CN115151533A - Mek抑制剂及其治疗用途 - Google Patents

Mek抑制剂及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本公开提供了化合物、含有此类化合物的组合物，以及设计、开发、生产和制备由通式(I)表示的化合物的方法，所述化合物包括其药学上可接受的盐或其合成中间体：
Figure DDA0003784922120000011
所述化合物充当MEK抑制剂并且能够表现出一种或多种有益的治疗效果，包括治疗癌症。

Description

MEK抑制剂及其治疗用途
背景技术
领域
本发明涉及化学和医学领域。更具体地，本发明涉及MEK抑制剂、用于设计和合成此类MEK抑制剂的技术、包含MEK抑制剂的组合物以及包括施用MEK抑制剂的治疗疾病的方法。
相关技术描述
癌症是美国最常见的死亡原因之一。在美国，癌症占大约四分之一的死亡人数。1996-2003年诊断出的癌症患者的5年相对生存率约为三分之二，高于1975-1977年的约二分之一(Cancer Facts&Figures,American Cancer Society:Atlanta,Ga.(2008))。2000年至2009年间，男性新发癌症病例的发生率平均每年下降0.6％，但女性保持不变。从2000年到2009年，组合在一起的所有癌症的死亡率在男性中平均每年下降1.8％，在女性中每年平均下降1.4％。这种生存率的提高反映了早期诊断的进步以及治疗的改进，这仍然是需要的。发现具有低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
此外，癌症相关恶病质是与癌症患者的肌肉质量损失、疲劳、虚弱和食欲不振相关的衰弱病状。恶病质还与包括可导致行走困难的肌肉无力和肺部并发症在内的严重临床后果相关。恶病质是癌症患者死亡的重要促成因素。
恶病质的部分特征在于不能被常规营养支持逆转的骨骼肌质量的消耗，从而导致严重影响患者发病率和死亡率的显著体重减轻。在超过80％的胃癌、胰腺癌和食道癌患者；大约70％的头颈癌患者；以及大约60％的肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌患者中鉴定出恶病质。参见Muscle(2012)3,245-51。尽管恶病质对癌症患者的死亡率有影响，但尚未开发出有效的疗法来预防或阻止恶病质的进展。例如，估计超过85％的胰腺癌患者(包括早期患者)平均损失了病前体重的14％。参见，BMC Cancer，2010年7月8日；10:363。恶病质胰腺癌患者常常虚弱和疲劳，对疗法的耐受性较低，对手术的不良后果较多。因此，恶病质是胰腺癌死亡率的主要驱动因素。不幸的是，胰腺癌的5年生存率在过去40年中一直没有超过6％，是所有恶性肿瘤中生存率最低的。
在设计恶病质综合征的治疗方面投入了大量努力，但不幸的是，对于逆转与癌症恶病质相关的体重减轻没有单一的、完全令人满意的治疗。不同治疗策略的开发集中在两个目标上：抵抗厌食症和中和代谢紊乱。然而，通过全胃肠外营养提供完整的营养需求并不能消除体重减轻。相反，许多药物已被提出并用于临床试验，而其他药物仍在使用实验动物进行研究，以恢复代谢改变。参见，Toledo等人，2014PloS One。在一项研究中，发现MEK抑制剂司美替尼(Selumetinib)可促进胆管癌患者的肌肉增长。参见British Journal ofCancer,(2012),106,1583-1586。在另一项研究中，发现MEK抑制剂比尼替尼(binimetinib)可促进BTC患者的肌肉增长。参见，Inv New Drugs(2018)36,1037-1043。
除了在恶病质中的潜在作用之外，MEK还是MAPK/ERK途径中的关键信号传导中间体，其在广泛的人肿瘤(包括源自肺、胰腺、卵巢、皮肤和结肠的肿瘤)中被不当激活。虽然迄今为止有几种MEK抑制剂已获得监管批准，但这些MEK抑制剂尚未达到临床疗效预期。鉴定出可以最大程度地使MAPK/ERK途径的病理逆转，同时限制药物相关毒性的一类新MEK抑制剂将对癌症患者的发病率和死亡率具有重大影响。
发明内容
已发现本申请中公开的化合物表现出令人惊讶和出乎意料的生物学效应。这些化合物是使MAPK/ERK途径最大程度地病理逆转的MEK抑制剂，并且是适用于抗癌和抗癌恶病质药物制剂的有效抗癌和抗癌恶病质剂。
一些实施方案提供了具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0003784922100000031
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000032
Figure BDA0003784922100000033
R1、R2、R3、R4和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000041
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
在式(I)的一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003784922100000051
Figure BDA0003784922100000052
在一些实施方案中，R2为–CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000053
其中n是1、2、3或4。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000054
一些实施方案提供了式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003784922100000055
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000056
Figure BDA0003784922100000061
R2、R3、R4和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000062
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
在式(Ia)的一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003784922100000071
Figure BDA0003784922100000072
在一些实施方案中，R2为–CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000073
其中n是1、2、3或4。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000074
一些实施方案提供了式(Ib)的化合物：
Figure BDA0003784922100000081
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000082
Figure BDA0003784922100000083
R2、R3、R4和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
条件是R1不是嘧啶基。
在式(Ib)的一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003784922100000091
Figure BDA0003784922100000092
在一些实施方案中，R2为–CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
一些实施方案提供了式(Ic)的化合物：
Figure BDA0003784922100000101
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000102
Figure BDA0003784922100000103
R1、R2、R3、R4，和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000104
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
在式(Ic)的一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003784922100000111
Figure BDA0003784922100000112
在一些实施方案中，R2为–CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000121
其中n是选自1、2、3和4的整数。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000122
一种式(I)的化合物，其具有式(Id)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100000123
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000124
Figure BDA0003784922100000125
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，和L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
R9和R10各自独立地选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
X1选自由CH、B、N或PO4组成的组；
n选自1、2、3或4；
每个R5和R5′独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，和任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，其中X1是CH或N。在一些实施方案中，R9选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基，任选取代的C6至C10芳基，任选取代的C3至C8杂环基，任选取代的C3至C10杂芳基。在一些实施方案中，R10选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
一些实施方案提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0003784922100000141
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3、R6，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000142
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
在式(II)的一些实施方案中，R2是-CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000151
其中n是选自1、2、3和4的整数。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000161
一些实施方案提供了式(IIa)的化合物：
Figure BDA0003784922100000162
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R6和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000163
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地选自卤基、–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5′–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
R5和R5′中的每一者均独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N。
在式(IIa)的一些实施方案中，R2是-CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CCH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000171
其中n选自1、2、3和4。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000172
一些实施方案提供了式(IIb)中描述的结构：
Figure BDA0003784922100000181
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2是L；
R6是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Z是C或N。
在式(IIb)的一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CCH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000191
其中n是1、2、3或4。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的
Figure BDA0003784922100000192
在一些实施方案中，式(II)化合物由式(IIc)的结构表示：
Figure BDA0003784922100000193
包括其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、-NHCH2CO-、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
在一些实施方案中，R2不是-CH3。在一些实施方案中，R2是L。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在一些实施方案中，Z1为–CH2–。在一些实施方案中，Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5'、-CH2CCH或-CH2CN。在一些实施方案中，R5和R5'各自选自H或CH3。在一些实施方案中，L是-Z1-Z2-Z3。在一些实施方案中，Z1是-CH2-，Z2选自N或任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
在一些实施方案中，式(II)化合物由式(IId)的结构表示：
Figure BDA0003784922100000211
包括其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
R8选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基；
R9和R10各自独立地选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；和
X1选自由CH、B、N组成的组。
在一些实施方案中，R3选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
在一些实施方案中，R6选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基。
在一些实施方案中，R8选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基。
在一些实施方案中，R9选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
在一些实施方案中，R10选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的化合物选自表A的化合物。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0003784922100000231
Figure BDA0003784922100000241
和其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是碱金属盐或铵盐。
一些实施方案提供了药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(I)结构的化合物：
1.
Figure BDA0003784922100000242
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100000251
Figure BDA0003784922100000252
R1、R2、R3、R4，和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000253
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
一些实施方案提供了药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(II)结构的化合物：
2.
Figure BDA0003784922100000261
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3、R6，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000271
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
一些实施方案涉及治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法。在一些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的化合物。一些实施方案涉及治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法。在一些实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，该方法还包括向哺乳动物施用另外的药物。在一些实施方案中，该方法包括向患有所述疾病或病症的受试者施用有效量的如本文所述的化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐。
一些实施方案涉及一种治疗疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患有所述疾病的受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：脑癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或另外的实施方案中，纤维发生病症是硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在一些实施方案中，所述癌症与RAS突变相关。在一些实施方案中，所述RAS突变是选自由以下组成的组的KRAS突变：G12C、G12S、G12R、G12F、G12L、G12N、G12A、G12D、G12V、G13C、G13S、G13D、G13V、G13P、S17G、P34S、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H。在一些实施方案中，所述疾病是癌症恶病质。
一些实施方案涉及抑制细胞增殖的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞具有RAS突变。
一些实施方案涉及诱导细胞凋亡的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物接触。
一些实施方案涉及治疗患有对MEK蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性的癌症的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物接触。
一些实施方案涉及治疗患有对RAF蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性的癌症的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物接触。
一些实施方案涉及治疗患有癌症的哺乳动物的癌症恶病质的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以单剂量施用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以单剂量每天一次施用。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以多剂量每天多于一次施用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以每天两次施用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以每天三次施用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以以0.1mg与2000mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物可以以约0.001mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的剂量施用。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物具有RAF抗性、BID给药、平衡代谢和在约3与约6小时之间具有活性的药物特征。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物与MEK激酶的包含L115、L118、V127和M143的第一区域相互作用。
在一些实施方案中，所述化合物与MEK激酶的包含K97的第二区域相互作用。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物与MEK激酶的包含S212、I215和M219的第三区域相互作用。
在一些实施方案中，本文描述了基于两个下游分子靶标的评估和平衡来开发分子的方法。
在一些实施方案中，所述方法可以包括施用靶向pERK(T202/Y204)和pSTAT3(S727)的化合物。
在一些实施方案中，本文描述了用于阻止CRAF-旁路重新激活MEK的方法。
在一些实施方案中，所述方法可以包括施用有效量的如本文所述的化合物中的任何一种或药物组合物。
在一些实施方案中，本文描述了用于设计双重RAF/MEK抑制剂的药物治疗窗的方法。
在一些实施方案中，该方法可以包括施用这样的治疗剂，其血浆半衰期小于12小时、以QD或BID给药、对由CRAF-旁路引起的MEK再激活有抗性并且在pERK和pSTAT3(S727)抑制之间达到最佳代谢平衡。
附图说明
图1例示了参考-1、参考-2、化合物(Cmpd)-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在A549 KRAS突变肺癌中的pERK(T202/Y204):总ERK与pSTAT3(S727):总-STAT3比率。
图2例示了在用选定参考MEK抑制剂治疗后A549 KRAS突变肺癌中通过升高的pMEK:总MEK比率的CRAF-旁路。
图3例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的腓肠肌药代动力学(PK)结果。
图4例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的肿瘤药代动力学(PK)结果。
图5例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的血浆药代动力学(PK)结果。
图6例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的肝脏药代动力学(PK)结果。
图7A例示了100mg/kg QD的参考-1和化合物-9之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。
图7B例示了100mg/kg QD的化合物13和化合物14之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。
图8A例示了100mg/kg BID的参考-1和化合物-9之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。
图8B例示了100mg/kg BID的化合物-13和化合物-14之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。
图9例示了A549(KRAS-G12S)pERK剂量反应。
图10例示了KRAS G12D CRC功效和安全性的colon-26模型的图。
图11A例示了C-26药理学研究KRAS G12D CRC肿瘤生长的图；图11B例示了C-26药理学研究KRAS G12D CRC体重减轻的图。
图12例示了Colon-26 KRAS突变CRC模型中的活性的图。
图13例示了双重RAF/MEK对CRAF-旁路的抗性的图。
图14A例示了A459 KRAS pERK:总ERK的双重RAF/MEK:CRAF-旁路时间过程的图；图14B例示了NSCLC模型A549 KRAS(G12S)中的pMEK:总MEK。
图15A例示了BRAF V600E突变A375黑色素瘤模型中的pERK:总ERK(活化)的图；图15B例示了KRAS G12S突变A549模型中的pERK:总ERK以及由RAF抑制剂引起的反常活化。
图16例示了血浆中的单剂量药代动力学特征的图。
图17例示了CRC模型Colon-26肿瘤中的单剂量药代动力学特征的图。
图18例示了针对NSCLC模型A549肿瘤体积校正的相对体重的图。
具体实施方式
在一些实施方案中，提供了MEK抑制剂。这些化合物的各种实施方案包括具有如本文所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了本文公开的化合物的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和药学上可接受的盐。
在某些方面，本文提供了用于治疗、预防或改善受试者的疾病或病状的治疗方法或用途，这些方法包括向受试者施用至少一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗、预防或改善癌症的治疗方法或用途，该治疗方法或用途包括施用具有如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的结构的化合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗癌症恶病质的治疗方法或用途，该治疗方法或用途包括施用具有如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的结构的化合物。
定义
除非另有明确定义，否则本文使用的技术和/或科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。如果本文中某一术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。除非上下文另外明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该/所述(the)”包括复数个指示物。除非另有指出，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学和药理学的常规方法。除非另有说明，否则连词“或”或“和”的使用均表示“和/或”。此外，术语“包含/包括(including)”以及其它形式，诸如“包含/包括(includes)”和“包含/包括(included)”的使用不受限制。如在本说明书中使用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的正文中，术语“包含/包括comprise(s)”和“包含/包括comprising”都应被解释为具有开放式含义。也就是说，该术语应与短语“具有至少”或“包括至少”同义解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”意指该方法包括至少所列举的步骤，但可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置包含至少所列举的特征或组分，但也可以包含附加的特征或组分。
虽然在前面的描述中已经详细说明和描述了本公开，但是这样的描述被认为是说明性的或示例性的而不是限制性的。本公开不限于所公开的实施方案。根据本公开和所附权利要求书的研究，本领域技术人员在实践要求保护的公开时可以理解和实现所公开的实施方案的变型。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用从复数转换为单数和/或从单数转换为复数。为了清楚起见，可能在本文中明确阐述了各种单数/复数排列。不定冠词“一”或“一个”不排除复数。在相互不同的从属权利要求中列举了某些措施这一事实并不表明这些措施的组合不能有利地使用。
本文中引用的全部参考文献以引用的方式整体并入本文。如果以引用方式并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
除非另有定义，否则所有术语(包括技术和科学术语)均应赋予本领域普通技术人员其通常和习惯的含义，并且不限于特殊或定制的含义，除非在此明确如此定义。应注意，在描述本公开的某些特征或方面时特定术语的使用不应被视为暗示该术语在本文中被重新定义为限制于包括本公开的特征或方面的与该术语相关的任何特定特征。
在提供数值范围的情况下，应当理解，上限和下限，以及该范围的上限和下限之间的每个中间值都涵盖在实施方案中。
如本文所用的术语“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。前药往往很有用，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可能通过口服施用具有生物利用度，而母体则不然。与母体药物相比，以药物组合物形式的前药的溶解度也可能有所提高。前药的一个实例(但非限制性地)为这样的化合物：该化合物是作为酯(“前药”)施用以促进在水溶性不利于迁移的细胞膜上的传递，但是随后该化合物一旦进入水溶性有益的细胞内，就代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的进一步实例可能是与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢从而显示活性部分。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如Design of Prodrugs,(H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985)，其通过引用整体并入本文。
本文公开的化合物的代谢物包括在化合物被引入到生物环境中时产生的活性物质。
本文公开的具有至少一个手性中心的化合物可以作为外消旋体或作为每种对映异构体存在，并且可以作为对映异构体的对映异构体富集的混合物存在。应注意，所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。此外，本文公开的化合物的结晶形式可以作为替代的多晶型物存在。此类多晶型物包括在本发明的一个实施方案中。另外，本发明的化合物中的一些化合物可例如与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物包括在本发明的一个实施方案中。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的这样的盐，其不会对施用它的生物体造成显著刺激并且不会消除该化合物的生物活性和特性。在一些实施方案中，该盐是化合物的酸加成盐。可通过使化合物与无机酸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等反应来获得药用盐。药用盐也可以通过使化合物与有机酸反应获得，所述有机酸为诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药用盐也可以通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，所述盐为诸如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、有机碱(如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐，以及含有氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
如果药物制剂的制造涉及药物赋形剂与呈盐形式的活性成分的充分混合，那么可能需要使用非碱性的药物赋形剂，即酸性或中性赋形剂。
在各种实施方案中，本文公开的化合物可以单独使用、与本文公开的其他化合物组合使用，或与在本文描述的治疗领域具有活性的一种或多种其他剂组合使用。
如本文所用的术语“卤素原子”是指元素周期表第7列的任何一种放射性稳定原子，例如氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是优选的。
如本文所用的术语“酯”是指具有式-(R)n-COOR'的化学部分，其中R和R'独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中n为0或1。
如本文所用的术语“酰胺”是指具有式-(R)n-C(O)NHR'或-(R)n-NHC(O)R'的化学部分，其中R和R'独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，其中n为0或1。酰胺可以是与本发明的分子附接从而形成前药的氨基酸或肽分子。
本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化或酰胺化。用于实现此目的的程序和特定基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在参考资料，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999(其全部内容并入本文)中找到。
如本文所用的术语“芳族”是指芳族基团，其具有至少一个具有共轭π电子体系的环并且包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)二者。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。术语“碳环”是指含有一个或多个共价闭合环结构并且形成该环的主链的原子都是碳原子的化合物。因此，该术语将碳环与杂环区分开来，在杂环中，环主链含有至少一个不同于碳的原子。术语“杂芳族”是指含有至少一个杂环的芳族基团。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可以含有“a”至“b”个(包括端点)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-C4烷基”是指具有从1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。同样，例如，环烷基可含有“a”至“b”个(包括端点)总原子，例如C3-C8环烷基，其环中具有3至8个碳原子。如果没有就烷基、环烷基或环烯基而言指定“a”和“b”，则假定这些定义中描述的最宽范围。类似地，“4至7元杂环基”是指具有4至7个总环原子的所有杂环基，例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噁唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。如本文所用，术语“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5和C6，以及由两个前述数字中的任何一个数字限定的范围。例如，C1-C6烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基、C2-C6烷基、C1-C3烷基等。类似地，C3-C8碳环基或环烷基各自包括含有3、4、5、6、7和8个碳原子的烃环，或由两个数字中的任何一个数字限定的范围，例如C3-C7环烷基或C5-C6环烷基。作为另一个实例，3至10元杂环基包括3、4、5、6、7、8、9或10个环原子，或由两个前述数字中的任何一个数字限定的范围，诸如4至6元或5至7元杂环基。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的直烃链或支化烃链烃基。烷基可具有1至20个碳原子(无论何时出现在本文中，诸如“1至20”的数字范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指该烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至20个碳原子(包括20个碳原子)组成，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”表明该烷基链有一至四个碳原子，即，该烷基链选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
