PT1781683E

PT1781683E - Processo para preparação de 17-o-vinil-triflatos como intermediários

Info

Publication number: PT1781683E
Application number: PT05781067T
Authority: PT
Inventors: Paul Stanley Bury
Original assignee: Btg Int Ltd
Priority date: 2004-08-24
Filing date: 2005-08-23
Publication date: 2012-02-13
Also published as: ES2377074T3; ES2534587T3; US20070282109A1; JP2008510781A; EP1781683B1; EP2428519A2; PL2428519T3; JP5199667B2; EP2428519A3; ATE533775T1; HK1167658A1; US8389714B2; CY1112283T1; SI2428519T1; EP2428519B1; SI1781683T1; DK1781683T3; US8236946B2; EP1781683A1; PT2428519E

Description

ΡΕ1781683 1

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA PREPARAÇAO DE 17-O-VINIL-TRIFLATOS COMO INTERMEDIÁRIOS"

Esta invenção relaciona-se com um processo para a preparação do composto abiraterona, ou de um sal seu derivado. 0 acetato de abiraterona, de fórmula:

AcO é um potente inibidor, oralmente activo, da enzima chave para a síntese de testosterona, 17a-hidroxilase-C17,20-liase, também conhecida como inibidor do esteróide 17a-mono-oxigenase ou Citocromo Humano P450i7a. Demonstrou-se a supressão da síntese de testosterona com acetato de abiraterona, em pacientes com cancro da próstata. O composto foi revelado pela primeira vez em WO-A-93/20097, com um outro método de síntese do composto em WO-A-95/09178 (ambos do British Technology Group Limited). 2 ΡΕ1781683 WO-A-95/09178, em particular, revela a síntese de um composto de fórmula:

em que o substituinte R' de 3β é hidrogénio ou um grupo acilo inferior possuindo 2 a 4 átomos de carbono. Um dos métodos revelados, forma este composto a partir da cetona correspondente, via o triflato de enol esteroidal (trifluo-rometilsulfonato):

WO-A-95/09178 sugere a substituição do triflato por um iodeto de vinilo correspondente, utilizando-o para formar compostos pela reacção deste com um borano (3-piridil)-substituído de fórmula:

R

em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono e Z1 e Z2 representam, 3 ΡΕ1781683 independentemente, hidroxi ou alcoxi ou alquilo cada um deles com 1-3 átomos de carbono ou Z1 e Z2, conjuntamente, representam um grupo alquilenodioxi com 2 ou 3 átomos de carbono. 0 intermediário triflato também é relatado no J. Med. Chem. (1995), 38(13), 2463-71 (Potter et al.); J. Med. Chem. (1997), 40(20), 3297-3304 (Linga et al.); J. Med. Chem. (2000), 43(22), 4266-4277 (Hartmann et al.); Journal fiir Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1993), 335(5), 439-44 (Schweder et al.); Tet. Lett. (1990), 31(13), 1889-1892 e Tet. Lett. (1991), 32(12), 1579-82 (ambos de Ciattini et al.); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemanha) (2001), 334(12), 373-374 e Steroid Biochem. Molec. Biol. (2003), 84, 555-562 (ambos de Haidar et al.); Synthesis (1986), 320-322 (Cacchi et al.); e J. Organomet. Chem. (1989), 367(3), 375-82 e Synth. Commun. (1987), 17(12), 1389-402 (ambos de Orsini et al.) . Todas estas referências preparam o intermediário triflato de acordo com o método recomendado numa revisão intitulada "Perfluoroalkanesulfonic Esters: Methods of Preparation and Application in Organic Chemistry", Synthesis, 1982, 85-126 (Stang et al.).

Na página 107 da revisão advoga-se contra a utilização de bases simples, tais como piridina, lutidina ou trietilamina, dado que estas dão sub-produtos indesejáveis, no estádio do triflato. Stang et al. recomendaram, em sua substituição, a utilização de 2,6-di-terc-butil-4-me-tilpiridina (DTBMP), apesar do facto de esta base ser dispendiosa. Assim, todas as sínteses relatadas do intermedi- 4 ΡΕ1781683 ário triflato para obtenção de abiraterona têm, até agora, utilizado DTBMP ou, ocasionalmente, 2,6-di-terc-butilpiri-dina.

