ES2581317T3 - Proceso de preparación de abiraterona o acetato de abiraterona - Google Patents
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Abstract
Un proceso de preparación de abiraterona o acetato de abiraterona de acuerdo con el esquema:**Fórmula** en el que X puede ser hidrógeno o un radical acetilo, CH3-C(O)-, comprendiendo dicho proceso: - una primera etapa que consiste en la reacción de prasterona o acetato de prasterona (III) con una bis(trifluorometanosulfonimida) aromática de fórmula general Ar-N(Tf)2, en la que Ar indica un radical aromático distinto de fenilo, y el grupo N(Tf)2 es el radical:**Fórmula** en presencia de una base seleccionada entre los alcoholatos de metales alcalinos; y - una segunda etapa que consiste en la reacción de la mezcla resultante de dicha primera etapa con dietilpiridilborano en presencia de un catalizador de paladio (II).
Description
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DESCRIPCION
Proceso de preparacion de abiraterona o acetato de abiraterona Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere al campo de los procesos de sintesis de principios activos para uso farmaceutico y, en particular, a un proceso de preparacion a escala industrial de abiraterona o acetato de abiraterona.
Antecedentes de la tecnica
[0002] El compuesto de formula (I) que se presenta a continuacion, cuya denominacion quimica es acetato de (p)- 17-(piridin-3-il)androsta-5,16-dien-3-ol, se designa comunmente con el nombre de acetato de abiraterona:
[0003] El acetato de abiraterona es un esteroide que tiene actividad farmacologica adecuada para retrasar la progresion del cancer de prostata en etapa avanzada.
[0004] El carcinoma de prostata es el principal tumor en la poblacion masculina de los paises occidentales, en los que tambien es la segunda causa de mortalidad por cancer. Las celulas del cancer de prostata en etapa avanzada son capaces de sintetizar de manera autonoma la testosterona a partir del colesterol, haciendo posible por si mismas su propio crecimiento y desarrollo gracias a la enzima CYP17, un miembro clave en la sintesis de los androgenos, y en particular, de la testosterona.
[0005] El acetato de abiraterona es un inhibidor eficaz de la enzima CYP17 y, por tanto, un farmaco capaz de inhibir poderosamente la produccion de testosterona y otras hormonas androgenicas que actuan a nivel de las glandulas suprarrenales, los testiculos y, mas especialmente, el microambiente tumoral.
[0006] Este compuesto ha demostrado ser capaz de prolongar la vida de los pacientes que padecen cancer de prostata, asi como de mejorar su calidad de vida, y es el precursor de una nueva clase de farmacos no quimioterapeuticos que tienen una accion dirigida, capaz de actuar directamente contra el proceso autosostenido del tumor.
[0007] El acetato de abiraterona se ha descrito para primera vez en la solicitud de patente internacional WO 93/20097 A1. El Ejemplo 1 de la dicha solicitud describe la preparacion de acetato de abiraterona (I) a partir de acetato de prasterona (III) de acuerdo con el siguiente esquema:
en el que el producto intermedio (II), el 3p-acetoxiandrosta-5,16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato, se obtiene mediante la reaccion de acetato de prasterona (III) con anhidrido trifluorometanosulfonico en cloruro de metileno en
presencia de 2,6-di-f-butil-4-metilpiridina como una base. En la formula (II) presentada anteriormente, la abreviatura "Tf" indica el radical -SO2CF3; la abreviatura tambien se usara con el mismo significado en el resto de la descripcion.
[0008] El producto intermedio (II) recuperado mediante cromatografia ultrarrapida en gel de silice se hace 5 reaccionar con dietil-(3-piridil)borano en presencia de un catalizador de paladio (II), produciendo acetato de
abiraterona. La recuperacion del producto tambien tiene lugar mediante cromatografia ultrarrapida en gel de silice.
