JPS63313796A - ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 - Google Patents

４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類

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JPS63313796A
JPS63313796A JP63098032A JP9803288A JPS63313796A JP S63313796 A JPS63313796 A JP S63313796A JP 63098032 A JP63098032 A JP 63098032A JP 9803288 A JP9803288 A JP 9803288A JP S63313796 A JPS63313796 A JP S63313796A
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daunomycinone
amino
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    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシド類、それらの
製造、それらを含む医薬組成物及びアントラサイクリン
グリコシド類の製造の際使用する中間体に関する。
本発明は、一般式（Ｉ） エ （式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を表わし、ＲとＲ
のいずれか一方は水素原子を他方は水素原子又は水酸基
を表わす）で示されるアントラサイクリングリコシド類
及びそれらの医薬的に許容可能な付加塩を提供する。好
ましい塩は塩Ｍ塩である。式■の化合物は以下のように
命名し得る。
１　　：Ｒ＝Ｒ＝Ｈ：Ｒ２＝ＯＨのとき４−デメトキシ
−４−アミノ−ダウノルビシン■　：Ｒ−Ｒ２−ＯＨ；
Ｒ３＝Ｈのとき　−４−デメトキシ−４−アミノ−ドキ
ソルビシン１　　：Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ：Ｒ３−ｏＨ（７）と
ぎ４−デメトキシ−４−アミノ−４−エピ−ダウノルビ
シン Ｔ　　：Ｒ＝Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ２＝Ｈのとき４−デメトキ
シ−４−アミノ−４゛−エピ−ドキソルビシン Ｉ　　：　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈのとき４−デメトキシ
−４−アミノ−４−デオキシ−ダウノルビシン Ｉ　　：Ｒ＝ＯＨ：Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈのとき４−デメトキ
シ−４−アミノ−４゛−デオキシ−ドキソルビシン 式■のグリコシドとそれらの医薬的に許容可能な付加塩
は、 （１）　　式■ ゴ工 （式中、４位のアミノ基は保護されている）のダウノマ
イシノン誘導体の保護された誘導体を、弐■ Ｉ工Ｉ （式中、Ｒ′　とＲ′３のいずれか一方は水素原子を他
方は水素原子又は保護された水酸基を表わし、３−アミ
ノ基は保護されており、Ｈａρはハロゲン原子を表わす
）のハロゲン北朝に反応させ、得られた生成物から保護
基を除去してＲ１が水素である式■のアントラサイクリ
ングリコシドを得、（１１）所望により、前記式■のグ
リコシドを医薬的に許容可能な塩に変え、 （ｉｉｉ）所望により、前記式■のグリコシド又はその
医薬的に許容可能な塩を臭素化し、得られた１４位が臭
素化されている誘導体を加水分解してＲ１が水酸基であ
る式Ｔのグリコシドを形成し、（ｉｖ）所望により、Ｒ
１が水酸基である式１のグリコシドをその医薬的に許容
可能な塩に変えることからなる方法によって製造するこ
とができる。
好ましくは、段階（ｉ）において式ＩＩのダウノマイシ
ノン誘導体の保護された誘導体は、４−デメトキシ−４
−Ｎ−）−リフルオ［１アセトアミド−ダウノマイシノ
ンである。保護されたハロゲン北朝は、式％式％ （式中、Ｒ“　とＲ“３のいずれか一方は水素原子を他
方は水素原子又はトリフルオロアセトキシ基を表わし、
ＨａＩｌは前記で定義したのと同じである）で示される
保護されたハロゲン北朝である。
ト１ａρは塩素原子であることが好ましい。
４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトアミド−
ダウノマイシノンと保護されたハロゲン北朝（ＩＶ　）
の縮合は、トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に
進行し得る。ＵＳ−＾−４１０７４２３に記載されてい
るａ−グリコシド類の（７Ｓ、　９Ｓ）　−０−トリフ
ルオロアセチル保護誘導体を提供する方法を使用しでも
よい。４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトア
