JP2016517871A - 新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、細胞毒性活性を有し、癌、細胞増殖性障害及びウイルス感染のような疾患の治療に有用な新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物または前記化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。

Description

本発明は、新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、及び異常細胞増殖疾患の治療におけるその使用に関する。一例として、本発明の化合物は腫瘍を治療するために使用され得る。

アントラサイクリンは細胞毒性活性を呈する抗生物質化合物である。幾つかの研究は、１）ＤＮＡ依存性核酸合成を阻害するための細胞のＤＮＡとのインターカレーション；２）細胞マクロ分子と反応して細胞を損傷させるフリーラジカルの生成；または３）細胞膜との相互作用を含む複数の異なるメカニズムにより細胞を死滅させるように機能し得ることを示している［例えば、Ｃ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎら，”Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ”，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．１３２−１４６；及びＮ．Ｒ．Ｂａｃｈｕｒ，“Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｄａｍａｇｅ”，同上，ｐ．９７−１０２を参照されたい］。アントラサイクリンは、その細胞毒性活性のために白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌及び肉腫のような多数の癌の治療において使用されている［例えば、Ｐ．Ｈ−Ｗｉｅｒｎｉｋ，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ Ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（１９８０），ｐ．１１を参照されたい］。現在使用されているアントラサイクリンには、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノマイシンが含まれる。

近年、多くの新規の高細胞毒性アントラサイクリン誘導体が合成されている。

糖部分のＣ−３’位に連結した置換モルホリノ環を有するアントラサイクリン誘導体は、実験的マウス腫瘍に対して［Ｊ．Ｗ．Ｌｏｗｎ，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．６，（１９８８），ｐ．５５−１０１を参照されたい］、及び肝細胞癌の治療の治験［Ｃ．Ｓｅｓｓａ，Ｏ．Ｖａｌｏｔａ，Ｃ．Ｇｅｒｏｎｉ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７（２），（２００７），ｐ．７５−７９を参照されたい］において将来有望な抗腫瘍活性を示した。

Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ ＳＰＡの名義の国際特許出願ＷＯ９８０２４４６には、モルホリノ環が糖残基のＣ−４’位に対して酸素原子と架橋を形成している新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体が抗腫瘍剤として開示されている。

Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ Ｓｒｌの名義の特許出願ＥＰ ２８８２６８及びＥＰ ３８１９８９には、４−アミノ及び４−フルオロアントラサイクリン誘導体が抗腫瘍剤として開示されている。

抗癌研究での努力にもかかわらず、癌はぼんやりと見える見つけにくい標的のままであり、従って新規抗癌剤に対する要望がいまだ存在する。

国際公開第９８０２４４６号 欧州特許出願公開第２８８２６８号明細書 欧州特許出願公開第３８１９８９号明細書

Ｃ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．１３２−１４６ Ｎ．Ｒ．Ｂａｃｈｕｒ，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．９７−１０２ Ｐ．Ｈ−Ｗｉｅｒｎｉｋ，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ Ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（１９８０），ｐ．１１ Ｊ．Ｗ．Ｌｏｗｎ，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．６，（１９８８），ｐ．５５−１０１ Ｃ．Ｓｅｓｓａ，Ｏ．Ｖａｌｏｔａ，Ｃ．Ｇｅｒｏｎｉ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７（２），（２００７），ｐ．７５−７９

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル及びＣＯＲ９から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、モノ置換ベンジル、ジ置換ベンジル、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基であり；または
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合しているＮ原子と一緒にＲ４で置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ９はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される置換されていてもよい基である］
のモルホリニルアントラサイクリン誘導体または医薬的に許容され得る塩に関する。

本発明は、標準合成変換からなる方法を介して製造される式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の合成方法、並びにその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体及びＮ−オキシドをも提供する。

更に、本発明は、治療有効量の上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

更に、本発明は治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び１つ以上の化学療法剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を公知の抗癌治療、例えば放射線療法または化学療法レジメンと一緒に、及び／または細胞増殖抑制または細胞毒性剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤等と一緒に含む医薬組成物をも提供する。

加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは順次使用するための配合剤としての上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。

更に別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

本発明は、癌、細胞増殖性障害及びウイルス感染の治療方法において使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物をも提供する。

好ましくは、上に規定されている式（Ｉ）の化合物は特定タイプの癌の治療方法において使用され、前記癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫及び中皮腫を含む他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

更に、上に規定されている式（Ｉ）の化合物は特定の細胞増殖性障害、例えば前立腺肥大症、家族性腺種性ポリポーシス（ＦＡＰ）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄の治療方法において使用される。

加えて、上に規定されている式（Ｉ）の化合物は、腫瘍血管形成及び転移の抑制方法、及び臓器移植拒絶反応及び移植片対宿主病の治療方法において使用される。

本発明は、その必要がある哺乳動物に対して有効量の上に規定されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む癌の治療方法をも提供する。その必要がある哺乳動物は、例えばヒトであり得る。

更に、本発明は、癌の治療用薬剤の製造における上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。

別段の記述がない限り、本明細書中で使用されている以下の用語及びフレーズは次の意味を有している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」に関して、我々は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような基を意図している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」に関して、我々は例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のような基を意図している。

用語「ハロゲン」に関して、我々はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図している。

用語「モノ置換ベンジル」に関して、我々は４−メトキシベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、３−メチルベンジル、３−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、２−メチルベンジル、２−フルオロベンジル等のような基を意図している。