[0009] En el articulo "A convenient, large-scale synthesis of abiraterone acetate [3p-acetoxy-17-(3- pyridyl)androsta-5,16-diene], a potential new drug for the treatment of prostate cancer", G. A. Potter et al., Organic
10 Preparations and Procedures Int., 29(1), 123-134 (1997), se describe una sintesis alternativa. De acuerdo con los autores, esta nueva preparacion resolveria el problema, no resuelto mediante las sintesis anteriormente descritas, de una produccion a gran escala de abiraterona. El esquema de sintesis (que se presenta a continuacion) en realidad parece tener poca aplicabilidad industrial, no tanto por el hecho de que las reacciones implicadas son cuatro en comparacion con las dos reacciones de la sintesis del documento WO 93/20097 A1, sino mas bien porque el 15 reactivo necesario para obtener la "hidrazona" intermedia es hidrazina, un conocido producto cancerigeno.
[0010] En la solicitud de patente internacional WO 2006/021777 A1, se describe y se reivindica una optimizacion 20 del proceso del documento WO 93/20097 A1, que se basa en el estudio de las condiciones de reaccion. De acuerdo con los inventores (documento WO 2006/021777 A1, pagina 3), el proceso descrito mantiene dentro de los niveles definidos como aceptables la formacion de la impureza de formula:
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eliminando la necesidad de purificaciones cromatograficas. En cualquier caso, no se evita por completo la formacion de la impureza, y sigue existiendo la necesidad de realizar purificaciones al final del proceso para su eliminacion.
[0011] Un elemento clave de este nuevo proceso es la seleccion de la base que se va a usar en la reaccion del 30 acetato de prasterona (III) para la obtencion del producto intermedio (II), que se selecciona entre la piridina de aminas terciarias o heterociclicas, 2,6-lutidina, W-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, 1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) y 1- azabiciclo[2.2.2]octano (comunmente denominado quinuclidina). La formacion del producto intermedio (II) se obtiene en este proceso con un rendimiento del 60 % (Ejemplo "Formacion de triflato 3", pagina 14 del documento WO
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2006/021777 A1). De hecho, el rendimiento indicado es del 80 % de una mezcla 3:1 de producto intermedio (II) y partiendo de acetato de prasterona. El ejemplo "Formacion de la sal", de la pagina 15, describe la formacion del metanosulfonato de abiraterona como un metodo de purificacion de este ultimo a partir de la porcion sin reaccionar de prasterona. Tambien en este caso, la ruta de sintesis propuesta no parece tener aplicabilidad industrial real: como se puede leer en el ejemplo, la sal obtenida se cristaliza en isopropanol, pero, en estas condiciones, se forma un ester de acido metanosulfonico, y se sabe que estos esteres son genotoxicos y, por tanto, se deben eliminar del producto final.
[0012] El articulo "Pd(PPh3)4/AgOAc-catalyzed coupling of 17-steroidaltriflates and alkynes: Highly efficient synthesis of D-ring unsaturated 17-alkynylsteroids", Q. Sun et al., "Steroids", 75(2010) 936-943, mediante la descripcion de la reaccion de acoplamiento entre triflatos 17-esteroideos y alquinos informa que la reaccion de triflacion realizada en tetrahidrofurano (THF) a -78 °C en presencia de PhN(Tf)2 y hexametildisilazano de potasio (conocido con la abreviatura de KHMDS) proporciona mejores resultados en comparacion con el uso de TF2O anhidrido triflico en cloruro de metileno con NaH o piridina. Por lo tanto, en vista de estos resultados, el quimico podria haber considerado la modificacion de los procesos de produccion de abiraterona conocidos (o acetato de abiraterona), adoptando las condiciones del articulo "Steroids" en la reaccion de triflacion. Los ensayos experimentales descritos en la siguiente parte del articulo, sin embargo, muestran que, en estas condiciones, si se obtiene una mejora de la reaccion de triflacion, pero el acetato de abiraterona resultante contiene la impureza, cuya formula se muestra a continuacion, que no se puede eliminar:
[0013] El problema de la pureza del acetato de abiraterona que se puede obtener de acuerdo con las ensenanzas del articulo citado "Steroids" tambien persiste si, usando hexametildisilazano de potasio como base, se cambia el agente de triflacion.
[0014] Por consiguiente, dado que el objetivo final del proceso no es la mejora de una etapa intermedia del mismo, sino la sintesis de abiraterona o acetato de abiraterona de una calidad farmaceutica, las condiciones del proceso descritas en dicho articulo no resultan aptas para el objetivo.
