４７　（Ｉｌｌ、　（Ｐｙ　６−！り、８．６３　（ｌｔｌ。

ｍ、　Ｐｙ　２−Ｈ）。分析計算値：　Ｃ６６，０７；　ｌ（５，０１；　Ｎ　２．４９；　Ｆ２３、６０％。実測値：　Ｃ６５，９７；　Ｈ５，０２；　Ｎ　２．４７；　Ｆ　２３．４１％。

（ｃ）　１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ノニン−３−オンＴＨＦ　（５〜■）中の３−　［２，３，５，６−チトラフルオロー４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン（０，４２３ｇ；　０．７５ｉｍｏｌ）の溶液にエタノール（５■ｌ）、次いで塩酸水溶液（ＩＭ；　５ｓＤを添加し、混合物を６５℃の油浴によって４８時間攪拌下に加熱し、その後冷めるに任せた。混合物を水（２０ｍｊ）中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（ＬＭ）で中和し、ジエチルエーテル（３Ｘ３０ｍｌ＞で抽出した。エーテル抽出物を一つに合わせ、脱水しくＮａ２ＣＯｓ）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてジエチルエーテルで溶離し、ジエチルエーテルから晶出させて標記化合物（１８５ｇｇ；　７１％）を得た。ｔｒｒ、　ｐ、　１４８〜１５０℃。ＩＲｖｔａａｘ　１６７４ｃｍ−’；　’Ｂ −ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）特にδ１．０７　（３１，ｓ。

２−■）。ＭＳ　ｍ／ｚ　３４７　（Ｍ”）。

（ａ）３−アセトキシエストラ−１，３，５［１０］、　１６−テトラエン−１フーイルドリフルオロメタンスルホネート実施例１のステップ（ａ）に述べた方法を踏襲し、ただしその際エストロン−３−アセテート（４，６９ｇ；　１５ａ＋ｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）と、２．６−ジーｔ−ブチル−４ −メチルピリジン（４，００ｇ；　１９．５ｍｌ１ｏｌ）と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８〜■：　１６．５ｍｍｏｌ）とを用いた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジクロロメタン（３：１）で溶離して標記化合物（５，２１ｇ；　７８％）を得た。’）ｌ−Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣＩ、）特に算値：　Ｃ５５，６２，Ｈ５，３４％。実測値：　Ｃ５５，５８：　Ｂ　５．１４％。

実施例１のステップ（ｂ）に述べた方法を踏襲し、ただしその際ジエチル（３− ピリジル）ボラン（１，６５ｇ；　１１．２ｍ＋ｏｏｌ）と、３−アセトキシエストラ−１，３，５［１０］、　１６−テトラエン−１フーイルドリフルオロメタンスルホネート（３，５６ｇ；　８．Ｏｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５６ａ＋ｇ；　０．０８ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；　１５諷ｌ）とを用いた。

クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（２：１）で溶離して標記化合物（２，４０ｇ；　８０％）を得た。ｌｌ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１，）特にδ　１．０４　（３１１，ｓ、　１８−Ｃ１１）、２．２９　（３Ｈ，ｓ。

Ｃ！！３ＣＯ２）、６．０３　（１■、　ｖａ、１６−リ、６．８２　（ＩＨ，ｍ、　ＡｒＨ）、６．８５（１１，ｍ、ＡｒＨ）、　７．２４　（１１１，ｗ、Ｐｙ　５−ＴＩ）、　７．２９　（１１１，−。

Ａｒｆｌ）、７．６９　（１１，ｖａ、　Ｐｙ　４−！り、８．４８　（Ｉｎ、　ＩＩ、　Ｐｙ　６−！り、１７−（３−ピリジル）エストラ−１，３，５［１０１，１６−テトラエン−３−オール実施例２に述べた方法を踏襲し、ただしその際３−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）エストラ−１，３，５［１０］、　１６−テトラエン（２，３６ｇ；　６．３ｍ＋ａｏｌ）と、メタノール（４０ｍｆｆｉ）と、水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｖ／ｖ；　５ｍ１）とを用い、また混合物は８０℃で１０分間加熱した。クロマトグラフィーにおいてトルエン−メタノール（８：１）で溶離し、トルエンから晶出させて標記化合物（１，４０ｇ；　６７％）を得た。鵬、　Ｉ）、　２５６〜２５８℃。