用語「ジ置換ベンジル」に関して、我々は２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−フルオロ−４−メチルベンジル等のような基を意図している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル」に関して、我々はメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソプロピルカルボニル等のような基を意図している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル」に関して、我々はメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等のような基を意図している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル」に関して、我々はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等のような基を意図している。

用語「直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル」に関して、我々はエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル等のような基を意図している。

本明細書中で使用されている用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が窒素、酸素、硫黄のようなヘテロ原子により置換されている飽和または不飽和の非芳香族５から７員炭素環式環を指し、前記ヘテロ原子は相互に直接連結されていてもよく、窒素及び硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により４級化されていたり、またはＲ４置換基を有し得る。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル等である。

本明細書中で使用されている用語「アリール」は、単結合により相互に縮合または連結されている１または２個の環部分を有する炭素環式炭化水素を指し、前記炭素環式環の少なくとも１個は芳香族である。本発明に従うアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、またはジヒドロナフチル等である。

用語「脱離基」は、置換反応において別の基により置換され得る基を指す。前記脱離基は当業界で公知であり、その例にはハライド（フロリド、クロリド、プロミド及びヨージド）、アジド、スルホネート（例えば、メタンスルホネートやトリフルオロメタンスルホネートのような置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルカンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネートのような置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１２アルキルベンゼンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）及びアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が含まれるが、これらに限定されない。飽和炭素での置換の場合には、ハライド及びスルホネートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素での置換の場合には、例えばハライド、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレートまたはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が脱離基として使用することができる。用語「脱離基」は、脱離反応、例えば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果として脱離される基をも指す。この場合、例えばハライド、スルホネート、アジド、アミノカルボキシレート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が脱離基として使用することができる。

用語「窒素保護基」は、窒素原子と共にカルバメート、アミド、環状イミド、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンを形成する基を指す。前記保護基は当業界で公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．；“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”を参照されたい）。カルバメート保護基の非限定例は、例えばメチル及びエチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジル等である。アミドの非限定例は、例えばＮ−トリクロロアセトアミド、Ｎ−トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）等である。環状イミド保護基の非限定例は、例えばＮ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイルイミド（Ｄｔｓ）等である。Ｎ−アルキル及びＮ−アリール保護基の非限定例は、例えばＮ−アリルアミン、Ｎ−ベンジルアミン等である。

用語「ヒドロキシル保護基」は、酸素原子と共にエーテル、エステル、環状アセタールまたはケタールを形成する基を指す。前記保護基は当業界で公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．；“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”を参照されたい）。エーテル保護基の非限定例は、例えばアルキルエーテル及びベンジルエーテル、例えばメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ−ＯＲ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ−ＯＲ）、アリルエーテル（アリル−ＯＲ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ−ＯＲ）、トリフェニルメチルエーテル（Ｔｒ−ＯＲ）等；またはシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ−ＯＲまたはＴＢＤＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ−ＯＲ）、ジフェニルメチルシリルエーテル（ＤＰＭＳ−ＯＲ）等である。エステル保護基の非限定例は、例えばトリフルオロアセテート、ベンゾエート（Ｂｚ−ＯＲ）、及びエチルカーボネートのようなカーボネート等である。環状アセタールまたはケタール保護基の非限定例は、例えばメチレンアセタール、エチリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール等である。

用語「活性エステル」は、エステル部分のアルコキシ基が良好な脱離基である官能基を指す。前記アルコキシ基の例には、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、及び匹敵する脱離能力を有する基が含まれるが、これらに限定されない。未置換アルキルベースのアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブトキシは良好な脱離基として適切でなく、従ってメチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルエステルは活性エステルと見なされない。

用語「式（Ｉａ）の化合物」または「式（Ｉｂ）の化合物」に関して、我々は以下：

［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に規定されている通りである］
に示す化合物を意図する。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミンとの塩も含まれる。

立体中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在しているならば、エナンチオマーやジアステレオマーを含む異性体の全ての形態が本発明に包含されると意図される。

立体中心を含有する化合物はラセミ混合物、エナンチオマーを多く含む混合物として使用され得、またラセミ混合物は公知の技術を用いて分離され得、個々のエナンチオマーは単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合には、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。

化合物が互変異性体の形態で存在し得る場合には、各異性体が均等に存在していても、１つの形態が優勢に存在していても本発明の範囲に含まれると意図される。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：

［式中、Ｒ１はフッ素またはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基である］
の化合物である。

式（Ｉ）のより好ましい化合物は、式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ１はフッ素またはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９は上に規定されている通りである］
の化合物である。

医薬的に許容され得る塩の形態でもよい本発明の具体的な非限定的好ましい化合物（化合物）は以下の通りである：
１） （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
２） （８Ｓ，１０Ｓ）−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
３） （８Ｓ，１０Ｓ）−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
４） （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
５） （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
６） （８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
７） （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、及び
８） （８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン。

医薬的に許容され得る塩の形態でもよい本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を参照するために、実施例の欄及び特許請求の範囲を参照されたい。

本発明は、当業界で利用可能な技術及び容易に入手し得る出発物質を使用し、下記する反応ルート及び合成スキームを用いることによる上に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。本発明の幾つかの実施形態の製造を以下の実施例に記載するが、当業者は記載されている製造方法を本発明の他の実施形態を製造するために容易に適応し得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、例えば干渉基を適切に保護することにより、当業界で公知の他の適切な試薬に代えることにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより当業者に自明の修飾により実施し得る。或いは、本明細書中で言及されているか、または当業界で公知の他の反応は本発明の他の化合物を製造するための適合性を有すると認識されている。