Os presentes autores observaram que a reacção original do triflato, que até agora parecia não ser a via preferida, ainda possui algumas caracteristicas atractivas. Contudo, também observaram que a utilização da base DTBMO, quando R' é um grupo acilo inferior, pode conduzir à eliminação do ácido, dando o indesejável subproduto de fórmula:

Foi agora desenvolvida uma via melhorada em que a produção do subproduto indesejável é mantida em niveis aceitáveis. Isto significa que o processo de purificação é simplificado, dado que podem ser eliminados os dispendiosos e morosos passos de cromatografia em coluna. Como não é utilizado o dispendioso reagente DTBMP, contrariamente ao ensinado por Stang et al., a via torna-se comercialmente ainda mais atractiva.

Assim, a presente invenção compreende um processo para a preparação de um composto de fórmula (I): 5 ΡΕ1781683

em que Ar representa um anel completamente não saturado com cinco ou seis membros, opcionalmente substituído, contendo pelo menos um átomo de azoto e ligado ao sisteme principal de anéis por meio de uma ligação carbono-carbono; e r, representa hidrogénio ou um grupo acilo inferior possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou um sal farmaceu-ticamente aceitável seu derivado; incluindo um passo triflato por intermédio do qual uma cetona de fórmula (II) é convertida num triflato de fórmula (III) :

em que R' é como definido acima, ou um derivado protegido seu derivado, sendo o passo de triflatação conduzido em presença de uma base seleccionada do grupo que consiste em piridina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO), trimetilamina, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), quinoclidina e 1,8-diazabici-clo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) . 6 ΡΕ1781683

Utilizando a presente invenção, é possível um método para a preparação do composto de fórmula (I), sem necessidade de purificação cromatográfica em qualquer passo da síntese. A pKa do ácido conjugado é o logaritmo negativo da constante de dissociação do ácido, Ka, e refere-se, geralmente, à capacidade de um grupo ionizável do composto orgânico doar um protão (H+) , num meio aquoso. Contudo, no caso de o composto não ser solúvel em água, o valor utilizado pode referir-se à constante de dissociação numa mistura aquosa contendo um co-solvente como o etanol.

As bases preferidas incluem as indicadas na

Tabela 1:

Tabela 1: Bases preferidas

Base pKa do ácido conjugado a 25aC piridina 5,21 2,6-lutidina 6,75 N-metilmorfolina 7,38 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) 8,82 trimetilamina 9,81 trietilamina 10,6 N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) 11 quinoclidina 11, 0 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) 12 7 ΡΕ1781683 0 pKa do ácido conjugado, a 25°C, situa-se, preferencialmente, no internavo entre 6,75 e 10,6. A base é, mais preferencialmente, 2,6-lutidina ou trietilamina. A titulo de comparação, o pKa do ácido conjugado de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina é 4,41 em 50% de solvente EtOH, a 27°C ± 2°C - ver J. Org. Chem. (1973), 38, 1123-1126 (Deutsch et al.) . O pKa do ácido conjugado de 2,6-di-terc-butilpiridina é 4,95. Ambos se situam no intervalo especificado na presente invenção. O passo de triflatação é, preferencialmente, efectuado num solvente compreendendo um solvente orgânico clorado ou ou ester orgânico. Eseres orgânicos adequados incluem acetato de etilo. O solvente é, preferencialmente, um solvente orgânico clorado, tal como clorofórmio e, em particular, diclorometano ou 1,2-dicloroetano.

Ar pode representar um anel totalmente não saturado com cinco ou seis membros, opcionalmente substituído, contendo pelo menos um átomo de azoto e ligado ao sistema principal de anéis por meio de uma ligação carbono-carbono. A substituição opcional pode tomar a forma de um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono. O anel totalmente não saturado contém, preferencialmente, um ou dois hetero-átomos, sendo pelo menos um deles, azoto. Anéis totalmente não saturados com cinco membros incluem pirrole, imidazole, pirazole, isotiazole e isoxazole. Anéis totalmente não saturados com seis membros incluem os anéis aromáticos 8 ΡΕ1781683 piridina, pirazina, pirimidina e piridazina. Ar representa, preferencialmente, um anel totalmente não saturado com cinco membros, não substituído, ou um anel aromático com seis membros, opcionalmente substituído com um único substituinte.

No caso de Ar representar um anel totalmente não saturado com cinco membros, não substituído, os grupos preferidos incluem:

No caso de Ar representar um anel aromático com seis membros, opcionalmente substituído com um único subs-tituinte, os grupos preferidos incluem:

9 ΡΕ1781683 em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono.

