JPH10265504A - ２，６−ジ−ｏ−メチルシクロデキストリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】シクロデキストリンのメチル化誘導体を高収率
で、しかも高度にメチル化された置換体を含まないで得
ることができる方法を提供する。 【解決手段】シクロデキストリンの２位と６位の水酸基
をアリル基、ベンジル基及びｐーメトキシベンジル基よ
り選ばれた保護基にて保護し、次いで３位の水酸基を別
の保護基にて保護した後、２位と６位の保護基を脱離し
てメチル基に置換し、次いで３位の保護基を脱離する。
又、２位と６位の水酸基を保護基にて保護するための触
媒として、酸化バリウムと水酸化バリウム・８水和物の
混合塩基を用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシクロデキストリン
のメチル化誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロデキストリン（以下場合によりＣ
Ｄと略記する）は分子内に疎水性の空洞を有し、外側は
親水性で水中油型ミセルに似た機能を示す化合物であ
る。このようなＣＤはその空洞径に応じて疎水性のゲス
ト分子を取り込み水溶液中で複合体を形成し、調整法に
よっては固体の包接化合物を単離することもできる。こ
の立体選択的な相互作用によりゲスト分子の物理化学的
性質を微妙に変化させることができるため、製剤への有
効利用が期待でき、各方面で種々に利用され、また利用
が図られている化合物である。

【０００３】特にシクロデキストリンの２，３又は６位
の水酸基を部分的に残してなるか又は他の置換基に置換
せしめたシクロデキストリン誘導体の場合は、その水酸
基又は他の置換基との相互作用により包接能が大幅に変
化するため、ゲスト分子の種類、その物性を大きく変化
させうることが期待できる。従ってこのような水酸基を
他の置換基に置換せしめたシクロデキストリン誘導体に
ついて種々の研究がなされてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】２位と６位の水酸基を
ジメチル化した２，６−ジ−Ｏ−メチル−αおよびβ−
シクロデキストリンの合成に関しては、Tetrahedron Le
tt.,24,803-821(1968)、Helv.Chim.Acta, 61,2190-2218
(1978)、Starke, 32,165-169(1980)、そして、２，６−
ジ−Ｏ−メチル−γ−シクロデキストリンはLife Sci.,
29,307-311(1981)、Carbohydr.Res., 187 ,203-221(198
9)に報告されている。さらに、これら３種についての製
造方法が、特開平２−３００２０１号公報にも報告され
ている。しかしこれらの論文で開示されている方法で
は、高度メチル置換体を含んだり、メチル化時の温度制
御が困難であったり、収率に乏しいなどの問題点があっ
た。

【０００５】そこで本発明者らは、こういった上記従来
の問題点を解決するため、特開平５ー３４５８０４号公
報、特開平７ー５３６０４号公報において、シクロデキ
ストリンのメチル化誘導体を簡便に製造する方法を提供
した。ところがこの方法では、シクロデキストリンのｔ
ｅｒｔーブチルジメチルシリル化誘導体を中間生成物と
して製造するので、この誘導体が、酸や塩基に対して安
定性に乏しく、脱離しやすいため、反応条件を厳密に制
御する必要があった。

【０００６】本発明は、上記問題点を解決するためにな
されたものであって、シクロデキストリンのメチル化誘
導体を高収率で、しかも高度にメチル化された置換体を
含まないで得ることができる方法を提供することを目的
とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明において上記課題
を達成するために、本発明の第１の発明は、シクロデキ
ストリンの２位と６位の水酸基をアリル基、ベンジル基
及びｐーメトキシベンジル基より選ばれた保護基にて保
護し、次いで３位の水酸基を別の保護基にて保護した
後、２位と６位の保護基を脱離してメチル基に置換し、
次いで３位の保護基を脱離することを特徴とする２，６
−ジ−Ｏ−メチルシクロデキストリン製造方法である。
また、本発明の第２の発明は、２位と６位の水酸基を保
護基にて保護するための触媒として、酸化バリウムと水
酸化バリウム・８水和物の混合塩基を用いることを特徴
とする２，６−ジ−Ｏ−メチルシクロデキストリンの製
造方法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下本発明の実施の形態を以下の
反応例に従って説明する。