式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に要約されている５つの代替経路ＡからＥのうちのいずれか１つに従って製造される。以下のスキーム１には、経路Ｆに従う式（Ｖ）の中間体化合物の製造及び経路Ｇに従う式（ＩＩ）の出発物質の製造も要約されている。

経路Ａ
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９はＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］の化合物は、以下のスキーム２

に要約されているように製造される。

従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ａ１）式（ＩＩ）

［式中、Ｒ１０はＲ１または式ＮＲ１９Ｒ２０の基であり、ここでＲ１９及びＲ２０は独立して適切な窒素保護基であり、またはＲ１９またはＲ２０のうちの一方は水素であり、他方は適切な窒素保護基であり、Ｒ１は上に規定されている通りである］
の化合物を式（ＩＩａ）

［式中、Ｒ３は上に規定されている通りであり、Ｘ及びＹは同一または異なり、脱離基、好ましくはハロゲンである］
の化合物と反応させ；
Ａ２）生じた式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物をオルトギ酸エチル及び臭素と反応させた後、ＨＢｒを添加し；
Ａ３）生じた式（ＩＶ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物をホルミル化剤と反応させ；
Ａ４）生じた式（Ｖ）

［式中、Ｒ１０及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物を酸化し；
Ａ５）生じた式（ＶＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物を式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）
Ｒ６−ＯＨ（ＶＩａ） Ｒ７Ｒ８ＮＨ（ＶＩｂ）
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ；
Ａ６ａ）生じた式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ９は上に規定されている通りである］
の化合物をまずＤＭＤＯと反応させ；
Ａ６ｂ）次いで、生じた式（ＸＸ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９は上に規定されている通りである］
の化合物をシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩で処理し、最後に所望により、窒素及び／またはヒドロキシ保護基を除去して、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９は上に規定されている通りである］
の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、前記式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよい。

経路Ｂ
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はエチルまたはＣＯＣＨ_３である］の化合物は、以下のスキーム３

に要約されているように製造される。

従って、本発明の方法は、以下のステップを含む：
Ｂ１）上に規定されている式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）
Ｒ１１−ＮＨ−ＮＨ_２ （ＩＩＩａ）
［式中、Ｒ１１はアリール、好ましくはフェニル、４−メチルフェニルまたは４−ハロフェニルである］
のヒドラジン誘導体と反応させた後、ヒドラジドを還元し；
Ｂ２）生じた式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はエチルである［］
の化合物を得；または
Ｂ３）上に規定されている式（ＩＩＩ）の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＣＨ_３である］
の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、前記式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよい。

経路Ｃ
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_６アルキル及びＣＯＲ９から選択され、ここでＲ９は直鎖もしくは分岐状Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルもしくはＲ６Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］の化合物は、以下のスキーム４

に要約されているように製造される。

従って、本発明の方法は、以下のステップを含む：
Ｃ１）上に規定されている式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）
Ｒ１２−Ｘ （ＩＩＩｂ）
［式中、Ｒ１２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される基であり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンである］
の化合物と反応させ；
Ｃ２）生じた式（ＩＸ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１２は上に規定されている通りである］
の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９は直鎖もしくは分岐状Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルもしくはＲ６Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物を得；或いは
Ｃ３）上に規定されている式（ＩＸ）の化合物をステップＢ１で上に報告されている同一条件下で反応させ；
Ｃ４）生じた式（Ｘ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１２は上に規定されている通りである］
の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_３−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_３−Ｃ_６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_６アルキルから選択される基であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、前記式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよい。

経路Ｄ
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＨ_２−ＣＨ_２ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＲ６またはＣＯＲ９であり、ここでＲ９は−ＣＨ_２ＮＲ７Ｒ８または−ＣＨ_２ＯＲ６であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］の化合物は、以下のスキーム５

に要約されているように製造される。

従って、本発明の方法は、以下のステップを含む：
Ｄ１）カルボニル官能基がフェニルヒドラゾン誘導体として活性化されていてもよい上に規定されている式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
ＨＮ−Ｒ７Ｒ８（ＩＶａ） ＨＯＲ６（ＩＶｂ）
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りであり、ＯＨ基は例えばトシルまたはメシル誘導体として活性化されていてもよい）
の化合物と反応させ、その後存在するならぱヒドラゾン官能基を加水分解により除去し；
Ｄ２）生じた式（ＸＩ）または（ＸＩａ）

［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９は−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＨ_２−ＯＲ６であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物を得；或いは
Ｄ３）生じた上に規定されている式（ＸＩ）または（ＸＩａ）の化合物をステップＢ１で上に報告されている同一条件下で反応させ；
Ｄ４）生じた式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩａ）の化合物

［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
をＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ７Ｒ８または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＲ６であり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、前記式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよい。

経路Ｅ
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＨ_２ＯＨまたはＣＯＲ９であり、ここでＲ９はＣＨ_２ＯＨである］の化合物は、以下のスキーム６

に要約されているように製造される。

従って、本発明の方法は、以下のステップを含む：
Ｅ１）上に規定されている式（Ｖ）の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１及びＲ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＯＲ９であり、ここでＲ９はＣＨ_２ＯＨである］
の化合物を得；或いは
Ｅ２）上に規定されている式（Ｖ）の化合物をステップＢ１で上に報告されている同一条件下で反応させ；
Ｅ３）生じた式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｒ１０及びＲ３は上に規定されている通りである］
の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上に報告されている同一条件下で反応させて、式（Ｉ）