ミド−ダウノマイシノンは、５〜１０℃において反応の
進行と共に無水塩化メチレン中に溶解する。Ｎ−保護ト
リフルオロアセチル基は穏やかなアルカリ処理によって
除去され得る。
好ましくは、Ｒ１が水素である式１のアントラ、　サイ
クリングリ」シトを、段階（ｉｉ）においてその塩Ｂ塩
として単離する。得られた４−デメトキシ−４−アミノ
−ダウノルごシン誘導体をＵＳ−Ａ−４０６７９６９に
記載の方法に従って引き続き処理すると、段階（ｉｉｉ
　）において対応する４−デメトキシ−４−アミノ−ド
キソルビシンが得られる。加水分解はギ酸プトリウムを
用いて行なってもよい。段階（ｉｖ）において、好まし
くはＲ１が水酸基である式■の上記で得られたアントラ
サイクリングリコシドをその塩酸塩として単離する。
式ＩＩのダウノマイシノン誘導体及び４−アミン基が保
護されているその保護誘導体もまた、本発明の−部を構
成する。これらの化合物は、（ａ）式Ｖ ■ のカルミノマイジノンの７α−水酸基を水素化分解によ
って除去し、 （ｂ）得られた式■ ｖ工 の４−デメチル−７−ジオキシ−ダウノマイシノンを、
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び触Ｗｆｆｉの
４−ジメチルアミノピリジンの存在下で塩化４−フルオ
ロベンゼンスルホニルと反応させ、 （Ｃ）得られた式■ ト ■ｘ工 の４−デメトキシ−４−，０−［４−フルオロベンゼン
スルホニル１−７−ジオキシダウノマイシノンをベンジ
ルアミンと反応させ、 （ｄ）得られた式■ Ｖエエエ の４−デメトキシ−４−ベンジルアミノ−７−デオキシ
−ダウノマイシノンから接触水素添加によりベンジル基
を除去し、 （ｅ）得られた式■ Ｘ の４−デメトキシ−４−アミノ−７−ジオキシ−ダウノ
マイシノンの４−アミノ基を保護し、 （ｆ）得られた式Ｘ （式中、Ｘ′はアミン保護基を表わす）の化合物に７α
−水酸基を再導入して、式ＩＩのダウノマイシノン誘導
体の式ＸＩ Ｉ （式中、Ｘ′は前記で定義したのと同じ）の保護誘導体
を得、 （（］）所望により、式ＸＩの保護誘導体から４−アミ
ノ保護基を除去して式■ Ｉ工 のダークノマイシノン誘心体を得る方法によって製造さ
れる。
上記方法を後述するスキームエに説明する。この方法の
出発物質は天然カルミノマイジノン（式Ｖ）である。段
階（ｂ）のスルホン化反応により、置換Ｃ−４−〇−ス
ルホニル誘導体く式■）のみが生成し、Ｃ−６−ＯＨ及
びＣ−１１−ＯＨは変化を受けない。上に記載した条件
下においてこのような予期し得ない選択性が達成された
ということは強調するに値する。
スキーム■ Ｖ工 ＸＸ　　　　　　　　　χ１工 ｘｘ工工　　　　　　　　ｘｘ 反応（Ｃ）は、Ｃ−４位の４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニル基とキノン部分の両方を引き抜いたという点で、
アントラサイクリン化学における新しい反応の一つであ
る。室温下テトラヒドロフラン中において反応を生起す
るのが好ましい。段階（ｅ）は好ましくはトリフルオロ
酢酸無水物を用いて行なう。したがって、好ましくは、
式Ｘ及びＸＩにｊ５けるＸ′はトリフルオロアセデル基
を表わす。段階（ｆ）はＣ，Ｈ，Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｃｍ、、　５１４４６（１
９７３）に記載の方法に従って行なってもよい。
好ましくは、式ＸＨ の４−デメトキシ−４−（保護アミン基）−７−ジオキ
シ−ダウノマイシノン化合物の１３−ウド基をエチレン
グリコール処理によって保護し、得られた化合物の７位
を臭素化し、７位の臭素−と１３−ケタール基を加水分
解することによって式別 の４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトアミド
−ダウノマイシノンを生成することによって行なう。臭
素化は、一般に２，２−アゾ−ビス（イソブチロニトリ
ル）存在下における臭素若しくはＮ−ブロモスクシンイ
ミド処理によって行なわれる。
式■及び式■の中間体は４−デメトキシ−７−ジオキシ
−ダウノマイシノン又は４−デメトキシ−ダウノマイシ
ノンの製造にも有効である。式■の４−デメトキシ−４
−アミノ−７−デオギシーダウノマイシノン中間体は、
前記段階（ａ）−（ｄ）によるその製造法と共に本発明
の他の態様をなす。４−デメトキシ−７−ジオキシ−ダ
ウノマイシノンは４−デメトＪニジーダウノマイシノン
に転換され得る。この４−デメトギシーダウノマイシノ
ンから抗腫瘍アントラサイクリングリコシド類が製造で
きる。
本発明は、更に式ＸＩＶ Ｘ工Ｖ （式中、Ｒ４は水素又は水酸基を表−わす）の４−デメ
トキシ−７−ジオキシ−ダウノマイシノン又は４−デメ
トキシ−ダウノマイシノンを製造する方法であって、式
ＸＶ ｖ （式中、Ｒ４は前記で定義したのと同様である）の４−
デメトキシ−４−アミノ−７−ジオキシ−ダウノマイシ
ノン又は４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノ
ンの４−アミノ基をジアゾ化し、次いで穏やかな条件下
に得られたジアゾニウム化合物を還元することを特徴す
る前記方法を提供する。
このように、Ｃ−４位にアミノ基をもつアントラサイク
リノン類はアミノ基を除去した対応する誘導体に変換さ
れる。出発物質は４−デメトキシ−４−アーミノづ−デ
オキシーダウノマイシノン（ＴＸ（ＸＶａ、Ｒ＝Ｈ））
及び４−テメト＊シ’−４−７ミ／　−ダウノマイシノ
ン（Ｉ［、（ＸＶｂ　、Ｒ＝Ｏ１］））である。ジアゾ
化及び穏やかな還元を介する４−アミノ基の除去により
、既知の４−デメトキシ−７−ジオキシ−ダウノマイシ
ノン（ＸＩＶａ、Ｒ＝Ｈ）又は４−デメトキシ−ダウノ
マイシノン（ＸｒＶｂ、Ｒ＝ＯＨ）に至る。スキーム■
に示すように、ジアゾ化は好ましくは亜硝酸ナトリウム
水溶液を用いて行なう。穏やかな還元は好ましくはハイ
ボリン酸を用いて行う。
スキーム■ １）　　ＮａＮＯ２水溶液 Ｒ４＝Ｈの化合物ｘｖａは通常の方法によってＲ４＝Ｏ
Ｈの化合物Ｘｖｂに容易に変換できる。
好ましくは、３７％塩酸に溶解した４−デメトキシ−４
−アミノ−７−デオヤシーダウノマイシノン（ＸＶａ）
又は４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノン（
Ｘ　Ｖ　ｂ）を０〜５℃で１時間亜硝酸ナトリウム水溶
液と反応させ、次いで室温下５時間激しく撹拌しながら
５０％ハイボリン酸水溶液と反応させる。二塩化メチレ
ンで反応混合物を抽出し、減圧Ｆに溶媒を除去する。
４−デメトキシ−７−ジオキシ−ダウノマイシノン（）
ＮＶａ）は７位に水酸基を導入することによって４−デ
メトキシ−ダウノマイシノン（ＸｒＶｂ）に転換し得る
。これは本発明によれば臭素又はトブロモースクシンイ
ミド（ＮＢＳ）により７位を臭素化し、引き続き得られ
たアセタートをアルカリ処理若しくは酢酸銀処理若しく
はメタツリシス処理することによって行うことができる
。
４−デメトキシ−ダウノマイシノン（’ＸＩＶｂ）は、
有効な抗腫瘍剤である４−デメトキシ−ダウノルビシン
（ＸＶＩ）のアグリコン部分である。
よって、本発明は式ＸＶＩ の４−デメトキシ−ダウノルビシン又はその医薬的に許
容可能な塩を製造する方法であって、Ｒ４が水酸基であ
って本発明方法に従って４−デメトキシ−４−アミノ−
ダウノマイシノンから製造される式Ｘ　ＩＶに表わされ
ている４−デメトキシ−ダウノマイシノンを適当な糖誘
導体と反応させ、所望により、得られた４−デメトキシ
−ダウノルビシンをその医薬的に許容可能な塩に変える
ことを特徴とする方法を更に提供する。
糖誘導体は、式Ｘ■ 　Ｖｌ （式中、Ｈａρはハロゲン原子を表わし、Ｒ６は保護さ
れた水酸基を表わし、Ｒ７は保護されたアミン基を表わ
す）を有している。保護基は４−デメトキシ−ダウノマ
イシノンとの反応後除去される。
好ましくはＨａｔ）は塩素原子である。水酸基はトリフ
ルオロアセチル基で保護してもよい。アミノ基もまたト
リフルオロアセチル基によって保護してもよい。
本発明は、医薬的に許容可能なキャリア若しくは希釈剤
及び 一式１のアントラサイクリングリコシド若しくはその医
薬的に許容可能な塩、又は −上記記載の方法により製造した式Ｘ■■のアントラサ
イクリングリコシド若しくはその医薬的に許容可能な塩
からなる医薬組成物をも提供する。
一般的な調剤物、キャリア及び希釈剤を使用し得る。患
者へ投与する医薬組成物は治療ト効果的な量のグリコシ
ドを含む。通常のルートを介して治療上効果的な遺のグ
リコシドをヒト患者に投与し得る。
本発明のグリコシド類は抗腫瘍剤である。式■の代表的
化合物すなわち４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノル
ビシン（Ｉａ）の活性を、ドキソルビシンニ対シテ感受
性（ＬＯｖＯ）又ハ耐性（ＬｏＶｏ／　ＤＸ）であるヒ
ト結賜アデノカルシノーマ細胞において、そのｉｎ　Ｖ
ｉｔｒＯ細胞毒性とダウノルビシン（ＤＮｌｉｌ）のｉ
ｎ　ＶｉｔｒＯ細胞毒性とを比較することにより評価し
た。
結果を表１に示す。
表１：４時間処理後のコロニー阻止実験化合物　　　　
　　１．ｏＶｏ　　　　　　ＬｏＶ／ＤＸＴａ　　　　
　　０．７　　　　　　９９ＤＮＲ５０，３’　　　　
　　１８０５播種性クロス白血病に対するｌａ及びＤＮ
Ｒのｉｎ　　ｖｉｖｏ活性ち求めた。結果を表２に示す
。
（以下余白） −リ　ｑ　　　− 表２＝１時間のｉｎ　　堕処理 ＤＮＲ１０１３３０／１０ ２２．５　　２００　　　１／１０ Ｉａ　　　　　　１．６　　１８３　　　０／１０１．
９　　１９２　　　０／１０ ２．２９　　２００　　　１／１０ Ｔ／Ｃ％は（薬剤処理マウス生存期間のメジアン／コン
トロールマウス生存期間のメジアン）×１００を表す。
ＴＯＸは中毒死を表わす。
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。
＝　３９− （式Ｖｌ　＞ ジオキサン１００７とエタノール１００ｄとの混合物中
に溶解した１、５９４−デメチル−ダウノマイシノン、
（式Ｖ）を、０．３ｇ（７）５％Ｐｄ　−Ｂａ５Ｏ４（