分析計算値：　Ｃ８３，３４；■７．６０．　Ｎ　４．２３％。実測値：Ｃ８３，３９；　１１７．７８；　Ｎ　４．０６％。

実施例１に述べた方法を踏襲し、その際ステップ（ｂ）においてジエチル（３− ピリジル）ボラン（１，４１ｇ；　９．６＋ｕ＋ｏｌ）と、ステップ（ａ）の方法によって３α−アセトキシ−５α−アントロスタン−１７−オンから製造した３α−アセトキシ−５α−アンドロスト−１６−エン−１フーイルドリフルオロメタンスルホネート（３，４４ｇ；　７．４ｍａ＋ｏｌ）と、ＴＨＦ　Ｃ４０ｍ１）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド（５２ａ＋ｇ；０、０７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２１；　１５ｍ７）とを用いた。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルニー’Ｈ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩｇ）　特ニ６０．８５　（３Ｂ、　ｓ、　１９−ＣＢｓ）、１．０１　（３１１゜実施例２に述べた方法を踏襲し、ただしその際３α−アセトキシ−１７ −（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン（２，３３ｇ；　５．Ｏｍｍｏｌ）と、メタノール（４０ｍｌ）と、水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ；　３■ｌ）とを用い、また混合物は８０℃で２０分間加熱した。クロマトグラフィーにおいてトルエン−メタノールＣ４０：１）で溶離し、トルエンから晶出させ’Ｈ−ＮＩＲ（ＣＤＣＩｓ）特にδ０．８４　（３Ｂ、　ｓ、　１９− ＣＨｓ）、１．００（３Ｈ，ｓ、１８−ＣＨｓ）、４．０６　（ＩＨ，ｍ、３β −！り、５．９７　（ＩＨ，ｍ。

１６−ｆｌ）、７．２１　（ｌｆｌ、ｍ、Ｐｙ　５−！り、７．６４　（ＩＨ，ｔａ、Ｐｙ　４−！り、８．４５　（ＩＨ，ｔａ、　Ｐｙ　６−Ｈ）、８．６１　（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ　２−！り。分析計算値：　Ｃ８２，００；、Ｈ９，４６；　Ｎ　３．９９％。実測値：　Ｃ８１，７ｇ：　Ｈ９，４７；　Ｎ　３．９６％。

乾燥トルエン（６０ｍｌ）及びシクロヘキサノン（１０ｍＯ中の１７−（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オール（１，０５ｇ：　３．Ｏｍｍｏｌ）の溶液から蒸留により溶媒の一部（２０ｍｌ）を除去して水分を排除した。９０℃まで冷めてからアルミニウムイソプロポキシド（１，０２ｇ：　５．Ｏｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に９０分間加熱し、その後冷めるに任せた。

混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で稀釈し、クエン酸三ナトリウム水溶液（１５％ｗ／ｖ；　２Ｘ　３０ｍ／）で洗浄し、脱水しくＮａＩＣ０３）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてトルエン−メタノール（４０：　１）で溶離し、トルエンから晶出させて標記化合物（０，９０ｇ；　８６％）を得た。閣、　ｐ、　１９０〜１９２℃。

ＩＲｖｔｍａｘ　１７１３ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）特にδ　１．０４　（３Ｈ。

ｓ、１９−Ｃ／Ｈ８）、１．０７　（３１，ｓ、１８−ＣＨｓ）、５．９８　（ＩＨ，Ｍ、１６−！り、７．２２　（Ｉｎ、　ｍ、　Ｐｙ　５−！り、７．６４　（ＩＮ、　ａ、　Ｐｙ　４−！Ｉ）、８．４６（１１，ｗ、　Ｐｙ　６−！り、８．６１　（０１，ｔａ、　Ｐｙ　２−！り。ＭＳ　ｔｓ／ｚ　３４９（ト）。分析計算値：　Ｃ８２，４７；　Ｈ８，９４；　Ｎ　４．０１％。実測値：Ｃ８２，００；　Ｈ８，９４；　Ｎ　３．８４％。

乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のアドレノステロン（６，０ｇ；　２Ｑａ＋ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミンＣ８，４ｍｌ：　６０＋ｕ＋ｏｌ）、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５，Ｏｍｌ；　２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１０（１＋４）に再溶解させて３０分間放置し、その後部を分離した。油からエーテル相をデカンテーションによって除去し、かつ溶媒を蒸発させて標記化合物を得、これをそのままステップ（ｂ）で用いた。ＩＲｖｔａａｘ　１７０５ｃ＋ａ−’、１７４７ｃｍ−’：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）特に６０．１２　（６Ｂ、、　ｓ、　ＭｅｔＳｉ）、０．８５　（３１１，ｓ、　１８−９３）、０．９２　（９■、Ｓ、′・ＢｕＳｉ）、１．１７　（３１゜ステップ（ａ）で得られた生成物を乾燥ＴＩ　（１００ｍＪ）に溶解させて一７８℃に冷却した溶液に、新たに製造したリチウムジイソプロピルアミド溶液［−１８℃において乾燥ＴＨＦ　（２５ｍＤ中のジイソプロピルアミン（３，１麿ｌ；２２腸−ｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ；　１３．８ｍに　２２ｍｍｏｌ）を添加して製造］を添加し、得られた黄色溶液を一７８℃で３０分間攪拌した。次に、乾燥ＴＨＦ　（２０ｔｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７，１５ｇ；　２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して更に１時間−７８℃に維持した後、その温度が周囲温度まで上昇するに任せた。反応混合物を水（２００ｍｇ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（２Ｘ　２００ｍ１）で抽出し、一つに合わせたエーテル抽出物を水（２０■ ｌ）で洗浄し、脱水しくＮａｚＣＯｓ）、かつ濃縮して標記化合物を得、これをそのままステップ（ｃ）で用いた。ＩＲｖ　ｗａｘ　１７１０ｃ＋ｉ−篤；　’ トＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特に実施例１のステップ（ｂ）に述べた方法を実質的に踏襲し、ただしその際本実施例のステップ（ｂ）で得られた１３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１１−オキソ−アンドロスタ−３，５，１６−ドリエンー１７−イルドリフルオロメタンスルホネートと、ジエチル（３−ピリジル）ポラン（３，５３ｇ；　２４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ　（１０ｔ）＋ｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８０ｍｇ；　０．４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２１；　５０ｔｌ）とを用いた。実施例１のステップ（ｂ）に述べたとおりの操作を行なって標記化合物を得、これをそのままステップ（ｄ）で用いた。ＩＲｖｍａｘ　１７０５Ｃ１−’；　’Ｈ−ＮＭＲ４７５（Ｍ＋）。

ステップ（Ｃ）で得られた生成物を湿潤ＴＩＩＦ　（６０ｍ７）に溶解させた溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１，０Ｍ；　１０ｍに　１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、エーテル相を単離し、脱水しくＮａ２Ｃ０３）、濃縮した。り西マドグラフィーにおいてジエチルエーテルで溶離し、ジエチルエーテルから晶出させて標記化合物（４，３０ｇ；アドレノステロンからの総酸率６０％）を得た。ｒｎ、　ｐ、　１８１〜１８３℃。ＩＲｖｒｓａｘ　１６６９ｃ＋＋＋”、１７０３ｃａ＋−’：　 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特に６１．０２　（３Ｂ、　ｓ。

１８−９３）、１．４５　（３０，ｓ、　１９−リ、）、５．７６　（ＩＨ，（１１，ｓ、　Ｐｙ４−！り、６．０８　（ＩＴＩ、　Ｉｌｌ、　１６−！り、７．２４　（１Ｂ、　ｍ、　Ｐｙ　５−！り、７．５９７．５３；　Ｎ　３．８８％。実測値：　Ｃ７９，５８，Ｈ７，５７；　Ｎ　３．８９％。

実施例１１３−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ノニン−３−オン（１７４＋＋ｇ；　０．５０ｍｍｏｌ）をイソプロペニルアセテート（２票ｌ）に溶解させた。次に、ｐ−）ルエンスルホン酸（１３０Ｂ；　０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間加熱した。冷めた後、混合物をジエチルエーテル中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水しくＮａｔＣＯｓ）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（ｌ：１）で溶離して標記化合物（８６ｍｇ；　４４％）を得た。ＩＲシＩａＸ１７５５ｃｍ− ’　；　藁Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特にδ　１．０５　（６１１，ｓ、　１８ −リ３及び１９−リ、）、２．１５　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ０ＣＨ５）、５．４４　（ＩＨ，腸、　６−！り、５．７２　（ＬＨ，ｔａ、　４−１１）、６．００　（１８，ｍ、　１６−！り、７．２５　（ＩＬ　ｓ。