[0015] Por lo tanto, sigue existiendo en la tecnica la necesidad de disponer de un proceso de sintesis de abiraterona o acetato de abiraterona de aplicabilidad real a escala industrial.
Sumario de la invencion
[0016] La presente invencion se refiere a un nuevo proceso de produccion de abiraterona o acetato de abiraterona de acuerdo con el esquema:
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- una primera etapa que consiste en la reaccion de prasterona o acetato de prasterona (III) con una bis(trifluorometanosulfonimida) aromatica de formula general Ar-N(Tf)2, en la que Ar indica un radical aromatico distinto de fenilo, y el grupo N(Tf)2 es el radical:
en presencia de una base seleccionada entre los alcoholatos de metales alcalinos; y - una segunda etapa que consiste en la reaccion de la mezcla resultante de dicha primera etapa con dietilpiridilborano en presencia de un catalizador de paladio (II).
[0017] En el esquema de reaccion que se ha presentado anteriormente en el presente documento, el compuesto (III) es prasterona cuando X es hidrogeno, y es acetato de prasterona cuando X es el radical acetilo, CH3-C(O)-; del mismo modo, el compuesto (I) es abiraterona cuando X = H, y es acetato de abiraterona cuando X = CH3-C(O)-.
[0018] El proceso de sintesis de la presente invencion evita la formacion de la impureza:
de la que, mediante el proceso del documento WO 2006/021777 A1, solo es posible limitar la cantidad.
Breve descripcion de las figuras
[0019]
- la Figura 1 muestra un cromatograma, junto con el listado de picos del mismo, del producto obtenido de acuerdo con el proceso de la invencion;
- las Figuras 2, 3 y 4 muestran cromatogramas, junto con el listado de picos del mismo, de los productos obtenidos de acuerdo con los procesos de la tecnica anterior.
Descripcion detallada de la invencion
[0020] La presente invencion se refiere a un nuevo proceso de produccion de abiraterona o acetato de abiraterona en el que es fundamental la reaccion de la primera etapa, la reaccion de la prasterona o del acetato de prasterona
(III) con una bis(trifluorometanosulfonimida) aromatica de formula general Ar-N(Tf)2 en presencia de una base seleccionada entre alcoholatos alcalinos, obteniendose el producto intermedio de formula (II). Las bis(trifluorometanosulfonimidas) se conocen comunmente en la tecnica con la abreviatura de triflimidas. Ademas, luego se hace reaccionar el producto intermedio (II) asi obtenido en la segunda etapa del proceso, obteniendose el producto deseado.
[0021] El radical aromatico de triflimida Ar-N(Tf)2 usado en la primera etapa puede ser de cualquier tipo, excluyendo el anillo de benceno no sustituido. Por ejemplo, puede ser un radical aromatico mono- o policiclico del hidrocarburo, heterociclico o de tipo mixto, preparado a partir de un anillo heterociclico fusionado a un anillo de hidrocarburo, que, en este ultimo caso, tambien puede estar saturado; pudiendo el radical Ar tambien estar sustituido. Las triflimidas preferidas para los fines de la invencion son las que corresponden a las formulas generales
(IV) o (V) presentadas a continuacion:
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en las que:
- R1, R2, R3, R4 y R5, independientemente, pueden ser hidrogeno, halo, -NO2, un radical alquilo lineal o ramificado, un radical amida RC(O)NH- o un radical alcoxi RO-, en los que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, siempre que R1, R2, R3, R4 y R5 no puedan ser todos atomos de hidrogeno al mismo tiempo;
y
- uno de R6, R7, R8, R9 y R10 es el radical -N(Tf)2, mientras que el resto de radicales entre R6 y R10, independientemente, tienen los mismos significados que se han presentado anteriormente en el presente documento para los radicales R1-R5.
[0022] Preferentemente, Ar-N(Tf)2 es W-(2-piridil)-bis(trifluorometanosulfonimida).
[0023] La cantidad de triflimida es entre 0,8 y 2 veces el peso del acetato de prasterona de partida.