No caso em que R representa hidrogénio, o grupo de protecção pode ser qualquer grupo adequado para protecção de álcoois, como discutido em "Protective groups in organic synthesis" 3a Ed., Theodora W. Greene e Peter G. Wuts, publicado por John Wiley, ISBN 0-471-16019-9. Pode, por exemplo, ser protegido como um benzilo, metoximetilo (MOM) ou silil éter. R' representa, preferencialmente, um grupo acilo inferior, não sendo normalmente necessária, neste caso, protecção adicional, especialmente, acetilo. um 0 composto de fórmula I é, preferencialmente, de fórmula:

composto em que R e R' são como definido acima, representando R, preferencialmente, um átomo de hidrogénio. R' representa, mais preferencialmente, acetilo e R representa um átomo de hidrogénio, sendo o composto de fórmula (I), acetato de abiraterona. 10 ΡΕ1781683 O agente triflante preferido é o anidrido tríflico (Tf20). Para minimizar a decomposição do produto, a base é, preferencialmente, adicionada à mistura reaccio-nal logo após o anidrido tríflico, ou seja, num espaço de tempo de 15 minutos ou menos. A mistura reaccional é, preferencialmente, parada num intervalo de tempo de cerca de uma hora após a adição da base, novamente para minimizar a decomposição do produto.

Observou-se que a utilização de um grande excesso de base conduz a uma baixa conversão da cetona de fórmula (II) no triflato de fórmula (III), e que a utilização de um grande excesso de anidrido tríflico pode levar a uma rápida decomposição do produto. Para uma conversão óptima da cetona de fórmula (II) no triflato, o número de equivalentes de anidrido tríflico não é, preferencialmente, inferior ao número de equivalentes da base. Também se observou que a redução da quantidade de base para níveis sub-estequiomé-tricos não afectou a conversão.

Assim, o passo de triflatação é realizado utilizando entre 1,0 e 1,5 equivalentes, mais preferencialmente entre 1,1 e 1,4 equivalentes de anidrido tríflico em relação à cetona de fórmula (II) e entre 0,75 e 1,5 equivalentes de base, mais preferencialmente, entre 0,8 e 1,4 equivalentes, em relação à cetona de fórmula (II), em que o número de equivalentes de anidrido tríflico é superior ao número de equivalentes da base. 11 ΡΕ1781683 A preparação da cetona de fórmula (II) e a conversão do triflato de fórmula (III) num composto de fórmula (I), realizam-se segundo métodos conhecidos. Assim, pode fazer-se reagir o triflato de fórmula (III), ou um seu derivado protegido, com um borano substituído de fórmula BZlZ2Ar, em que Ar é como definido acima e cada Z1 e Z2 representa, independentemente, hidroxilo, alcoxi ou alquilo com 1-3 átomos de carbono, ou Z1 e Z2, conjuntamente, representam um grupo alquilenodioxi com dois ou três átomos de carbono; em presença de um complexo de paládio e de um solvente polar, utilizando a ligação de Suzuki. Este procedimento é revelado na WO-A-93/20097, utilizando um borano (3-piridil)-substituído de fórmula:

em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono. A conversão do triflato de fórmula (III) nos seguintes tipos de compostos:

12 ΡΕ1781683 é revelada no J. Med. Chem. (1995), 38(13), 2463-71 (Potter et al.) . A conversão nos seguintes compostos:

é revelada em Archiv der Pharmazie (2001), 334(12), 373- 374, em J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (2003), 84, 555- 562 (ambos de Haidar et al.) e em J. Med. Chem. (2005), 48(8), 2972-2984 (Venkatesh et al.). A conversão no seguinte:

é revelada no J. Med. Chem. (1997), 40(20), 3297-3304 (Ling et al.). A síntese dos seguintes compostos:

13 ΡΕ1781683

é revelada na US 5994334 e na WO-A-98/33506 (University of Maryland at Baltimore). Todos estes métodos podem ser utilizados na presente invenção.

Podem ainda fazer-se reagir os compostos de fórmula (I) para formarem outros derivados. Assim, podem ser reduzidos, como revelado no J. Med, Chem. (1995), 38(13), 2463-71 (Potter et al.), em que se prepararam compostos do tipo seguinte:

utilizando hidrazina e acético em etanol e hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)-alumínio (Red-Al) e cloreto de zinco em THF, respectivamente. 14 ΡΕ1781683

Alternativamente, podem ser oxidados como revelado em Archiv der Pharmazie (2001), 334(12), 373-374 (Haidar et al.)r em que se prepararam os compostos seguintes :

Assim, num outro aspecto da presente invenção, faz-se também reagir o composto de fórmula (I), ou um seu derivado protegido, usando um agente redutor, para dar um composto de fórmula (IV) ou (IVa):

ou utilizando fórmula (V): um agente oxidante, para dar um composto de

em que R' e Ar sao como definido acima. 00 ΡΕ1781683 15

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como sais, e.g., cloridrato, e serem convertidos na forma de base livre e consequentemente, noutros sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis convencionais, como acetatos, citratos, lactatos, alcanossulfonatos (e.g., metanossulfonato) e tartaratos, opcionalmente substituídos, como parecer apropriado.