７）存在下室温で３時間水素添加する。ｅ過少溶媒を減
圧除去し、４−デメヂルー７−デ第４シーダウノマイシ
ノン（式■）をほぼ化学量論的に回収した。
Ｋｉｅｓｃｌｇｅｌ　Ｆ２５４　（Ｈｅｒｃｋ）上のＴ
ＬＣは、トルエン：アセトン（体積比９：１）使用でＲ
，＝０．３０であった。
実施例　２ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５２ｄ及び触
Ｊｓ最の４−ジメチルアミノピリジンを含む無水二塩化
メチレン２００ｄ中の４−デメチル−７−ジオキシ−ダ
ウノマイシノン（式Ｖｌ）　　１．０ｇの攪拌溶液に、
４−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物０．５２９を
加えた。３０分後転換反応は完了し、反応混合物を０．
１Ｎ塩酸次いで水で洗った。有機溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を濾過し減圧除去する。
粗生成物を少量のトルエンで回収し、結晶化させて式■
の精製４−デメチル−４−〇−スルホナート誘導体０，
６ｇを得た。その他、トルエン／アセトン混合物を溶出
液として用いたクロマトグラフィーカラムを介する液体
の精製により住成物０３ｇを回収した。収率８０％。
にｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｆ２５４　（Ｈｅｒｃｋ）上での
ＴＬＣは、トルエン：アセトン（体積比９：１）使用で
Ｒ，＝０．２６であった。
ＦＤＭＳ［Ｈ−”　］　５２６ ＵＶλ　　（ＨｅＯＨ）：　５２４．４９０ｎｍａｘ ＩＨＮＨＲ（２００ＨＩＩｚ、ＣＤＣ’１３’）δ；１
３．４３．１３．３６　（ｓ、２Ｈ，１１−Ｏｆｆ、虹
狸）８．３８　（ｄｄ、　Ｊ＝１．３．　７．９１１ｚ
、　　ＩＨ，１−Ｈ）８．０２　（ｍ、　２Ｎ、　０３
０２％Ｆ）７．８０　（ｄｄ、　　Ｊ＝７．９．　８．
１Ｈｚ、　　１１１．　　ζ」−）７．６２　（ｄｄ、
　　Ｊ＝１．３．　８．１Ｈｚ、　　ｉｌｌ、−とＬ）
７．２３　（ｍ、　２１１．０３０　（）Ｆ）３．７７
　　（ｓ、ＩＨ，９−０Ｈ） ３．１−２．８　（ｍ；４Ｈ，７−ＣＩ＋　　、１Ｏ−
ＣＩ＋２）２．３８　（３，３１１，（１０）ＣＨ５）
２．０−１．９　（ｍ、　２１１．８−ＣＨ２）実施例
　３ 化合物■０．８りをテトラヒドロフラン１００ｒｄに溶
解し、ベンジルアミン０．５ｄを加えた。混合物をｍ拌
しながら３６時間４０℃に保ち、次いでＩＮ塩酸５０ｍ
及び二塩化メチレン１００ｍを加えた。有機層を水で２
回洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
−７ｉ’＞　　　　− 真空中で溶媒を除去した。トルエンとアセトンの混合物
を溶出液として用いたフラッシュ−クロマトグラフィー
によって粗生成物を溶離し、４−デメトキシ−４−ベン
ジルアミノ−７−デオ虻シーダ、Ｃンノマイシノン（■
）の０．４８ｇを得た。収率６９％。
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　プレートＦ　２５４（Ｈｅｒｃｋ
）上でのＴＬＣは、トルエン：アセトン（体積比９：１
）使用でＲ。
＝０．２８であった。
ＦＤＭＳ［Ｈ−”　］　４５７ ｕｖλ　　（Ｈｅ’ｌｌ）：　５４８　ｎｍ。
ａｘ ＩＨＮＨＲ（２００ＨＩＩｚ、ＣＤＣｌ５）δ：１３．
５８　（ｓ、２１１．計助、１ｉ−ｏ旧９．８６　（ｔ
、　Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ｉｔｌ、　Ｎ１１−Ｃ１１２Ｐｈ
）７．６４　（ｄ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　　ＩＨ，１
−Ｈ）７．４９　（ｄｄ、　　Ｊ＝７．３．　８．３Ｈ
ｚ、　　ＩＨ，２−Ｈ）７．４−７．２　（ｍ、　５＋
１．　ＮＩＩＣＨ２Ｐｈ）７．００　（ｄ、　　Ｊ＝８
．３Ｈ２；　　１１１．　３−Ｈ＞４．６０　（ｄ、　
Ｊ＝５．７１１ｚ、　２８．　Ｎｌｌす２Ｐｈ）３．１
−２．９　（ｍ、４Ｈ，１Ｏ−ＣＨ２，７−Ｃ１１２）
２．３７　（Ｓ、３Ｈ，（１０）ＣＨ ５）２．０−１．９　（ｍ、　２Ｈ，８−Ｃ１１，）実
施例　４ ４−デメトキシ−４−アミノ−７−ジオキシ−ダウノマ
イシノン（式■） ０、４５　（ｊの４−デメトキシ−４−ベンジルアミノ
−７−デオキシ−ダウノマイシノン（■）をエタノール
４０威、酢酸２０ｍ及び３７％塩酸水溶液０．４戒の混
合物に溶解した。５％　Ｐｄ／ＢａＳＯ４触媒０．２ｇ
を加え、混合物を１気圧、１時間、室温下で水素化する
。
その後濾過により触媒を除去し、真空中で溶媒を魚介さ
せた。トルエンとアセトンの混合物を溶出液としたフラ
ッシュ−クロマトグラフィーによって粗生成物を溶離し
、４−デメトキシ−４−アミノ−７−ジオキシ−ダウノ
マイシノン（式ＩＸ）　　０．２ｇ（収率７５％）を得
た。Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｆ２５４　（Ｈｅｒｃｋ）上
