JP2016516702A5

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Publication number: JP2016516702A5
Application number: JP2016501365A
Authority: JP
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2018-04-12
Anticipated expiration: 2034-03-12

Description

Ａはシクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、アリールまたはヘテロアリールであり、

Ａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、計４個から１２個の原子を含有する単環または二環の脂環であり、そのうち１個から５個の原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択されて、残りの原子は炭素である。ヘテロシクリル基の非制限的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチルおよびジアザシクロヘプチルが挙げられ、それぞれは環の原子においてハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニルなどによって置換されていてもよい。

好適な実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２または
である。別の実施形態では、
であり、どちらかは置換されていてもよい。環の好適な置換基はハロであり、最も好適にはフルオロである。

好適な実施形態では、Ａ環系はヘテロシクリルである。Ａ環の非制限的な例としては、置換されていることのある
が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの特定の実施形態では、Ａ環は

である。

Claims

構造
を有する化合物:
（式中、Ｚはヘテロアリール基またはＲ^ａＲ^ｂＮＣＯ−であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
Ｙ^３およびＹ^４は同じであるか異なっており、それぞれＣＲ^ｄであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立してＮまたはＣＲ^３であって、ここでＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つがＮであり、
Ａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｌ´はＪ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｋであって、ここでｎは整数の３、４、５、６、７、８もしくは９であるか、
Ｊ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ（Ｒ^７）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｋであって、ここでｍおよびｐは独立して整数の０、１、２、３、４、５もしくは６であり、Ｒ^７はＨ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルであるか、
（ＣＨ_２Ｏ）_ｌ、（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｌであって、ここでｌは５、６、７、８もしくは９であるか、
−（ＮＨＣＨＲＣ（＝Ｏ）−）_ｑであって、ここでＲは独立してアミノ酸残基であり、ｑは整数の３、４、５、６、７、８もしくは９であり、
ＪおよびＫは独立して（−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ_２−または−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、カルバモイルまたはＣ_１−４アシル基によって置換されていることのあるＣ_２−７アルキニルであり、
Ｒ^２はハロ、ＯＨ、Ｃ_１−６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａまたはＣＨ_２ＯＣ_１−６アルキルによって置換されていることのあるＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素もしくはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素と共にＣ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンもしくはＣ_２−６ヘテロアルケニレンを形成し、
Ｒ^６は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｃ（ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＳＲ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２または−Ｓ（Ｏ）_２（ＮＲ^ｅ）_２であって、ここでｑは０、１、２または３であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２からなる群から選択される置換基によって置換されていることのあるＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂはそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^ｃは水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アシル、Ｃ_１−４アシルオキシまたは−Ｎ（Ｒ^ｇ）_２であり、
Ｒ^ｄは水素、ハロまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ^ｆは独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^ｇは独立して水素またはＣ_１−４アシルである）
またはその医薬的に許容できる塩。
構造
を有する化合物
（式中、Ｚはヘテロアリール基またはＲ^ａＲ^ｂＮＣＯ−であり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
Ｙ^３およびＹ^４は同じであるか異なっており、それぞれＣＲ^ｄであり、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は独立してＮまたはＣＲ^３であり、ここでＸ^１、Ｘ^２およびＸ^３の少なくとも１つがＮであり、
Ａはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであって、ここでｎは整数の３、４、５、６、７、８もしくは９であるか、
（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐであって、ここでｍおよびｐは独立して整数の０、１、２、３、４、５もしくは６であるか、
（ＣＨ_２Ｏ）_ｌまたは（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｌであって、ここでｌは５、６、７、８もしくは９であり、
Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、カルバモイルまたはＣ_１−４アシル基によって置換されていることのあるＣ_２−７アルキニルであり、
Ｒ^２はハロ、ＯＨ、Ｃ_１−６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａまたはＣＨ_２ＯＣ_１−６アルキルによって置換されていることのあるＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３は水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素もしくはＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^４およびＲ^５はそれらが結合する炭素と共にＣ_１−６アルキレン、Ｃ_１−６ヘテロアルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンもしくはＣ_２−６ヘテロアルケニレンを形成し、
Ｒ^６は独立してシアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｃ（ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＣ（＝ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＳＲ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２または−Ｓ（Ｏ）_２（ＮＲ^ｅ）_２であって、ここでｑは０、１、２または３であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２からなる群から選択される置換基によって置換されていることのあるＣ_１−６アルキルであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂはそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^ｃは水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アシル、Ｃ_１−４アシルオキシまたは−Ｎ（Ｒ^ｇ）_２であり、
Ｒ^ｄは水素、ハロまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ^ｆは独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^ｇは独立して水素またはＣ_１−４アシルである）
またはその医薬的に許容できる塩。
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３のそれぞれがＮである、請求項１または２に記載の化合物。
Ａ環がヘテロアリールである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
Ａ環が
からなる群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
Ａ環が
からなる群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
Ａ環が−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキルまたはハロＣ_１−６アルキルのうちの１種または複数によって置換されていることのある、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
Ａ環がベンゾイミダゾリルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ａ環がハロＣ_１−６アルキル基によって置換されている、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
ハロＣ_１−６アルキル基が−ＣＨＦ_２である、請求項９に記載の化合物。
Ｌが−（ＣＨ_２）_２，３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−５−または−（ＣＨ_２）_５−９−である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
Ｚが