Ｐｙ　５−！り、　７．６６　（１１，園、ｐｙ　４−Ｈ）、　８．４７　（ｌｔｌ、Ｍ、Ｐｙ　６−！り、６β−フルオロ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ノニン−３−オン及び実施例１３６α−フルオロ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ノニン−３ −オン乾燥ジクロロメタン（２ｍＤ中の３−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−）ジエン（８０＋ｇｇ；　０．２１＋ｕ＋ｏｌ）の溶液にＮ−フルオロピリジントリフルオロメタンスルホネート（１８０ｍｇ；　０．７３ｍ＋ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に１２時間加熱した。混合物をジエチルエーテル（３０ｔｌ）で稀釈し、水酸化ナトリウムの稀薄水溶液（０，５Ｍ；　２％５ｍｌ）で洗浄し、脱水しくＮａｚＣＯｓ）、濃縮した。この段階での０■−及び１　＠Ｆ−ＮＭＲは、６位フッ素化生成物がβ−エピマーとα−エピマーとの３＝２混合物として生じたことを示した。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（１：２）で溶離して、まずｉ）標記６β−エピマー（１３ｍｇ；　１７％）を白色結晶として得た。ｍ、　ｐ、　１６７〜１６９℃。ＩＲｖｍａｘ　１６８４ｃｍ−’；１トＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　特＋、：　６１．１１　（３１１，ｓ、　１ｇ−Ｃｌ５）、１．３７（３１１，Ｓ、　１９−Ｃ１１ｓ）、５．０６　（１）１．　ｄｄ、　ＪＩＩ−ｏ　２．４Ｈｚ、　Ｊｏ−ｒ　４９１１ｚ。

Ｐｙ　６−！り、８．６３　（０１，ｒａ、　Ｐｙ　２−！り。ｌ　ＩＦ−ＮＭＲδ　−１６５，９（ｄｔ、ＪＩＩ−ｒ　４９Ｈｚ、６βザ）。　ＭＳ　ｍＨｚ　３６５　（舅＋）。

更に溶離を行ない、ｉｆ）標記６α−エピマー（８ｍｇ；　ｌ１％）を白色結晶として得た。ｔｒｒ、　ｐ、　１６７〜１６９℃。ＩＲｖｔａａｘ　１６８１Ｃ「菫；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特にδ　１．０７　（３■、　ｓ、　１８ −Ｃｌ、）、１．２４　（３８，ｓ、１９−ＣＨｓ）、５．１８　（１１１，ｄａ、ハ＋−ｔ　４ｇＨｚ、６β−！り、５．９８　（ＺＨ，Ｑｌ、４−１ｆ及び１６−！り、７．２６　（ＩＨ，ｍ、Ｐｙ　５−リ、７．６４　（ＬＨ，ｍ、　Ｐｙ　４−！り、８．４０　（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ　６−！り、８゜６３（ＬＨ，ｗ、、　Ｐｙ　２−！り。”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　−１８３，９（ｄ、　Ｊｌｌ−Ｆ４８Ｈｚ、　６ａ−Ｆ−）。ＭＳ　＠／Ｚ　３６５　（Ｍ＋）。

実施例１４１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−レニン−３−オン（オツペナウアー酸化を介して）この実施例は、既に実施例４で製造した化合物のより良い製造方法を説明するものである。本実施例では実施例９に述べた方法を踏襲し、ただしその際１７−　（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン・−３β−オール（１，０５ｇ；　３．０■−ｏｌ）を用いた。クロマトグラフィー１こおいてトルエン−メタノール（２０：１）で溶離し、ジエチルエーテルから晶出させて標記化合物（０，８５ｇ；　８２％）を得た。鵬、　Ｉ）、　１４８〜１５０℃。分光学的データは実施例４のステップ（Ｃ）で得られたものと同じであった。

分析計算値：　Ｃ８２，９５：　１１８．４１．　Ｎ　４．０３％。

実測値：　Ｃ８３，００；■８．５０；　Ｎ　３．９９％。

エタノール（２ｓＤ中の１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−レニン−３，−オン（１２５ｍｇ：　０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン（５■ｇ；　０．７２＋ｕｏｌ）、次いでピリジン（０，２＋ｕ）を添加し、混合物を還流下に１時間加熱し、その後冷めるに任せた。

溶媒を蒸発させ、結晶質生成物を水中で粉塵し、シンター上に回収し、冷水で洗浄し、かつ真空乾燥して標記オキシムをシン幾何異性体とアンチ幾何異性体との１＝１混合物として得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）特にδ１．０６　（３Ｈ，ｓ、　１Ｂ−リ、）、１．１３　（３Ｈ，ｓ、１９−ＣＨｓ）、５．７５及び５．８０　（ＩＩＩ、２ｍ。

異性４−Ｈ）、６．０１　（Ｉｌｌ、　ｍ、　１６−！り、７．２６　（ＩＨ，ｔａ、　Ｐｙ　５−！り、７．６８及び７．８８　（１８，２＋ａ、異性Ｐｙ　４−！り、８，４８及び８．５３　（１１１゜１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ノニン−３，６−ジエ２乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（３５０１ｇ；　１．Ｏｎｗｏｌ）の溶液にＮ− メチルモルヒネＮ−オキシド（３５１１ｇ；　３．０１１０１０１）、次いで４０ｈｇの新たに乾燥及び粉末化した４人モレキュラーシーブを添加し、混合物を１０分間攪拌した。次にテトラブロピルアンモニウムペルルテネート触媒（３５０ａｇ；　０．１ｍ鴛０１）を添加し、反応フラスコを超音波浴中に配置して混合物に２時間、温度を２０〜３０℃に維持しつつ超音波を照射した。