でのＴＬＣは、トルエン：アセトン（体積比９：１）を
使用でＲｆ＝０．１７であった。
ＦＤＭＳ［）ｌ−”　］　３６７ １１Ｖλ　　（Ｎｅｏ旧：　５３６．５０８　ｎｍ。
ａｘ ＩＨＮＨＲ（２００Ｈ１ｌｚ、ＣＤＣｌ５）δ：１３．
６２．１３’、５５　（Ｓ、　２Ｈ，１１−０１１、虹
則）７．６４　（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈ２，１−１１）７
．４０　（ｄｄ、　Ｊ＝７．７．８．３Ｈｚ、　１１１
．ζ」−）６．９３　（ｄ、　Ｊ＝８．３１１ｚ、　１
１１．３−Ｈ）６．８−７．０　（ｂｒｏａｄ　ｓｉｇ
ｎａｌ、２Ｈ，ＮＨ２）３．８３　（ｓ、　ＩＨ，９−
Ｏｆｔ　）３．１−２．８　（ｍ、４Ｈ，７−Ｃ１１、
１Ｏ−ＣＨ）□２□２ ２．３７　（Ｓ、３＋（、ＣＯＣｌｌ３）２．０−１．
９　（ｍ、　２１１，１印、）実施例　５ ４−デメトキシ−４−Ｎ−１−リフルオロアセトアミド
−７−ジオキシ−ダウノマイシノン（式ＸＩ）４−デメ
トキシ−４−アミノ−７−ジオキシ−ダウノマイシノン
（式ＩＸ）　　０．２ｙを無水二塩化メヂレン２０ｄに
溶解し、０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸０．３７
を加えた。１０分後に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た。有機層を水で２回洗って分取し、無水硫酸ナトウリ
ムで乾燥した。溶媒を真空除去し、化合物Ｘ■をほぼ定
量的に得た。
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｆ２５４（Ｈｅｒｃｋ）上でのＴ
ＬＣは、トルエン：アセトン（体積比９：１）使用でＲ
ｆ＝０．３２であった。
実施例　６ ４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアゼドアミド−
ダウノマイシノン（式℃） ベンゼン１５ｄ及びエチレングリコール０．５ｄ中の化
合物Ｘｌ［０，２ｇの懸濁液を、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ
装置を用いてｐ−トルエンスルホン酸０．０１５９の存
在下で４時間還流した。混合物を冷却し、炭酸水素ナト
リウム水溶液及び水で洗い、次いで蒸発乾燥してのケタ
ール０．２９を得た。その後４０℃で二塩化メチレン１
２５ｄに溶解し、２，２−アゾどスイソブチロニトリル
０２５ｇの存在下で臭素（二塩化メチレンの０．６Ｍ溶
液１．７７）処理した。３時間後渡合物を冷却し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出し、次いで二塩化メチレン
で２回洗浄し真空中で溶媒を除去した。
蒸発後の残留物を０℃でトリフルオロ酢酸３ｄ及び水０
．３ｄに溶解して１時間攪拌し、次いで二塩化メチレン
で抽出した。
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。
溶媒を濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
蒸発させて４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセ
トアミド−ダウノマイシノン（式ＸＩ）　　０．１ｇ（
収率４８％）を得た。
Ｋｉｅｓｅ１ｇｃｌプレートＦ２５４　（Ｈｅｒｃｋ）
上でのＴＬＣは、ＣＨ２Ｃｌ２　：アゼトン（体積比９
５：５）使用でＲｆ＝０．２３であった。
ＦＯＨ５［Ｈ−＋７４７９ 実施例　７ 生−ｉ’）！上二七］企二２駈ノー且：乙二−タヱλ！
］！二仁〉二乙じイ（式４位のアミノ基が保護された誘
導体Ｘ１ｌＩＯ，１ｇをメタノール２０ｍと炭酸水素ナ
トウリム水溶液１０ｄの混合物に加え、１ＦＲ間攪拌し
、次いで塩酸水溶液及び二塩化メチレンを加えた。
有機層を分離し水で洗い、真空中で溶媒を除去して４−
デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノン（式Ｕ）０
．８ｇを得た。
Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌプレートＦ２５４　（Ｈｅｒｃｋ）
上でのＴ　Ｉ−Ｃは、ＣＨ２Ｃｌ２　：アセトン（体積
比９５：５）使−用でＲｆ＝０．１０であった。
ＦＤＨ８［Ｈ−”　］　３８３ １８ＮＨＲ（２００８Ｈ２，ＣＤＣｌ５）δ：１４、ｏ
ｏ　（ｓ、　ＩＨ，６−０Ｈ）１３．５２　　（Ｓ、　
　ＩＨ，１ｌ−ＯＨ）７．６４　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、　１Ｈ，１−Ｈ）７．４６　（ｔ、　Ｊ＝８．叶ｚ
、　１８．２−Ｈ）６．９３　　（ｄ、　　Ｊ＝８．、
ＯＨｚ、　　ＩＨ，３−Ｈ）６．８０　（ｂｒｏａｄ　
２Ｈ，４−Ｎ１１２）５．３２　　（ｄｄｄ、　　Ｊ＝
２．０，４．８，４．８Ｈｚ、　　Ｈｌ、　　７−Ｈ）