所述烷基可以为取代的或未取代的。当被取代时，一个或多个取代基基团是一个或多个单独且独立地选自以下的基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰氧基(isocyanato)、硫代氰氧基(thiocyanato)、异硫代氰氧基(isothiocyanato)、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括单取代和双取代的氨基)，以及它们的受保护的衍生物。当取代基被描述为“任选取代的”时，该取代基可以被以上取代基之一取代。
如本文所用，“烯基”是指在直烃链或支化烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可以是未取代的或取代的。当被取代时，一个或多个取代基可选自上文关于烷基取代公开的相同基团。烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。所述化合物的烯基可以指定为“C2-4烯基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4烯基”表示在烯基链中有二至四个碳原子，即，烯基链选自以下组成的组：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯--3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但决不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，“炔基”是指在直烃链或支化烃链中含有一个或多个三键的烷基。所述炔基可以为取代的或未取代的。当被取代时，一个或多个取代基可选自上文关于烷基取代公开的相同基团。炔基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。所述化合物的炔基可以指定为“C2-4炔基”或类似的名称。仅举例来说，“C2-4炔基”表示在炔基链中有二至四个碳原子，即，炔基链选自由乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基组成的组。典型的炔基包括但决不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，“杂烷基”是指在链主链中含有一个或多个杂原子(即碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的直烃链或支化烃链。杂烷基可具有1至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“杂烷基”的出现。杂烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。所述化合物的杂烷基可指定为“C1-4杂烷基”或类似名称。杂烷基可以含有一个或多个杂原子。仅举例来说，“C1-4杂烷基”表示杂烷基链中具有1-4个碳原子并且该链的主链中另外具有一个或多个杂原子。
如本文所用，“芳基”是指具有完全离域的π电子体系的碳环(全碳)环或者两个或更多个稠合环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基的实例包括但不限于苯、萘和甘菊环(azulene)。芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基基团取代，该一个或多个取代基基团是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰氧基、硫代氰氧基、异硫代氰氧基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括单取代和双取代的氨基)，以及它们的受保护的衍生物。当被取代时，芳基上的取代基可以形成与芳基稠合的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环芳族环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)、一个或两个或更多个含有一个或多个杂原子(即碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的稠环。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。杂芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基基团取代，该一个或多个取代基基团是一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰氧基、硫代氰氧基、异硫代氰氧基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括单取代和双取代的氨基)，以及它们的受保护的衍生物。当被取代时，杂芳基上的取代基可以形成与芳基稠合的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。
如本文所用，“芳烷基”或“芳基烷基”是指作为取代基通过亚烷基连接的芳基。该芳烷基的亚烷基和芳基也可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基通过亚烷基连接的杂芳基。该杂芳烷基的亚烷基和杂芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基，以及它们的取代的以及苯并稠合的类似物。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，“亚烷基”是指仅含有碳和氢的支化或直链完全饱和的二自由基化学基团，其通过两个连接点(即，烷二基)连接到分子的其余部分。亚烷基可具有1至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语亚烷基的出现。亚烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以指定为“C1-4亚烷基”或类似名称。仅举例来说，“C1-4亚烷基”是指亚烷基链中具有1至4个碳原子，即该亚烷基链选自由以下组成的组：亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文所用，“亚烯基”是指仅含有碳和氢并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链双自由基化学基团，其通过两个连接点连接到分子的其余部分。亚烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语亚烯基的出现。亚烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可以指定为“C2-4亚烯基”或类似名称。仅举例来说，“C2-4亚烯基”是指亚烯基链中具有2至4个碳原子，即亚烯基链选自由以下组成的组：亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基，1-甲基-亚乙烯基、丁-1-亚烯基，丁-2-亚烯基、丁-1,3-二亚烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
如本文所用，“次烷基”是指这样的二价基团(诸如＝CR'R”)，其连接到另一个基团的一个碳上从而形成双键，次烷基包括但不限于，次甲基(＝CH2)和次乙基(＝CHCH3)。如本文所用，“芳基次烷基”是指其中R'和R”为芳基的次烷基。次烷基也可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR(其中R是如上定义的烷基)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烷硫基”是指式-SR(其中R是如上定义的烷基)，例如甲巯基、乙巯基、正丙巯基、1-甲乙巯基(异丙巯基)、正丁基巯基、异-丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基也可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”分别是指RO-和RS-，其中R是芳基，例如但不限于苯基。芳氧基和芳硫基都可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合、桥接或螺环连接的方式接合在一起。环烷基可在C3至C10的范围内，在其他实施方案中，它可在C3至C6的范围内。环烷基可以为未取代的或取代的。典型的环烷基包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代，除非另有说明，否则一个或多个取代基可以是烷基或选自以上关于烷基取代指出的那些。当被取代时，环烷基上的取代基可以形成与环烷基融合的芳族环，该芳族环包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烷基，但是如果存在多于一个双键，则它们不能在环中形成完全离域的π电子体系(否则该基团将是如本文定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合、桥接或螺环连接的方式连接在一起。环烯基可以为未取代的或取代的。当被取代时，除非另有说明，否则一个或多个取代基可以是烷基或选自上文关于烷基取代公开的基团。当被取代时，环烯基上的取代基可以形成与环烯基融合的芳族环，该芳族环包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“环炔基”是指在环中含有一个或多个三键的环烷基。当由两个或更多个环组成时，这些环可以以稠合、桥接或螺环连接的方式接合在一起。环炔基可以为未取代的或取代的。当被取代时，除非另有说明，否则一个或多个取代基可以是烷基或选自上文关于烷基取代公开的基团。当被取代时，环炔基上的取代基可以形成与环炔基融合的芳族环，该芳族环包括芳基和杂芳基。
如本文所用，“杂脂环”或“杂脂环基”是指由碳原子和1至5个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至18元环。“杂脂环”或“杂脂环基”可以是单环、双环、三环或四环环体系，它们可以以稠合、桥接或螺环连接的方式接合在一起；并且“杂脂环”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以任选被氧化；氮可以任选地被季铵化；并且该环还可以含有一个或多个双键，条件是它们不会在所有环中形成完全离域的π电子体系。杂脂环基可以是未取代或取代的。当被取代时，一个或多个取代基基团可以是一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰氧基、硫代氰氧基、异硫代氰氧基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括单取代和双取代的氨基)，以及它们的受保护的衍生物。此类“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、咔唑基、肉桂基、二氧戊环基、咪唑啉基、吗啉基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜和硫杂吗啉基砜。当被取代时，杂脂环基(heteroalicyclyl)上的取代基可以形成与杂脂环基融合的芳族环，该芳族环包括芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“(环烯基)烷基”是指作为取代基通过亚烷基连接的环烯基。(环烯基)烷基的亚烷基和环烯基可以是取代的或未取代的。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，术语“(环炔基)烷基”是指作为取代基通过亚烷基连接的环炔基。(环炔基)烷基的亚烷基和环炔基可以是取代的或未取代的。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，术语“O-羧基”是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。O-羧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“C-羧基”是指“-C(＝O)R”基团，其中R可以与关于O-羧基的定义相同。C-羧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“三卤代甲烷磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中X是卤素。
如本文所用，术语“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“氰氧基”是指“-OCN”基团。
如本文所用，术语“异氰氧基”是指“-NCO”基团。
如本文所用，术语“硫代氰氧基”是指“-SCN”基团。
如本文所用，术语“异硫代氰氧基”是指“-NCS”基团。
如本文所用，术语“亚磺酰基”是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可以与针对O-羧基的定义相同。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“磺酰基”是指“-SO2R”基团，其中R可以与针对O-羧基的定义相同。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“S-磺酰胺基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB可以与针对O-羧基的定义相同。S-磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-磺酰胺基”是指“-SO2N(RA)(RB)”基团，其中R、RA和RB可以与针对O-羧基的定义相同。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“三卤代甲烷磺酰胺基”是指“X3CSO2N(R)-”基团，其中X为卤素且R可以与针对O-羧基的定义相同。三卤代甲烷磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB可以与针对O-羧基的定义相同。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”是指“ROC(＝O)NRA-“基团，其中R和RA可以与针对O-羧基的定义相同。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(＝S)-NRARB”基团，其中RA和RB可以与针对O-羧基的定义相同。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(＝S)NRA-“基团，其中R和RA可以与针对O-羧基的定义相同。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“C-酰胺基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB可以与针对O-羧基的定义相同。C-酰胺基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-酰胺基”是指“RC(＝O)NRA-“基团，其中R和RA可以与针对O-羧基的定义相同。N-酰胺基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指通过亚烷基连接的氨基。
如本文所用，术语“酯”是指“–C(＝O)OR”基团，其中R可以与针对O-羧基的定义相同。酯可以是取代或未取代的。
如本文所用，术语“低级氨基烷基”是指通过低级亚烷基连接的氨基。低级氨基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“低级烷氧基烷基”是指通过低级亚烷基连接的烷氧基。低级烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“乙酰基”是指-C(＝O)CH3基团。
如本文所用，术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X3CS(＝O)2-基团，其中X是卤素。
如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(＝O)-NR，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。O-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(＝O)NH-基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。N-氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(＝S)-NR基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。O-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(＝S)NH-基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如本文所定义。N-硫代氨基甲酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子都被卤素原子取代的烷基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤基”是指元素周期表第7列的任何一种放射性稳定原子，例如氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是优选的。
如本文所用，术语“碳环基”是指在环体系主链中仅含有碳原子的非芳族环状环或环体系。当碳环基是环体系时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺环连接的方式接合在一起。碳环基可以具有任何饱和度，只要环体系中的至少一个环不是芳族的即可。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基也可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可指定为“C3-6碳环基”或类似名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺环[4.4]壬基。
如本文所用，术语“(环烷基)烷基”是指作为取代基通过亚烷基连接的环烷基。(环烷基)烷基的亚烷基和环烷基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，术语“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环体系，其中环体系中没有环是芳族的。实例是环己烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元和八元或更多元环，其中碳原子与1至3个杂原子一起构成所述环。然而，杂环基可以任选地含有一个或多个不饱和键，其位置使得不会出现芳族π电子体系。杂原子独立地选自氧、硫和氮。
杂环基可以进一步含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以使定义包括氧代体系和硫代体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯等。
如本文所用，“杂环基”是指在环主链中含有至少一个杂原子的非芳族环状环或环体系。杂环基可以以稠合、桥接或螺环连接的方式接合在一起。杂环基可以具有任何饱和度，只要环体系中的至少一个环不是芳族的即可。一个或多个杂原子可以存在于环体系中的非芳族环或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环主链的包括碳原子和杂原子在内的原子的数目)，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基也可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可指定为“3-6元杂环基”或类似名称。在优选的六元单环杂环基中，一个或多个杂原子选自O、N或S中的一个至最多三个，并且在优选的五元单环杂环基中，一个或多个杂原子选自一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二氧杂环己烯基(1,3-dioxinyl)、1,3-二氧杂环己烷基(1,3-dioxanyl)、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
如本文所用，术语“(杂环基)烷基”是指作为取代基通过亚烷基连接的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文所用的术语“纯化的”、“基本纯化的”和“分离的”是指本文公开的化合物不含在本发明化合物的天然状态下通常与之相缔合的其他不同的化合物，因此本发明的化合物按重量计占给定样品质量的至少0.5％、1％、5％、10％或20％，最优选至少50％或75％。
取代的基团基于或衍生自未取代的母体基团，其中一个或多个氢原子与另一个原子或基团交换。除非另有说明，当基团被认为是“取代的”时，该基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳氧基、巯氢基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基，氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰氧基、异氰氧基、硫代氰氧基、异硫代氰氧基、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以被以上取代基取代。
在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个单独且独立地选自C1-C4烷基、氨基、羟基和卤素的取代基取代。
应当理解，某些自由基命名规范根据上下文可包括单自由基或双自由基。例如，当取代基需要两个与分子其余部分连接的点时，应理解该取代基是双自由基。例如，被鉴定为需要两个连接点的烷基的取代基包括双自由基，诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他自由基命名规范清楚地指示自由基为诸如“亚烷基”或“亚烯基”的双自由基。
除非另有说明，否则当取代基被认为是“任选取代的”时，其意指该取代基是可以被一个或多个单独且独立地选自以下的基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰氧基、硫代氰氧基、异硫代氰氧基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基和氨基(包括单取代和双取代氨基)，以及它们的被保护的衍生物。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的并且可以在参考文献诸如上面的Greene和Wuts中找到。
如本文所用，术语“剂”或“测试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或它们的组合。它包括但不限于例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、有机小分子、多糖、多核苷酸等。它可以是天然产物、合成化合物或化学化合物，或两种或更多种物质的组合。除非另有说明，否则术语“剂”、“物质”和“化合物”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“类似物”是指结构类似于参考分子但已通过用替代取代基替换参考分子的特定取代基以靶向和受控方式进行修饰的分子。与参考分子相比，本领域技术人员预期类似物表现出相同、相似或改进的效用。合成和筛选类似物以鉴定具有改进特性(诸如对靶分子具有更高的结合亲和力)的已知化合物的变体是药物化学中熟知的方法。
如本文所用的术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)和人、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、大鼠和小鼠，但也包括许多其他物种。
如本文所用的术语“微生物感染”是指宿主生物体被病原微生物入侵，无论该生物体是脊椎动物、无脊椎动物、鱼、植物、鸟类或哺乳动物。这包括通常存在于哺乳动物或其他生物体的身体中或身体上的微生物的过度生长。更一般地，微生物感染可以是一个或多个微生物群体的存在对宿主哺乳动物造成损害的任何情况。因此，当哺乳动物在其身体中或身体上存在过多数目的微生物群体时，或者当一个或多个微生物群体的存在的影响正在破坏哺乳动物的细胞或其他组织时，哺乳动物正在“遭受”微生物感染。具体而言，该描述适用于细菌感染。注意，优选实施方案的化合物也可用于处理微生物生长或细胞培养物或其他培养基的污染，或无生命的表面或物体，本文不应将优选实施方案仅限于处理高等生物，除非在权利要求书中明确规定。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和剂的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或剂与活性成分不相容，否则预期将其用于治疗性组合物中。此外，可以包括本领域常用的各种佐剂。例如，Gilman等人(编辑)(1990),Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第8版，Pergamon Press(其全文通过引用并入本文)中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑因素。
如本文所用的术语“受试者”是指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟类，例如鸡，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上有效缓解疾病或病状的一种或多种症状或降低其发作的可能性的治疗剂的量，并且包括治愈疾病或病状。“治愈”意指消除疾病或病状的症状；然而，即使在获得治愈后，某些长期或永久性影响仍可能存在(例如广泛的组织损伤)。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指施用药物组合物用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病状的症状但易患特定疾病或病状或以其他方式有风险患特定疾病或病状的受试者，由此该治疗降低了患者将发展该疾病或病状的可能性。术语“治疗性治疗”是指向受试者施用治疗。
应当理解，如果本文公开的化合物具有未填充的化合价，则该化合价将被氢和/或氘填充。
应当理解，本文所述的化合物可以被同位素标记或通过另外的其他手段标记，所述另外的其他手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。经同位素诸如氘的取代可提供由较高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(诸如例如体内半衰期延长或剂量需要减少)。如以化合物结构表示的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确公开或理解为存在于化合物中。在化合物的任何可能存在氢原子的位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于1-氢(氕)、氢-2(氘)和氢-3(氚)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有潜在的同位素形式。
如本文所用的术语“约”是指与参考数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相比变化了多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。当某个值前面带有“约”一词时，该组分并不意图被严格限制为该值，而是意图包括与该值相比变化的量。
化合物
一些实施方案提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003784922100000531
在一些实施方案中，式(I)是如本文所述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)表示：
Figure BDA0003784922100000541
在一些实施方案中，式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)是如本文所述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003784922100000542
Figure BDA0003784922100000551
在式(I)或(Ic)化合物的一些实施方案中，R1可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基，任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、O-芳基、O-杂芳基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在一些实施方案中，R1不是O-嘧啶基。在一些实施方案中，R1不是醚连接的嘧啶基。
在式(I)、(Ia)，或(Ib)化合物的一些实施方案中，R2可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。在一些进一步的实施方案中，R2是L。在一些进一步的实施方案中，R2是–CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的一些实施方案中，R3可以选自氢、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)，或(Id)化合物的一些实施方案中，R4可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R5可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R5是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R5’可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R5′是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，R6可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R6是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，X可以选自C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000571
在一些进一步的实施方案中，X是CH2或-O-。在一些进一步的实施方案中，X是–O–。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，L可以选自-Z1-Z2。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，L可以选自–Z1-Z2-Z3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，Z1可以选自–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5′–、–NH–SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z1为–CH2–。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，Z2可以选自氢、氘、卤基、–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、-NHCH2CO-、–NH–SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些进一步的实施方案中，Z2是任选取代的C3至C8杂环基。在一些实施方案中，Z2是-CH2-并且Z2是-NR5R5′。在一些实施方案中，Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)，或(Ic)的化合物的一些实施方案中，Z3可选自氢、氘、卤基、–COH、–CO2H、–NO2、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–(CO)NH2、–(CO)NR5R5′、–SO2-NH2、–R5CH3、–R5-COH、–R5CO2H、–R5NH2、–R5NH(COH)、–R5(CO)NH2、–R5NH-SO2H、–R5SO2-NH2、–CH2R5、–OR5、–SO2R5–、–CO2R5、–NHR5、–NH(CO)R5、–(CO)NHR5、–NH-SO2R5、–SO2-NHR5、任选取代的氨基、任选取代的C1至C4烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，n是1、2、3或4。在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，X1可以选自-CH、B、N或PO4。在一些实施方案中，X1是-CO2-、N或-SO2-。在一些实施方案中，X1i是N。
在式(Id)的化合物的一些实施方案中，R9可选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5′、-CH2CH或-CH2CN。
在式(Id)的化合物的一些实施方案中，R10可选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5′、-CH2CH或-CH2CN。
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000591
在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，该任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000592
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000601
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000602
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000603
在一些实施方案中，Z2是
Figure BDA0003784922100000604
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000605
在一些实施方案中，Z1是–CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是任选取代的芳基。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是氢。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是任选取代的烷基。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是
Figure BDA0003784922100000606
在式(I)或(Ia)化合物的一些实施方案中，Y是CH2、NH或O。
在一些实施方案中，式(I)是所公开的式，例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或式(IId)的化合物，但不包括化合物：
Figure BDA0003784922100000607
Figure BDA0003784922100000608
在一些实施方案中，式(I)是所公开的式，例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或式(IId)的化合物，但不包括R2为C1至C6烷基的情况。在一些实施方案中，式(I)是所公开的式，例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或式(IId)的化合物，但不包括R2为甲基的情况。在一些实施方案中，式(I)是所公开的式，例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或式(IId)的化合物，但不包括R2为乙基的情况。
一些实施方案提供了式(II)的化合物：
Figure BDA0003784922100000611
在一些实施方案中，式(II)是如本文所述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)由式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)表示：
Figure BDA0003784922100000612
Figure BDA0003784922100000621
在一些实施方案中，式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)可以是如本文所述的药学上可接受的盐。