Nesta especificação, o termo "alquilo" inclui tanto a cadeia linear como a ramificada. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos, como "alcoxi", "acilo" e "alquilenodioxi".

Deve ter-se em conta que todas as cetonas de fórmula (II) reveladas podem exibir o fenómeno de tauto-merismo e que as fórmulas mostradas nesta especificação representam apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Deve, por isso, considerar-se que a invenção não está meramente limitada a qualquer uma das formas tautoméricas que seja ilustrada. Por exemplo, a cetona de fórmula (II) pode também existir como um enol de fórmula (IIA):

0 RO

Ή

ΡΕ1781683 16 A invenção é ilustrada pelos Exemplos que se seguem

Exemplo 1: Investigações preliminares dos passos reaccionais

Passo 1 - formação do triflato A formação do triflato pode também originar a impureza eliminada 4, que é muito difícil de remover por cristalização:

Testou-se uma série de bases, utilizando dicloro-metano como solvente (Tabela 2). A percentagem de conversão e o teor de impureza 4 foram determinados por 1H RMN. 17 ΡΕ1781683

Tabela 2: Bases alternativas para a formação do triflato

Agente triflante Base Sol vente Taipo % de conversão2 % de 4' Tf20 (1,0 eq) 2,6-lutidina (1,2 eq) DCM 24 hrs 60% 0% Tf20 (1,1 eq) 2,6-lutidina (1,4 eq) DCM 3 hrs 25% 0% Tf20 (1,1 eq) 2,6-lutidina (1,7 eq) DCM 1,5 hrs 13% 0% Tf20 (1,1 eq) 2,6-lutidina (1,0 eq) DCM 4,5 hrs1 85% 0% Tf20 (1,1 eq) Et3N (1,4 eq) DCM 3 hrs 40% 0% Tf20 (1,1 eq) EtaN (1,7 eq) DCM 2,5 hrs 7% 0% Tf20 (1,1 eq) EtaN (1,0 eq) DCM 1,5 hrs 50% 0% Tf20 (1,1 eq) EtaN (1,0 eq) DCM 4,5 hrs1 77% 0% Tf20 (1,1 eq) Í^EtN (1,0 eq) DCM 4,5 hrs1 80% 0% Exarplos de caiparação: Tf20 (1,0 eq) 2,6u±L-tercdxtil-^hretil piridina (1,2 eq) DCM 16 hrs 80% Vest. Tf20 (1,1 eq) 2,6-di-terulxtil-4-rretil piridina (1,4 eq) DCM 3 hrs 100% 17% 1. Base adicionada a uma mistura de 2 e anidrido tríflico. 2. Conversão e % de 4 determinadas por ^ KMN._

Repetindo as condições reaccionais relatadas na técnica anterior e utilizando 2,6-di-terc-butil-4-metil piridina como base, conseguiu-se completar a reacção, quando se utilizaram 1,4 equivalentes de base. Contudo, 17% de produto consistiam na impureza que se pretendia eliminar.

Quando se repetiram as condições, utilizando 2,6-lutidina e Et3N como base (1,4 eq.) as reacções processaram-se até cerca de 40% de conversão, sem evidência do produto 4, que se pretendia eliminar.

Demonstrou-se que a reacção progrediu com uma equivalência mais elevada de 2,6-di-terc-butil-4-metil 18 ΡΕ1781683 piridina. Contudo, quando se utilizou 2,6-lutidina ou Et3N como base, a reacção foi inibida. Consequentemente, a quantidade de base foi reduzida para 1 eq. e a conversão aumentou para 50% após 90 minutos.

Isto indica que a reacção foi inibida por um excesso de base, de modo que o procedimento foi alterado, adicionando-se lentamente a base (0,76 mmol ao longo de 15 minutos) a uma mistura de 2 e de Tf20. A reacção atingiu uma conversão de cerca de 80% em 4,5 horas com Et3N, 2,6-lutidina e 1Pr2EtN.

Quando a duração da adição foi aumentada para 3,5 horas, a conversão permaneceu em cera de 80%, com todas as bases. Contudo, quando a duração da adição foi reduzida para 2 minutos, a reacção processou-se apenas com 45% de conversão.