[0024] El disolvente de reaccion se selecciona entre tolueno, xileno, eter dietilico, metil-ferc-butieter, tetrahidrofurano (THF), tetrahidrofurano de metilo, cloroformo, diclorometano y 1,2-dicloroetano. Los disolventes preferidos son eteres, por ejemplo, tetrahidrofurano. La base que se puede usar es un alcoholato de un metal alcalino, preferentemente ferc-butilato de sodio o ferc-butilato de potasio.
[0025] La temperatura de reaccion es de entre -80 °C y 30 °C, mientras que el tiempo de reaccion es de entre 2 y 24 horas.
[0026] Una vez obtenido el producto intermedio de formula (II), este se puede transformar en abiraterona o acetato de abiraterona (I) en la segunda etapa del proceso, haciendo reaccionar la mezcla resultante de la primera etapa descrita anteriormente en el presente documento con dietilpiridilborano en presencia de un catalizador de paladio (II) tal como, por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (ll), Pd(PPh3)2CI2.
[0027] El acetato de abiraterona formado se separa de la mezcla de reaccion mediante salificacion con un acido; a continuacion, se recupera el acetato de abiraterona mediante el tratamiento con una base acuosa, y el producto obtenido se purifica mediante metodos conocidos tales como cristalizacion a base de disolvente o cromatografia de gel de silice.
[0028] La invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos, que se presentan como ejemplos ilustrativos y no limitantes de la presente invencion.
[0029] Los reactivos usados en los ejemplos se encuentran comunmente en el mercado y se emplean sin la necesidad de purificaciones adicionales.
[0030] Para los controles analiticos por medio de cromatografia en capa fina (TLC), se usan placas de TLC de gel de silice 60 F254 sobre hoja de aluminio o HPTLC de gel de silice 60 F254 con una zona de concentracion, de Merck.
[0031] Los cromatogramas de HPLC se registran con un cromatografo modelo Agilent 1200 mediante elucion con un gradiente de metanol/agua de 85/15 a 100/0 en columna analitica de 18 C; 150 mm x 4,6 mm; 2,7 pm. El detector es de UV (A = 220 nm). Los valores de RRT presentados en los ejemplos para algunas impurezas indican los tiempos de retencion relativos y representan el tiempo de retencion del pico correspondiente a la impureza en cuestion dividido entre el tiempo de retencion del pico correspondiente al producto deseado.
[0032] Los cromatogramas de HPLC-MS se registran con un cromatografo modelo Agilent 1100 acoplado a un espectrometro de masas modelo API 2000 de Applied Biosystems. La ionizacion de la muestra se obtiene mediante la acidificacion de la fase movil con acido formico (ionizacion quimica).
[0033] A menos que se indique lo contrario, todas las concentraciones de las soluciones indicadas con un valor porcentual se consideraran valores en peso.
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EJEMPLO 1
[0034] El presente ejemplo ilustra una preparacion de acetato de abiraterona (I) a partir de acetato de prasterona (III) de acuerdo con la invencion.
[0035] Se agita una solucion de 25,3 g de ferc-butilato de potasio y THF (1 I) durante 30 minutos manteniendo la
temperatura por debajo de -70 °C. Bajo agitacion, se anade acetato de prasterona (50 g). A continuacion, se anade W-(2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida) (65 g) en porciones y se mantiene en agitacion a una temperatura de entre -70 y -80 °C durante 2 horas. La solucion fria se vierte en una solucion bifasica que consiste en acetato de isopropilo (1 I) y una solucion acuosa de cloruro de amonio al 25 % (800 ml).
[0036] Se separan las fases, y se lava la fase organica con 800 ml de solucion acuosa de acetato de sodio al 25 %
y, a continuacion, con una solucion acuosa de cloruro de sodio (800 ml). Se separa una parte del disolvente por destilacion a presion reducida, obteniendose la precipitacion de un solido blanco que se elimina por filtracion. Se concentra la solucion residual hasta obtenerse un aceite todavia a presion reducida. El aceite asi obtenido se cristaliza en la mezcla de metanol/trietilamina. La muestra obtenida (49 g) verificada en HPLC (A = 220 nm) frente a la muestra autentica es el producto intermedio (II) con un 98,7 % de pureza.