在式(II)的一些实施方案中，QA、QB、QC独立地为C或N。
在式(II)或(IIc)化合物的一些实施方案中，R1可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、O-芳基、O-杂芳基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在一些实施方案中，R1不是O-嘧啶基。在一些实施方案中，R1不是醚连接的嘧啶基。
在式(II)、(IIa)，或(IIb)化合物的一些实施方案中，R2可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。在一些进一步的实施方案中，R2是L。在一些进一步的实施方案中，R2是–CH3。
在式(II)、(IIa)，或(IId)化合物的一些实施方案中，R3是H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在式(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，R4可以选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。
在式(II)、(IIa)、(IIb)，或(IIc)的化合物的一些实施方案中，R5是H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R5是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)，或(IIc)的化合物的一些实施方案中，R5’是H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R5是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)，或(IId)的化合物的一些实施方案中，R6是H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基。在一些实施方案中，R6是H、氘、卤基或任选取代的C1至C6烷基。
在式(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100000641
在一些进一步的实施方案中，X是CH2或-O-。在一些进一步的实施方案中，X是–O–。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施方案中，L是-Z1-Z2。在式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物的一些实施方案中-Z1-Z2-Z3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施方案中，Z1是–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH–SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z1为–CH2–。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的一些实施方案中，Z2是卤基、–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH–SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或-CH2CN。在一些进一步的实施方案中，Z2是任选取代的C3至C8杂环基。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是–NR5R5。在一些实施方案中，Z2是任选取代的C3至C7杂环基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)，或(IIc)的化合物的一些实施方案中，Z3是氢、卤基、–COH、–CO2H、–NO2、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–(CO)NH2、–(CO)NR5R5、–SO2-NH2、–R5CH3、–R5-COH、–R5CO2H、–R5NH2、–R5NH(COH)、–R5(CO)NH2、–R5NH-SO2H、–R5SO2-NH2、–CH2R5、–OR5、–SO2R5–、–CO2R5、–NHR5、–NH(CO)R5、–(CO)NHR5、–NH-SO2R5、–SO2-NHR5、任选取代的氨基、任选取代的C1至C4烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。
在一些实施方案中，Z1是–CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是任选取代的芳基。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是氢。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是任选取代的烷基。在一些实施方案中，Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000661
在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，该任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000662
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是任选取代的
Figure BDA0003784922100000663
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是任选取代的
Figure BDA0003784922100000664
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000665
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000666
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000667
在一些实施方案中，Z2是
Figure BDA0003784922100000668
在一些实施方案中，任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100000671
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R7独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L。在一些进一步实施方案中，R7选自卤基、H或CH3。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。在一些进一步的实施方案中，R8选自卤基、H、氘或CH3。
在式(Id)的化合物的一些实施方案中，X1可选自–CH、-CO2-、N，或–SO2–。在一些实施方案中，X1是-CO2-、N或-SO2-。在一些实施方案中，X1i是N。
在式(Id)的化合物的一些实施方案中，R9可选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5′、-CH2CH或-CH2CN。
在式(Id)的化合物的一些实施方案中，R10可选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)。在一些进一步的实施方案中，Z2是C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5′、-CH2CH或-CH2CN。
在式(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，Y是CH2、NH或O。
在式(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，X是CH2或O。
在式(II)、(IIa)或(IId)化合物的一些实施方案中，Z是C或N。
在一些实施方案中，式(II)不包括
Figure BDA0003784922100000681
在一些实施方案中，式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)不包括R2为CH3。
一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物选自表A的化合物及其药学上可接受的盐。
表A.式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的示例性化合物：
表A
Figure BDA0003784922100000691
Figure BDA0003784922100000701
Figure BDA0003784922100000711
Figure BDA0003784922100000721
Figure BDA0003784922100000731
Figure BDA0003784922100000741
Figure BDA0003784922100000751
Figure BDA0003784922100000761
Figure BDA0003784922100000771
Figure BDA0003784922100000781
Figure BDA0003784922100000791
Figure BDA0003784922100000801
Figure BDA0003784922100000811
Figure BDA0003784922100000821
Figure BDA0003784922100000831
Figure BDA0003784922100000841
Figure BDA0003784922100000851
Figure BDA0003784922100000861
Figure BDA0003784922100000871
Figure BDA0003784922100000881
Figure BDA0003784922100000891
Figure BDA0003784922100000901
Figure BDA0003784922100000911
Figure BDA0003784922100000921
Figure BDA0003784922100000931
在一些实施方案中，药学上可接受的盐可以是碱金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可以是碱金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可以是碱土金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可以是铵盐。
合成
本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以以包括本领域技术人员已知的方式在内的各种方式制备。本文示出和描述的路线仅是说明性的，并且不意图被解读为以任何方式限制权利要求书的范围。本领域技术人员将能够识别所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容设计替代路线；所有此类修改和替代路线都在权利要求书的范围内。方法的实例描述在下面的实施例中。
制备方法
本文公开的化合物可以通过下述方法合成，或通过修改这些方法来合成。修改该方法的方式包括，除其他外，温度、溶剂、试剂等，并且对于本领域技术人员来说将是显而易见的。一般来说，在制备本文公开的化合物的任何方法期间，可能需要和/或希望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基团，诸如Protective Groups inOrganic Chemistry(J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973)；和Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991(两者均通过引用整体并入本文中)描述的那些保护基团来实现。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。可用于合成适用化合物的合成化学转化是本领域已知的并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989或L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons,1995(两者均通过引用整体并入本文)中描述的那些。
当本文公开的化合物的制备工艺产生立体异构体的混合物时，此类异构体可以通过常规技术诸如制备手性色谱法分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映异构体可以通过立体选择性合成或拆分制备。可以通过标准技术(诸如通过与光学活性酸如(-)-二-对甲苯甲酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰-l-酒石酸形成盐来形成非对映体对，然后进行分步结晶和游离碱的再生)来将所述化合物拆分为其组分对映异构体。所述化合物也可以使用手性助剂通过形成非对映异构体衍生物如酯、酰胺或缩酮并然后进行色谱分离和去除手性助剂来拆分。
药物组合物
另一方面，公开了药物组合物，其包含生理上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂，或它们的组合；以及本文公开的化合物。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域是熟知的，并且描述在例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)中，其全文通过引用并入本文。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、调味剂等。例如，可以添加苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、酸式碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可用作悬浮剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等碳水化合物的衍生物的醋酸邻苯二甲酸纤维素，或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物可用作悬浮剂；且诸如邻苯二甲酸酯等的增塑剂可用作悬浮剂。
如本文所用的术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分(诸如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和外用施用。药物组合物也可以通过使化合物与无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得。
如本文所用的术语“载体”是指有助于使化合物并入到细胞或组织中的化学化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是一种常用的载体，因为它有助于许多有机化合物向生物体的细胞或组织中的吸收。
如本文所用的术语“稀释剂”是指在水中稀释的化学化合物，其使感兴趣的化合物溶解并稳定该化合物的生物活性形式。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人体血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH值，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
如本文所用，术语“生理上可接受的”是指不消除化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
对于本文所述的每一种化合物，以及对于本文所述化合物的每一属或亚属，还描述了这样的药物组合物，该药物组合物包含单独的所述化合物或者所述化合物与该属或亚属的其他化合物的混合物或与本文所述的替代化合物的混合物或与一种或多种替代的药学活性化合物的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。本文所述的药物组合物可以本身，或者以它们与其他活性成分(如在组合疗法中)，或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合的药物组合物施用于人患者。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述化合物的配制和施用技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以以任何本身已知的方式，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或压片工艺制造。此外，活性成分以有效实现其预期目的的量被包含。本文公开的药物组合中使用的许多化合物可以以与药学相容的抗衡离子的盐形式提供。
本文所述的药物组合物可以按本身，或者以它们与其他活性成分(如在组合疗法中)，或合适的载体或一种或多种赋形剂混合的药物组合物施用于人患者。用于配制和施用本申请的化合物的技术可见于“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”MackPublishing Co.,Easton,PA,18th版,1990中。
合适的施用途径可以，例如，包括口服、直肠、经粘膜、外用或肠道施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。所述化合物还可以以包括贮库型注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等在内的缓释或控释剂型施用，用于以预定速率延长和/或定时、脉冲施用。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、包封、包埋或压片工艺制造。
用于根据本发明使用的药物组合物因此可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括促进将活性化合物加工成可药用制品的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以在合适的情况下使用并且如本领域；例如，上文的Remington's Pharmaceutical Sciences中所理解的那样使用。
注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适合在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或乳液来制备。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，如果需要，可注射药物组合物可含有微量的无毒辅助物质，诸如湿润剂剂、pH缓冲剂等。生理相容的缓冲液包括但不限于汉克斯溶液(Hanks’s solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液。如果需要，可以使用吸收增强制品(例如，脂质体)。
对于经粘膜施用，适合于待渗透屏障的渗透剂可用于制剂中。
用于肠胃外施用，例如，通过团注或连续输注的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以被制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)，或其他有机油(如大豆油、葡萄柚油或杏仁油)，或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂，或增加化合物的溶解度以便允许制备高度浓缩溶液的剂。注射用制剂可以单位剂型呈现，例如在加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可采用诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。替代地，活性成分可呈在使用前用适合媒介物(例如，无菌无热原水)复原的粉末形式。
对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制所述化合物。此类载体能够将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制品可以通过如下方式获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且在添加合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物，从而获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或褐藻酸或其盐(如褐藻酸钠)。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，该浓缩糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中以便用于鉴定或以便表征活性化合物剂量的不同组合。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，该浓缩糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中以便用于鉴定或以便表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂都应采用适合于此种施用的剂量。
对于颊部施用，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，用于根据本发明使用的化合物在使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)的情况下从加压包装或喷雾器以气雾剂喷雾的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可配制含有所述化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于在吸入器或吹入器中使用的(例如)明胶的胶囊和药筒。
本文进一步公开了药物领域中熟知的用于包括眼内、鼻内和耳内递送的用途的各种药物组合物。用于这些用途的合适渗透剂在本领域中一般是已知的。用于眼内递送的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物的眼用水溶液，例如滴眼剂或结冷胶(Shedden等人，Clin.Ther.，23(3)：440-50(2001))或水凝胶(Mayer等人，Ophthalmologica,210(2):101-3(1996))；眼用膏剂；眼用悬浮液，诸如悬浮在液体载体介质中的微粒，即含有药物的小聚合物颗粒(Joshi,A.,J.Ocul.Pharmacol.,10(1):29-45(1994))，脂溶性制剂(Alm等人，Prog.Clin.Biol.Res.,312:447-58(1989))和微球体(Mordenti,Toxicol.Sci.,52(1):101-6(1999))；以及眼部插入物。所有上面提到的参考文献通过引用整体并入本文。此类合适的药物制剂最经常且优选地被配制成无菌、等渗和缓冲的，以实现稳定性和舒适性。用于鼻内递送的药物组合物还可以包括滴剂和喷雾剂，这些滴剂和喷雾剂常常被制备为在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。如Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)(其通过引用整体并入本文中)中所公开并且本领域技术人员所熟知的，合适的制剂最经常且优选为等渗、轻微缓冲的，以维持5.5至6.5的pH，并且最经常且优选包含抗微生物防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内递送的药物制剂包括用于在耳中外用涂敷的悬浮液和膏剂。此类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。
所述化合物还可被配制成直肠组合物，诸如(例如)含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。
除了先前描述的制剂之外，所述化合物还可被配制为贮库型制品。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，化合物可与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为略微可溶的衍生物，例如，配制为微溶盐。
对于疏水性化合物，合适的药物载体可以是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。使用的普通共溶剂体系为VPD共溶剂体系，其为3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的在无水乙醇中定容的溶液。所述共溶剂体系的比例可在不显著改变它的溶解度和毒性特征的情况下发生相当大的变化。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其它低毒性非极性表面活性剂替代聚山梨酯80TM；可改变聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可取代葡萄糖。
替代地，可以使用用于疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳液是疏水药物的递送媒介物或载体的熟知的实例。也可以使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，可以使用缓释系统诸如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质递送所述化合物。各种缓释材料已经被建立并且为本领域技术人员所熟知。根据它们的化学性质，缓释胶囊可能会释放所述化合物数周至100多天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定策略。
意图在细胞内施用的剂可以使用本领域普通技术人员熟知的技术施用。例如，可以将此类剂封装到脂质体中。在脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子都掺入到水性内部中。脂质体内容物既不受外部微环境的影响，又因为脂质体与细胞膜融合，所以被有效地输送到细胞质中。脂质体可以用组织特异性抗体包覆。该脂质体将靶向所需器官并被所需器官选择性地吸收。替代地，小的疏水性有机分子可以直接在细胞内施用。
可以将另外的治疗剂或诊断剂掺入到药物组合物中。替代地或另外地，药物组合物可与含有其他治疗剂或诊断剂的其他组合物组合。
肠胃外药物组合物
为制备适合于通过注射(皮下、静脉内注射等)施用的肠胃外药物组合物，将0.1mg至120mg优选实施方案的化合物的水溶性盐/可溶性物质本身/经增溶的复合物溶解在无菌水中，然后与10μL 0.9％无菌盐水混合。将该混合物掺入到适合于通过注射施用的剂量单位形式中。
可注射药物组合物
为了制备可注射制剂，将0.1mg至100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)，或(IIc)的化合物，2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)，HCl(1N)或NaOH(1M)(足量至合适的pH值)，水(蒸馏过的、无菌)(足量至20mL)混合。将除水以外的所有上述成分混合并搅拌，并且如果需要，还可以稍微加热。然后加入足量的水。
口服药物组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将0.1mg至120mg实施方案的化合物与750mg淀粉混合。将该混合物掺入到口服剂量单位，诸如硬明胶胶囊中，或者将0.1mg至120mg的化合物与粘合剂溶液(诸如淀粉溶液)以及合适的稀释剂(诸如微晶纤维素等)、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠)一起制粒，干燥所得混合物并加入润滑剂并压制成适合于口服施用的片剂。
舌下(硬锭剂)药物组合物
为了制备用于颊部递送的药物组合物，诸如硬锭剂，将0.1mg至120mg的优选实施方案的化合物与420mg的粉末状糖/甘露醇/木糖醇或此类向系统提供溶液负热的糖、1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物或其他调味物混合。将混合物共混并倒入到模具中以形成适合于颊部施用的锭剂。
快速崩解舌下片剂
快速崩解舌下片剂是通过混合以下物质来制备：48.5重量％的优选实施方案的化合物、20重量％的微晶纤维素(KG-802)、24.5重量％的有助于压制片剂在口中更快溶解的甘露醇或改性葡萄糖或组合、5重量％的低取代羟丙基纤维素(50μm)和2重量％的硬脂酸镁。通过直接压制制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2):E41)。压制片剂的总重量保持在150mg。该制剂通过使用三维手动混合器(Inversina,Bioengineering AG,Switzerland)将所述量的优选实施方案的化合物与总量的微晶纤维素(MCC)和甘露醇/改性葡萄糖或组合，以及三分之二所述量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备。在混合结束前30秒加入所有硬脂酸镁(MS)和剩余三分之一所述量的L-HPC。
吸入药物组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物掺入到适合于吸入施用的吸入递送单元，诸如雾化器中。
雾化器悬浮液药物组合物
在另一个实施方案中，将优选实施方案的化合物(0.1mg至100mg)悬浮在无菌水(100mL)中；加入Span85(1g)，然后加入葡萄糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。加入苯扎氯铵(3mL 1:750的水溶液)并用磷酸盐缓冲液将pH值调节至7。将悬浮液包装在无菌喷雾器中。
透皮贴剂药物组合物
为了制备用于透皮递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物嵌入在具有单个粘合面的贴剂中或者沉积在具有单个粘合面的贴剂上。然后将得到的贴剂经由粘合面贴附在皮肤上以进行透皮施用。
外用凝胶药物组合物
为了制备药物外用凝胶组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与1.75g的羟丙基纤维素、10mL的丙二醇、10mL的肉豆蔻酸异丙酯和100mL的纯化的醇USP混合在一起。然后将所得凝胶混合物掺入到适合于外用施用的容器，诸如管中。
眼用溶液
为了制备药物眼用溶液组合物，将0.1mg至100mg优选实施方案的化合物与0.9gNaCl在100mL纯化水中混合并使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得等渗溶液掺入到适用于眼施用的眼用递送单元，诸如滴眼剂容器中。
鼻喷雾溶液
为了制备药物鼻喷雾溶液，将0.1mg至100mg优选实施方案的化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合在一起。将溶液置于被设计成每次施加可递送100μl喷雾剂的鼻施用器中。
治疗方法/用途
本文公开的方面涉及向有需要的受试者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种如本文所述的化合物(诸如一种或多种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
如本文其他地方公开的，一些实施方案涉及通过施用如本文公开的化合物或组合物来治疗疾病或病状，诸如癌症。需要接受如本文公开的化合物或组合物以改善健康的受试者在接受用该化合物或组合物进行的第一次治疗之前不需要总是被鉴定出来。例如，受试者可以在表现出疾病或病状的任何迹象之前被预先确定他们将罹患疾病或病状，诸如癌症。替代地，如果受试者有罹患诸如癌症的疾病或病状的风险或者未罹患诸如癌症的疾病或病状(例如，一旦患者表现出与癌症相关的另一种疾病或病状的症状)，则受试者可以接受预防性治疗。因此，在一些实施方案中，所述化合物或组合物可在受试者接受早期诊断后被施用给受试者。在一些实施方案中，并非每个受试者都是此类施用的候选者，并且治疗受试者的鉴定可能是需要的。应当理解，对患者的选择取决于普通医师的技能范围内的许多因素。因此，本文公开的一些实施方案进一步包括将受试者鉴定为将受益于施用有效量的至少一种化合物或组合物以增加寿命、增加存活时间或增加生存期(life span)的受试者。
在其他方面，本公开涉及用于治疗、防止或预防癌症的方法，其可以包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在某些实施方案中，所述癌症可以选自脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是脑癌或ach-enocortical癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症为卵巢癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症为胰腺癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是胃癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是肾癌。在另一实施方案中，所述癌症为结直肠癌。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是髓性白血病。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是滤泡性淋巴瘤。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞性B-白血病。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症是小细胞系癌症。
一些实施方案涉及抑制具有RAS突变的细胞的增殖的方法，其包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症已与RAS突变相关。一些实施方案涉及诱导具有RAS突变的细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)。一些实施方案涉及抑制具有KRAS突变的细胞的增殖的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症已与KRAS突变相关。一些实施方案涉及诱导具有KRAS突变的细胞的细胞凋亡的方法，该方法包括施用式(I)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案涉及抑制具有NRAS突变的细胞的增殖的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症已与NRAS突变相关。一些实施方案涉及诱导具有RAS突变的细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，KRAS突变位于密码子12、13、59、61和/或146处。在一些实施方案中，KRAS蛋白的突变形式具有一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：G12C、G12S、G12R、G12F、G12L、G12N、G12A、G12D、G12V、G13C、G13S、G13D、G13V、G13P、S17G、P34S、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H。在一些实施方案中，KRAS蛋白的突变形式具有一个或多个选自由以下组成的组的氨基酸取代：G12C、G12R、G12S、G12A、G12D、G12V、G13C、G13R、G13S、G13A、G13D、G13V、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R、Q61H、K117N、K117R、K117E、A146P、A146T和A146V。
在某些实施方案中，所述癌症对MEK蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性。在其他实施方案中，所述癌症对RAF蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性。在更进一步的实施方案中，所述抗性是获得性抗性。在其他实施方案中，所述抗性是从头抗性。在进一步或另外的实施方案中，所述癌症对抗癌剂有抗性。
在一些方面，本文提供了用于治疗癌症的化合物或药物组合物和方法，其包含治疗有效量的双重RAF/MEK蛋白激酶抑制剂。在一些实施方案中，双重RAF/MEK蛋白激酶抑制剂的施用提供了双重RAF/MEK蛋白激酶抑制剂的血清浓度时间曲线下面积(AUC)的增加。在一些实施方案中，所述癌症对RAF蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性。在进一步的实施方案中，所述癌症对RAF蛋白激酶抑制剂有抗性并且RAF蛋白激酶抑制剂包括A-RAF抑制剂、B-RAF抑制剂或C-RAF抑制剂。在进一步的实施方案中，所述癌症对RAF蛋白激酶抑制剂有抗性，并且RAF蛋白激酶抑制剂包括B-RAF抑制剂。