［式中、Ｒ１、Ｒ３は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＣＨ_２ＯＨである］
の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物により変換してもよく；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよい。

ステップＡ１）によれば、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩａ）の化合物との反応は、当業界で報告されている公知手順（例えば、ＷＯ９１／０９０４６を参照されたい）に従って有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、室温で実施する。

ステップＡ２）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物とオルトギ酸エチル及び臭素、続くＨＢｒとの反応は、当業界で報告されている公知手順（例えば、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，１９８１，ｐ．１６８；Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，１７，ｐ．３３５を参照されたい）に従って２ステップで実施する。

ステップＡ３）によれば、式（Ｖ）の化合物を得るための反応は、当業界で報告されている公知手順（例えば、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，１９８１，ｐ．１６８；ＵＳ３８０３１２４を参照されたい）に従って実施する。方法を限定すると意図されない例は、式（ＩＶ）の化合物とギ酸ナトリウムとの反応である。この反応はＣＨ_３ＣＮ、アセトンまたはその混合物中、約２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＡ４）によれば、式（Ｖ）の化合物の酸化は酸化剤、好ましくはＮａＩＯ_４を用いて実施する。この反応はＭｅＯＨ、水またはその混合物中、約２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＡ５）によれば、式（ＶＩ）と式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物のカップリング反応は、当業界で報告されている公知手順（一般的なカップリング反応については、例えばＡｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３；Ａｎｄｒｅｗ Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，２０１０を参照されたい）に従って実施する。方法を限定すると意図されない例は、ＤＣＣまたはＥＤＣのような縮合剤の存在下での式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物との反応である。この反応は有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、約２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＡ６ａ）及び６Ａｂ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物とまずＤＭＤＯとの反応、その後の生じた式（ＸＸ）の化合物とシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩との反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、ＧＢ２２９６４９５Ａ、ＷＯ２０１２０７３２１７、ＷＯ９８０２４４６を参照されたい）に従って実施する。

必要ならば、窒素及び／またはヒドロキシ保護基を当業界で報告されている公知手順（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第４版を参照されたい）に従って除去する。

ステップＢ１）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物との反応は有機溶媒、好ましくはＭｅＯＨ中、約−１０℃から約５０℃の範囲の温度で約３０分間から約９６時間の範囲の時間実施する。その後の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るためのヒドラジド誘導体の還元は、カンファースルホン酸の存在下でＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ_３ＣＮを用いて実施する。この反応は、有機溶媒、好ましくはＭｅＯＨ中、約２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約５時間の範囲の時間実施する（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，１９８１，ｐ．１６５も参照されたい）。

ステップＢ２及びＢ３）によれば、反応はそれぞれステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＣ１）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物との反応は、当業界で報告されている公知手順（例えば、Ｓｍｉｔｈ Ｔ．Ｈ．，Ｆｕｊｉｗａｒａ Ａ．Ｎ．，Ｈｅｎｒｙ Ｄ．Ｗ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，ｐ．４０を参照されたい）に従って有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中で実施する。

ステップＣ２）によれば、式（ＩＸ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＣ３）によれば、式（ＩＸ）の化合物の反応はステップＢ１で上記したように実施する。

ステップＣ４）によれば、式（Ｘ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＤ１）によれば、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物との反応は、塩基、好ましくはジエチルアミンの存在下で実施してもよい。この反応は有機溶媒、好ましくはアセトン中、約２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する（ＵＳ４１３３８７７を参照されたい）。

ヒドラゾン官能基の除去は、Ｂａｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｅｘｌｅｙ，Ｄ．；Ｓｔｅｒｏｉｄｓ １９７７，２９，ｐ．４２９；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｓｕｎａｋａｗａ，Ｎ．Ｏｈｋｉ，Ｓ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９６６，１４，ｐ．１４７に報告されている加水分解条件下で実施し得る。

ステップＤ２）によれば、式（ＸＩ）または（ＸＩａ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＤ３）によれば、式（ＸＩ）または（ＸＩａ）の化合物の反応はステップＢ１で上記したように実施する。

ステップＤ４）によれば、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩａ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＥ１）によれば、式（Ｖ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

ステップＥ２）によれば、式（Ｖ）の化合物の反応はステップＢ１で上記したように実施する。

ステップＥ３）によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物の反応はステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）で上記したように実施する。

経路Ｆ
或いは、上に規定される式（Ｖ）の中間体化合物は以下のスキーム７

に従って製造される。

従って、本発明の方法は、ステップを含む：
Ｆ１）式（ＸＩＶ）

［式中、Ｒ１０は上に規定されている通りである］
の化合物を臭素及び酢酸カリウムと反応させ；
Ｆ２）生じた式（ＸＶ）

［式中、Ｒ１０は上に規定されている通りである］
の化合物を式（ＸＶａ）

［式中、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、または適切な窒素及び／またはヒドロキシ保護基、例えばトリフルオロアセチルまたはベンジルである］
の糖と反応させ；
Ｆ３）生じた式（ＸＶＩ）

［式中、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は上に規定されている通りである］
の化合物をオルトギ酸エチル及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）と反応させ；
Ｆ４）生じた式（ＸＶＩＩ）

［式中、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１０及びＲ１４は上に規定されている通りである］
の化合物を上に規定されている式（ＩＩａ）の化合物と反応させ；
Ｆ５）生じた式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１４は上に規定されている通りである］
の化合物を脱保護して、上に規定されている式（Ｖ）の化合物を得る。