[0037] Se disuelven 48 g de producto intermedio (II) en THF (980 ml) y, a continuacion, se anaden dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2 (1,46 g), dietil(piridil)borano (23 g) y una solucion acuosa de carbonato de sodio (240 ml, 43,5 g de carbonato de sodio) en agitacion a 20-25 °C. Se mantiene el reflujo durante 2 horas, se anaden otros 370 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2 y se continua el reflujo durante otros 45 minutos. La transformacion se completa (verificacion mediante TLC).
[0038] Se realiza el enfriamiento hasta 20-25 °C y se anaden acetato de isopropilo (1 I) y agua (850 ml).
[0039] Se separan las fases, y se concentra la fase organica a presion reducida tras la filtracion y el lavado con
agua. Se obtiene un aceite oscuro (62,4 g) que despues se disuelve en metanol (180 ml). El solido obtenido se filtra, convirtiendose en dietil(piridil)borano sin reaccionar.
[0040] Se concentra la solucion metanolica a presion reducida y se vuelve a disolver el residuo en acetato de isopropilo (315 ml). La solucion, previamente enfriada hasta una temperatura de entre 0 y 5 °C, se trata entonces con acido oxalico dihidratado (26 g). Se realiza la agitacion a una temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1 hora y despues se filtra el solido y se lava con acetato de isopropilo.
[0041] Se agita el oxalato de acetato de abiraterona asi obtenido a una temperatura de entre 0 y 5 °C con cloruro de metileno (300 ml) y una solucion acuosa de bicarbonato de sodio (500 ml, 40 g), obteniendose una solucion completa.
[0042] Se separan las fases, y se concentra la fase organica, obteniendose el producto seco a presion reducida P.
[0043] El solido obtenido se cristaliza en metanol, obteniendose, tras el secado, 20,5 g de acetato de abiraterona (Tr = 7,021, pureza segun HPLC del 99,85 %, A = 220 nm).
[0044] Todas las impurezas detectables por el cromatograma de HPLC presentado en la Fig. 1 tienen un % de area inferior a 0,05. La presencia de abiraterona, que es considerada una impureza de acetato de abiraterona por la Farmacopea Europea, no es detectable.
EJEMPLO 2
[0045] El presente ejemplo ilustra una preparacion de acetato de abiraterona (I) a escala industrial a partir de acetato de prasterona (III) de acuerdo con la invencion. Se agitan 51 kg de ferc-butilato de potasio en THF (760 kg) y acetato de prasterona (100 kg) a una temperatura inferior a -70 °C. A continuacion, se anade W-(2-piridil)- bis(trifluorometanosulfonimida) (133 kg), manteniendo la agitacion durante 2 horas a una temperatura de entre -70 y -80 2C.
[0046] Se vierte la solucion fria en una solucion bifasica que consiste en acetato de isopropilo (360 kg) y una solucion acuosa de cloruro de amonio al 10 %.
[0047] Se separan las fases, y se lava la fase organica primero con una solucion acuosa de cloruro de amonio, y despues con 450 kg de solucion acuosa de acetato de sodio al 10% y, finalmente, con una solucion acuosa de cloruro de sodio.
[0048] Se separa una parte del disolvente por destilacion a presion reducida, obteniendose la precipitacion de un solido que se elimina por filtracion. Entonces, se destila la solucion residual, obteniendose un aceite que se cristaliza en la mezcla de metanol/trietilamina.
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[0049] La muestra obtenida despues del secado (112 kg) verificada mediante HPLC (A = 220 nm) frente a una muestra autentica es el producto intermedio (II) con un tftulo del 98,14 %.
[0050] Se disuelven 112 kg de producto intermedio (II) en THF (1.079 kg), y a continuacion, se anaden dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2 (3,2 kg), dietil(piridil)borano (129,3 kg) y una solucion acuosa de carbonato de sodio con agitacion a 20-25 °C.
[0051] Se mantiene el reflujo durante 1 hora (verificacion mediante TLC), se anaden otros 400 g de dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2, obteniendose la transformacion completa (verificada por TLC) tres otros 30 minutos de reaccion.
[0052] Se realiza el enfriamiento hasta 20-25 °C, y se separan las fases mediante el lavado de la fase organica con una solucion acuosa de cloruro de sodio.