である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
ＺがＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^３がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３がＨ−、ＣＨ_３−またはＣＨ_３ＣＨ_２−である、請求項１４に記載の化合物。
Ｙ^１およびＹ^２のそれぞれがＣＲ^ｃであり、Ｙ^３およびＹ^４のそれぞれがＣＲ^ｄである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
であり、それぞれが置換されていることのある、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
環がハロ基によって置換されている、請求項１７に記載の化合物。
ハロ基がフルオロである、請求項１８に記載の化合物。
である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
Ｌが−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_９−である、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１がＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２がＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
構造
を有する、請求項２に記載の化合物。
請求項１または２に記載の化合物および医薬的に許容できる担体または媒体を含む医薬組成物。
ＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋの阻害が有益性をもたらすがんを治療するための薬物を製造するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
がんが、進行性および転移性の膀胱がんを含む膀胱、乳房、直腸結腸がんを含む大腸、腎臓、肝臓、小細胞性および非小細胞性の肺がんならびに肺腺癌腫を含む肺、卵巣、前立腺、精巣、泌尿生殖器、リンパ系、直腸、喉頭、膵外分泌癌腫を含む膵臓、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、腎臓および扁平上皮癌腫を含む皮膚を含めた癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系系譜の造血器腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含めた骨髄系系譜の造血器腫瘍、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含めた中枢および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞がん、奇形癌腫、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、膵臓がん、骨髄腫、骨髄系およびリンパ芽球系の白血病、神経芽細胞種および神経膠芽腫を含めた他の腫瘍；ならびに
(1)成人および小児の腫瘍学、(2)固形腫瘍／悪性腫瘍の成長、(3)粘液性および円形細胞癌腫、(4)局所的な進行性腫瘍、(5)転移性がん、(6)ユーイング肉腫を含めたヒト軟部組織肉腫、(7)リンパ性転移を含めたがん転移、(8)扁平上皮細胞癌腫で特に頭頸部のもの、(9)食道扁平上皮細胞癌腫、(10)口腔癌腫、(11)多発性骨髄腫を含めた血球細胞の悪性腫瘍、(12)急性リンパ球性白血病、(13)急性非リンパ球性白血病、(14)慢性リンパ球性白血病、(15)慢性骨髄球性白血病および有毛細胞性白血病を含めた白血病、(16)体腔を基とするリンパ腫である浸出性リンパ腫、(17)小細胞癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞がん、ならびに小細胞癌腫および腺管癌腫を含めた乳がんを含む胸腺リンパ腫の肺がん、(18)胃がん、結腸がん、結腸直腸がんおよび結腸直腸新生物に関連するポリープを含む胃腸がん、(19)膵臓がん、(20)肝臓がん、(21)表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行細胞癌腫や筋肉浸潤性膀胱がんなどの膀胱がんを含む泌尿器がん、(22)前立腺がん、(23)卵巣癌腫、原発性腹膜上皮性新生物、子宮頚癌腫、子宮内膜がん、膣がん、外陰部のがん、子宮がんおよび卵胞の固形腫瘍を含む女性生殖器の悪性腫瘍、(24)精巣がんおよび陰茎がんを含む男性生殖器の悪性腫瘍、(25)腎細胞癌腫を含む腎臓がん、(26)内因性脳腫瘍、神経芽腫、星状細胞脳腫瘍、神経膠腫および中枢神経系への転移性腫瘍細胞の浸潤を含む脳のがん、(27)骨腫および骨肉腫を含む骨がん、(28)悪性黒色腫、ヒト皮膚角化細胞の腫瘍の進行および扁平上皮細胞がんを含む皮膚がん、(29)甲状腺がん、(30)網膜芽腫、(31)神経芽腫、(32)腹水、(33)悪性胸水、(34)中皮腫、(35)ウィルムス腫瘍、(36)胆嚢がん、(37)栄養膜新生物、(38)血管外皮腫および(39)カポジ肉腫；
から選択される少なくとも１種である、請求項２６に記載の使用。
を有する、請求項１に記載の化合物。
構造：
[式中、ＤはＩ，ＨＣ≡Ｃ−であり、ＥはＯ、ＮＨまたはＮＣＨ_３であり、Ｋは
であり、Ｒ^１０はＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ^ｆ）_２であり、ここでＲ^ｆは独立して水素またはＣ_１−６アルキルである]
を有する化合物。
Ｒ^１０がＨである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１０が−ＣＨ_２ＯＨである、請求項２９に記載の化合物。
ＤがＩである、請求項２９に記載の化合物。