在一些实施方案中，抗性癌症是胰腺癌、黑色素瘤、结肠癌、肺癌或胃癌。在进一步的实施方案中，抗性癌症是胰腺癌。在另外的实施方案中，抗性癌症是胃癌。在替代实施方案中，提供了用于使患有或怀疑患有对抗癌剂有抗性的癌症的患者的癌症细胞对治疗重新敏感的药物组合和方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本文所公开的双重MEK/RAF抑制剂。
本文公开的一些实施方案涉及治疗患有疾病的哺乳动物的方法，该方法可包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文公开的其他实施方案涉及治疗患有癌症恶病质的受试者的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)，或前述中任一者的药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及使用一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)制造用于改善和/或治疗癌症或癌症病状诸如癌症恶病质的药物，其可以包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的另其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)，其可被用于通过向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来改善和/或治疗癌症或癌症病状，诸如癌症恶病质。
本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗癌症的方法，其可包括使癌症细胞接触有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物，或其药学上可接受的盐)的药物组合物。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以起到MEK的抑制剂的作用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以起到ERK的抑制剂的作用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以起到mitoSTAT3抑制剂的作用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以减少炎性恶病质和肌肉萎缩。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以单剂量每天一次施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以多剂量每天多于一次施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以每天一次施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以每天两次施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以每天三次施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以每天四次施用。
在一些方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以抑制异常细胞生长。在一些实施方案中，异常细胞生长发生在哺乳动物中。用于抑制异常细胞生长的方法可以包括施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中异常细胞生长受到抑制。用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法可以包括向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的量有效抑制哺乳动物中的异常细胞生长。
在其他方面，本发明涉及用于降解癌症细胞、抑制癌症细胞生长或杀灭癌症细胞的方法，其包括使所述细胞与有效降解所述细胞、抑制所述细胞生长或杀灭所述细胞的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，所述癌症细胞包括脑、乳腺、肺、卵巢、胰腺、胃、前列腺、肾或结肠直肠癌症细胞。
在一些实施方案中，癌症细胞被降解。在一些实施方案中，1％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，2％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，3％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，4％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，5％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，10％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，20％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，25％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，30％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，40％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，50％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，60％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，70％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，75％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，80％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，90％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，100％的癌症细胞被降解。在进一步或另外的实施方案中，基本上所有的癌症细胞都被降解。
在一些实施方案中，癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，1％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，2％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，3％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，4％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，5％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，1.0％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，20％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，25％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，30％的癌症细胞被杀灭。在进一步或＝第70页-另外的实施方案中，40％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，50％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，60％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，70％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，75％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，80％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，90％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，100％的癌症细胞被杀灭。在进一步或另外的实施方案中，基本上所有的癌症细胞都被杀灭。
在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约1％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约2％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约3％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约4％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约5％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约10％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约20％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约25％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约30％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约40％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约50％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约60％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约70％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约75％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约80％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约90％的抑制。在进一步或另外的实施方案中，癌症细胞的生长受到约100％的抑制。
在一些实施方案中，通过施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐来减小肿瘤的大小。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少1％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少2％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少3％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少4％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少5％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少10％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少20％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少25％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少30％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少40％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少50％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少60％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少70％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少75％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少80％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少85％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少90％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤的大小被减少了至少95％。在进一步或另外的实施方案中，肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤的大小不增加。
在一些实施方案中，通过施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐来减少肿瘤增殖。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少了至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。
施用方法
所述化合物或药物组合物可以通过任何合适的方式向患者施用。施用方法的非限制性实例尤其包括，(a)通过口服途径施用，该施用包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其他此类形式施用；(b)通过诸如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内等非经口途径施用，该施用包括以水性悬浮液、油性制品等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、油膏剂、膏剂等施用；(c)通过皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等注射施用，包括输注泵递送；(d)局部施用，诸如通过直接在肾或心脏区域注射，例如通过贮库植入来施用；以及(e)外用施用；如本领域技术人员认为对于使本发明的化合物与活组织接触合适的。
适合于施用的药物组合物包括有效成分以有效实现其预期目的的量包含在其中的组合物。作为剂量所需的本文公开的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。该剂量可以被调整成实现期望的效果，但将取决于此类诸如以下的因素：体重、饮食、同时用药和医学领域技术人员将认识到的其他因素。更具体地，治疗有效量意指有效预防、缓和或改善疾病症状或者延长被治疗受试者的生存期的化合物的量。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
如本领域技术人员显而易见的，待施用的有用体内剂量和特定的施用模式将根据所治疗的年龄、体重和哺乳动物种类、所采用的特定化合物和采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现所需结果所必需的剂量水平)的确定可以由本领域技术人员使用常规药理学方法来完成。通常，产品的人体临床应用以较低的剂量水平开始，增加剂量水平直到达到所需的效果。替代地，可接受的体外研究可被用于使用已确立的药理学方法制定由本发明方法鉴定的组合物的有用剂量和施用途径。
在非人动物研究中，潜在产品的应用以较高的剂量水平开始，减少剂量直到不再达到所需效果或不良副作用消失。剂量的范围可能很广，这取决于所需的效果和治疗适应症。通常，剂量可以在约10微克/kg和100mg/kg体重之间，优选地在约100微克/kg和10mg/kg体重之间。替代地，如本领域技术人员所理解的，剂量可以是基于患者的表面积并且根据患者的表面积来计算。
本发明药物组合物的确切的制剂、施用途径和剂量可由各个医生根据患者的病状来选择。(参见例如，Fingl等人1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，其通过引用整体并入本文，特别是参考第1章，第1页)。通常，向患者施用的组合物的剂量范围可以是约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单一剂量或者两个或更多个剂量的一系列剂量。在针对至少某些病状已经确定化合物的人剂量的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或在已确定的人剂量的约0.1％和500％之间，更优选在约25％和250％之间的剂量。在没有确定人剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，可以从ED50或ID50值或从体外或体内研究得出的其他适当值推断出如经动物毒性研究和功效研究合格的合适的人剂量。
应当注意，主治医师会知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整施用。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医师也会知道将治疗调整到更高的水平。管理所关注的病症时的施用剂量的量级(magnitude)将随着要治疗的病状的严重程度和施用途径而变化。例如，可以部分地通过标准预后评估方法来评估病状的严重性。进一步地，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上面讨论的程序相当的程序可用于兽医学。
虽然确切的剂量将在逐个药物的基础上确定，但在大多数情况下，可以对剂量进行一些概括。成年人患者的每日剂量方案可以是例如0.1mg与2000mg之间，优选1mg与500mg之间，例如5mg至200mg的每种活性成分的口服剂量。在其他实施方案中，使用0.01mg与100mg之间、优选0.1mg与60mg之间，例如1mg至40mg的每种活性成分的静脉内、皮下或肌肉内剂量。在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以以游离碱计算。在一些实施方案中，所述组合物每天施用1至4次。替代地，本发明的组合物可以通过连续静脉内输注施用，优选每种活性成分的剂量高达每天1000mg。如本领域技术人员将理解的，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物，以便有效且积极地治疗特别是侵袭性的疾病或感染。在一些实施方案中，所述化合物将被施用持续治疗期，例如一周或更长时间，或数月或数年。
在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以以约0.001/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天范围的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.001g/天至约7g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.002g/天至约6g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.005g/天至约5g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.01g/天至约5g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.02g/天至约5g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.05g/天至约2.5g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐可以约0.1g/天至约1g/天的量施用。在进一步或另外的实施方案中，低于前述范围下限的剂量水平可能绰绰有余。
剂量和间隔可以单独调整以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，或最小有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC会有所不同，但可以根据体外数据进行估算。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。
剂量间隔也可以使用MEC值来确定。组合物应使用维持血浆水平持续10％-90％的时间，优选持续30％-90％的时间，最优选持续50％-90％的时间高于MEC的方案来施用。
在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
施用的组合物的量可能取决于被治疗的受试者、该受试者的体重、病痛的严重程度、施用的方式和开药医生的判断。
可以使用已知方法评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，共享某些化学部分的特定化合物或化合物子集的毒理学可以通过确定对细胞系(如哺乳动物，优选人细胞系)的体外毒性来确定。此类研究的结果常常可以预测在动物(诸如哺乳动物，或者更具体地说，人)中的毒性。替代地，可以使用已知方法确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可以使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人体临床试验)来确定特定化合物的功效。几乎所有类别的病状(包括但不限于癌症、心血管疾病和各种免疫功能障碍)都存在公认的体外模型。类似地，可接受的动物模型可被用于确定化学品治疗此类病状的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可以在现有技术的指导下选择适当的模型、剂量、施用途径和方案。当然，人体临床试验也可被用于确定化合物在人中的功效。
所述组合物可在需要时存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。该包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。该包装或分配器装置可随附有施用说明书。该包装或分配器还可以随附有与容器相关的公告，其形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定，该公告反映了该机构对人用药物形式的批准或兽医管理。例如，此类公告可能是美国食品和药物管理局(U.S.Food andDrug Administration)批准的处方药标签，或批准的产品说明书。还可以制备在相容的药用载体中配制的包含本发明化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指示的病状。
施用和药物组合物
所述化合物以治疗有效剂量施用。尽管对于本文所述的化合物尚未具体确定人剂量水平，但是一般来说，日剂量可为约0.25mg/kg至约120mg/kg体重或更高、约0.5mg/kg或更少至约70mg/kg，约1.0mg/kg至约50mg/kg体重，或约1.5mg/kg至约10mg/kg体重。因此，对于对70kg人的施用，剂量范围将为每天约17mg至每天约8000mg、每天约35mg或更少至每天约7000mg或更多、每天约70mg至每天约6000mg、每天约100mg至每天约5000mg，或每天约200mg至每天约3000mg。当然，施用的活性化合物的量将取决于被治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度、施用的方式和时间表以及开药医生的判断。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的施用可以通过用于具有相似效用的剂的任何接受的施用模式来进行，所述施用模式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、外用、透皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。口服和肠胃外施用通常用于治疗作为优选实施方案主题的适应症。
如上所述有用的化合物可以被配制成用于治疗这些病状的药物组合物。使用标准药物配制技术，诸如Remington's The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)(通过引用整体并入)中公开的那些技术。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效的量的本文所述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物和溶剂化物)或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
除了如上所述有用的所选化合物之外，一些实施方案包括含有药学上可接受的载体的组合物。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和剂的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或剂与活性成分不相容，否则预期将其用于治疗性组合物中。此外，可以包括本领域常用的各种佐剂。例如，Gilman等人(编辑)(1990),Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon Press(其全文通过引用并入本文)中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑因素。
可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多元醇，诸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，诸如吐温；润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由所述化合物的施用方式决定。
本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物，该量的化合物根据良好的医学实践适合于以单剂量施用于动物，优选哺乳动物受试者。然而，单一剂型或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天施用一次或每个疗程施用一次。此类剂型预期每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以在一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)内以输注形式施用，或以连续输注形式施用，并且可以在治疗过程中被给予超过一次，但不明确排除单次施用。技术人员将认识到该制剂并未具体考虑整个治疗过程，并且此类决定留给治疗领域而不是制剂领域的技术人员。
如上所述有用的组合物可以为用于多种施用途径，例如，用于口服、经鼻、直肠、外用(包括透皮)、眼部、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌肉内或其他胃肠外施用途径的多种合适形式中的任一种。技术人员将理解口服组合物和经鼻组合物包括通过吸入施用并使用可用方法制备的组合物。根据所需的特定施用途径，可以使用本领域熟知的多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助长剂(hydrotropies)、表面活性剂和包封物质。可以包括基本上不干扰所述化合物的抑制活性的任选药物活性物质。与所述化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的所述化合物的施用提供实用量的材料。用于制备可用于本文所述的方法的剂型的技术和组合物在全部通过引用并入本文的以下参考文献中有描述：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉末的固体形式。片剂可以是含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂的压制片、研制片、肠溶衣片、糖衣片、薄膜衣片或多重压制片。液体口服剂型包括含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂的水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒复原的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒复原的泡腾制品。
适合于制备用于经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。片剂通常包含以下常规药学相容的佐剂：惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，诸如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂，诸如FD&C染料，以改善外观。甜味剂和调味剂，诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果风味剂，是咀嚼片的有用佐剂。胶囊通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于非关键的次要考虑因素，如味道、成本和货架稳定性，并且可以由本领域技术人员容易地进行。
经口组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可含有一种或多种组分，诸如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
此类组合物也可以通过常规方法，通常使用pH或时间依赖性包衣进行包覆，以使得主题化合物在所需外用涂敷附近的胃肠道中释放，或在各种时间释放以延长所需的作用。此类剂型通常包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一者或多者。
本文所述的组合物可以任选地包含其他药物活性物。
可用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、颊部和鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填料物质，诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上面公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制用于外用眼科使用的液体组合物被配制为使得它可以外用施用于眼睛。舒适度应尽可能最大化，尽管有时出于制剂的考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳的舒适度。在不能最大限度地提高舒适度的情况下，液体应被配制成使得该液体在外用眼科使用时能够被患者耐受。此外，眼科可接受的液体应包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用造成污染。
对于眼科应用，溶液或药物常常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备。眼用溶液应优选使用适当的缓冲液体系维持在舒适的pH下。该制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂包括(例如)吐温80。同样，各种有用的媒介物可用于本文公开的眼用制品中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。
张力调节剂可以根据需要或方便时添加。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用调节pH的各种缓冲剂和方法，只要所得制品为眼科可接受的。对于许多组合物，pH值将介于4和9之间。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
在类似情况下，眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。
可包含在眼用制品中的其他赋形剂组分是螯合剂。一种有用的螯合剂是依地酸二钠，尽管其他螯合剂也可以代替使用或与它结合使用。
对于外用使用来说，采用含有本文公开的化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。外用制剂一般可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和润肤剂。
对于静脉内施用，可以将本文所述的化合物和组合物溶解或分散在药学上可接受的稀释剂，诸如盐水或葡萄糖溶液中。可以包括合适的赋形剂以达到所需的pH，该赋形剂包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH范围为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，诸如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。进一步可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of Excipients for ParenteralFormulations，PDA J Pharm Sci and Tech 1998，52238-311和Nema等人，Excipients andTheir Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，两者均以引用的方式整体并入本文。还可包含抗微生物剂以获得抑细菌或抑真菌溶液，该抗微生物剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，这些固体可在施用前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或含葡萄糖的水复原。在其他实施方案中，所述组合物以准备好经肠胃外施用的溶液的形式提供。在另其它实施方案中，所述组合物以在施用前被进一步稀释的溶液的形式提供。在包括施用本文所述的化合物与另一种剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合这两种剂，或者这两种剂可以分开施用。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病状；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。
第二(或其他另外的)剂
在一些实施方案中，第二种治疗剂是抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗癌剂。
在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐与一定量的化学治疗剂的组合，其中所述组合和所述化学治疗剂的量一起有效抑制异常细胞生长。许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的并且可以组合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalatingantibiotic)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、和抗雄激素。还描述了用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的MEK蛋白激酶抑制剂和/或Raf蛋白激酶抑制剂与放射疗法的组合，其中所述量的MEK蛋白激酶抑制剂和/或Raf蛋白激酶抑制剂与放射疗法的组合可有效抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗哺乳动物的过度增殖性病症。用于施用放射疗法的技术在本领域中是已知的，并且这些技术可用于本文所述的组合疗法。