[0053] Se separa la fase organica por destilacion hasta obtenerse un aceite oscuro que luego se disuelve con metanol, recuperandose, por cristalizacion fraccionada, el dietil(piridil)borano en exceso.
[0054] Se retira el metanol por destilacion, se disuelve el residuo en acetato de isopropilo, y a continuacion, se filtra la solucion tras el tratamiento con gel decolorante de carbono y sflice. A continuacion, se trata la solucion, ajustada a T = 20 ± 5 °C, con acido oxalico dihidratado (60 kg).
[0055] Se realiza la agitacion a T = 20 ± 5 °C durante 8 horas, y despues se filtra el solido y se lava con acetato de isopropilo.
[0056] Se agita el oxalato de acetato de abiraterona obtenido a una temperatura de entre 0 y 5 °C con cloruro de metileno (880 kg) y una solucion acuosa de bicarbonato de sodio. Se separan las fases y se destila la fase organica.
[0057] Se disuelve el solido obtenido en acetato de isopropilo y, a continuacion, se trata con Quadrasil® (marca registrada de Johnson Matthey Finland Oy) durante 6 horas, para eliminar el catalizador; los neutralizantes Quadrasil®, comercializados por Sigma-Aldrich, consisten en perlas de sflice porosas que tienen un tamano de poro definido, en las que la superficie de la sflice esta funcionalizada con aglutinantes de metal, y permiten una eliminacion rapida y eficaz de las trazas de metales de las soluciones acuosas u organicas.
[0058] Tras la filtracion, se separa una parte del disolvente por destilacion, y se realiza el enfriamiento hasta 0 ± 5°°C, obteniendose la cristalizacion del producto.
[0059] El acetato de abiraterona obtenido tras el secado (65 kg) cumple con las especificaciones presentadas en el capftulo correspondiente de la Farmacopea Europea.
EJEMPLO 3 (COMPARATIVO)
[0060] El presente ejemplo ilustra la preparacion de acetato de abiraterona a partir de acetato de prasterona, en la que la reaccion de triflacion se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos obtenidos del artfculo "Steroids", 75 (2010) 936-943.
[0061] Se enfrfa una solucion obtenida disolviendo 50 g de acetato de prasterona y 64,9 g de W-fenil- bis(trifluorometanosulfonimida) (Ph-N(Tf)2) en 750 ml de tetrahidrofurano hasta -78 °C con agitacion. Se anaden lentamente 303 ml de una solucion 0,5 M de hexametildisilazano de potasio en tolueno y se mantiene en agitacion durante 2 horas a una temperatura de entre -80 y -70 °C. Luego, se lleva la mezcla de reaccion a una temperatura de entre 0 y 5 °C, y se mantiene como tal durante 30 minutos mas.
[0062] Se anaden 750 ml de acetato de isopropilo y 1.152 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separan las fases y se lava la fase organica con 1.600 ml de solucion acuosa de HCl 1 M y con 1.600 ml de solucion acuosa saturada con NaCl.
[0063] Se elimina el disolvente a presion reducida, obteniendose un aceite oscuro (132,7 g).
[0064] A continuacion, se cristaliza el aceite en bruto obtenido en etanol (312 ml), obteniendose, tras el secado, 64,8 g de producto solido.
[0065] Se anaden 60 g de dicho producto, disueltos en 650 ml de tetrahidrofurano, bajo agitacion y a una temperatura de entre 20 y 25 °C, con dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2, 637 g), dietil(piridil)borano (20 g) y 179 ml de solucion acuosa de carbonato de sodio 2 M. Se mantiene el reflujo a aproximadamente 70 °C durante 2 horas. Se realiza el enfriamiento hasta una temperatura de entre 20 y 25 °C, y se anaden acetato de isopropilo (660 ml) y agua (660 ml).
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[0066] Se separan las fases, se lava la fase organica con solucion acuosa de NaCI al 20 %, se filtra con decolorante de carbono y se concentra a presion reducida. Luego, se disuelve el producto obtenido en metanol a 45 °C (200 ml), eliminado por filtracion el solido que ha vuelto a precipitar, que resulta ser dietil(piridil)borano sin reaccionar. En un control de HPLC, el producto presenta una pureza del 99,1 % (cromatograma registrado a 220 nm). La solucion metanolica se concentra a presion reducida.