【０００９】

【化１】

【００１０】反応［１］ まず、シクロデキストリンの２位と６位の水酸基に保護
基を導入する。導入することのできる保護基は、アリル
基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基である。この
様な保護基を導入するには、酸化バリウムと水酸化バリ
ウム・８水和物の混合塩基を用いると良い。この混合塩
基を用いることにより、ＣＤの持つ水酸基の酸解離定数
の小さい２位、６位の水素が引き抜かれ、各保護基で置
換されることにより導入することができる。

【００１１】２位と６位にアセチル基を導入するには、
ＣＤをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等の溶媒に溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バ
リウム、水酸化バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化
アリル、塩化アリル、ヨウ化アリル、ｐートルエンスル
ホン酸アリル、メタンスルホン酸アリル、ベンゼンスル
ホン酸アリル等のアリル化剤を添加して反応させること
により［Ａ］が得られる。

【００１２】２位と６位にベンジル基を導入するには、
ＣＤをＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の溶媒に溶解し、
この系に窒素雰囲気下で酸化バリウム、水酸化バリウム
・８水和物の混合塩基と、臭化ベンジル、塩化ベンジ
ル、ヨウ化ベンジル、ｐートルエンスルホン酸ベンジ
ル、メタンスルホン酸ベンジル、ベンゼンスルホン酸ベ
ンジル等のベンジル化剤を添加して反応させることによ
り［Ａ］が得られる。

【００１３】２位と６位にｐーメトキシベンジル基を導
入するには、ＣＤをＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の溶
媒に溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウム、水
酸化バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化ｐーメトキ
シベンジル、塩化ｐーメトキシベンジル、ヨウ化ｐーメ
トキシベンジル、ｐートルエンスルホン酸ｐーメトキシ
ベンジル、メタンスルホン酸ｐーメトキシベンジル、ベ
ンゼンスルホン酸ｐーメトキシベンジル等のｐーメトキ
シベンジル化剤を添加して反応させることにより［Ａ］
が得られる。

【００１４】反応［２］ ２位と６位に保護基を導入したＣＤ［Ａ］の３位の水酸
基に別の保護基を導入する。導入することのできる保護
基は、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセ
チル基、テトラヒドロピラニル基である。尚、２位と６
位に導入した保護基と、３位に導入する保護基とは別の
基である必要がある。

【００１５】３位にアリル基を導入するには、２位と６
位に保護基としてベンジル基またはｐーメトキシベンジ
ル基を導入したＣＤ［Ａ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ等の溶媒に溶解し、ＮａＨ、ＬｉＨ、Ｋ
Ｈ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等を添加した後、塩化
アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、ｐ−トルエンスル
ホン酸アリル、メタンスルホン酸アリル、ベンゼンスル
ホン酸アリル等を添加して反応させることにより、
［Ｂ］が得られる。

【００１６】３位にベンジル基を導入するには、２位と
６位に保護基としてアリル基またはｐーメトキシベンジ
ル基を導入したＣＤ［Ａ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ等の溶媒に溶解し、ＮａＨ、ＬｉＨ、Ｋ
Ｈ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等を添加した後、塩化
ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ベンジル、メタンスルホン酸ベンジル等を
添加して反応させることにより、［Ｂ］が得られる。

【００１７】３位にｐーメトキシベンジル基を導入する
には、２位と６位に保護基としてアリル基またはベンジ
ル基を導入したＣＤ［Ａ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ等の溶媒に溶解し、ＮａＨ、ＬｉＨ、Ｋ
Ｈ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等を添加した後、塩化
ｐーメトキシベンジル、臭化ｐーメトキシベンジル、ヨ
ウ化ｐーメトキシベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸ｐ
ーメトキシベンジル、メタンスルホン酸ｐーメトキシベ
ンジル等を添加して反応させることにより、［Ｂ］が得
られる。