在一些实施方案中，本公开还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法可包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。抗血管生成剂，诸如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂可以与本发明的化合物和本文描述的药物组合物结合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿莱克昔布(alecoxib))、缬德昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO99/52889(1999年10月21日公布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(19911年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)，美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)，美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)，美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公布780,386(1997年6月25日公布)。一些MMP-2和MMP-9抑制剂具有很小的或没有抑制MMP-1的活性，而一些相对于其他基质金属蛋白酶(例如，MAP-1，NEMP-3、MMP-4、M7v1P-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9。可用于本发明的M1v1P抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RU32-3555和RS13-0830。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂一起施用。在一些实施方案中，治疗剂是紫杉醇、硼替佐尼或两者。在进一步或另外的实施方案中，治疗剂选自由细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂组成的组。在进一步或另外的实施方案中，抗肿瘤剂选自由以下组成的组：烷基化剂、抗代谢物、表叶毒素(epiclophyllotoxim)；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的并且可以与本公开的化合物和组合物组合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、和抗雄激素。
在一些实施方案中，该组合与另外的疗法组合施用。在进一步或另外的实施方案中，该另外的疗法是放射疗法、化学疗法、手术或它们的任何组合。在进一步或另外的实施方案中，该组合与至少一种另外的治疗剂组合施用。在进一步或另外的实施方案中，治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的组。在进一步或另外的实施方案中，抗肿瘤剂选自由以下组成的组：烷基化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
在一些实施方案中，第二治疗剂是用于共同调节MEK或RAF途径的剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是MEK或RAF抑制剂。在一些实施方案中，RAF抑制剂是维穆拉非尼(vemurafenib)、达布拉非尼(dabrafenib)、XL-281、LGX-818、CEP-32496、ARQ-736、MEK-162、司美替尼、雷法美替尼(refametinib)、E-6201、吡马塞替布(pimasertib)、WX-554和GDC-0973。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿司匹林(aspirin)；二氟尼柳(diflunisal)；水杨酸盐(salsalate)；对乙酰氨基酚(acetaminophen)；布洛芬(ibuprofen)；右布洛芬(dexibuprofen)；萘普生(naproxen)；非诺洛芬(fenoprofen)；酮洛芬(ketoprofen)；右酮洛芬(dexketoprofen)；氟比洛芬(flurbiprofen)；噁丙嗪(oxaprozin)；洛索洛芬(loxoprofen)；茚甲新(indomethacin)；托美汀(tolmetin)；舒林酸(sulindac)；依托度酸(etodolac)；酮咯酸(ketorolac)；双氯芬酸(diclofenac)；醋氯芬酸(aceclofenac)；萘丁酮(nabumetone)；烯醇酸(enolic acid)；吡罗昔康(piroxicam)；美洛昔康(meloxicam)；替诺昔康(tenoxicam)；屈昔康(droxicam)；氯诺昔康(lornoxicam)；异昔康(isoxicam)；甲灭酸(mefenamic acid)；甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；氟灭酸(flufenamic acid)；托芬那酸(tolfenamic acid)；磺胺类(sulfonanilide)；可乐宁(clonixin)；利克飞龙(licofelone)；地塞米松(dexamethasone)；和泼尼松(prednisone)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自氯乙胺；环磷酰胺；美法仑(melphalan)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；异环磷酰胺；白消安；N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)；卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；西莫司汀(MeCCNU)；福莫司汀；链脲佐菌素；达卡巴嗪；米托唑胺；替莫唑胺；噻替哌；丝裂霉素；二嗪酮(AZQ)；顺铂；卡铂；和奥沙利铂。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自长春新碱(vincristine)；长春碱(vinblastine)；长春瑞滨(vinorelbine)；长春地辛(vindesine)；长春氟宁(vinflunine)；紫杉醇(paclitaxel)；多西他赛(docetaxel)；依托泊苷(etoposide)；替尼泊苷(teniposide)；托法替尼(tofacitinib)；伊沙匹隆(ixabepilone)；伊立替康(irinotecan)；拓扑替康(topotecan)；喜树碱(camptothecin)；阿霉素(doxorubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；和替尼泊苷(teniposide)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自放线菌素(actinomycin)；博来霉素(bleomycin)；普利霉素(plicamycin)；丝裂霉素(mitomycin)；柔红霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；阿柔比星(aclarubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；甲氨蝶呤(methotrexate)；5-氟尿嘧啶；泼尼松龙(prednisolone)；亚叶酸；甲氨蝶呤；美法仑；卡培他滨(capecitabine)；氯乙胺；乌拉莫司汀(uramustine)；美法仑；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；苯达莫司汀；6-巯基嘌呤；和丙卡巴肼(procarbazine)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自克拉屈滨(cladribine)；培美曲塞(pemetrexed)；氟达拉滨(fludarabine)；吉西他滨(gemcitabine)；羟基脲(hydroxyurea)；奈拉滨(nelarabine)；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；阿糖胞苷(ytarabine)；地西他滨(decitabine)；阿糖胞苷(cytarabine)；阿糖胞苷脂质体(cytarabine liposomal)；普拉曲沙(pralatrexate)；氟尿苷(floxuridin)e；氟达拉滨(fludarabine)；秋水仙碱(colchicine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；卡巴他赛(cabazitaxel)；拉罗他赛(larotaxel)；奥他赛(ortataxel)；塔西他赛(tesetaxel)；氨基蝶呤(aminopterin)；培美曲塞(pemetrexed)；普拉曲沙(pralatrexate)；雷替曲塞(raltitrexed)；培美曲塞(pemetrexed)；卡莫氟(carmofur)；和氟尿苷(floxuridine)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿扎胞苷(azacitidine)；地西他滨(decitabine)；羟基脲(hydroxycarbamide)；拓扑替康(topotecan)；伊立替康(irinotecan)；贝洛替康(belotecan)；替尼泊苷(teniposide)；阿柔比星(aclarubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊达比星(idarubicin)；氨柔比星(amrubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；缬柔比星(valrubicin)；佐柔比星(zorubicin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；匹克蒽醌(pixantrone)；氯乙胺；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；泼尼莫司汀(prednimustine)；乌拉莫司汀(uramustine)；雌莫司汀(estramustine)；卡莫司汀(carmustine)；洛莫司汀(lomustine)；福莫司汀(fotemustine)；尼莫司汀(nimustine)；雷莫司汀(ranimustine)；卡博醌(carboquone)；硫代TEPA；三嗪酮；和三亚乙基三聚氰胺。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自奈达铂(nedaplatin)；沙铂(satraplatin)；丙卡巴肼(procarbazine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；替莫唑胺(temozolomide)；六甲蜜胺(altretamine)；米托溴醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；放线菌素(actinomycin)；博来霉素(bleomycin)；普利霉素(plicamycin)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨基乙酰丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)；依匹昔洛(efaproxiral)；他拉泊芬(talaporfin)；替莫泊芬(temoporfi)n；维替泊芬(verteporfin)；阿沃西迪(alvocidib)；塞利西利(seliciclib)；帕博西尼(palbociclib)；硼替佐米(bortezomib)；卡非佐米(carfilzomib)；阿那格雷(anagrelide)；马索普罗考(masoprocol)；奥拉帕尼(olaparib)；贝利司他(belinostat)；帕比司他(panobinostat)；罗米地辛(romidepsin)；伏立诺斯塔(vorinosta)；idelalisib；阿特拉森坦(atrasentan)；贝沙罗汀(bexarotene)；睾酮(testolactone)；安吖啶(amsacrine)；曲贝替定(trabectedin)；阿利维A酸(alitretinoin)；维甲酸(tretinoin)；去甲高辛(demecolcine)；依沙芦星(elsamitrucin)；依托格鲁(etoglucid)；氯尼达胺(lonidamine)；硫蒽酮(lucanthone)；米托胍腙(mitoguazone)；米托坦(mitotane)；奥利美生(oblimersen)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)；和艾日布林(eribulin)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自硫唑嘌呤(azathioprine)；霉酚酸(Mycophenolic acid)；来氟米特(leflunomide)；特立氟胺(teriflunomide)；他克莫司(tacrolimus)；环孢素(cyclosporin)；吡美莫司(pimecrolimus)；阿贝莫司(abetimus)；胍立莫司(gusperimus)；来那度胺(lenalidomide)；泊马度胺(pomalidomide)；沙利度胺(thalidomide)；阿那白滞素(anakinra)；西罗莫司(sirolimus)；依维莫司(everolimus)；瑞达福莫司(ridaforolimus)；西罗莫司(temsirolimus)；奥米莫司(umirolimus)；佐他莫司(zotarolimus)；依库珠单抗(eculizumab)；阿达木单抗(adalimumab)；阿非莫单抗(afelimomab)；赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)；戈利木单抗(golimumab)；英夫利昔单抗(infliximab)；奈瑞莫单抗(nerelimomab)；美泊利单抗(mepolizumab)；奥马珠单抗(omalizumab)；法拉利莫单抗(faralimomab)；艾司利莫单抗(elsilimomab)；来布里基珠单抗(lebrikizumab)；优特克单抗(ustekinumab)；依那西普(etanercept)；奥替昔单抗(otelixizumab)；替普利单抗(teplizumab)；维西珠单抗(visilizumab)；克诺利昔单抗(clenoliximab)；克利昔单抗(keliximab)；扎诺木单抗(zanolimumab)；依法珠单抗(efalizumab)；厄利珠单抗(erlizumab)；奥比妥珠单抗(obinutuzumab)；利妥昔单抗(rituximab)；和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自帕可珠单抗(pascolizumab)；戈米利单抗(gomiliximab)；卢美利昔单抗(lumiliximab)；替尼利昔单抗(teneliximab)；托拉珠单抗(toralizumab)；阿塞利珠单抗(aselizumab)；加利昔单抗(galiximab)；加维莫单抗(gavilimomab)；鲁普利单抗(ruplizumab)；贝利木单抗(belimumab)；比利斯莫德(blisibimod)；易普利姆玛单抗(ipilimumab)；曲美木单抗(tremelimumab)；贝替木单抗(bertilimumab)；来德利木单抗(lerdelimumab)；美利木单抗(metelimumab)；那他珠单抗(natalizumab)；托珠单抗(tocilizumab)；奥度莫单抗(odulimomab)；巴西利昔单抗(basiliximab)；达珠单抗(daclizumab)；伊诺莫单抗(inolimomab)；佐利玛(zolimoma)；阿托利木单抗(atorolimumab)；西地珠单抗(cedelizumab)；芳妥珠单抗(fontolizumab)；马斯利莫单抗(maslimomab)；莫洛木单抗(morolimumab)；培克珠单抗(pexelizumab)；瑞利珠单抗(reslizumab)；罗维珠单抗(rovelizumab)；西普利单抗(siplizumab)；达珠单抗(talizumab)；替木单抗(telimomab)；伐帕利昔单抗(vapaliximab)；维帕利莫单抗(vepalimomab)；阿巴西普(abatacept)；贝拉西普(belatacept)；派克森西普(pegsunercept)；阿柏西普(aflibercept)；阿法西普(alefacept)；和利洛西普(rilonacept)。
实施例
一般程序
在以下实施例中进一步详细地公开了另外的实施方案，其无意以任何方式限制权利要求书的范围。
用于制备本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的材料可以通过已知方法制备或可商购获得。在这些反应中，也可以使用本身是本领域普通技术人员已知的但未被更详细地提及的变体。技术人员完全具备根据文献和本公开制备所述化合物中的任何一种的能力。
认识到有机化学领域的技术人员可以容易地进行操作而无需进一步的指导，也就是说，进行这些操作完全在技术人员的范围和实践之内。这些包括将羰基化合物还原为其相应的醇、氧化、酰化、芳族取代、亲电和亲核、醚化、酯化和皂化等。这些操作在诸如March’s Advanced Organic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced OrganicChemistry(通过引用以其整体并入本文)的标准文本中进行了讨论。
技术人员将容易理解，当分子中的其他官能团被掩蔽或保护时，某些反应能进行得最好，从而避免任何不希望的副反应以及/或者增加反应的产率。技术人员经常利用保护基来实现此类增加的产率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到并且也在技术人员的范围内。这些操作中的许多操作的实例可以在例如T.Greene和P.Wuts ProtectingGroups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons(2007)中找到，该文献通过引用整体地并入本文。
以下示例方案是为了指导读者而提供的，并且代表制备本文示例的化合物的优选方法。这些方法不是限制性的，并且显然可以采用其他途径来制备这些化合物。此类方法具体包括基于固相的化学，包括组合化学。技术人员完全具备通过文献和本公开中给出的那些方法制备这些化合物的能力。下面描述的合成方案中使用的化合物编号仅意在用于那些特定的方案，并且不应被解释为本申请的其他部分中的相同编号或者与本申请的其他部分中的相同编号相混淆。
本文使用的商标仅为实例，并且反映了本发明时使用的例示性材料。技术人员将认识到批次、制造过程等的变化是预期的。因此，实例和其中使用的商标是非限制性的，并且它们不旨在为限制性的，而仅仅是对技术人员可以如何选择执行本发明的一个或多个实施方案的说明。
以下示例方案是为了指导读者而提供的，并且共同代表制备本文提供的化合物的示例方法。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本文所述化合物的其他方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量均如上定义。
实施例1
一般合成A
Figure BDA0003784922100001311
化合物2：在氮气气氛下向2-氟-3-硝基甲苯1(153.9g,268mmol,1.0当量)和NBS(57.8g,321mmol,1.20当量)在MeCN(1340mL)中的溶液中加入1,1-偶氮二(环己烷甲腈)(8.0g,32.1mmol,0.12当量)。将形成的反应混合物在80℃下搅拌16h。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩从而获得橙色悬浮液。添加Et2O并将形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。过滤悬浮液并用一些额外的Et2O洗涤残余物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得暗红色油状物，其在静置后结晶。将产物用庚烷重结晶从而获得呈白色固体的1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯2(43.8g，186.7mmol，产率：70％，纯度：99％)。LCMS(方法K)：tR＝1.95min；[M+H]+的m/z的计算值＝234.0，实测值＝无质量；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(td,J＝7.8,7.3,1.7Hz,1H),8.01–7.93(m,1H),7.50–7.40(m,1H),4.81(d,J＝1.4Hz，2H)。
化合物3:向2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧丁酸乙酯3(1.0当量)在高氯酸(10-20当量)中的溶液中加入二醇(1.20当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1-18h。向反应混合物中加入水，过滤产物并用水和Et2O洗涤。干燥残余物从而获得呈固体的香豆素。
化合物4：在N2气氛下在0℃向香豆素(1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)中的溶液(0.13–0.2M)中加入矿物油上的氢化钠60％分散液(1.60当量)。将形成的反应混合物搅拌10min，然后加入二甲基氨基甲酰氯(1.50-1.60当量)。使形成的反应混合物升温至室温并将其搅拌2–60h。加入水以淬灭反应混合物。将形成的悬浮液过滤，并用水和Et2O洗涤。将残余物干燥从而获得呈固体的二甲基氨基甲酸酯。
化合物5：将二甲基氨基甲酸酯(1.0当量)悬浮在甲醇(0.2M)中，在一些情况下，加入一些CH2Cl2从而获得溶液。将氩气鼓泡通过溶液10min。然后添加50％
Figure BDA0003784922100001321
-镍在水中的浆液(1.0当量)或10％钯/活性炭(0.05当量)。用氢气吹扫形成的反应混合物并在室温下搅拌2–18h。将反应混合物用硅藻土过滤并用MeCN、CH2Cl2和MeOH洗涤。减压浓缩滤液从而获得呈固体的伯胺。
化合物6：向冰浴冷却(0℃)的伯胺(1.0当量)和吡啶(3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液(0.2M)中逐滴加入透明的甲基氨磺酰氯(2.50当量)在乙腈(无水)中的溶液(0.2M)。完全添加后，使形成的反应混合物升温至室温并将其搅拌1-16h。向反应混合物中加入水并将形成的悬浮液搅拌1小时。将悬浮液过滤，用水和Et2O洗涤。将残余物干燥从而获得呈固体的氨磺酰基。
化合物7：在氮气气氛下将氨磺酰基(1.0当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.06-0.10M)冷却至-78℃并且缓慢加入1M在THF中的LiHMDS(3.00当量)。在完全添加后，将形成的反应混合物在一些情况下用一些额外的四氢呋喃(干燥)稀释并搅拌30min，让它升温至0℃。将这通过套管在15分钟内逐滴加入到冷却(-78℃)的NCS或NBS(1.20当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.04M)中。将形成的反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃，将反应混合物用1M HCl淬灭并温热至室温。添加一些额外的水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化从而获得呈固体的溴化物或氯化物。
实施例2
一般合成B
Figure BDA0003784922100001331
化合物B.1：向2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(6.54g,23.09mmol,1.0当量)在高氯酸(29.8mL,346mmol,15.0当量)中的溶液中加入间苯二酚(3.05g，27.7mmol，1.20当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中加入水，过滤产物，用水和Et2O洗涤。将残余物在40℃减压干燥过夜，从而获得呈灰白色固体的3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-羟基-4-甲基-2H色烯-2-酮(15.224g，45.8mmol，产率：112％)。
LCMS(方法I)：tR＝1.92min；[M+H]+的m/z的计算值＝330.1，实测值＝330.0；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.03–7.92(m,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.51(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,2H),2.43(s,3H)。
化合物B.2：向3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(3g,7.74mmol,1.0当量)在CH2Cl2中的悬浮液(0.6M)中加入DIPEA(5ml,28.6mmol,3.70当量)。添加MEM-Cl(1.8ml,15.90mmol,2.05当量)并将形成的反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 3:1→1:3)纯化，从而获得呈无色油状物的3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(2.71g，6.49mmol，产率：84％)。
LCMS(方法I)：tR＝2.08min；[M+H]+的m/z的计算值＝418.0，实测值＝418.0。
化合物B.3：将3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮(2.71g,6.49mmol，1.0当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.04M)冷却至-78℃并缓慢加入LiHMDS(1M，在THF中，7.79ml，7.79mmol，1.20当量)。将形成的反应混合物在-78℃搅拌30min，然后缓慢加入溶解在四氢呋喃(干燥)(75ml)中的NBS(1.156g，6.49mmol，1.0当量)。将形成的黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液在-78℃下淬灭并使其升温至室温。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得黄色油状物。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 1:0→1:3)纯化，从而获得呈灰白色蓬松固体的4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(2.1g，4.23mmol，产率：65％)。
LCMS(方法K)：tR＝1.94min；[M+H]+的m/z的计算值＝496.0/498.0，实测值＝496.0/498.0
化合物B.4：在室温下将4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(1.5g,3.02mmol,1.0当量)悬浮在二甲胺(2.0M在MeOH中，15ml,30.0mmol,10.0当量)中。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。将不纯的产物悬浮在Et2O中。滤出固体并将残余物用Et2O洗涤并干燥，从而获得呈灰白色固体的4-((二甲基氨基)甲基)-3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(1.27g，2.59mmol，产率：86％)。
LCMS(方法I)：tR＝2.11min；[M+H]+的m/z的计算值＝461.1，实测值＝461.1
化合物B.5：向4-((二甲基氨基)甲基)-3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(1.27g,2.59mmol,1.0当量)在甲醇中的混合物(0.26M)中添加
Figure BDA0003784922100001351
-Nickel(50％在水中的浆液，0.5ml，2.59mmol，1.0当量)，并将形成的反应混合物置于氢气气氛下4h。将反应混合物用MeOH稀释，并将形成的溶液过滤。将滤液减压浓缩，并用甲苯汽提两次，从而获得呈粘性固体的3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-((二甲氨基)甲基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(1.116g，2.59mmol，产率：100％)。
LCMS(方法U)：tR＝2.02min；[M+H]+的m/z的计算值＝430.8，实测值＝430.8
化合物B.6：向3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-((二甲基氨基)甲基)-7-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-2H-色烯-2-酮(1.1g,2.56mmol,1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)中的溶液(1.2M)中加入甲基氨磺酰氯(0.268ml，3.07mmol,1.2当量)在乙腈(无水)中的溶液(1.2M)和吡啶(0.413ml，5.11mmol，2.0当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1h。向反应混合物中添加50％NaHCO3水溶液，并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 3:2→1:9)纯化，从而获得呈黄色油状物的磺酰胺(1.35g，2.58mmol，产率：101％)。
LCMS(方法U)：tR＝1.94min；[M+H]+的m/z的计算值＝524.2，实测值＝524.1
化合物B.7：向磺酰胺(910mg，1.738mmol，1.0当量)在甲醇/THF(1:1)(0.17mL)中的溶液中加入硫酸(1.5ml，28.1mmol，16当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液中淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH 1:0→95:5)纯化。将所需的级分合并并减压浓缩。将残余物溶解在MeCN/水中并冻干从而获得呈黄色固体的苯酚(510mg，1.171mmol，产率：67％)。
LCMS(方法J)：tR＝2.68min；[M+H]+的m/z的计算值＝436.1，实测值＝436.0
实施例3
一般合成C
Figure BDA0003784922100001371
化合物C.2：在氮气气氛下将C1(3.0g,7.49mmol)在四氢呋喃(干燥)(100mL)中的溶液冷却至-78℃并缓慢加入1M在THF中的LiHMDS(9.7mL,9.7mmol,1.3当量)。完全添加后，将形成的反应混合物在-78℃搅拌30min，然后在0℃搅拌30min。然后，多聚甲醛(3.4g，112mmol，15当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，将反应混合物用1M HCl淬灭并温热至室温，并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→3:7)纯化，从而获得呈灰白色固体的C.2(1.67g，3.41mmol，纯度：88％，产率：46％)。
化合物C.3：将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(338mg，2.24mmol)和咪唑(162mg，2.37mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中并且加入二甲基氨基甲酸3-(2-氟-3-硝基苄基)-4-(2-羟乙基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(645mg，1.32mmol)中，并将混合物搅拌过夜。然后，用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:1)纯化，从而获得呈无色油状物的C.3(502mg，0.92mmol，产率：70％)。
化合物C.4：将C.3(2.3g,4.22mmol)溶解在150mL的MeOH中并且将氩气鼓泡通过溶液10min。然后，加入50％Raney-Ni在水中的浆液(2mL，8.44mmol)。将混合物用氢气吹扫并在室温下搅拌1.5h。然后通过用氩气吹扫来淬灭反应并将混合物经硅藻土过滤并浓缩并用EtOAc和DCM汽提从而得到呈棕色油状物的C.4(2.41g，4.21mmol，纯度：90％，产率：100％)。
化合物C.5：向冰浴冷却(0℃)的伯胺(1.0当量)和吡啶(3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液(0.2M)中逐滴加入透明的甲基氨磺酰氯(2.50当量)在乙腈(无水)中的溶液(0.2M)。完全添加后，使形成的反应混合物升温至室温并将其搅拌1-16h。向反应混合物中加入水并将形成的悬浮液搅拌1小时。将悬浮液过滤，用水和Et2O洗涤。将残余物干燥从而获得呈固体的氨磺酰基。727mg,5.61mmol C.4产生呈橙色泡沫状物的C.5(1.97g，3.24mmol，纯度：95％，产率：87％)。
化合物100：向搅拌的C,5(1.97g,2.92mmol)在5mL 1,4-二噁烷中的溶液中加入2mL 4N在1,4-二噁烷中的HCl。30min后，将溶剂蒸发并用DCM汽提并通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化，从而获得呈灰白色泡沫状物的100(1.45g，2.79mmol，产率：96％)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.19min；[M+H]+的m/z的计算值＝494.1，实测值＝494.1；1H NMR 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(dt,1H),7.14–7.07(m,2H),7.02–6.90(m,2H),6.81–6.73(m,1H),4.79(q,J＝5.3Hz,1H),4.09(s,2H),3.67(t,J＝7.3Hz,2H),3.17–3.08(m,5H),3.03(s,3H),2.75(d,J＝5.3Hz,3H),2.27(s,1H)。
化合物101：向经冰冷却的搅拌的100(100mg,203mmol)和四溴化碳(161mg,0.487mmol,2.4当量)在4mL DCM中的溶液中加入三苯膦(117mg,0.446mmol 2.2当量)并让反应升温至室温并将其搅拌5h。蒸发溶剂，将残余物重新溶解在1mL DCM中并用‘快速’柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→2:8)纯化，从而获得呈白色泡沫状物的101(146mg，0.186mmol，纯度：71％产率：92％)。
实施例4
一般合成D
Figure BDA0003784922100001391
将化合物D.2：2-氯-3-氟异烟醛水合物(56.13g,316mmol,1.0当量)溶解在甲醇(630ml)中，然后将溶液冷却至0℃。以分批方式加入硼氢化钠(11.96g，316mmol，1.0当量)，将形成的反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在1000mL冰水浆液中淬灭并缓慢酸化。用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并减压浓缩从而获得呈灰白色固体的(2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(66.25g，410mmol，98％产率)。
LCMS(方法K)：tR＝1.20min；[M+H]+的m/z的计算值＝162.0，实测值＝162.0。
将化合物D.3：将(2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(30g,186mmol,1.0当量)溶解在无水四氢呋喃(460ml)中并置于氮气气氛下并冷却至0℃。滴加在THF中的叔丁醇锂(2.2M，89ml，195mmol，1.05当量)，然后滴加甲磺酰氯(17.25ml，223mmol，1.20当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到冷却(0℃)的碘化钠(27.8g，186mmol，1.0当量)、叔丁醇锂(93ml，204mmol，1.10当量)和乙酰乙酸乙酯(47.2ml,371mmol,2.00当量)在300mL无水THF中的溶液中。将形成的反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用0.2M LiCl洗涤，并使用盐水洗涤一次。将有机相经Na2SO4干燥，并减压浓缩从而获得呈黄色油状物的2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(54.5g，199mmol，产率107％))。
LCMS(方法K)：tR＝1.91和2.12min；[M+H]+的m/z的计算值＝274.1，实测值＝274.0。