Passo 2 - A ligação de Suzuki

Efectuou-se a ligação de Suzuki empregando os métodos relatados. Utilizou-se o produto da formação de triflato na ligação de Suzuki sem purificação.

Exemplo 2: Sintese de acetato de abiraterona 1 em escala maior ΡΕ1781683 19

Conduziu-se a síntese como no Esquema 1

precipitado permanece em solução

Esquema 1 ΡΕ1781683 20

Realizou-se a via optimizada numa escala de 10 g. A formação de triflato deu o produto cru com um rendimento de 80% (ll,20g) com uma relação entre o produto e o material de partida de 3:1.

Realizou-se a reacção de Suzuki com o produto cru utilizando uma carga de catalisador de 0,5 mol%. Isolou-se o produto cru resultante da reacção de Suzuki com um rendimento quantitativo (9,54 g). A relação entre o produto e a cetona 2 era de 3:1. Este rendimento foi também concordante com os das reacções em escala menor.

Purificou-se o acetato de abiraterona por forma- ção e cristalização do seu sal metanossulfonato a partir de EtOAc/MTBE. Isolou-se o sal com um rendimento de 64% (7,65 g) e uma pureza de 87,7%. Este, foi subsequentemente recristalizado a partir de um volume minimo de álcool isopropilico em ebulição (95 cm3), para dar o sal, com uma recuperação de 63% (4,85 g) e uma pureza de 96,4%.

Formação de triflato 3

AsQ

O

2

Tf2o, et3N CHaC5z QJf

AcC 2

Adicionou-se Tf20 (5,60 cm3) a uma solução agita- 21 ΡΕ1781683 da de acetato de dehidroepiandrosterona 2 (10 g, 30,3 mmol) em CH2CI2 (100 cm , 10 vol.) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante cinco minutos. Adicionou-se uma solução de trietilamina (4,22 cm3, 30,3 mmol, 1,0 eq. ) ao longo de 25 minutos. Agitou-se a solução púrpura resultante, à temperatura ambiente, durante 3,5 horas. Parou-se a reacção por adição de água (150 cm3, 15 vol.) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (75 cm , 7,5 vol.) e combinaram-se as camadas organicas. Lavou-se a fracção orgânica com HC1 2N (75 cm3, 7,5 vol.) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 cm3, 7,5 vol.). Tratou-se a camada orgânica com MgSCú e carvão activado (7,0 g, 0,7 eq. em peso) durante 10 minutos. Filtrou-se a suspensão através de uma camada de Celite™ e concentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida, para dar 11,20 g de um óleo castanho (80% de rendimento bruto). A 1H RMN mostrou que a relação entre o produto 3 e o material de partida 2 era de 3:1.

Acetato de abiraterona 1

Adicionaram-se sequencialmente a uma solução agitada de mistura de triflato 3 e cetona 2 (11,20 g, 27,7 mmol, assumindo que todo o substracto é triflato 3) em THF (130 cm3, 10 vol.), Pd(PPh3)2Cl2 (97 mg, 0,14 mmol, 0,006 22 ΡΕ1781683 eq.), (3-piridil)borano de dietilo (6,11 g, 41,5 mmol, 1,7 eq.) e Na2CC>3 2M aq. (55 cm3, 111 mmol, 4,5 eq. ) . Aqueceu-se a reacção até 80°C e agitou-se a esta temperatura durante 5 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo (130 cm3, 11 vol.) e água (130 cm3, 11 vol.). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (65 cm3, 5,5 vol.). Secaram-se as camadas orgânicas sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. Agitou-se este óleo em MeOH (35 cm3, 3 vol.) e aqueceu-se cuidadosamente com uma pistola de ar quente. Precipitou um sólido branco ((3-piridil)borano que não reagiu), que se separou por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar um óleo castanho (9,54 g, 100% de rendimento) . A ΧΗ RMN mostrou que este material era uma mistura 3:1 de acetato de abiraterona 1 e de cetona 2.

Formaçao de sal

Adicionou-se ácido metanossulfónico (1,86 cm3, 25,6 mmol, 1,05 eq.) a uma solução agitada de mistura de 1 e de 2 (9,54 g, 24,4 mmol, totalmente assumido como este-róide 1) numa mistura de MTBE (50 cm3, 5 vol.) e acetato de etilo (50 cm3, 5 vol.). Filtrou-se a suspensão espessa resultante e lavou-se o bolo com MTBE (10 cm3, 1 vol.) . Secou-se o bolo ao ar para dar um sólido acastanhado (7,65 g, 23 ΡΕ1781683 64% de rendimento, assumindo que todo o material de partida era o esteróide 1, 87,7% de pureza, determinada por HPLC).