【００１８】３位にアセチル基を導入するには、２位と
６位に保護基を導入したＣＤ［Ａ］をピリジン、トリエ
チルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミ
ン、エタノールアミン等に溶解させるか、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ等の溶媒に溶解し、イミダゾール、４ージメチルア
ミノピリジン、２，６ージーｔｅｒｔーブチルー４ーメ
チルピリジン等を添加した後、無水酢酸、塩化アセチ
ル、シアン化アセチル、アセチルイミダゾール等を添加
して反応させることにより、［Ｂ］が得られる。

【００１９】３位にクロロアセチル基を導入するには、
２位と６位に保護基を導入したＣＤ［Ａ］をピリジン、
トリエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリ
アミン、エタノールアミン等に溶解し、クロロ酢酸クロ
ライド、無水クロロ酢酸等を添加し反応させるか、ＤＭ
Ｆに溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加し反応させるこ
とにより、［Ｂ］が得られる。

【００２０】３位にトリフルオロアセチル基を導入する
には、２位と６位に保護基を導入したＣＤ［Ａ］をピリ
ジンに溶解し、トリフルオロ酢酸クロライド、無水トリ
フルオロ酢酸等を添加し反応させることにより、［Ｂ］
が得られる。

【００２１】３位にテトラヒドロピラニル基を導入する
には、２位と６位に保護基を導入したＣＤ［Ａ］をＴＨ
Ｆ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶媒に溶解し、ｐートルエンス
ルホン酸、塩酸等を添加した後、ジヒドロピランを添加
し反応させることにより、［Ｂ］が得られる。

【００２２】反応［３］ ２位、３位と６位に保護基を導入したＣＤ［Ｂ］の２位
と６位の保護基を脱離する。２位と６位の保護基である
アリル基を脱離するためには、ＣＤ［Ｂ］をメタノール
／トルエン／水、メタノール／ベンゼン／水、メタノー
ル／キシレン／水、エタノール／トルエン／水、エタノ
ール／ベンゼン／水、エタノール／キシレン／水、イソ
プロピルアルコール／トルエン／水、イソプロピルアル
コール／ベンゼン／水、イソプロピルアルコール／キシ
レン／水、ｔｅｒｔーブタノール／トルエン／水、ｔｅ
ｒｔーブタノール／ベンゼン／水、ｔｅｒｔーブタノー
ル／キシレン／水、ｎ−ブタノール／トルエン／水、ｎ
−ブタノール／ベンゼン／水、ｎ−ブタノール／キシレ
ン／水等の混合溶媒に溶解して、塩化トリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、１，４ージアザビシ
クロ［２，２，２］オクタンと反応させ、中和後、酸化
水銀／塩化水銀で処理することにより、［Ｃ］が得られ
る。

【００２３】２位と６位の保護基であるベンジル基を脱
離するためには、ＣＤ［Ｂ］をメタノール、エタノール
（時には酸触媒を添加しても良い）、あるいは酢酸等の
溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化分解することに
より、［Ｃ］が得られる。

【００２４】２位と６位の保護基であるｐーメトキシベ
ンジル基を脱離するためには、ＣＤ［Ｂ］をメタノー
ル、エタノール（時には酸触媒を添加しても良い）、あ
るいは酢酸等の溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化
分解することにより、［Ｃ］が得られる。