その後、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで稀釈し、水で洗浄し、脱水しくＮａｚＣｏｓ）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいてジエチルエーテル−酢酸エチル（５：１）で溶離して、標記化合物（２６ｗ＋ｇ；　７％）を白色結晶として得た。■、ｐ。

２１０〜２１２℃。ＩＲｖｍａｘ　１６８０ｃｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）特にδ１、１０　（３Ｈ，ｓ、　１８−ＣＨｓ）、１．４４　（３■、　Ｓ、　１９−Ｃｌ、）、４．４２　（ＩＨ。

１、エノール性２−！り、５．８４　（ＩＬ　ｓ、　４−！り、６．０１　（１１１，■。

１６−ＩＩ）、７．２４　（Ｉｎ、　ｔａ、　Ｐｙ　５−！り、７．６５　（ＬＨ，ｍ、　Ｐｙ　４−Ｈ）、８．４５　（ＩＨ，ｔａ、　Ｐｙ　４−！り、８．４５　（ＩＨ，■、　ＰＹ　６Ｊｊ）、８．６０　（１０゜ｒａ、　Ｐｙ　２− ｔｌ）。ＦＡＢ−１１３１！Ｓ　ｔ＊／ｚ　３６２０１＋１）。

１７−（３−ピリジル）アンドロスト−１６−エン−３−オン（１００＋ａｇ；　０．２９１Ｉｍｏｌ）をＴＨＦ　（２ｓＤに溶解させて０℃に冷却した溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（２００μｌ；１、３ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１０ｍｇ；　０．０３ｍｗｏｌ）を添加した。３０分後に稀塩酸（ＩＭ；１ｍ（）を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。三つの抽出物を一つに合わせ、脱水しくＮａ１ＣＯｓ）、濃縮した。クロマトグラフィーにおいて軽質石油−ジエチルエーテル（１：　１）で溶離し、トルエンから分析計算値：　Ｃ７１，５７；　Ｈ７，６９；　Ｎ　３．３４；　Ｆ　１３．５９％。

実測値：０７１．６７、１１７．７１．　Ｎ　３．２５；　Ｆ　１３．３０％。

実施例１８Ｃａ）　ジエチル［３−（５−メチルビリジル）］ボラン例えばり、　ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｄｏｅｓ　ａｎｄ　Ｈ，Ｊ、　ｖａｎ　Ｈｅｒｔｏｇ、　Ｒｅｃ。

１７７１　（１９６６）といった文献に記載されている方法で製造し得る３−ブロモ−５−メチルビリジンを、菫、　Ｔｅｒａｓｈｉ■ａ　ｅｔａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３１．　ｐｐ、４５７３−４５７７　（１９８３）の方法に従ってｎ−ブチルリチウムと反応させる。生成物をトリエチルボランで処理し、次いでヨウ素で処理する。

（ｂ）　１７−［３−（５−メチルビリジル）］］アンドロスター５．１６＝ジエン３β−オールジエチル［３−（５−メチルビリジル）］ポランを実施例１のステップ（ｂ）でのように３β−アセトキシアンドロスタ−５゜１６−ノニン−１フーイルドリフルオロメタンスルホネートと反応させ、得られる３β−アセテートを実施例２でのように水酸化ナトリウムで加水分解して標記化合物を得る。

試験結果れたことのない患者からヒト精巣を得た。精巣は被膜を剥離し、使用時まで液体窒素中に貯蔵した。ミクロソーム製剤を、実質的にＳ、Ｅ、　Ｂａｒｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏ−ｃｈｅｔ　６．　ｐｐ、　１１９１−１１９５　（１９８９）に記載されている方法で調製した。物質を解凍し、細かく切断し、かつボッターホモジナイザーを用いて０．２５Ｍスクロース（湿潤重量１ｍ当たり５ｍ１）中でホモジナイズした。ホモジネートを１２．０ＯＯＸ　ｇで３０分間遠心し、次に上清を１００．０ＯＯｘ　ｇで１時間遠心（ｓｐｉｎ−ｎｉｎｇ）　Ｌ／てミクロソームをベレット化した。ベレットを０、２５Ｍスクロース中に再懸濁させることによって洗浄し、その後回ペレット化した。ミクロソームベレットを５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７，４）／グリセロール（３／１　ｖ／ｖ）中に再び懸濁させ、アリコートとして液体窒素中に貯蔵した。