[0067] El residuo, controlado por HPLC, muestra, entre otras cosas, la presencia de una impureza con un RRT = 1,257. Se vuelve a disolver de nuevo este residuo en acetato de isopropilo a 45 °C (164 ml), eliminando por filtracion la parte no disuelta.
[0068] Se concentra la solucion hasta un volumen final de 120 ml, y se enfria hasta 0 < T < 5 °C. Se anaden 12,6 g de acido fosforico por agitacion en frio durante 3 horas. Se filtra el solido asi formado y se disuelve con 350 ml de solucion basica acuosa (NaHCO3 al 5 %) y 400 ml de cloruro de metileno (DCM). Se realiza la agitacion a una temperatura de entre 0 y 5 °C durante 2 horas y, a continuacion, se comprueba que el pH de la fase acuosa sea basico (pH de aproximadamente 8). Se separan las fases, y la fase organica, despues de lavar con agua, se vuelve anhidra y se concentra en el producto seco a presion reducida.
[0069] Se cristaliza el solido obtenido (26,4 g) repetidamente en metilisobutilcetona, obteniendose, tras el secado, 9 g de acetato de abiraterona.
[0070] El producto controlado por medio de HPLC muestra una pureza del 99,1 % (el cromatograma se muestra en la Fig. 2, registrado a 220 nm), y como impureza principal, un pico a TRR = 1,257 que tiene un area del 0,375 %.
[0071] El analisis de masas-HPLC indica que dicha impureza tiene un peso molecular de 405 uma, de acuerdo con la siguiente estructura:
[0072] Para tratar de eliminar la impureza que se ha mostrado anteriormente en el presente documento, se cristaliza ademas la muestra de acetato de abiraterona en metanol. El producto obtenido, controlado por medio de HPLC, muestra una pureza del 99,4 % (el cromatograma se muestra en la Fig. 3, registrado a 220 nm).
[0073] La impureza con RRT = 1,257 conserva un % de area de 0,363, casi sin cambios con respecto al valor previo a la purificacion.
EJEMPLO 4 (COMPARATIVO)
[0074] El presente ejemplo ilustra una preparacion completa de acetato de abiraterona a partir de acetato de prasterona usando como base hexametildisilazano de potasio de acuerdo con la descripcion de "Steroids", 75 (2010) 936-943.
[0075] Se agita una solucion de 18,11 g de hexametildisilazano de potasio y THF (400 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. En agitacion, se anade acetato de prasterona (20 g). Entonces, se anade W-(2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida) (23,85 g) en porciones y se mantiene en agitacion a una temperatura de entre -70 y -80 °C durante aproximadamente 2 horas. Se vierte la solucion fria en una solucion bifasica que consiste en acetato de isopropilo (800 ml) y una solucion acuosa de cloruro de amonio al 25 % (800 ml).
[0076] Se separan las fases y se lava la fase organica con 800 ml de solucion acuosa de acetato de sodio al 25 % y despues con una solucion acuosa de cloruro de sodio (800 ml).
[0077] Se concentra la solucion organica, obteniendose un aceite todavia a presion reducida. Se trata el aceite asi obtenido con 84 ml de heptano, obteniendose la precipitacion de un solido que se elimina por filtracion. A continuacion, se concentra la parte organica a presion reducida y se cristaliza el residuo en la mezcla de etanol/trietilamina.
5
10
15
20
25
30
35
[0078] La muestra obtenida (21 g) verificada por HPLC (A = 220 nm) frente a la muestra autentica es el producto intermedio (II).
[0079] Se disuelven 20,7 g de dicho producto intermedio (II) en THF (230 ml), y luego se anaden dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2CI2, 283 g), dietil(piridil)borano (8,9 g) y una solucion acuosa de carbonato de sodio (80 ml, 16,8 g de carbonato de sodio) con agitacion a 20-25 °C. Despues de 2 horas, se anaden otros 35 mg de Pd(PPh3)2CI2.