【００２５】反応［４］ ２位と６位の保護基を脱離したＣＤ［Ｃ］の２位と６位
の水酸基をメチル化する。２位と６位の水酸基をメチル
化するには、ＣＤ［Ｃ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶媒に溶解
し、塩基としてＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ等を用いて窒素雰囲気下冷却し遮光状態で、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、塩化メチル等のメチル化剤と反応さ
せる。あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン、エタノールアミン
等に溶解するか、Ｄｉｏｘａｎｅ、ＴＨＦ等の溶媒に溶
解し、４ージメチルアミノピリジン、イミダゾール等を
添加した後、メチル化剤としてトリフルオロメタンスル
ホン酸メチルを添加して反応させることにより、［Ｄ］
が得られる。

【００２６】反応［５］ ２位と６位の水酸基をメチル化したＣＤ［Ｄ］の３位の
保護基を脱離する。３位の保護基であるベンジル基を脱
離するには、ＣＤ［Ｄ］をメタノール、エタノール（時
には酸触媒を添加しても良い）あるいは酢酸等の溶媒に
溶解しＰｄ／Ｃを用いて水素化分解することにより、
［Ｅ］が得られる。

【００２７】３位の保護基であるｐーメトキシベンジル
基を脱離するには、ＣＤ［Ｄ］をメタノール、エタノー
ル（時には酸触媒を添加しても良い）あるいは酢酸等の
溶媒に溶解しＰｄ／Ｃを用いて水素化分解することによ
り、［Ｅ］が得られる。

【００２８】３位の保護基であるアセチル基を脱離する
には、ＣＤ［Ｄ］をメタノールで溶解し、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムを用いてケン化することによ
り、［Ｅ］が得られる。

【００２９】３位の保護基であるクロロアセチル基を脱
離するには、ＣＤ［Ｄ］をメタノール、エタノール等の
溶媒に溶解し、チオ尿素、ヒドラジンチオカーボネート
を用いて分解することにより、［Ｅ］が得られる。

【００３０】３位の保護基であるトリフルオロアセチル
基を脱離するには、ＣＤ［Ｄ］をエチレンジアミン、ジ
エチレントリアミン、ジエタノールアミン等を用いて分
解することにより、［Ｅ］が得られる。

【００３１】３位の保護基であるテトラヒドロピラニル
基を脱離するには、ＣＤ［Ｄ］をメタノール、エタノー
ル等の溶媒に溶解して、希塩酸またはｐートルエンスル
ホン酸で処理することにより、［Ｅ］が得られる。

【００３２】

【実施例】以下に本発明を実施例に従って具体的に説明
する。

【００３３】＜実施例１＞２，６−ジーＯーメチル−γ
−ＣＤの合成を目的として行った。本発明のＣＤ誘導体
の製造方法の具体的反応例を示す。

【００３４】

【化２】

【００３５】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行われる。 反応［１］ 乾燥したγ−ＣＤ（ｎ＝８、７．８ｇ）を脱水ＤＭＦ
（８００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で酸化バリウム
（４４．３ｇ）、水酸化バリウム・８水和物（４５．６
ｇ）を続いて加え、室温で１時間反応させる。次いで反
応系を２０〜２５℃に保ちながら、臭化アリル（３２．
６ｇ）をゆっくりと滴下する。滴下終了後２０〜２５℃
で２時間、室温に戻し窒素雰囲気のまま１２０時間以上
攪拌する。反応終了後系を冷却しながらアンモニア水
（８５．０ｍｌ）を滴下し、滴下後室温で３０分攪拌
し、次いで酢酸エチル／純水で抽出を行う。有機層は乾
燥後減圧下で濃縮し、残渣はアセトンに溶解し、大量の
メタノール／純水混合系により再沈殿を行う。得られた
沈殿物は集めてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て分離、精製し、［Ａ］を得る。（収率：約６５％）。