ステップＦ１）によれば、反応は有機溶媒、好ましくはアセトンまたはジオキサン中、２０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＦ２）によれば、式（ＸＶ）の化合物のグリコシド化反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、ＧＢ２２２５７８１及びＧＢ２２１５３３２Ａを参照されたい）に従って銀トリフルオロメタンスルホネートの存在下で実施する。

ステップＦ３）によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るための反応は、式（ＸＶＩ）の化合物をオルトギ酸エチル及びＰＰＴＳと反応させることにより実施する。反応は有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、０℃から還流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＦ４）によれば、反応はステップＡ１で上記したように実施する。

ステップＦ５）によれば、ヒドロキシ保護基の除去は当業界で公知の手順（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第４版を参照されたい）に従って実施する。

経路Ｇ
上に規定されている式（ＩＩ）［式中、Ｒ１０はＮＨ_２及びハロゲンを除き上に規定されている通りである］の化合物は、下記するスキーム８

に従って製造される。

従って、本発明の方法は、以下のステップを含む：
Ｇ１）式（ＸＩＸ）

［式中、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、または適切なヒドロキシ保護基、例えばトリフルオロアセチル、９−フルオレニルメチル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはジフェニルメチルシリルであり、Ｒ２０はＲ１０であり、ここでＲ１０はＮＨ−Ｒ１９であり、Ｒ１９は独立して水素または適切な窒素保護基であり、Ｚは酸素または適切なカルボニル保護基、例えばアセタールまたはケタール、好ましくは１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランである］
の化合物を
ｉ）式（ＸＩＸａ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＩＸｃ）または（ＸＩＸｄ）

［式中、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンであり、Ｒ１７及びＲ１８は同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり、Ａは直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、モノ置換ベンジル、ジ置換ベンジル、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される置換されていてもよい基であり、ただし両方が水素ではない）
の対応する化合物を得；または
ｉｉ）式（ＸＩＸｅ）または（ＸＩＸｆ）

［式中、Ｙ’はＯＨまたは脱離基、好ましくは塩素であり、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルである］の対応する化合物を得；または
ｉｉｉ）式（ＸＩＸｇ）または（ＸＩＸｈ）

［式中、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニルである］の対応する化合物を得；または
ｉｖ）式（ＸＩＸｉ）または（ＸＩＸｍ）

［式中、ＹはＯＨまたは脱離基、好ましくは塩素であり、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルである］の対応する化合物を得；または
ｖ）式（ＸＩＸｎ）または（ＸＩＸｏ）

［式中、Ｙ’、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている
式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルである］の対応する化合物を得；または
ｖｉ）式（ＸＩＸｐ）

［式中、ＷはＣＨまたはＮであり、Ｒ４及びＸは上に規定されている通りである］
の化合物と反応させ、存在しているならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４及びＲ５はこれらが結合しているＮ原子と一緒にＲ４で置換されている６員ヘテロシクリルを形成する］の化合物を得；
或いは
Ｇ２）式（ＸＩＸ）

［式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＺは上に規定されている通りであり、Ｒ２０は適切な脱離基、例えばメシレート、トシレートまたは４−フルオロ−ベンゼンスルホネートである］
の化合物を式（ＸＩＸｑ）

［式中、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、モノ置換ベンジル、ジ置換ベンジル、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択される置換されていてもよい基であり、またはＲ４及びＲ５はこれらが結合しているＮ原子と一緒に置換ヘテロシクリルを形成する］
の化合物と反応させ、存在するならは保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ１０は式ＮＲ４Ｒ５の基Ｒ１であり、ここでＲ４またはＲ５は上に規定されている通りである］の対応する化合物を得る；
Ｇ３）生じた式（ＸＩＶ）

［式中、Ｒ１０はステップＧ１またはＧ２で規定されている通りである］
の化合物をステップＦ２で上に報告されている同一条件下で上に規定されている式（ＸＶａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１０は上に規定されている通りである］の化合物を得る。

ステップＧ１ｉ）によれば、反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、Ｎｇｕ，，Ｋ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｖ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８（６），ｐ．９７３−９７６を参照されたい）に従って実施する。方法を限定すると意図されない例として、反応はＤＣＭ中、２０℃から還流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＧ１ｉｉ）によれば、式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＩＸｅ）または（ＸＩＸｆ）の化合物とのカップリング反応は、当業界で報告されている公知の手順に従って実施する（一般的なカップリング試薬については、例えばＡｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３；Ａｎｄｒｅｗ Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，２０１０を参照されたい）。方法を限定すると意図されない例は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ギ酸ナトリウムのような縮合剤の存在下での反応である。反応は有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、２０℃から還流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＧ１ｉｉｉ）によれば、反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、Ｇｏｐａｌｓａｍｙ Ａ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００５，１５（６），ｐ．１５９１−１５９４；Ｌｅｅ Ｙ．Ｓ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００４，３ １４，（１３），ｐ．３３７９−３３８４を参照されたい）に従って実施する。方法を限定すると意図されない例として、反応をピリジン、ＤＣＭ中、２０℃から還流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＧ１ｉｖ）によれば、反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、Ｆｉｌｉｍｏｎｏｖ Ｓ．；Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ，２００６，４３，ｐ．６６３−６７１；Ｒｏｃｋｗａｙ，Ｔ．Ｗ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６，ｐ．３８３３を参照されたい）に従って実施する。

ステップＧ１ｖ）によれば、反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、Ｆｕｋｕｏｋａ Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，６，ｐ．３９９を参照されたい）に従って実施する。