（ｂ）１７α−ヒドロキシラーゼの測定基本のアッセイ混合物は、リン酸ナトリウム（５０ｍＭ）にＥＤＴＡ　（０，２ｍＭ）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；　０．１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０，２５ｄ）、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤｌｌ；　６．２５μｇ／諷ｌ）、”ｇｃｌｘ　（１ｍｉｌ）、グルコース６−ホスフェート（Ｇ６Ｐ；　ＩＱＩｌｌＭ）、及び基質の３Ｈ−プロゲステロン（３μＭ）を加えたｐｎ’７．４の混合物とした。試験する化合物を５０％ＤＭＳＯに溶解させ、エタノール及びＤＭＳＯの最終濃度を各１％とした。アッセイ反応を１時間生起させ、約１００μ菖の標識してないプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン及び１６α−ヒドロキシプロゲステロンを含有する２体積部のメタノール−アセトニトリル（２：１）の添加によって停止させた。上記最後のステロイドは、ヒトの酵素が１７α位ヒドロキシル化同様１６α位ヒドロキシル化も可能であると考えられるので添加した。

ＨＰＬｃによるステロイドの分離を、４０〜６３μｍ　ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８を装填された“Ｕｐｔｉｇｈｔ”ガードカラム、及び５μｍＮｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｃ１８と溶離液としての６０％メタノールとを装填された１０ｃｍメインカラムを用いて行なった。■ＰＬＣ流出液を、２５％のアセトニトリルを含有するシンチレーション流体Ｅｃｏｓｃｉｎｔ＾（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）とｌ二１で混合し、得られた混合物をＢｅｒｔｈｏｌｄ　ＬＢ５０６Ｃ型放射化学モニターに通すことにより、問題のピークにおける放射能をオンラインで監視した。ヒドロキシラーゼ活性を、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン及びテストステロンの生成として測定した。

（ｃ）　Ｃ，、〜ｔｏリアーゼの測定混合物は、基質を”Ｈ−１７α−ヒドロキシ−プロゲステロンとした以外は１７ α−ヒドロキシラーゼに関して先に述べた混合物と同じにした。反応を１〜２時間生起させ、約１００μＭの１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン及びテストステロンを含有する２体積部のメタノール／アセトニトリル（２／１）の添加によって停止させた。

リアーゼに関して行なった■ＰＬＣ分離では、ＰＥＬＬ−ＯＤＳ（ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒ　ｇｃｔａｄｅｃｙｌ　５ｉｌｌｉｃａ；薄膜状オクタデシルシリカ）を装填されたミニーリーカラム（ｍｉｎｉ−ｒｅ−ｃｏｌｕｍｎ）の“Ｕｐｔｉｇｈｔ　Ｇｕａｒｄ　Ｃｏｌｕｍｎ”　、及び５μｍ　ＡＰＥＸ−ＣＡＴシリカを装填された１０ｃｍメインカラムの“Ａｐｅｘ　Ｃ１ｇ”カラムを用いた。

流出液は、１ｍｌ／ｗｉｎ、で流動する３８：１２：５０のメタノール：アセトニトリル：水であった。流出液を、５％のメタノール及び５％のアセトニトリルを含有するＥｃｏｓｃｉｎｔ　Ａと１＝１で混合し、放射能をＢｅｒｔｈｏｌｄ　ＬＢ５０６Ｃ型放射化学検出機によって直接測定した。リアーゼ活性を、アンドロステンジオン及びテストステロンの生成として測定した。

（ｄ）　ＩＣ，。の計算各化合物を少なくとも４種の濃度で存在させて、酵素活性を測定した。データは、表■の４−ピリジル及び２−ピコリル化合物に関しては線形回帰によってＤｉｘｏｎの方程式（Ｍ。

Ｄｉｘｏｎ、　Ｅ、　Ｃ，ｆｅｂｂ、　Ｅｎｚｙｍｅｓ、　２ｎｄ　ｅｄ、、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６４）に当て嵌めた。他の総ての化合物に関す相関係数は、０．９１であった実施例１の化合物に関するものを除けば０．９５より大きかった。アッセイは、２５ｎＭリアーゼ及び１０ｎＭヒドロキシラーゼを用いたＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ並びに表■の４−ピリジル及び２−ピコリル化合物に関するもの以外は総て約４ｎＭの酵素（速度論的測定から算出）を用いて行なった。ＩＣ，。値は、阻害剤が確実に結合する場合は酵素濃度に依存する（４− ピリジル及び２−ピコリルを除いた全試験化合物の場合）。結果を次の表■に示す。