化合物D.4：向2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(51.2g,187mmol1 1.0当量)在硫酸(3-20当量)中的溶液中添加二醇4(2.00当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌2–18h。向反应混合物中加入水，过滤产物并用水和Et2O洗涤。使残余物从EtOH:H2O 8:2中重结晶从而获得呈固体的香豆素。
化合物D.5：在N2气氛下在0℃向香豆素(1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)中的溶液(0.15–0.4M)中加入在矿物油上的氢化钠60％分散液(1.40–1.60当量)。将形成的反应混合物搅拌10-20min，然后加入二甲基氨基甲酰氯(1.25–1.60当量)。使形成的反应混合物升温至室温并将其搅拌1–24h。加入水以淬灭反应混合物。将形成的悬浮液搅拌1小时，过滤，用水和庚烷洗涤。将残余物干燥从而获得呈固体的二甲基氨基甲酸酯。
化合物D.6：在氮气气氛下向二甲基氨基甲酸酯(1.0当量)和氨基甲酸叔丁酯(1.40-10.0当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1-0.2M)中加入Xantphos(0.10-0.20当量)、碳酸铯(1.20-1.50当量)和PdOAc2(0.10当量)。再用氮气吹扫5分钟后，将形成的反应混合物在90℃搅拌18小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用CH2Cl2洗涤。将滤液减压浓缩，然后将残余物溶解在CH2Cl2(0.3–0.5M)中。添加TFA(0.30-10.00当量)并将形成的反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并与CH2Cl2共蒸发两次从而得到油状物。将油状物通过反相色谱法‘快速酸’方法纯化从而获得呈固体的氨基吡啶。
化合物D.7：向冰浴冷却(0℃)的氨基吡啶(1.0当量)和吡啶(3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液(0.2–0.30M)中逐滴加入透明的甲基氨磺酰氯(2.50当量)在乙腈(无水)中的溶液(0.2M)。完全添加后，使形成的反应混合物升温至室温并将其搅拌16h。向反应混合物中加入水并将形成的悬浮液搅拌1小时。将悬浮液过滤，用水和Et2O洗涤。将残余物干燥从而获得呈固体的氨磺酰基。
化合物D.8：在氮气气氛下将胺磺酰基(1.0当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.06M)冷却至-78℃并缓慢加入1M在THF中的LiHMDS(3.00当量)。在完全添加后，将形成的反应混合物在一些情况下用一些额外的四氢呋喃(干燥)稀释并搅拌30min，让它升温至0℃。将这通过套管在15分钟内逐滴加入到冷却(-78℃)的NCS或NBS(1.20当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.04M)中。将形成的反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃，将反应混合物用1M HCl淬灭并温热至室温。添加一些额外的水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈固体的溴化物或氯化物。
实施例5
一般合成E
Figure BDA0003784922100001421
化合物E.2：将溴化物或氯化物(1.0当量)悬浮在甲醇(0.10–0.20M)中。添加胺(1-10当量)并将形成的反应混合物在室温下搅拌2-16h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法：制备酸或制备碱)纯化，从而在冷冻干燥或GenevacTM后获得呈固体的所需胺。
化合物E.3：将二甲胺E.2(1.0当量)和吡啶(1.1–1.5当量)溶解在CH2Cl2中(0.2–0.8M)。添加磺酰氯(1.2-1.7当量)并将形成的反应混合物在室温下搅拌2-18h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/EtOAc＝1:0→6:4)纯化从而获得呈固体的氨磺酰基E.3。
化合物E.4：在氮气气氛下将胺磺酰基E.3(1.0当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.06M)冷却至-78℃并缓慢加入1M在THF中的LiHMDS(1-3当量)。在完全添加后，将形成的反应混合物在一些情况下用一些额外的四氢呋喃(干燥)稀释并搅拌30min，让它升温至0℃。将这经由套管在15分钟内逐滴加入到冷却(-78℃)的NCS或NBS(1.2当量)在四氢呋喃(干燥)中的溶液(0.04M)中。将形成的反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃，将反应混合物用1M H2SO4淬灭并温热至室温。添加一些额外的水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈固体的溴化物或氯化物E.4。
化合物E.5：将溴化物或氯化物E.4(1.0当量)悬浮在甲醇中(0.10–0.20M)。添加胺(1-10当量)并将形成的反应混合物在室温下搅拌2-16h。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法：制备酸或制备碱)纯化，从而在冷冻干燥或GenevacTM后获得呈固体的所需胺E.5。
实施例6
一般合成F
Figure BDA0003784922100001431
将苯酚F.1(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)溶解在DMF中(0.03-0.2M)。加入酰氯(1.0当量)并在室温下搅拌1-18小时。将反应混合物通过制备型HPLC(方法：“制备酸”或“制备碱”)纯化，从而在冷冻干燥或GenevacTM后获得呈固体的所需F.2。
实施例7
一般合成G
Figure BDA0003784922100001441
化合物G.2：向G.1(1.0当量)在DMF中的溶液(0.1-0.2M)中加入相应的胺(1.5当量)和Et3N(2-5当量)；每个都在一个单独的小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2-18h。然后将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法：制备酸或制备碱)纯化从而在在GenevacTM中在40℃下真空蒸发后获得呈固体的所需产物G.2。
实施例8
化合物102的合成
Figure BDA0003784922100001442
化合物102以5个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(48.9g,173mmol)和间苯二酚(1.04当量)为起始物，按照一般合成A的程序来合成。过滤后，将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌直至停止冒泡。将悬浮液再次过滤，用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈黄色固体的相应香豆素5(50.3g，153mmol，产率：98％)。
步骤2：按照化合物4的合成程序从而获得呈黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯6(70.7g，166mmol，产率：109％)。
步骤3：按照化合物5的合成程序，利用Pd/C并利用EtOH/THF1:2(0.05M)作为溶剂来合成，从而获得呈淡粉色固体的相应伯胺7(50.83g，130mmol，产率：77％)。
步骤4：按照合成化合物6的程序，以35g，90mmol的化合物7为起始物来合成。以2.5当量加入甲基氨磺酰氯从而获得呈米黄色固体的相应氨磺酰基8(37.8g，76mmol，产率：84％)。
步骤5：按照一般程序E，使用NBS来合成，不同之处在于使用1N H2SO4代替1N HCl，从而获得呈白色固体的标题化合物(23.9g，40.5mmol，产率：56％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(40％，经5个步骤)。
分析：LCMS(方法U)：tR＝1.97min；[M+H2O]+的m/z的计算值＝559.0/561.0，实测值＝559.0/561.0。
实施例9
化合物7的合成
Figure BDA0003784922100001451
化合物7以4个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(48.9g,173mmol)和间苯二酚(1.04当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成。过滤后，将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌直至停止冒泡。将悬浮液再次过滤，用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈黄色固体的相应香豆素5(50.3g，153mmol，产率：98％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成来合成从而获得呈黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(70.7g，166mmol，产率：109％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成，利用Pd/C并利用EtOH/THF1:2(0.05M)作为溶剂来合成，从而获得呈淡粉色固体的相应伯胺(50.83g，130mmol，产率：77％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成，以35g，90mmol的7为起始物来合成。以2.5当量加入甲基氨磺酰氯从而获得呈米黄色固体的标题化合物(37.8g，76mmol，产率：84％)。
产率：分离出呈米黄色固体的标题化合物(69％，经4个步骤)。
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.98min；[M+H]+的m/z的计算值＝464.1，实测值＝464.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.59(m,1H),7.39(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(td,J＝7.9,7.4,1.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.44(q,J＝5.4Hz,1H),4.06(s,2H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.75(d,J＝5.3Hz,3H),2.44(s,3H)。
实施例10
化合物9的合成
Figure BDA0003784922100001461
化合物9以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(22.22g，34.79mmol)和2M在MeOH的二甲胺)为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。完全转化后，将反应物减压浓缩。向残余物中加入1M HCl，并将水层用CH2Cl2萃取。用固体Na2CO3使水层呈碱性。将碱性水层用CH2Cl2萃取。将来自碱性萃取的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，从而获得呈淡黄色固体的标题化合物(13.23g，25.7mmol，产率：74％)。
产率：分离出呈浅黄色固体的化合物9(74％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.53min；[M-H]+的m/z的计算值＝507.2，实测值＝507.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.77(m,1H),4.04(s,2H),3.64(s,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.52(d,J＝4.9Hz,3H),2.19(s,6H)。
实施例11
化合物10的合成
Figure BDA0003784922100001471
化合物10以2个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.35g,0.59mmol)和N-Boc哌嗪为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，并且另外加入了NEt3(1.0当量)。将产物通过制备碱纯化。将所需级分合并并减压浓缩，从而获得呈无色油状物的胺(0.414g，0.486mmol，产率：82％，纯度：76％)。
步骤2：将胺溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，加入在二噁烷中的HCl(4M，16.7当量，2.0mL，8.00mmol)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并与CH2Cl2共蒸发两次。将残余物溶解在MeCN/水中并冻干从而获得呈白色固体的标题化合物(304mg，0.49mmol，产率：102％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物10(84％，经2个步骤)。
分析：LCMS(方法S)：tR＝1.00min；[M-H]+的m/z的计算值＝548.2，实测值＝548.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.88(s,2H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.19(m,3H),7.17(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.86–6.78(m,1H),4.04(s,2H),3.86(s,2H),3.07(s,3H),2.95(d,J＝14.4Hz,7H),2.73(s,4H),2.54(d,J＝2.8Hz,3H)。
实施例12
化合物103的合成
Figure BDA0003784922100001481
化合物103以5个步骤制备：
步骤1:在室温下向3-(2-氟-3-硝基苄基)-7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(700mg,2.126mmol,1.0当量)和2-溴嘧啶(2467mg，15.52mmol，7.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液(0.1M)中加入碳酸钾(588mg，4.25mmol，2.00当量)，并将形成的反应混合物在80℃搅拌1h。在减压下蒸发溶剂。添加水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 4:1→1:4)纯化，从而获得呈浅黄色固体的3-(2-氟-3-硝基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2H-色烯-2-酮(470mg，1.154mmol，产率：51％)。
步骤2：向3-(2-氟-3-硝基苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2H-色烯-2-酮(470mg,1.154mmol,1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)中的悬浮液(0.11M)中加入氯化锡(II)二水合物(1302mg，5.77mmol，5.00当量)。将形成的反应混合物在70℃下搅拌1.5h。减压浓缩反应混合物，并向残余物中添加水。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈橙色油状物的3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2H-色烯-2-酮(430mg，1.026mmol，产率：84％)。
步骤3：在0℃下向3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-7-(嘧啶-2-基氧基)-2H-色烯-2-酮(430mg,1.026mmol,1.0当量)和吡啶(0.373ml,4.61mmol,4.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)中的溶液(0.1M)中加入甲基氨磺酰氯(0.203ml,2.359mmol,2.30当量)在乙腈(3ml)中的溶液，并将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈橙色固体的氨磺酰基(493mg，0.912mmol，产率：89％)。
步骤4：将氨磺酰基(30mg，0.064mmol，1.0当量)溶解在四氢呋喃(干燥)(0.04M)中，用氩气吹扫并冷却至-78℃。然后，加入LiHMDS(1M在THF中，0.191ml，0.191mmol，3.00当量)并将混合物搅拌30min。滴加N-溴代琥珀酰亚胺(13.62mg，0.077mmol，1.20当量)在四氢呋喃(干燥)(0.5ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min。向反应混合物中添加水。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈橙色固体的溴化物(30mg，0.034mmol，产率：53％)。
步骤5：以溴化物(0.02g,0.037mmol)和哌嗪为起始物，按照程序一般程序P，用制备碱来合成，从而获得呈白色固体的标题化合物(11.1mg，0.02mmol，产率：54％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(11％，经5个步骤)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.12min；[M-H]+的m/z的计算值＝555.2，实测值＝555.2。
实施例13
化合物104的合成
Figure BDA0003784922100001501
化合物104以2个步骤制备：
步骤1：磺酰胺，N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-氧代-7-(2-嘧啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N'-甲基-(20mg,0.042mmol,1.0当量)溶解在四氢呋喃(干燥)(0.02M)中，用氩气吹扫并冷却至-78℃。然后，加入LiHMDS(1M在THF中，0.169ml,0.169mmol,4.00当量)并将混合物搅拌30min。滴加N-溴代琥珀酰亚胺(9mg,0.051mmol,1.20当量)在四氢呋喃(干燥)(0.5ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min。向反应混合物中加入1M HCl。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈橙色油状物的溴化物(27mg，0.028mmol，产率：66％)。
步骤2：以溴化物(0.02g,0.037mmol)和哌嗪为起始物，按照化合物G.2的一般合成，用制备碱来合成，从而获得呈白色固体的标题化合物(7.8mg，0.0140mmol，产率：38％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(25％，经2个步骤)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝0.83min；[M-H]+的m/z的计算值＝556.2，实测值＝556.2。
实施例14
化合物105的合成
Figure BDA0003784922100001511
化合物105以2个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.3g,0.553mmol,1.0当量)溶解在氨(0.5M在THF中，20mL，10.0mmol，18当量)中并在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸4-(氨基甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯氢溴酸盐(331mg，0.592mmol，产率：107％)。
步骤2：将二甲基氨基甲酸4-(氨基甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯氢溴酸盐(40mg，0.072mmol，1.0当量)溶解在CH2Cl2(0.04M)中。添加Et3N(0.08mL,0.572mmol,8.0当量)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.077mL,0.572mmol,8.0当量)并将形成的反应混合物在室温搅拌18小时。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(6.5mg，0.012mmol，产率：17％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物105(18％，经2个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.20min；[M+H]+的m/z的计算值＝522.2，实测值＝522.4。
实施例15
化合物106的合成
Figure BDA0003784922100001521
化合物106以3个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.3g,0.553mmol,1.0当量)溶解在氨(0.5M在THF中，20mL，10.0mmol，18当量)中并在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸4-(氨基甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯氢溴酸盐(331mg，0.592mmol，产率：107％)。
步骤2：向二甲基氨基甲酸4-(氨基甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯氢溴酸盐(40mg,0.072mmol,1.0当量)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(31.7mg,0.093mmol,1.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.030mL，0.215mmol，3.0当量)，并将形成的反应混合物在室温下搅拌3天。将混合物用EtOAc和水稀释，分离各层并用EtOAc萃取水层一次。将合并的有机层用水洗涤两次，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。向反应混合物中添加水。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc4:1→1:4)纯化，从而获得呈白色固体的二甲基氨基甲酸3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-4-(8,8,9,9-四甲基-3-氧代-4,7-二氧杂-2-氮杂-8-硅癸基)-2H-色烯-7-基酯(25mg，0.033mmol，产率：46％)。
步骤3：向二甲基氨基甲酸3-(2-氟-3-(N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-4-(8,8,9,9-四甲基-3-氧代-4,7-二氧杂-2-氮杂-8-硅癸基)-2H-色烯-7-基酯(25mg,0.037mmol,1.0当量)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中加入盐酸(4N在二噁烷中，0.092mL，0.367mmol，10当量)，并将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。将产物通过制备碱纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(9.6mg，0.017mmol，产率：46％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(23％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.25min；[M+H]+的m/z的计算值＝567.2，实测值＝567.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.32–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.71(t,J＝5.3Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(s,2H),3.96(t,J＝5.1Hz,2H),3.50(q,J＝5.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例16
化合物107的合成
Figure BDA0003784922100001531
化合物107以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.1g,0.27mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照E.3的一般合成来合成从而获得呈白色固体的标题化合物(46.8mg，0.10mmol，产率：37％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物107(37％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.57min；[M+H2O]+的m/z的计算值＝480.2，实测值＝480.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(td,J＝7.9,7.5,1.7Hz,1H),3.99(s,2H),3.15–3.02(m,5H),2.93(s,3H),2.45(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17
化合物108的合成
Figure BDA0003784922100001541
化合物108以4个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(1.0g，3.53mmol)和4-甲基苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(1.32g，3.68mmol，产率：104％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成程序来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(0.91g，2.06mmol，产率：54％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成来合成。过滤后，将产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→95:5)纯化，从而获得呈浅黄色固体的相应伯胺(0.54g，0.79mmol，纯度：56％，产率：35％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成来合成。过滤后，获得576mg不纯的化合物。将50mg通过制备型LC(碱性)进一步纯化从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(13.2mg，0.027mmol，产率：66％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物108(13％，经4个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.58min；[M-H]+的m/z的计算值＝476.1，实测值＝476.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),7.76(s,1H),7.30–7.24(m,1H),7.22(s,1H),7.13(s,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),3.96(s,2H),3.09(s,3H),2.94(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例18
化合物109的合成
Figure BDA0003784922100001551
化合物109以4个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(1.0g,3.53mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成，从而获得呈灰白色固体的相应香豆素5(0.95g，2.57mmol，产率：73％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成程序来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(0.88g，1.95mmol，产率：75％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成程序来合成从而获得呈浅黄色固体的相应伯胺(0.51g，1.22mmol，产率：60％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成程序来合成从而获得。过滤后，获得588mg不纯的化合物。将50mg通过制备型LC(碱性)进一步纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(28.9mg，0.027mmol，产率：44％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物109(14％，经4个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.63min；[M-H]+的m/z的计算值＝496.1，实测值＝496.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.03(s,1H),7.50(s,1H),7.28(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.84(t,J＝7.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例19
化合物19的合成
Figure BDA0003784922100001561
化合物19以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(23.9g,44.1mmol)和氮杂环丁烷为起始物，按照化合物E.2的一般合成程序来合成，并在反应过程中添加了DIPEA(2.0当量)。完全转化后，减压浓缩反应混合物。将残余物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈灰白色固体的标题化合物(11.8g，22.17mmol，产率：50％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物19(50％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.53min；[M-H]+的m/z的计算值＝519.2，实测值＝519.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.15–7.03(m,2H),6.99(t,J＝8.1Hz,1H),6.86(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(s,1H),4.58(q,J＝5.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.60(s,2H),3.12(s,3H),3.03(s,3H),2.73(d,J＝5.3Hz,3H),2.26(s,6H)。
实施例20
化合物21的合成
Figure BDA0003784922100001571
化合物21以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸6-氯-4-(氯甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.094mmol)和哌嗪为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。将不纯的产物与其他批次合并，并通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(22mg，0.037mmol，产率：39％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物21(65％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.43min；[M+H]+的m/z的计算值＝582.2，实测值＝582.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(s,1H),8.27(s,1H),7.48(s,1H),7.31–7.19(m,2H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.70(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.64(t,J＝4.6Hz,4H),2.53(d,J＝2.9Hz,3H),2.40(s,4H)。
实施例21
化合物110的合成
Figure BDA0003784922100001581
化合物110以4个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.18g，4.31mmol)和4-甲基苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成程序来合成。反应完成后加入水，过滤形成的悬浮液。将残余物与Et2O共蒸发。将残余物在40℃减压干燥过夜从而获得呈米黄色固体的相应香豆素(1.7g，4.53mmol，产率：105％，纯度：89％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成程序来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(1.94g，4.32mmol，产率：95％，纯度：90％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成程序，以0.9g，2.22mmol化合物D.5为起始物来合成。没有执行利用TFA进行的脱保护。将反应混合物过滤并减压浓缩。将不纯的产物与另一批次合并，并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH 1:0→94:6)纯化，从而获得呈棕色固体的相应伯胺D.6(0.22g，0.303mmol，产率：14％，纯度：53％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成程序来合成。在完全转化后，用水淬灭反应混合物并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用CH2Cl2稀释并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH 1:0→96:4)纯化，从而得到141mg黄色油状物。将25mg的不纯的产物通过制备碱纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(13.7mg，0.029mmol，产率：59％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物110(8％，经4个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.58min；[M-H]+的m/z的计算值＝479.1，实测值＝479.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.23(s,1H),6.94(s,1H),6.77(s,1H),4.00(s,2H),3.10(s,3H),2.94(s,3H),2.46(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例22