４．５４　（ｓ、ＩＨ，９−０Ｈ） ３．７４　（ｄ、　　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　　１８．　７
−Ｏｆｆ）３．１７　（ｄｄ、　Ｊ＝２．０．１９．０
Ｈｚ、　ＩＮ、　１０ｅ−Ｈ）２．９２　（ｄ、　Ｊ＝
１９．０Ｈｚ、　ＩＨ，１０ａｘ−■２．４５　（ｓ、
３Ｎ、　（１０）ＣＨ５）２．３５　（ｄｄｄ、　Ｊ＝
２．０．２．０．１５．０Ｈｚ、　ＩＨ，８ｅ−Ｈ）２
．１４　（ｄｄ、　Ｊ＝４．８．１５．０Ｈｚ、　ＩＨ
，８ａｘ−旧実施例　８ ４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノルビシン（式４−
デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトアミド−ダウ
ノマイシノン（式ＸＪ）’０．０８ｇを実施例６に記載
の方法で調製し、無水二塩化メチレンに溶解して溶液を
５〜１０℃に冷却した。Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏ−ｔ
ｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、　　Ｐａｒｔ３．’Ｖ
ｏ１．６．　　Ｎｏ、２．　　ｐ、１２３に記載の方法
で調製した１−クロロ−Ｎ、０−ジトリフルオロアセチ
ルーダウノスアミン０．０２４９のジエチルエーテル溶
液及び二塩化メチレンに溶がしたトリフルオロメタンス
ルホン酸銀０．１５０ｇを同時に加え、迅速に激しく攪
拌した。５分後更にトリフルオロメタンスルホン酸銀０
．０７０　’ｊを加え、更に５分後反応をコリジンで停
止させた。
混合物を濾過し、炭酸水素ブトリウム飽和水溶液及び水
で洗い、乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラム中二塩化メチレンで溶出し、４・・デメトキシ
−４−Ｎ−１〜リフルオロアセトアミド−Ｎ−１−リフ
ルオロアセチル−ダウノルビシン（式Ｉａ）を得た。
化合物をアセトン１０ｍ１！に溶解し、０，１Ｎ水酸化
ナトリウム３０Ｉｄで０℃、３時間処理する。次いで溶
液に０．ＩＮ塩酸水溶液を加えてｐｌ＋を４．５にし、
二塩化メチレンでアグリコンを抽出除去する。次いで水
溶液をｐｌ＋　８．６に調整し、二塩化メチレンで抽出
し、無水硫酸ナトウリムで乾燥し、少量に濃縮し、０．
１Ｎ塩素水素メタノールで酸性域（ｐＨ４，５）に調整
し、表題の化合物の塩酸塩を得た。
実施例　９ ４−デメトキシ−４−アミノ−ドキソルビシン（式１１
３−Ａ−３８０３１２４に記載の方法に従い、出発物質
としては４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノルビシン
を用いて実施例８記載と同一様にして表題化合物の塩酸
塩を単離した。
実施例　１０ ４−デメトキシ−４−アミノーフーゾオキシーダウノマ
イシノン（式ＩＸ　）　１．７８ｇ（５ｍｍｏｌ）を３
７％塩酸水溶液７５ｍに溶解し、０〜５℃に冷却し、亜
硝酸ナトウリム０．６ｇを含む水溶液７５ｄを加えた。
混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。次いで５０％ハイ
ボリン酸水溶液７５ｄを加え、混合物を激しく攪拌しな
がら室温で５時装置いた。
溶液を水２００ｒｄで希釈し二塩化メチレンで抽出した
。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を除去して４−デメトキシ−７−ジオキシ−ダ
ウノマイシノン（式Ｘ　ＩＶ　ａ　）をほぼ定ｈ１的収
率（１，７５７）で得、標準サンプルと比較弁析した。
実施例　１１ ４−デメトキシ−ダウノマイシノン（式ＸｒＶｂ）の製
造。
４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノン（式Ｉ
［）　１．８６ｙ　（５ｍｍｏ１．）を、前記の方法に
従って対応する４−デメトキシ−ダウノマイシノン（式
ＸＩＶｂ）に転換した。収率：１．８ｇ　（式Ｘｒｖｂ
の化合物）。標準サンプルと比較分析した。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ＿
    ２とＲ＿３のいずれか一方は水素原子を他方が水素原子
    又は水酸基を表わす）で示されるアントラサイクリング
    リコシド及びその医薬的に許容可能な酸付加塩。
  2. （２）前記化合物が４−デメトキシ−４−アミノ−ダウ
    ノルビシン若しくは４−デメトキシ−４−アミノ−ドキ
    ソルビシン若しくはそれらの塩酸塩であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. （３）４−デメトキシ−４−アミノ−４′−エピ−ダウ
    ノルビシン若しくは４−デメトキシ−４−アミノ−４′
    −エピ−ドキソルビシンであることを特徴する特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  4. （４）４−デメトキシ−４−アミノ−４′−デオキシ−