[0080] Se mantiene el reflujo hasta la transformacion completa (verificacion por TLC). Se realiza el enfriamiento hasta 20-25 °C, y se anaden acetato de isopropilo (500 ml) y agua (250 ml).
[0081] Se separan las fases, y se concentra la fase organica a presion reducida tras la filtracion y el lavado con agua. Se obtiene un aceite oscuro (20,5 g) que despues se disuelve en metanol. Se filtra el solido obtenido, que resulta ser dietil(piridil)borano sin reaccionar.
[0082] Se concentra la solucion metanolica a presion reducida y se vuelve a disolver el residuo en metilisobutilcetona (80 ml). La solucion, previamente enfriada hasta una temperatura de entre 0 y 5 °C, se trata luego con acido oxalico dihidratado (7 g).
[0083] Se realiza la agitacion a una temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1 hora, y luego se filtra el solido y se lava con metilisobutilcetona.
[0084] Se agita el oxalato de acetato de abiraterona obtenido a una temperatura de entre 0 y 5 °C con cloruro de metileno (150 ml) y una solucion acuosa de bicarbonato de sodio (150 ml, 20 g), obteniendose una solucion completa. Se separan las fases, y se concentra la fase organica en el producto seco a presion reducida. Se cristaliza el solido obtenido varias veces en metilisobutilcetona, obteniendose, tras el secado, 7,5 g de acetato de abiraterona (98,6 % de pureza segun la HPLC registrada a A = 220 nm).
[0085] El perfil cromatografico de HPLC (el cromatograma se muestra en la Fig. 4) muestra una serie de impurezas con un % de area superior a 0,10, entre las que la mas alta (RRT = 2,98) tiene un % de area de 0,48.
Comentario de los resultados
[0086] A la luz de los resultados del ensayo, operando de acuerdo con el metodo de la invencion, se obtiene acetato de abiraterona que tiene una alta pureza, que es adecuado para el uso farmaceutico previsto. Por el contrario, operando de acuerdo con los procedimientos que se pueden obtener del articulo citado, "Steroids", 75 (2010) 936-943, no se consigue dicho resultado.
Claims (7)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un proceso de preparacion de abiraterona o acetato de abiraterona de acuerdo con el esquema:
imagen1 - una primera etapa que consiste en la reaccion de prasterona o acetato de prasterona (III) con una bis(trifluorometanosulfonimida) aromatica de formula general Ar-N(Tf)2, en la que Ar indica un radical aromatico distinto de fenilo, y el grupo N(Tf)2 es el radical:,so2cf3—N\so2cf3en presencia de una base seleccionada entre los alcoholatos de metales alcalinos; y- una segunda etapa que consiste en la reaccion de la mezcla resultante de dicha primera etapa con dietilpiridilborano en presencia de un catalizador de paladio (II). - 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la bis(trifluorometanosulfonimida) usada en la primera etapa tiene la formula general (IV) o (V):
imagen2 en las que:- R1, R2, R3, R4 y R5, independientemente, pueden ser hidrogeno, halo, -NO2, un radical alquilo lineal o ramificado, un radical amida RC(O)NH- o un radical alcoxi RO-, en los que R es un grupo alquilo lineal o ramificado, siempre que R1, R2, R3, R4 y R5 no puedan ser todos atomos de hidrogeno al mismo tiempo;y- uno de R6, R7, R8, R9 y R10 es el radical -N(Tf)2, mientras que el resto de radicales entre R6 y R10, independientemente, tienen los mismos significados que se han presentado anteriormente en el presente documento para los radicales R1-R5. - 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha bis(trifluorometanosulfonimida) es W-(2-piridil)- bis(trifluorometanosulfinimida).
- 4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha bis(trifluorometanosulfonimida) se usa en una cantidad entre 0,8 y 2 veces el peso de la prasterona o del acetato de prasterona de partida.
- 5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha base se selecciona entre ferc-butilato de sodio o ferc-butilato de potasio.
- 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en dicha primera etapa5 de reaccion, la temperatura es de entre -80 °C y 30 °C, y el tiempo de reaccion es de entre 2 y 24 horas.
- 7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador de paladio (II) usado en dicha segunda etapa es dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) Pd(PPh3)2Cl2.
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