化合物111的合成
Figure BDA0003784922100001591
化合物111以4个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(15.0g,46.0mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成程序来合成。反应完成后加入水，过滤形成的悬浮液。将残余物与EtOH共蒸发并在EtOH/Et2O中研磨。滤出固体从而获得呈白色固体的相应香豆素(4.8g，13.55mmol，产率：29％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成程序来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(5.48g，11.86mmol，产率：87％，纯度：92％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成程序，以1.0g，2.35mmol化合物D.5为起始物来合成。没有执行利用TFA进行的脱保护。将反应混合物过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→1:4)纯化，从而获得呈米黄色固体的相应伯胺(0.12g，0.281mmol，产率：12％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成程序，以400mg、0.789mmol伯胺为起始物来合成。完全转化后，将反应混合物用水淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH1:0→96:4)纯化。将不纯的产物用制备碱纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(27.5mg，0.054mmol，产率：7％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物111(0.2％，经4个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.20min；[M+H]+的m/z的计算值＝499.1，实测值＝499.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.04(s,1H),7.95–7.86(m,1H),7.51(s,1H),6.95(s,1H),6.81(s,1H),4.01(s,2H),3.11(s,3H),2.95(s,3H),2.47(s,3H)。
实施例23
化合物112的合成
Figure BDA0003784922100001601
化合物112以3个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，24.12mmol)和间苯二酚(2.00当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。使用硫酸代替高氯酸。完全转化后，将反应混合物冷却(0℃)并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直到碱性pH。将形成的白色悬浮液用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(8.61g，23.4mmol，产率：97％，纯度：87％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成程序来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(9.33g，23.16mmol，产率：99％)。
步骤3：在N2气氛下向二甲基氨基甲酸酯(200mg,0.512mmol,1.0当量)和环丙磺酰胺(93mg,0.768mmol,1.5当量)在1,4-二噁烷(超干)中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(59.2mg,0.102mmol,0.2当量)、碳酸铯(250mg,0.768mmol,1.5当量)和PdOAc2(11.49mg,0.051mmol,0.1当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌16小时。用硅藻土塞过滤反应混合物，用CH2Cl2洗脱。将滤液浓缩并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/EtOAc＝1:0→6:4)纯化。将不纯的产物通过制备碱进一步纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(89mg，0.208mmol，产率：41％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物112(39％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.43min；[M+H]+的m/z的计算值＝476.1，实测值＝476.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),7.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H)),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.17(s,1H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.48(s,3H),1.16–0.93(m,4H)。
实施例24
化合物113的合成
Figure BDA0003784922100001611
化合物113以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.1g,0.27mmol)和环丙烷磺酰氯为起始物，按照E.3的一般合成来合成，从而获得呈白色固体的标题化合物(71.4mg,0.15mmol，产率：56％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物113(56％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.58min；[M+H2O]+的m/z的计算值＝492.4，实测值＝492.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.09–6.94(m,2H),3.99(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.64(tt,J＝7.9,4.8Hz,1H),2.45(s,3H)),1.00–0.80(m,4H)。
实施例25
化合物114的合成
Figure BDA0003784922100001621
化合物114以3个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，24.12mmol)和间苯二酚(2.00当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。使用硫酸代替高氯酸。完全转化后，将反应混合物冷却(0℃)并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直到碱性pH。将形成的白色悬浮液用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(8.61g，23.4mmol，产率：97％，纯度：87％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成程序来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(9.33g，23.16mmol，产率：99％)。
步骤3：在N2气氛下向二甲基氨基甲酸酯(100mg,0.256mmol,1.0当量)和异丙基磺酰胺(47mg,0.384mmol,1.5当量)在1,4-二噁烷(超干燥)中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(29.6mg,0.051mmol,0.2当量)、碳酸铯(125mg,0.384mmol,1.5当量)和PdOAc2(5.7mg,0.026mmol,0.1当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌16小时。用硅藻土塞过滤反应混合物，用CH2Cl2洗脱。将滤液浓缩并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/EtOAc＝1:0→6:4)纯化。将不纯的产物通过制备碱进一步纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(37mg，0.077mmol，产率：30％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物114(29％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.47min；[M+H]+的m/z的计算值＝478.1，实测值＝478.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),8.05–7.82(m,2H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.88(s,1H),4.08–3.86(m,3H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.47(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例26
化合物115的合成
Figure BDA0003784922100001631
化合物115以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.1g,0.27mmol)和2-丙磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。反应时间为3天，并将产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/EtOAc＝1:0→6:4)纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(35.8mg，0.074mmol，产率：27％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物115(27％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.62min；[M+H]+的m/z的计算值＝477.1，实测值＝477.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.97–6.88(m,1H),3.98(s,2H),3.22(p,J＝6.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.45(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例27
化合物116的合成
Figure BDA0003784922100001641
化合物116以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-6-氯-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(45mg，0.075mmol，纯度：40％)和N-甲基苄胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，并且加入了Net3(3.0当量)。将产物通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(12.8mg，0.021mmol，产率：66％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物116(66％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.98min；[M+H]+的m/z的计算值＝617.2/619.2，实测值＝617.4/619.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.25(s,1H),7.47(s,1H),7.37–7.21(m,6H),7.15(s,1H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(t,J＝7.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.76(s,2H),3.56(s,2H),3.11(s,3H),2.95(s,3H),2.52(d,J＝4.0Hz,3H),2.06(s,3H)。
实施例28
化合物117的合成
Figure BDA0003784922100001642
化合物117以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-6-氯-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(45mg，0.075mmol，纯度：40％)和N-甲基丙胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，并且加入了Net3(3.0当量)。将产物通过制备碱并随后通过制备酸纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(3.8mg，0.007mmol，产率：21％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物117(21％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.94min；[M+H]+的m/z的计算值＝569.2/571.2，实测值＝569.4/571.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.29(s,1H),7.48(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.71(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.52(s,3H),2.35(t,J＝7.0Hz,2H),2.06(s,3H),1.44(h,J＝7.3Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例29
化合物118的合成
Figure BDA0003784922100001651
化合物117以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.1g,0.27mmol)和环丁磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。将反应混合物用'制备碱'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(8.0mg，0.016mmol，产率：6％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物117(6％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.65min；[M+H]+的m/z的计算值＝489.1，实测值＝489.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.15(m,3H),7.06–6.88(m,2H),3.98(s,2H),3.90(p,J＝8.2Hz,1H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.45(s,3H),2.36–2.13(m,4H),1.97–1.80(m,2H)。
实施例30
化合物119的合成
Figure BDA0003784922100001661
化合物119以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.05g,0.135mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。将反应混合物用'制备碱’方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(3.6mg，0.007mmol，产率：6％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物119(6％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.42min；[M+H]+的m/z的计算值＝464.1，实测值＝464.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.01–7.80(m,2H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,2H),3.63–3.42(m,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.47(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz，3H)。
实施例31
化合物120的合成
Figure BDA0003784922100001671
化合物120以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.516g,1.115mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成，从而获得呈白色固体的氨磺酰基(320mg，0.678mmol，产率：61％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化，从而获得呈白色固体的相应溴化物化合物(324mg，0.53mmol，产率：79％，纯度：89％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以10mg，0.016mmol溴化物化合物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将不纯的产物通过制备碱并随后通过SFC CEL-2梯度纯化从而获得呈白色固体的标题化合物(2.8mg，0.005mmol，产率：33％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物120(16％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.61min；[M+H]+的m/z的计算值＝506.2，实测值＝506.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝7.2Hz,1H),6.49–6.43(m,1H),4.16(s,2H),3.60(s,2H),3.16(q,J＝7.4Hz,3H),3.13(s,2H),3.04(s,3H),2.27(s,6H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例32
化合物121的合成
Figure BDA0003784922100001681
化合物121以1个步骤制备：
步骤1：以苯酚(20mg，0.046mmol)和4-吗啉甲酰氯为起始物，按照化合物F.2的一般合成来合成。用'制备碱'方法来纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(16mg，0.029mmol，产率：64％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物121(64％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.39min；[M+H]+的m/z的计算值＝549.2，实测值＝549.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),7.00(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),4.43(t,J＝5.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.77(dd,J＝5.5,4.0Hz,4H),3.70(d,J＝7.4Hz,2H),3.60(d,J＝12.2Hz,4H),2.76(d,J＝5.3Hz,3H),2.28(s,6H)。
实施例33
化合物122的合成
Figure BDA0003784922100001682
化合物122以1个步骤制备：
步骤1：以苯酚(20mg，0.046mmol)和4-吗啉甲酰氯为起始物，按照化合物F.2的一般合成来合成。用'制备碱'方法来纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(16mg，0.029mmol，产率：64％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物122(64％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.39min；[M+H]+的m/z的计算值＝549.2，实测值＝549.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),7.00(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),4.43(t,J＝5.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.77(dd,J＝5.5,4.0Hz,4H),3.70(d,J＝7.4Hz,2H),3.60(d,J＝12.2Hz,4H),2.76(d,J＝5.3Hz,3H),2.28(s,6H)。
实施例34
化合物123的合成
Figure BDA0003784922100001691
化合物123以1个步骤制备。
步骤1：以一般合成步骤开始，将D.4(155mg，0.356mmol)溶解在MeCN(1.8mL)和DMAP(130mg，1.07mmol，3当量)中，并加入二甲基硫代氨基甲酰氯(66mg，0.53mmol)中,1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜并在40℃下搅拌4h。将反应物照原样用“制备酸”方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(163mg，0.31mmol，产率：86％)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.951min；[M-H]+的m/z的计算值＝523.2，实测值＝523.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.16(m,3H),7.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.84(t,J＝7.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.65(s,2H),3.41–3.30(m,6H),2.55–2.52(m，3H)，2.20(s,6H)。
实施例35
化合物124的合成
Figure BDA0003784922100001701
化合物124以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(氯甲基)-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(390mg g，0.391mmol，纯度：50％)和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。将产物用“制备酸”方法纯化，从而在冻干后获得呈灰白色固体的标题化合物(80g，0.155mmol，产率：40％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物124(40％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.80min；[M-H]+的m/z的计算值＝508.2，实测值＝508.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(t,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,2H),3.66(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.20(s,6H)。
实施例36
化合物125的合成
Figure BDA0003784922100001702
化合物125以3个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，24.12mmol)和间苯二酚(2.00当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。使用硫酸代替高氯酸。完全转化后，将反应混合物冷却(0℃)并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直到碱性pH。将形成的白色悬浮液用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(8.61g，23.4mmol，产率：97％，纯度：87％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成程序来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(9.33g，23.16mmol，产率：99％)。
步骤3：在N2气氛下向二甲基氨基甲酸酯(200mg,0.512mmol,1.0当量)和环丁磺酰胺(104mg,0.768mmol,1.5当量)在1,4-二噁烷(超干)中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(59.2mg,0.102mmol,0.2当量)、碳酸铯((250mg,0.768mmol,1.5当量)和PdOAc2(11.5mg,0.051mmol,0.1当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌16小时。用硅藻土塞过滤反应混合物，用CH2Cl2洗脱。将滤液浓缩，并通过制备碱性纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(53mg，0.107mmol，产率：21％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物125(20％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝3.71min；[M+H]+的m/z的计算值＝490.2，实测值＝490.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(bs,1H),8.00–7.79(m,2H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.84(s,1H),4.50(bs,1H),4.00(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.48–2.34(m,5H),2.29–2.17(m,2H),2.01–1.83(m,2H)。
实施例37
化合物126的合成
Figure BDA0003784922100001711
化合物125以1个步骤制备：
步骤1：以苯酚(20mg，0.046mmol)和二乙基氨基甲酰氯为起始物，按照化合物F.2的一般合成来合成。用'制备碱'方法来纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(9.7mg,0.018mmol，产率：39％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物125(39％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.65min；[M+H]+的m/z的计算值＝535.2，实测值＝535.1；没有HNMR，化合物是在库(library)中制备的。
实施例38
化合物127的合成
Figure BDA0003784922100001721
化合物126以1个步骤制备：
步骤1：以苯酚(20mg，0.046mmol)和4-甲基-1-哌嗪甲酰氯为起始物，按照化合物F.2的一般合成来合成。用'制备碱'方法来纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(17.8mg，0.032mmol，产率：70％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物126(70％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.33min；[M+H]+的m/z的计算值＝562.2，实测值＝562.1；无HNMR，化合物是在库制备的。
实施例39
化合物128的合成
Figure BDA0003784922100001731
化合物128以1个步骤制备：
步骤1：以苯酚(50mg，0.115mmol)和氮杂环丁烷-1-碳酰氯为起始物，按照化合物F.2的一般合成来合成，并且添加了DMAP(0.6当量)和Et3N(1.1当量)，并在CH2Cl2(0.11M)中进行反应。完全转化后，浓缩反应混合物并将水加入残余物中。将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用‘制备碱性’方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(6mg，0.012mmol，产率：10％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物128(10％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.44min；[M+H]+的m/z的计算值＝519.2，实测值＝519.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.15–7.05(m,2H),7.03–6.96(m,1H),6.90–6.83(m,1H),6.61(s,1H),4.44(q,J＝5.4Hz,1H),4.25(s,2H),4.15(s,4H),3.59(s,2H)),2.75(d,J＝5.3Hz,3H),2.36(p,J＝7.7Hz,2H),2.27(s,6H)。
实施例40
化合物129的合成
Figure BDA0003784922100001732
化合物129以1个步骤制备：
步骤1：向苯酚衍生物(50mg,0,115mmol,1.0当量)和2-溴嘧啶(30mg,0,19mmol,1.6当量)在N,N-二甲基甲酰胺(干燥)(2ml)中的溶液中加入碳酸钾(26mg，0.19mmol，1.6当量)。将形成的反应混合物在80℃搅拌5小时。添加水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用‘制备碱'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(8.0mg，0.016mmol，产率：14％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(14％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.34min；[M+H]+的m/z的计算值＝514.2，实测值＝514.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.7Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12(t,J＝4.8Hz,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.81(m,1H),6.61(s,1H),4.43(q,J＝5.4Hz,1H),4.17(s,2H),3.62(s,2H),2.77(d,J＝5.2Hz,3H),2.29(s,6H)。
实施例41
化合物130的合成
Figure BDA0003784922100001741
化合物130以4个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯(2.0g，7.06mmol)和4-氟苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成，从而获得呈灰白色固体的相应香豆素化合物(2.85g，8.13mmol，产率：115％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成程序来合成，反应时间为2.5天从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(2.28g，5.01mmol，纯度：92％，产率：61％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成程序来合成从而获得呈浅黄色固体的相应伯胺(1.28g，3.11mmol，产率：57％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成的程序。过滤后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→97:3)纯化从而获得呈灰白色固体的标题化合物(1.043g，2.15mmol，产率：65％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物130(26％，经4个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.55min；[M-H]+的m/z的计算值＝480.1，实测值＝480.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),7.86(d,J＝11.2Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.21(q,J＝5.1Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.91–6.83(m,1H),3.98(s,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.53(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例42
化合物131的合成
Figure BDA0003784922100001751
化合物131以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸6-氯-4-(氯甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(20mg，0.038mmol)和氮杂环丁烷为起始物，按照化合物E.2的一般合成程序来合成，并添加了碳酸钾(3.0当量)。将不纯的产物与其他批次合并，并通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(44mg，0.076mmol，产率：65％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(65％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.95min；[M+H]+的m/z的计算值＝553.1，实测值＝553.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.20(s,1H),7.48(s,1H),7.33–7.19(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(t,J＝7.1Hz,1H),4.09(s,2H),3.82(s,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,4H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.53(d,J＝4.8Hz,3H),1.91(p,J＝7.0Hz,2H)。
实施例43
化合物132的合成
Figure BDA0003784922100001761