    ダウノルビシンもしくは４−デメトキシ−４−アミノ−
    ４′−デオキシ−ドキソルビシンであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）特許請求の範囲第１項に記載されている式 I の
    アントラサイクリングリコシドあるいはその医薬的に許
    容可能な付加塩を製造する方法であつて、（ｉ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、４−アミノ基は保護されている）のダウノマイ
    シノン誘導体の保護された誘導体を、式III▲数式、化
    学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿２′とＲ＿３′のいずれか一方は水素原子
    を他方は水素原子又は保護された水酸基を表わし、３−
    アミノ基は保護されており、Ｈａｌはハロゲン原子を表
    わす）のハロゲン化糖に反応させ、得られた生成物から
    保護基を除去してＲ＿１が水素である式 I のアントラ
    サイクリングリコシドを得、（ｉｉ）所望により、前記
    式 I のグリコシドをその医薬的に許容可能な塩に変え
    、 （ｉｉｉ）所望により、前記式 I のグリコシド又はそ
    の医薬的に許容可能な塩を臭素化し、得られた１４位が
    臭素化されている誘導体を加水分解してＲが水酸基であ
    る式 I のグリコシドを形成し、（ｉｖ）所望により、
    Ｒ＿１が水酸基である前記式 I のグリコシドをその医
    薬的に許容可能な塩に変えることを特徴とする前記製造
    方法。
  6. （６）式IIのダウノマイシノン誘導体の保護誘導体が４
    −デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトアミド−ダ
    ウノマイシノンであることを特徴とする特許請求の範囲
    第５項に記載の方法。
  7. （７）式IIIの保護されたハロゲン化糖が式IV▲数式、
    化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿２″及びＲ＿３″のいずれか一方は水素原
    子を他方は水素原子又はトリフルオロアセトキシ基を表
    わし、Ｈａｌは特許請求の範囲第５項に記載したのと同
    じである）の保護されたハロゲン化糖であることを特徴
    とする特許請求の範囲第５項又は第６項に記載の方法。
  8. （８）特許請求の範囲第１項に記載されている式 I の
    アントラサイクリングリコシド又はその医薬的に許容可
    能な塩及び医薬的に許容可能なキャリア若しくは希釈剤
    を含有する医薬組成物。
  9. （９）特許請求の範囲第５項に記載されている式IIのダ
    ウノマイシノン誘導体又は４位のアミノ基が保護されて
    いるその保護誘導体。
  10. （１０）保護誘導体が４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフ
    ルオロアセトアミド−ダウノマイシノンであることを特
    徴とする特許請求の範囲第９項に記載の化合物。
  11. （１１）特許請求の範囲第９項に記載されている式IIの
    ダウノマイシノン誘導体又はその保護誘導体を製造する
    方法であって、 （ａ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ のカルミノマイシノンの７α−水酸基を水素化分解によ
    って除去し、 （ｂ）得られた式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI の４−デメチル−７−デオキシ−ダウノマイシノンを、
    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び触媒量の４−
    ジメチルアミノピリジンの存在下で塩化４−フルオロベ
    ンゼンスルホニルと反応させ、 （ｃ）得られた式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII の４−デメトキシ−４−Ｏ−［４−フルオロベンゼンス
    ルホニル］−７−デオキシ−ダウノマイシノンをベンジ
    ルアミンと反応させ、 （ｄ）得られた式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の４−デメトキシ−４−ベンジルアミノ−７−デオキシ
    −ダウノマイシノンから接触水素添加によりベンジル基
    を除去し、 （ｅ）得られた式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX の４−デメトキシ−４−アミノ−７−デオキシ−ダウノ
    マイシノンの４−アミノ基を保護し、 （ｆ）得られた式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中、Ｘ′はアミノ保護基を表わす）の化合物に７α