表■ （ａ）　本発明の化合物の＾環及びＢ環の変化がヒドロキシラーゼ及びリアーゼの阻害にさほど影響しないことの確認試験化合物は式（３）〔式中Ｒは旧を有する表　■（続き）表　■（続き）（ｂ）　本発明の化合物のＣ環の変化がヒドロキシラーゼ及びリアーゼの阻害にさほど影響しないことの確認（実施例１０）比較例としてのＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅに関するＩＣ５ｏ値は、リアーゼに対しては０．０２６、ヒドロキシラーゼに対しては０．０６５でヒト胎盤のミクロソームを用いるＡ、Ｂ、　Ｆｏｓｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　２６．　ｐｐ、　５０−５４　（１９８３）の方法によってアロマターゼ活性を測定した。用いたミクロソームの、［１β−ｊ［アンドロステンジオンに関するミカエリス定数に、ｌｔＯ，０３９μｙであった。

Ａ環及びＢ環にプレグネノロン様の骨格を有する化合物、即ち実施例１及び２の３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンとその３−アルコールは２０μ厘を上回るＩＣ，・を有した。Ａ環及びＢ環にプロゲステロン様の骨格を有する化合物、即ち実施例４の１７−　（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オンもアロマターゼ阻害活性を示し、そのＩＣ，。は１βＭであった。

マウスにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ器官重量及び内分泌試験１２週齢の雄のＨＩＴマウスを、５匹ずつを一つの処理グループとして２週間毎日処理した。試験化合物は（プレグネノロン様骨格及びプロゲステロン様骨格を有する本発明の化合物をそれぞれ代表する）実施例１及び４の化合物とした。Ｋｅ−ｔｏｃｏｎａｚｏｌｅも３種の異なる投与量で試験した。試験化合物を５％のベンジルアルコール、９５％のサフラワー油と調合し、腹腔内投与した。処理しない対照動物グループに加えて溶媒対照グループも設け、このグループには試験グループに投与したのと同体積（５ｍｌ／ｋｇ）の液体を投与したが試験化合物は投与しなかった。いずれの動物も最後の注射の２４時間後に殺した。心臓穿刺によって血液をヘパリン化管内ＲＩ＾（ラジオイムノアッセイ）に用いた。次の器官を取り出し、重量を計測した：副腎、前立腺、精嚢、精巣、腎臓。

実験の間、いずれのマウスグループでも甚だしい体重減少はみられなかった。

マウスの死後検査から、実施例１の化合物で処理したマウスでは腹腔内に油性／白色沈積物が生じ、実施例４の化合物で処理したマウスでは腹部全体に白色沈積物が生じることが判明した。これらのマウスのいずれにおいても、器官は総て正常のようであった。Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅで処理した動物では、少量／中位量／多量投与グループの５匹中２匹／２匹／４匹において癒着を発見した。腸及び腹膜が精嚢に固着したようであった。中位量／多量投与グループでは肝臓が褐色であった。

死んだ動物から得た器官の重量を、次の表■に示す。前立腺、精嚢、精巣及び腎臓の重量減少は総て、Ｋｅｔｏｃｏｎａ−ｚｏｌｅの場合より本発明の試験化合物の場合の方がはるかに大幅であった。Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅは２種の多量投与において副腎重量の増加を招いたが、本発明の化合物はさほどの影響を及ぼしておらず、このことは本発明の化合物がコルチコステロンの生合成を抑制しなかったことを示唆している。

表■ 実施例４の化合物上記の結果は、本発明の構成要素がアンドロゲン、特にテストステロンの合成を抑制することを示している。これらの結果は表■に示した内分泌学的結果によって裏付けられる。恐ら（は動物に作用するストレスに起因して溶媒自体がテストステロンのレベルを著しく低下させたが、試験化合物の投与の結果として促進されるレベル低下はＫｅｔｏ−ｃｏｎａｚｏｌｅの場合より本発明の化合物の場合の方がはるかに顕著であった。Ｌ旧ノベルの上昇は、テストステロンの枯渇に関連するフィードバック機構によると考えられる。