Exemplo 3: Investigações adicionais aos passos reaccionais

Como notado no Exemplo 1, foi observado que a formação de triflato 3 pode depender de diversos factores: 1. da natureza da base utilizada na reacçao; 2. das estequiometrias relativas entre a base e a DHEA 2; 3. da natureza do solvente utilizado; 4. da duração da reacção.

Testes de bases e solventes para a formação de triflato

Utilizou-se uma variedade de bases, com diversas basicidades e caracteristicas para formação do triflato 3. As reacções utilizando cada uma dessas bases foram realizadas numa variedade de solventes. Investigaram-se diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio de modo a expandir a variedade de solventes clorados utilizados para a formação de triflato. Estudaram-se o diclorometano, o éter terc-butil metil metilico e o iso-hexano de modo a expandir a natureza dos solventes testados. 24 ΡΕ1781683

Cada reacção foi realizada utilizando 250 mg de DHEA 2 em 20 volumes do solvente. Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (1,1 eq. ) à solução, seguido, após 15 minutos pela base (1,0 eq.). Após 2 horas, parou-se uma amostra de cada reacção com metanol e examinaram—se por LCMS.

Os resultados sao mostrados na Tabela 3.

pKa do ácido conjugado CH£12 1,2- diclo- roetano CHC13 EtQAc mito i-hexano Et3N 10,6 4 (66) 4(71) 4(36) 4 (56) X 4(54 <5% elim <5% elim 9% elim + decomp 2,6-lutidina 6,75 4(70) 475 >4(44) 4(51) X X 6% elim 10% elim Piridina 5,21 4 (80) 4(78) X 4(52) X X + decomp + decomp + decomp 4% elim 4% elim N,N- 5,20 X X X X X X dietilanilina decomp. decomp decom decomp decomp decorrp 6% elim X X DABCO 8,82 4(29) 0% 4(44) X 4(57) + elim decomp 0% elim. DBU 12 4 (54) 4(70) X X X X 0% elim KcfBu 17 4(61) 4(63) X X X X NaH 36 X 4(73) >4(67) X X X _+ deccmp_ 4 - triflato detectado por HPLC (% de conversão w.r.t. cetona não reagida). x - triflato não detectado 25 ΡΕ1781683

Deve ser notado que, se um resultado notifica que ocorreu decomposição, isso significa que estavam presentes no LCMS um grande número de picos não identificáveis. Os números entre parênteses indicam a conversão de DHEA 2 em triflato 3 e não o rendimento global de 3. A reacção que mostra a conversão em triflato, mas também decomposição, não proporcionaria um rendimento do isolado, nas condições utilizadas. Contudo, a reacção poderia ter proporcionado um resultado melhor se fossem tentadas outras condições.

As entradas na tabela também indicas a quantidade de produto a eliminas 4 ("elim"), presente segundo a RMN.

As bases cujos ácidos conjugados possuem um pKa relativamente baixo, deram os piores resultados, com complicações provocadas por reacções competitivas. Por exemplo, o principal produto notado, quando se utiliza N,N-dietilanilina, foi o produto desacetilado 5. Este tornou-se um produto significativo, depois de um extenso período de reacção, quando se utilizou piridina como base.

As reacções realizadas em éteres e hidrocarbo- 26 ΡΕ1781683 netos mostraram problemas com a solubilidade do reagente e com a sua reactividade.

Os compostos clorados provaram ser a família de solventes óptima para utilização nesta reacção. Notou-se que, na globalidade, as reacções em diclorometano e em 1,2-dicloroetano foram comparáveis, enquanto que as realizadas em clorofórmio sofreram algum grau de abrandamento.

Os níveis de produto a eliminar 4, não puderam ser detectados por LCMS. Consequentemente, concentraram-se amostras seleccionadas e analisou-se o resíduo por 1H RMN. Estas amostras foram seleccionadas devido aos elevados níveis de impurezas revelados por LCMS. Não se detectaram níveis de produto a eliminar superiores a 10% em qualquer uma das reacções e não foi detectado quando se utilizaram DABCO e DBU.

Deve salientar-se que, a partir dos estudos iniciais utilizando 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, se se parava a reacção antes desta se completar, os níveis do produto a eliminar 4 eram muito reduzidos. Apenas quando se aumentavam os equivalentes da base, é que os níveis do produto a eliminar aumentavam. As bases subsequentemente 27 ΡΕ1781683 utilizadas acima, nunca conduziram a reacção até à sua exaustão. Se fosse utilizado um excesso de base, a reacção pararia e se se prolongasse a duração da reacção, ocorriam outras reacções indesejáveis, decompondo o produto noutros, além de 4.