    −水酸基を再導入して、式IIのダウノマイシノン誘導体
    の式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中、Ｘ′は上記で定義したのと同じ。）の保護誘導
    体を得、 （ｇ）所望により、式Ｘ I の保護誘導体から４−アミ
    ノ保護基を除去して式II ▲数式、化学式、表等があります▼II のダウノマイシノン誘導体を得ることを特徴とする前記
    方法。
  12. （１２）段階（ｃ）をトリフルオロ酢酸無水物処理によ
    って行うことを特徴とする特許請求の範囲第１１項に記
    載の方法。
  13. （１３）段階（ｆ）をエチレングリコール処理によって
    式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII の４−デメトキシ−４−（保護アミノ基）−７−デオキ
    シ−ダウノマイシノン化合物の１３位のケト基を保護し
    、得られた化合物の７位を臭素化し、７位の臭素と１３
    位のケタール基を加水分解することによつて式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII の４−デメトキシ−４−Ｎ−トリフルオロアセトアミド
    −ダウノマイシノンを生成することによって行なうこと
    を特徴とする特許請求の範囲第１１項又は第１２項に記
    載の方法。
  14. （１４）特許請求の範囲第１１項に記載した式IXの４−
    デメトキシ−４−アミノ−７−デオキシ−ダウノマイシ
    ノン。
  15. （１５）特許請求の範囲第１１項に記載の段階（ａ）〜
    （ｄ）からなる特許請求の範囲第１１項に記載されてい
    る式IXの４−デメトキシ−４−アミノ−７−デオキシ−
    ダウノマイシノンの製造方法。
  16. （１６）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中、Ｒ＿４は水素原子又は水酸基を表わす）の４−
    デメトキシ−７−デオキシ−ダウノマイシノン又は４−
    デメトキシ−ダウノマイシノンを製造する方法であつて
    、 式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （式中、Ｒ＿４は前記で定義したのと同様である）の４
    −デメトキシ−４−アミノ−７−デオキシ−ダウノマイ
    シノン又は４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシ
    ノンの４−アミノ基をジアゾ化し、次いで穏やかな条件
    下に得られたジアゾニウム化合物を還元することを特徴
    とする前記方法。
  17. （１７）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI の４−デメトキシ−ダウノルビシン又はその医薬的に許
    容可能な塩を製造する方法であつて、Ｒ＿４が水酸基で
    ある特許請求の範囲第１６項に記載の式ＸIVによって表
    わされ、且つ、特許請求の範囲第１６項に記載の方法に
    よつて４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノン
    から製造された４−デメトキシ−ダウノマイシノンを適
    当な糖誘導体と反応させ、所望によりこのようにして得
    た４−デメトキシ−ダウノルビシンをその医薬的に許容
    可能な塩に変えることを特徴とする前記方法。
  18. （１８）糖誘導体が式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿６は保護
    された水酸基を表わし、Ｒ＿７は保護されたアミノ基を
    表わし、これらの保護基は４−デメトキシ−ダウノマイ
    シノンとの反応後除去される）を有していることを特徴
    とする特許請求の範囲第１７項に記載の方法。
  19. （１９）医薬的に許容可能なキャリア又は希釈剤と活性
    成分として特許請求の範囲第１７項に若しくは第１８項
    に記載の方法によって調製した４−デメトキシ−ダウノ
    ルビシン又は医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成
    物。
  20. （２０）Ｒ＿４が水酸基である特許請求の範囲第１６項
    の式ＸIVで示される４−デメトキシ−ダウノマイシノン
    を製造する方法であって、Ｒ＿４が水素である特許請求
    の範囲第１６項に記載の式ＸIVで示される４−デメトキ
    シ−７−デオキシ−ダウノマイシノンの７位を臭素化し
    、次いで、アルカリ処理若しくは酢酸銀処理又はメタノ
    リシス処理することを特徴とする前記方法。
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