ステップＧ１ｖｉ）によれば、反応は、当業界で報告されている公知の手順（例えば、Ｉｓｍａｉｌｏｖ，Ｖ．ら；Ｒｕｓｓ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２００４，４０（２），ｐ．２８４−２８５；Ｍｅｗｓｈａｗ Ｒ．Ｅ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，１９９８，８（１９），ｐ．２６７５−２６８０；Ｍｉｓｈａｎｉ Ｅ．ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９６，３７（３），ｐ．３１９−３２２を参照されたい）に従って実施する。方法を限定すると意図されない例として、反応はＤＭＳＯ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはその混合物中、塩基またはルイス酸（例えば、Ａｌ_２Ｃｌ_３）が存在してもよい条件下で２０℃から還流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施する。

ステップＧ２）によれば、反応は特許出願ＧＢ２２１５３２２に記載されているように実施する。方法を限定すると意図されない例として、反応はＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基が存在してもよい条件下で２０℃から還流の範囲の温度で１から７２時間の範囲の時間実施する。

ステップＧ３）によれば、反応はステップＦ２で上記したように実施する。

Ｒ１０がＮＨ_２である式（ＩＩ）の化合物は、特許出願ＥＰ２８８２６８に記載されているように製造され得る。

Ｒ１０がハロゲンである式（ＩＩ）の化合物は、特許出願ＷＯ９８０２４４６、及びＧａｒｙ Ｗら，Ｊ．Ｏ．Ｃ，１９８７，５２，ｐ．７１３に記載されている。

式（ＸＩＸ）の化合物は、特許出願ＥＰ２８８２６８に記載されているように製造され得る。

式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＸＶａ）、（ＸｉＸａ）から（ＸＩＸｐ）の化合物は市販されているか、または公知方法により製造され得る。

上記のすべてから、上記した方法の変法の１つに従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき、望ましくない副反応を生ずる恐れがある出発物質またはその中間体内の任意の官能基は慣用の技術に従って適切に保護されなければならないことは当業者には自明である。同様に、これらの遊離脱保護化合物への変換は公知手順に従って実施され得る。

容易に認識されるように、上記した方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られるならば、この混合物を慣用の技術を用いて式（Ｉ）の単一の異性体に分離することは本発明の範囲内である。

薬理
本発明の新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体は抗癌剤として有用である。

従って、哺乳動物、例えばヒトまたは動物は、これらに医薬有効量の式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体を投与することを含む方法により治療され得る。

ヒトまたは動物の状態はこの方法で緩和または改善され得る。

式（Ｉ）の化合物の細胞毒性の評価は下記するように算定される。

インビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト癌細胞株（１２５０細胞／ウェル）を白色の３８４ウェルプレート（１２５０個の細胞／ウェル）中の完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ ウシ胎児血清）に接種し、接種から２４時間後０．１％ ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ_２でインキュベートし、７２時間後プレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製造業者の指示に従ってプロセッシングした。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいている均質方法である。ＡＴＰはルシフェラーゼ及び光を発するＤ−ルシフェリンをベースとする系を用いて定量する。

簡単に説明すると、各ウェルに２５μＬ／ウェルの試薬溶液を添加し、５分間振とう後マイクロプレートをルミノメーターにより調べる。発光シグナルは培地中に存在している細胞の数に比例している。

用量応答曲線は、８つの濃度ポイントのシグモイド関数補間により作成し、化合物の抗増殖活性を半数阻害濃度（ＩＣ_５０）として報告した。

本発明の式（Ｉ）の代表的化合物を上記した特定のインビトロ細胞増殖アッセイで試験した。

当業者により認識され得るように、これらの代表的化合物はすべて抗癌治療において特に有利である。

本発明の化合物は単剤として、或いは放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌治療と組み合わせて、細胞増殖抑制または細胞毒性剤、抗生剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤等と組み合わせて投与され得る。

固定用量として処方する場合、前記配合剤は以下に記載する用量範囲内の本発明の化合物及び承認されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。

配合処方が不適切の場合には、式（Ｉ）の化合物を公知の抗癌剤と順次使用してもよい。

哺乳動物、例えばヒトに対して投与するのに適している本発明の式（Ｉ）の化合物は通常のルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態、及び投与ルートに依存する。

例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するために適応される適切な用量は約１から約３００ｍｇ／投与、１日１から５回の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸内に；非経口的に、例えば皮下に、筋肉内に、または静脈内及び／または脊髄内及び／または髄腔内注射または注入により投与され得る。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含し、前記賦形剤は担体または希釈剤であり得る。

本発明の化合物を含有している医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体経口剤は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに、通常、医薬製剤中に使用されている非毒性で医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。

経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤であり得る。例えば、シロップ剤は担体としてサッカロース、サッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール、並びに所望により、適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得、或いは滅菌水性等張性食塩液の形態であったり、担体としてプロピレングリコールを含有していることが好ましい。座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。

本発明に限定を加えることなく本発明をより良く説明することを目的として、ここで下記実施例を提示する。

本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成を以下の実施例に記載する。

以下の実施例に従って製造した本発明の化合物を^１Ｈ−ＮＭＲ及び／または精密質量データＥＳＩ（^＋）によっても特性評価した。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２８℃の一定温度で４００．５ＭＨｚで操作し且つ５ｍｍ ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（^１Ｈ｛^１５Ｎ−^３１Ｐ｝）を備えているＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００分光計を用いて記録した。