Optimização do perfil da reacção de formação de triflato Já foi notado que a velocidade de adição da base à reacção tinha um efeito importante sobre o rendimento da reacção. Adicionalmente, o produto decompunha-se quando se deixava a reacção até ao dia seguinte, sem a parar. Exploraram-se os efeitos dos tempos relativos de adição de Tf20 e de Et3N, assim como a duração total da reacção.

Cada reacção foi realizada numa escala de 500 mg, sob condições padrão. Retiraram-se amostras nos tempos indicados e repartiram-se entre acetato de etilo e água. Concentrou-se a camada orgânica e testou-se o resíduo por XH RMN.

Os resultados são mostrados na Tabela 4. Detectou-se qualquer decomposição do produto por alteração do formato da região alifática do espectro, podendo, por isso, ser apenas qualitativamente descrita. 28 ΡΕ1781683

Tabela 4: optimização do perfil da reacção da formação de triflato

Intervalo entre a adição de Tenpo após adição de % de conversão Decctnposição? Tf jO e de EtsN (min) Tf20 (min) 0,3 18 22 Nenhuma 65 27 125 35 245 39 15 18 50 Nenhuma 65 68 Ligeira 125 75 Alguma 245 75 Significativa 60 18 21 Nenhuma 65 71 Ligeira 125 75 Significativa 245 75 Significativa 0 primeiro ponto a notar, consiste em a formação do triflato começar a ocorrer sem a presença da base, mas a adição das bases aumentam o ritmo da reacção.

Os resultados também indicam que a reacção se tinha completado essencialmente 1 hora após a adição da base. 0 prolongamento da duração da reacção para além de uma hora, resultava numa redução da qualidade do triflato, devida a decomposição do produto.

Qualquer decomposição ocorrida não formava o produto a eliminar 4, mas outros compostos não identificados . 29 ΡΕ1781683

Análise da estequimetria relativa óptima para a formação de triflato Já foi salientado que a utilização de um grande excesso de base conduz a uma pequena conversão de DHEA, 2, em triflato 3, e que a utilização de grandes excessos de Tf20, leva a uma rápida decomposição do produto. Pretendeu-se investigar os efeitos da alteração das estequiometrias relativas dos dois reagentes, numa margem estreita.

Realizou-se cada uma das reacções utilizando 250 mg de DHEA e sob condições padrão. Adicionou-se a trietilamina 15 minutos após a adição de Tf20 e amostrou-se a reacção ao fim de 2 horas. Os resultados são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: estequimetria relativa óptima para a formação de triflato

Eq. de Tf20 Eq. de EtaN Conversão após 2 horas1 00 o 0, 8 33% 1,1 0, 8 66% 1,4 0, 8 81% + decomposição2 00 o 1,1 36% 1,1 1,1 64%2 1,4 1,1 83% 00 o 1,4 40%2 1,1 1,4 53% 1,4 1,4 70%

1. Determinado por LCMS

2. Conversão confirmada por *Η RMN 30 ΡΕ1781683

Estes resultados equivalentes de anidrido elevado do que o número de conversão óptima de DHEA no de quantidade de base para afectou a conversão. confirmaram que o número de triflico necessita ser mais equivalentes de base para uma triflato 3. Contudo, a redução níveis sub-estequiométricos não

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ1781683 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a conversão de uma cetona de fórmula (II) num triflato de fórmula (III):

(H) («O em que R' representa hidrogénio ou um grupo acilo inferior possuindo 2 a 4 átomos de carbono; ou um seu derivado protegido; sendo o passo de triflatação conduzido em presença de uma base compreendendo uma amina terciária ou heterociclica seleccionada do grupo consistindo em piridina, 2,6-lutina, N-metilmorfolina, 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (DABCO), trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), quinoclidina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
2. Processo, como reivindicado na reivindicação 1, em que a base é 2,6-lutidina ou trietilamina.
3. Processo, como reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, em que o passo de triflatação é efectuada num solvente, incluindo um solvente orgânico clorado ou um ester orgânico. 2 ΡΕ1781683
4. Processo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R' representa um grupo acetilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, incluindo também a conversão do triflato de fórmula (III) num composto de fórmula (I)