【００３６】反応［２］ ［Ａ］（４．０ｇ）を脱水ＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解
し、０〜５℃に冷却し、窒素雰囲気下でＮａＨ（２．３
ｇ）を添加、その後２時間攪拌させる。その系に臭化ベ
ンジル（１９．６ｇ）をゆっくりと滴下し、滴下後０〜
５℃で１時間、室温に戻して２４時間反応させる。反応
終了後、過剰のＮａＨをメタノールで分解し、濾過後濾
液を減圧下で濃縮、残渣を酢酸エチル／純水で抽出す
る。有機相は乾燥後減圧下で濃縮し、残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、［Ｂ］を
得る（収率：約７５％）。

【００３７】反応［３］ ［Ｂ］（２．７ｇ）をエタノール／トルエン／水混合溶
媒（３００ｍｌ）に溶解し、塩化トリス（トリフェニル
ホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．５ｇ）、１，４ージ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（１．５ｇ）を添
加、還流下で１２時間反応させる。反応終了後減圧下で
濃縮し、残渣は塩化メチレン／純水で抽出し、有機層は
冷塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄、乾燥する。再度濃縮後、残渣をアセトン／純水
（１００ｍｌ）溶液とし、酸化水銀（０．５ｇ）、塩化
水銀（０．５ｇ）を続いて加え、室温で１時間反応させ
る。反応終了後、沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃
縮、残渣は塩化メチレンに溶解、飽和食塩水、ヨウ化カ
リウム水溶液、再度飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。再
度濃縮後、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて分離、精製し、［Ｃ］を得る（収率：約６０％）。

【００３８】反応［４］ ［Ｃ］（３．０ｇ）を脱水ＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解
し、０〜５℃に冷却し、窒素雰囲気下でＮａＨ（１．５
ｇ）を添加、その後２時間攪拌させる。その系にヨウ化
メチル（１１．０ｇ）を遮光下で滴下し、滴下終了後０
〜５℃で１時間、室温に戻して１２時間反応させる。反
応終了後、過剰のＮａＨをメタノールで分解し、濾過後
濾液を減圧下で濃縮、残渣を塩化メチレン／純水で抽出
する。有機層は乾燥後減圧下で濃縮し、残渣はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、［Ｄ］
を得る（収率：約８５％）。

【００３９】反応［５］ ［Ｄ］（２．５ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解、１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、室温下３．０ｋｇ／
ｃｍ² で水素化分解を行う。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを
濾別、Ｐｄ／Ｃをエタノールで洗浄後、濾液をまとめて
減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離、精製し、［Ｅ］２，６−ジーＯーメチル
−γ−ＣＤを得る（収率：約８５％）。

【００４０】

【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、シ
クロデキストリンの２位と６位の水酸基を保護基にて保
護し、次いで３位の水酸基を別の保護基にて保護した
後、２位と６位の保護基を脱離してメチル基に置換し、
次いで３位の保護基を脱離することにより、高収率で、
しかも高度にメチル化された置換体を含まない２，６−
ジーＯーメチルシクロデキストリンを得ることができる
方法を得ることができた。２位と６位の水酸基を保護基
にて保護するための触媒として、酸化バリウムと水酸化
バリウム・８水和物の混合塩基を用いることにより、確
実に２位と６位の水酸基を保護基にて保護することがで
き、高収率で、しかも高度にメチル化された置換体を含
まないメチル化シクロデキストリンを得ることができる
方法を得ることができた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シクロデキストリンの２位と６位の水酸基
   をアリル基、ベンジル基及びｐーメトキシベンジル基よ
   り選ばれた保護基にて保護し、次いで３位の水酸基を別
   の保護基にて保護した後、２位と６位の保護基を脱離し
   てメチル基に置換し、次いで３位の保護基を脱離するこ
   とを特徴とする２，６−ジ−Ｏ−メチルシクロデキスト
   リンの製造方法。
2. 【請求項２】２位と６位の水酸基を保護基にて保護する
   ための触媒として、酸化バリウムと水酸化バリウム・８
   水和物の混合塩基を用いることを特徴とする請求項１記
   載の２，６−ジ−Ｏ−メチルシクロデキストリンの製造
   方法。