化学シフトは残留溶媒シグナル（別段の特定がない限り、ＤＭＳＯ−ｄ_６：^１Ｈに対して２．５０ｐｐｍ）に対して関係づけた。データは次のように報告している：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ＝三重項，ｑ＝四重項，ｂｒ．ｓ．＝幅広一重項，ｔｄ＝二重項の三重項，ｄｄ＝二重項の二重項，ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項，ｍ＝多重項，ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及びプロトンの数。

精密質量データＥＳＩ（＋）は、既に記載されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，２００４，１８，５１１−５１７），Ａｇｉｌｅｎｔ １１００マイクロ−ＨＰＬＣシステムに直接接続したＷａｔｅｒｓ Ｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍ質量分光計を用いて得た。

以下の実施例及び明細書を通じて、以下の略号は次の意味を有する。規定されていないときには、用語は一般的に認められている意味を有している。

［実施例１］
ステップＡ１、ステップＢ３（Ａ６ａ及びＡ６ｂに従う）
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物１）
［Ｒ１＝Ｆ，Ｒ２＝ＣＨ_３ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ステップＡ１
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−a−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＩＩＩ）］

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−a−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（７０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）［ＷＯ９０／０９３９２に報告されているように製造］を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液及び（１Ｓ）−２−ヨード−１−（２−ヨードエトキシ）−１−メトキシエタン（ＩＩａ）（９６５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＨ／ＤＣＭ；０．２／９．８）により精製して、所望生成物（３５ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ） δ ｐｐｍ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４１，３．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５７，５．３４，３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），１３．３１（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｓ，１Ｈ）。

同様の手順により、以下の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＩＩＩ）］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（ＭＨ^＋）。

ステップＢ３（Ａ６ａ）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３x）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−a−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸ）］

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（２８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）［ステップＡ１に報告されているように製造］をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、溶液を室温でアセトン中ＤＭＤＯの０．１Ｍ溶液（０．８ｍＬ）で３０分間処理した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発乾固して、所望中間体（赤色ワックス，２４．１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６３２（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） d ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝８．３，Ｊ_ＨＦ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ_ＨＨ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

同様の手順により、次の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３x）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−a−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸ）］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６４８（ＭＨ^＋）。

ステップＢ３（Ａ６ｂ）
標記化合物（化合物１）
化合物（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３x）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−a−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸ）］（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_３ＣＮ（５．０ｍｌ）中に含む溶液にＫ_２ＣＯ_３（１３．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及びシアヌル酸クロリド（１１．８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において室温で２０分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１７．５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を水（０．８４ｍｌ）中に含む溶液を添加し、水性相をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン；４／６）により精製して、７．０ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝８．３，Ｊ_ＨＦ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝７．７，Ｊ_ＨＦ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

同様に、適切な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造した：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物２）［Ｒ１＝Ｆ，Ｒ２＝ＨＯＣＨ_２ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６３０（ＭＨ^＋）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物５）［Ｒ１＝ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−，Ｒ２＝ＣＨ_３ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６５５（ＭＨ^＋）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物６）［Ｒ１＝ＨＯ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−，Ｒ２＝ＨＯＣＨ_２ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６７１（ＭＨ^＋）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物７）［Ｒ１＝Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−，Ｒ２＝ＣＨ_３ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４（ＭＨ^＋）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物８）［Ｒ１＝Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_２ＮＨ−，Ｒ２＝ＨＯＣＨ_２ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６７０（ＭＨ^＋）。

［実施例２］
ステップＡ１、ステップＢ３（Ａ６ａ及びＡ６ｂに従う）
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（Ｉ）］（化合物４）
［Ｒ１＝ＮＨ_２−，Ｒ２＝ＣＨ_３ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ステップＡ１
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＩＩＩ）］

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−a−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（１６５．０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）［以下の実施例３に報告されているように製造］を脱水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２２１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に含む溶液及び（１Ｓ）−２−ヨード−１−（２−ヨードエトキシ）−１−メトキシエタン（ＩＩａ）（２．０ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＨ／ＤＣＭ；０．２／９．８）により精製して、所望の生成物（１０５．０ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２２−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，４．９４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３４，６．５１，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６３，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）

同様の手順により、次の化合物を製造した：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６２９（ＭＨ^＋）。

同様に、適切な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造した：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７（ＭＨ^＋）。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−［（２−アミノエチル）アミノ］−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６（ＭＨ^＋）。

保護
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］− −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＩＩＩ）］（８０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２７３．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）及び水（１×１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させ、こうして得られた残渣を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて１５分間処理した後、真空下で蒸発させて、所望生成物（７７．０ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ７０９（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２７，６．５７，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＢ３（Ａ６ａ）
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛（３ζ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド［（ＸＸ）］

Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７２．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ｍＬ）中に溶解した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、溶液を室温でアセトン中ＤＭＤＯの０．１Ｍ溶液（１．７ｍＬ）で３０分間処理した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮乾固して、所望中間体（赤色ワックス，７３．０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ７２５（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）。

同様の手順により、次の化合物を製造し得る：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３ζ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸ）］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６４５（ＭＨ^＋）。

ステップＢ３（Ａ６ｂ）
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド［（Ｉ）］

化合物Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛（３ζ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド［（ＸＸ）］（６０．０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_３ＣＮ（１３ｍＬ）中に含む溶液にＫ_２ＣＯ_３（３４．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）及びシアヌル酸クロリド（３０．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４５．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を水（０．２２ｍＬ）中に含む溶液を添加し、水性相をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン；４／６）により精製して１２．０ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ７０７（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）。