em que Ar representa um anel totalmente não saturado com cinco ou seis membros, opcionalmente substituído, contendo pelo menos um átomo de azoto e ligado ao sistema principal de anéis por meio de uma ligação carbono-carbono; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
6. Processo, como reivindicado na reivindicação 5, em que Ar representa um anel totalmente não saturado com cinco ou seis membros, contendo um ou dois heteroátomos, sendo, pelo menos um deles, azoto.
7. Processo, como reivindicado na reivindicação 6, em que Ar representa um anel totalmente não saturado, não substituído, com cinco membros, ou um anel aromático com seis membros, opcionalmente substituído com um único substituinte. 3 ΡΕ1781683
8. Processo como reivindicado na reivindicação 7, em que Ar representa um grupo:

ou em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono.
9. Processo como reivindicado na Reivindicação 8 em que o composto de fórmula I é um composto de fórmula:

em que R' é como definido na reivindicação 1, e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1-4 átomos. 4 ΡΕ1781683
10. Processo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, em que R representa um átomo de hidrogénio.
11. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o passo de trifla-tação é efectuado utilizando anidrido triflico (Tf20) e a base é adicionada à mistura reaccional quinze minutos ou menos, após o anidrido triflico.
12. Processo como reivindicado na reivindicação 11, em que o passo de triflatação é realizado utilizando entre 1,0 e 1,5 equivalentes de anidrido triflico, em relação à cetona de fórmula (II); e entre 0,75 e 1,5 equivalentes de base, em relação à cetona de fórmula (II), em que o número de equivalentes de anidrido triflico é superior ou igual ao número de equivalentes da base.
13. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que se faz reagir o triflato de fórmula (III), ou um seu derivado protegido, com um borano de fórmula BZ1Z2Ar, em que Ar é como definido na reivindicação 5 e Z1 e Z2 representam, independentemente, hidroxilo ou alcoxi ou alquilo, cada um deles com 1-3 átomos de carbono ou Z1 e Z2, conjuntamente, representam um grupo alquilenedioxi com 2 ou 3 átomos de carbono; em presença de um complexo de paládio e de um solvente polar. 5 ΡΕ1781683
14. Processo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 5 a 12, em que se faz também reagir o composto de fórmula (I), ou um seu derivado protegido, com um agente redutor para dar um composto de fórmula (IV) ou

ou utilizando fórmula (V): um agente oxidante para dar um composto de

(V) em que R' e Ar sao como definido na reivindicação 5. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ1781683 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WQ932S097Â 1 US S934334 A « WO9S0317SA 1 WD 883358® Â Literatura que não é de patentes citada na Descrição « FOTTIR, J, Msú. cm7T., 1395. %>et. 38(1-3^2483-71 * LÍRS, J, Mm.i GÃsm, 1 997, vd, 40 (20), 3287-3304 * HARTMAm J. Ghem., 2808, vcL 43 (22), 428S-4277 SSHWEDER. Jsums? fúr RraK&d» Chsms / Oiemiksr-Zsitisng< 198¾ ml 33S(5>, 4-30-44 « Tst. Lgít. 1980, wol 31 {13}, 1339-1882: « CSATTfNÍ, 7ei LeíL, 1881, voL 32 (12), 1578-82 * QRSiNi Sy>i&>. Gssmxxi,1 1887, vd. 17 {12). 1389-402 * STAR8, PsSuÊ8^fc®f1s«iferi{e Esfcsrs: fctetíxxís g? Preparalfcm Kiá Αρρίκ&ΐίοπ: s> Orgssaic C&srassãy. SytMe$&t 1M2, 8&-12S * BBiim J. Os. Chem·. 1973, vc»,SS, 1123-1128 * THEGS©Rft W SREENE ; PETER S 1¥UTS, Ρω-teclívs gí-esjps si ofgarac syfsthesss, Jota Wfey * ArOfivdSrP^^nszse, 2901, voi- 334 (12¾ 373-374 * HW DAR, J SisÍOkSBkxtmm. «lotes. Bioí., 280:3, voS, 94, 558-562 * VENKATESH, J. M&d. ChmK, vcá 48 (δ), 2972-2884 * H Af DAR, AffifeV éer fkmmmss, 2001, sol 334 (121, 373-374 1 ArtMf àer Pfmmazfe {We&iheân, Germany, 2001, ífSl 334 (12), 373-374 * HAÍDAK. SfeíUfd Stecfte?!?, Mífc. Sisí., 2803. vd, 84, 5:58-5-82 « CACCHL Sjníftgss, 1986,328-322: * J. Oi&smmet Cisem... 1389, «ot. 3S7 (3¾ 375-S2