表■ 内分泌学的結果（平均上標準誤差）対照　９．８±５．６　０．６３±０．１６溶媒対照　２．５±１．２　０．８０±０．０９０、０２ｍａ＋ｏｌ／ｋｇ／日　２．７±０．５　３．４±０．５０、１ｍｍｏｌ／ｋｇ／日　０．２±０．１　２．５５±０．４５０、５ｍｍｏｌ／ｋｇ／日　０．１±０．０　２．５５±０．６７実施例４の化合物対照　２７．８±１１．４　測定せず溶媒対照　１１．０±５，６　測定せず０、０２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日　４．５± ０．３　測定せず０、１ｍｍｏｌ／ｋｇ／日　３．５±１．０　測定せず０．５北ｏ１／ｋｇ／日　０．４±０．１　測定せずＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ補正口の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年９月３０日口。

ヒフ

Claims

【特許請求の範囲】

１．遊離塩基または薬剤学的に許容可能な酸付加塩の形態の一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中ＸはステロイドのＡ環、Ｂ環及びＣ環の残基であり、Ｒは水素原子であるか、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、置換基Ｒ１５はそれぞれ独立に水素原子、炭素原子１〜４個のアルキルもしくはアルコキシル基、ヒドロキシル基、または炭素原子２〜５個のアルキルカルボニルオキシ基であるか、または一緒にオキソもしくはメチレン基を構成し、あるいはまたＲ１４と一方の基Ｒ１５とが一緒に二重結合を構成し、他方の基Ｒ１５は水素原子であるか、または炭素原子１〜４個のアルキル基であり、Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子１〜４個のアルキル基である〕の化合物であって、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１４，１６ −トリエン−３β−オール及び１５β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール並びにこれらの３−酢酸塩及び３ β−メトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスト−１６−エンは治療可用である化合物。
２．Ｘがアンドロスタン−３α−もしくは３β−オール、アンドロスト−５−エン−３α −もしくは３β−オール、アンドロスト−４−エン−３−オン、アンドロスト−２−エン、アンドロスト−４−エン、アンドロスト−５−エン、アンドロスタ−５，７−ジエン−３α−もしくは３β−オール、アンドロスタ− １，４−ジエン−３−オン、アンドロスタ−３，５−ジエン、エストラ−１，３，５［１０］−トリエン、またはエストラ−１，３，５［１０］−トリエン−３−オールの残基であり、これらの残基はいずれも、構造的に可能であれば、 −３−エステルを構成すること、 −５，６位、６，７位、７，８位、９，１１位及び１１，１２位のうちのいずれかに１個以上の炭素−炭素環二重結合を有すること、−３−オキシムとなること、 −３−メチレンとなること、 −３−カルボキシレートとなること、 −３−ニトリルとなること、 −３−ニトロとなること、 −３−デスオキシ誘導体となること、 −Ａ環、Ｂ環またはＣ環中に１個以上のヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置換基を有すること、及び−１９−ノルとなることのうちの一つ以上が実現するように更に誘導体化され得ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
３．飽和し、かつ１１位及び１２位では置換されていないことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
４．１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン、１７−（３− ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン、１７−（３−ピリジル）エストラ−１，３，５［１０］，１６−テトラエン−３−オール、１７−（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン−３α−オール、並びにこれらの酸付加塩及び３−エステル。
５．Ｒが水素原子であることを特徴とする請求項１、２または３に記載の化合物。
６．１７−（３−ピリジル）−５α−アンドロスト−１６−エン−３−オン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３，１１−ジオン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−３，５，１６−トリエン−３−オール、６α−及び６β−フルオロ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６− ジエン−３−オン、１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３，６−ジオン、３α−トリフルオロメチル−１７−（３−ピリジル）アンドロスト−１６−エン −３β−オール、並びにこれらの酸付加塩及び３−エステル。
７．請求項１に記載の、または請求項２もしくは３の特徴部によってより限定された一般式（１）の化合物、または請求項６に記載の化合物を薬剤学的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組成物。
８．アンドロゲン依存性疾患の治療用であることを特徴とする請求項１、２、３または６に記載の化合物。
９．前立腺癌の治療用であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
１０．エストロゲン依存性疾患の治療用であることを特徴とする請求項１、２、３または６に記載の化合物。
１１．乳癌の治療用であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
１２．請求項１に記載の一般式（１）の化合物でＲが水素原子であるものか、または請求項４に記載の化合物を薬剤学的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医薬組成物。
１３．アンドロゲン依存性疾患の治療用であることを特徴とする請求項４または５に記載の化合物。
１４．前立腺癌の治療用であることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
１５．エストロゲン依存性疾患の治療用であることを特徴とする請求項４または５に記載の化合物。
１６．乳癌の治療用であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
１７．単独で存在するか、または実質的に、場合によっては実施例のいずれかを参照しつつ先に提示したように配合された、場合によってはピリジン環において置換された１７−（３−ピリジル）置換ステロイド。