脱保護
標記化合物（化合物４）

Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド中間体（４．８ｍｇ，０，００６７９ｍｍｏｌ）を０℃で冷却し、０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において０℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させて、４．０ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０６，５．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．１７，５．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６３，８．２５，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）。

同様に、適切な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造する：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物３）
［Ｒ１＝ＮＨ_２−，Ｒ２＝ＨＯＣＨ_２ＣＯ−，Ｒ３＝ＣＨ_３Ｏ−］

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７（ＭＨ^＋）。
［実施例３］
式（ＩＩ）の中間体の製造

ステップＧ２、脱保護、保護、ステップＧ３、脱保護
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドの合成

ステップＧ２
中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（ＸＩＶ）の合成

（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル４−フルオロベンゼンスルホネート（４００ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）［ＧＢ２２１５３３２に報告されているように製造］をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５３２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で加熱し、暗所で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で部分的に除去し、暗紫色沈殿を濾過により収集し、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で順次洗浄した。最後に、固体をオーブン中、真空下３０℃で乾燥して、標記中間体（１８８ｍｇ，ｙ＝４８％）を得た。

同様に、適切なアミンを使用することにより、次の化合物を製造する：
（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．３３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ^＋）。

脱保護
中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（ＸＩＶ）の合成

冷トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（１３３ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）及びアニソール（２滴）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、溶液を５℃で２０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した後、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。暗紫色沈殿を濾過により収集し、オーブン中、真空下３０℃で乾燥して、所望の中間体（８２ｍｇ，ｙ＝９３％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

同様に、適切な出発物質を用いることにより、次の化合物を製造し得る：
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

保護
中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成

中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（６００．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）及び水（１×１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下で除去した。こうして得た残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_３ＣＯＣＨ_３／ＤＣＭ；０．３／９．７）により精製して、所望生成物（４９４．１ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ） δ ｐｐｍ ２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２９（ｓ，１Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ）。

同様に、次の出発物質を用いることにより、次の化合物を製造する：
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３（ＭＨ^＋）。

ステップＧ３
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成

乾いた３首丸底フラスコ中で、アルゴン雰囲気下で中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４８０．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中に溶解し、粉末状モレキュラーシーブ（４Å，２０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１０℃で冷却し、銀トリフルオロメタンスルホネート（３３４．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を脱水Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に含む溶液及び２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（トリフルオロアセチル）−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−d−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド（５１１．４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に含む溶液を同時に添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において１０℃で４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライトパッドを介して濾過した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を真空下で除去し、こうして得た残渣を０℃で冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び固体ＮａＨＣＯ_３で１５分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_３ＣＯＣＨ_３／ＤＣＭ；０．５／９．５）により精製して、所望生成物（３２０．０ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ_３ＣＮ−ｄ_３） δ ｐｐｍ １．２２（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，４．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．１５，３．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

同様に、次の出発物質を用いることにより、次の化合物を製造する：
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８（ＭＨ^＋）。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ６５３（ＭＨ^＋）。

脱保護
標記化合物（ＩＩ）
中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−a−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３４０．２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で冷却し、０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）で処理した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×３０ｍＬ）、次いで水（１×３０ｍＬ）、最後に飽和ＮａＣｌ溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を真空下で除去して、所望生成物（１８０．０ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６１，４．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，０Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

同様に、次の出発物質を用いることにより、次の化合物を製造した：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−［（２−アミノエチル）アミノ］−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６（ＭＨ^＋）。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド

ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７（ＭＨ^＋）。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり；
   Ｒ２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル及びＣＯＲ９から選択される置換されていてもよい基であり；
   Ｒ３は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
   Ｒ４及びＲ５は独立して水素、モノ置換ベンジル、ジ置換ベンジル、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基であり；または
   Ｒ４及びＲ５は、これらが結合しているＮ原子と一緒にＲ４で置換されているヘテロシクリルを形成し；
   Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ９はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される置換されていてもよい基である］
   の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
2. 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
   

   

   ［式中、Ｒ１はフッ素またはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基である］
   の請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ２はＣＯＲ９であり、Ｒ９は請求項１に規定されている通りである請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物。
4. （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
   （８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、及び
   （８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン
   からなる群から選択される、請求項１から３に記載の式（Ｉａ）の化合物。
5. 治療有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
6. 更に、１つ以上の化学療法剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 抗癌治療において同時に、別々に、または逐次使用するための配合剤として、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
8. 薬剤として使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。
9. 癌の治療方法において使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。
10. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫及び中皮腫を含む他の腫瘍である、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物を、癌の治療の必要がある哺乳動物に投与することを含む癌の治療方法。
12. 前記した癌の治療の必要がある哺乳動物がヒトである、請求項１１に記載の方法、
13. 癌の治療用薬剤の製造における請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物の使用。
14. 請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    まず、式（ＶＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は請求項１に規定されている通りであり、Ｒ９はＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＶＩＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＩＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＩＸ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りであり、Ｒ１２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される基である］
    の化合物、または式（Ｘ）
    

    

    ［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１２は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＸＩ）もしくは（ＸＩａ）
    

    

    ［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩａ）
    

    

    ［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（Ｖ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物、または式（ＸＩＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
    の化合物
    をＤＭＤＯと反応させ；
    次いで、生じた式（ＸＸ）
    

    

    ［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ２は請求項１に規定されている通りである］
    の化合物をシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩で処理し；
    最後に、所望により保護基を除去して、上に規定されている式（Ｉ）の化合物を得；
    場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよいことを含む、前記製造方法。