JP2016517871A5

JP2016517871A5 -

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Publication number: JP2016517871A5
Application number: JP2016511009A
Authority: JP
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2017-06-08

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル及びＣＯＲ９から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、モノ置換ベンジル、ジ置換ベンジル、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基であり；または
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合しているＮ原子と一緒にＲ４で置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ９はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、または直鎖または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される置換されていてもよい基である］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）

［式中、Ｒ１はフッ素またはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４またはＲ５のうちの一方は水素であり、他方は水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択される置換されていてもよい基である］
の請求項１に記載の化合物。
Ｒ２はＣＯＲ９であり、Ｒ９は請求項１に規定されている通りである請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物。
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン、及び
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）の化合物。
治療有効量の請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
更に、１つ以上の化学療法剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
抗癌治療において同時に、別々に、または逐次使用するための配合剤として、請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
薬剤として使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。
癌の治療用薬剤の製造における請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物の使用。
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫及び中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
まず、式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ３は請求項１に規定されている通りであり、Ｒ１０はＲ１または式Ｎ１９Ｒ２０の基であり、ここでＲ１は請求項１に規定されている通りであり、Ｒ１９及びＲ２０は独立して窒素保護基であり、またはＲ１９またはＲ２０のうちの一方は水素であり、他方は窒素保護基であり、並びに、Ｒ９はＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＩＸ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りであり、Ｒ１２は直鎖もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される基である］
の化合物、または式（Ｘ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１２は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＸＩ）もしくは（ＸＩａ）

［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩａ）

［式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（Ｖ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物、または式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｒ３及びＲ１０は上に規定されている通りである］
の化合物
をＤＭＤＯと反応させ；
次いで、生じた式（ＸＸ）

［式中、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ２は請求項１に規定されている通りである］
の化合物をシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩で処理し；
最後に、所望により保護基を除去して、上に規定されている式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、式（Ｉ）の最初の化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換してもよく、または塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換してもよいことを含む、前記製造方法。