化合物132以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.320g，0.585mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照合物E.3的一般合成来合成。在后处理(work-up)期间，将反应混合物与另一批次合并从而获得呈白色固体的氨磺酰基(350mg，0.704mmol，产率：92％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)并随后通过制备酸纯化，从而获得呈米黄色固体的相应溴化物(65mg，0.113mmol，产率：19％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序使用2M的在MeOH中的二甲胺来合成。用水淬灭反应混合物并用CH2Cl2萃取产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过制备酸纯化从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(39mg，0.073mmol，产率：65％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物132(11％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法V)：tR＝3.92min；[M+H]+的m/z的计算值＝540.1/542.1，实测值＝540.1/542.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.21(s,1H),7.48(s,1H),7.25(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.88(m,1H),4.05(s,2H),3.66(s,2H),3.14–3.07(m,5H),2.95(s,3H),2.18(s,6H)),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例44
化合物133的合成
Figure BDA0003784922100001771
用氯化物代替溴化物与化合物225类似地制备化合物133。
步骤-1：将二甲基氨基甲酸6-氯-4-(氯甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(300mg，0.564mmol)和三乙胺(236uL，1.69mmol，3当量)在DCM(7mL)中在40℃搅拌并加入甘氨酸叔丁酯(308uL，2.25mmol，4当量)。第二天添加水并且用DCM萃取产物(2x)。将合并的萃取液用盐水和硫酸钠干燥并蒸发。将残余物重新溶解在1mL DCM中并通过柱色谱法用“制备碱”方法纯化从而获得中间体叔丁酯(126mg，0.20mmol，产率：35％)。
步骤2：将先前步骤的中间体(126mg，0.20mmol)在2mL DCM和2mL 4N的在二噁烷中的HCl(58mmol，287当量)中搅拌。第二天，蒸发挥发物，将残余物用DCM汽提，并将粗产物重新溶解在MeCN中并用'制备碱'方法纯化从而获得呈灰白色固体的标题化合物(94mg，0.16mmol，产率：81％)。
实施例45
化合物134的合成
Figure BDA0003784922100001781
化合物134以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(氯甲基)-6-氟-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(30mg，0.058mmol)和哌嗪为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。添加了Et3N(3.0当量)。将不纯的产物通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(17.3mg，0.029mmol，产率：51％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物134(51％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.39min；[M+H]+的m/z的计算值＝566.2，实测值＝566.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝11.8Hz,1H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.24–7.12(m,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝7.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.66(s,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.63–2.55(m,4H),2.55–2.52(m,3H),2.41–2.28(m,4H)。
实施例46
化合物135的合成
Figure BDA0003784922100001782
化合物135以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(氯甲基)-6-氟-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.097mmol)和2M在MeOH中的二甲胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。将产物与另一批次合并，并通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(9.1mg，0.017mmol，产率：18％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(18％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.63min；[M+H]+的m/z的计算值＝525.2，实测值＝525.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.00(d,J＝11.7Hz,1H),7.46(d,J＝6.9Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.18(s,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.63(s,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.54–2.51(m,3H),2.18(s,6H)。
实施例47
化合物136的合成
Figure BDA0003784922100001791
化合物136以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-6-氯-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(151mg，0.055mmol，纯度：21％)和2M的在MeOH中的二甲胺(109当量)为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。该反应是在不加溶剂的情况下(neat)进行的。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈淡黄色固体的标题化合物(12mg，0.022mmol，产率：40％)。
产率：分离出呈浅黄色固的化合物136(40％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法V)：tR＝2.96min；[M+H]+的m/z的计算值＝542.1，实测值＝542.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.78(t,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,2H),3.67(s,2H),3.10(s,3H),2.95(s,3H),2.51(s,3H),2.20(s,6H)。
实施例48
化合物205的合成
Figure BDA0003784922100001801
化合物205以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以33mg，0.040mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将不纯的产物用制备酸纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(8.4mg，0.016mmol，产率：40％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物205(1％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.32min；[M+H]+的m/z的计算值＝519.2，实测值＝519.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.03(s,2H),3.65(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.21(s,7H),0.92(d,J＝41.0Hz,4H)。
实施例49
化合物137的合成
Figure BDA0003784922100001811
化合物137以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以106mg，0.078mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将不纯的产物用制备酸纯化两次，从而获得呈白色固体的标题化合物(23mg，0.044mmol，产率：57％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物137(1％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.38min；[M+H]+的m/z的计算值＝521.2，实测值＝521.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.06(s,2H),3.91(s,1H),3.66(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.54(s,1H),2.20(s,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例50
化合物138的合成
Figure BDA0003784922100001821
化合物138以2个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(100mg,0.184mmol)和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在CH2Cl2中进行的并且添加了Et3N(1.8当量)。在完全转化后加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:9)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈无色油状物的Boc-胺(73mg，0.111mmol，120％)。
步骤2：将Boc-胺溶解在CH2Cl2(0.05M)中并加入TFA(341μL,4.43mmol,40当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，然后加入一些饱和Na2CO3水溶液。将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(25.4mg，0.045mmol，产率：40％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物138(83％，经2个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.28min；[M+H]+的m/z的计算值＝560.2，实测值＝560.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz),1H),7.08(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(t,J＝6.9Hz,1H),4.22–4.08(m,2H),4.06–3.94(m,2H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.26(s,1H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.93(t,J＝11.5Hz,2H),2.87–2.79(m,2H),2.77(s,3H),1.88–1.73(m,2H)。
实施例51
化合物139的合成
Figure BDA0003784922100001841
化合物139以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸6-氯-4-(氯甲基)-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(100mg，0.12mmol，纯度：64％)和氮杂环丁烷为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。该反应是在THF 0.12M中进行的并且添加了NaI 2.0当量。将产物通过制备酸纯化并随后通过在制备碱上纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(6.5mg，0.011mmol，产率：9％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物139(9％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.25min；[M+H]+的m/z的计算值＝554.1，实测值＝554.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.09–6.43(m,2H),4.09(s,2H),3.84(s,2H),3.18(t,J＝6.9Hz,4H),3.11(s,3H),2.95(s,3H),2.47(s,3H),1.91(p,J＝6.8Hz,2H)。
实施例52
化合物140的合成
Figure BDA0003784922100001842
化合物140以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-6-氟-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.050mmol，纯度：56％)和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。该反应是在THF中而不是在MeOH中进行的。将产物通过制备酸纯化并随后通过制备碱纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(5.8mg，0.011mmol，产率：22％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物140(22％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.17min；[M+H]+的m/z的计算值＝526.2，实测值＝526.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.02(d,J＝11.7Hz,1H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H)),6.98(d,J＝5.4Hz,1H),6.81(t,J＝5.1Hz,1H),4.07(s,2H),3.65(s,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.20(s,6H)。
实施例53
化合物141的合成
Figure BDA0003784922100001851
化合物141以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-6-氟-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.05mmol，纯度：56％)和氮杂环丁烷为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。该反应是在THF(0.05M)中进行的。将产物通过制备酸纯化并随后通过在制备碱上纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(4.6mg，0.008mmol，产率：16％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物141(16％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.16min；[M+H]+的m/z的计算值＝538.2，实测值＝538.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.03(d,J＝11.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.75(s,1H),4.11(s,2H),3.82(s,2H),3.18(t,J＝6.9Hz,4H),3.09(s,3H),2.95(s,3H),1.90(dd,J＝7.9,6.0Hz,2H)。
实施例54
化合物142的合成
Figure BDA0003784922100001861
化合物142以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(33mg，0.061mmol)和3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(24mg，0.045mmol，产率：74％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物142(74％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.44min；[M+H]+的m/z的计算值＝533.2，实测值＝533.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,2H),3.80(s,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(d,J＝5.0Hz,3H),2.42–2.34(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例55
化合物143的合成
Figure BDA0003784922100001871
化合物143以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(33mg，0.061mmol)和3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(26.2mg，0.048mmol，产率：78％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物143(78％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.52min；[M+H]+的m/z的计算值＝547.2，实测值＝547.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.22(t,J＝2.9Hz,2H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(t,J＝7.1Hz,1H),4.06(s,2H),3.83(s,2H),3.06(s,3H),2.92(d,J＝9.8Hz,7H),2.53(s,3H),1.09(s,6H)。
实施例56
化合物144的合成
Figure BDA0003784922100001872
化合物144以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(33mg，0.061mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(23.8mg，0.044mmol，产率：72％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物144(72％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.69min；[M+H]+的m/z的计算值＝537.2，实测值＝537.1；1H NMR(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(s,1H),5.08(dt,J＝57.6,5.1Hz,1H),4.08(s,2H),3.94(s,2H),3.61–3.51(m,2H),3.25(dd,J＝9.1,4.5Hz,3H),3.22–3.14(m,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.53(s,1H)。
实施例57
化合物145的合成
Figure BDA0003784922100001881
化合物145以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(33mg，0.061mmol)和3-氯杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(10.9mg，0.019mmol，产率：32％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物145(32％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝3.08min；[M+H]+的m/z的计算值＝553.2/555.2，实测值＝553.1/555.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.75(s,1H),4.51(t,J＝5.9Hz,1H),4.07(s,2H),3.94(s,2H),3.72(dd,J＝8.3,6.3Hz,2H),3.29–3.23(m,7H),3.06(s,3H),2.93(s,3H)。
实施例58
化合物146的合成
Figure BDA0003784922100001891
化合物146以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(26mg,0.048mmol)和3,3-二氟杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.4当量)。将产物通过SFC 2-PIC梯度纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(7mg，0.013mmol，产率：26％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物146(26％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝3.67min；[M+H]+的m/z的计算值＝555.2，实测值＝555.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.08(d,J＝12.0Hz,4H),3.65(t,J＝12.1Hz,4H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.54(s,3H),1.25(d,J＝8.9Hz,1H)。
实施例59
化合物147的合成
Figure BDA0003784922100001901
化合物147以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.320g，0.585mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照合物E.3的一般合成来合成。在后处理期间，将反应混合物与另一批次合并从而获得呈白色固体的氨磺酰基(350mg，0.704mmol，产率：92％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)并随后通过制备酸纯化，从而获得呈米黄色固体的相应溴化物(65mg，0.113mmol，产率：19％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以从0.2g，0.16mmol溴化物为起始物，使用哌嗪和Et3N(2.0当量)来合成。将不纯的产物通过制备碱并随后通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(21mg，0.036mmol，产率：22％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物147(4％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.47min；[M+H]+的m/z的计算值＝581.2/583.2，实测值＝581.2/583.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝3.1Hz,2H),7.49(s,1H),7.25(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.95–6.88(m,1H),4.04(s,2H),3.74(s,2H),3.13–3.07(m,6H),2.95(s,3H),2.71(t,J＝4.9Hz,4H),2.46(s,4H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例60
化合物148的合成
Figure BDA0003784922100001911
化合物148以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以27mg，0.029mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将不纯的产物通过SFC 2-PIC梯度并随后通过制备碱纯化从而获得呈白色固体的标题化合物(3.5mg，0.007mmol，产率：24％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物148(1％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.83min；[M+H]+的m/z的计算值＝507.2，实测值＝507.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),3.96(s,2H),3.63(s,2H),3.07(s,4H),2.93(s,3H),2.20(s,6H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例61
化合物149的合成
Figure BDA0003784922100001921
化合物149以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7基酯(30mg，0.055mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。不同之处在于该反应是在CH2Cl2中进行的并且添加了Et3N。搅拌24小时后，加入NaI(2.00当量)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.00当量)和Et3N(1.00当量)并在室温下搅拌1小时。加入K2CO3(1.00当量)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.00当量)并在室温下搅拌24小时。将产物通过SFC 2-PIC梯度纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(3.4mg，0.006mmol，产率：11％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物149(11％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.52min；[M+H]+的m/z的计算值＝556.2，实测值＝556.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.3Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.03(d,J＝16.4Hz,4H),3.66(t,J＝12.1Hz,4H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.31(s,3H),1.24(s,1H)。
实施例62
化合物150的合成
Figure BDA0003784922100001931
化合物150以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以33mg，0.040mmol溴化物和在THF中的哌嗪为起始物来合成。将不纯的产物通过SFC BEH梯度并随后通过制备酸纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(5.75mg，0.010mmol，产率：25％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物150(1％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.91min；[M+H]+的m/z的计算值＝560.2，实测值＝560.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝5.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.33(s,1H),3.97(s,2H),3.71(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.73–2.63(m,4H),0.88(s,2H),0.75(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例63
化合物151的合成
Figure BDA0003784922100001941
化合物151以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(氯甲基)-3-((3-氟-2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-2-氧代-2H-色烯-7基酯(50mg g，0.064mmol，纯度：70％)和哌嗪为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成。不同之处在于使用了THF。将产物用SFC BEH梯度并随后用制备酸纯化，从而在冻干后获得呈灰白色固体的标题化合物(4mg，0.007mmol，产率：10％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物151(10％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.01min；[M+H]+的m/z的计算值＝549.2，实测值＝549.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz),1H),7.16(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.34(s,1H),3.98(s,2H),3.69(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.37(s,3H)。
实施例64
化合物152的合成
Figure BDA0003784922100001951
化合物152以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(18mg,0.033mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在CH2Cl2中进行的并且添加了Et3N(1.8当量)。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(13.2mg，0.023mmol，产率：68％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物162(68％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.37min；[M+H]+的m/z的计算值＝561.2，实测值＝561.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),7.24–7.12(m,3H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.52(s,4H),4.06(s,2H),3.80(s,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.54(s，2H)，2.53(s，2H)。
实施例65
化合物153的合成
Figure BDA0003784922100001961
化合物153以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(40mg,0.074mmol)和2-氮杂螺环[3.3]庚烷盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备碱并随后通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(15.8mg，0.028mmol，产率：38％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物153(38％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.96min；[M+H]+的m/z的计算值＝559.2，实测值＝559.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.31–7.20(m,3H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.84–6.76(m,1H),4.05(s,2H),3.78(s,2H),3.14(s,4H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.53(d,J＝4.8Hz,3H),1.96(t,J＝7.6Hz,4H),1.74–1.63(m,2H)。
实施例66
化合物154的合成
Figure BDA0003784922100001962
化合物154以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(40mg,0.074mmol)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备碱并随后通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(19.5mg，0.035mmol，产率：47％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物154(47％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.92min；[M+H]+的m/z的计算值＝562.2，实测值＝562.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),4.06(s,2H),3.81(s,2H),3.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.75(d,J＝6.6Hz,2H),2.66(p,J＝6.3Hz,1H),2.55(d,J＝4.7Hz,3H),1.92(s,6H)。
实施例67
化合物155的合成
Figure BDA0003784922100001971
化合物155以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下的向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以33mg，0.040mmol溴化物和氮杂环丁烷为起始物来合成。将不纯的产物通过制备酸并随后通过SFC BEH梯度纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(17.4mg，0.030mmol，产率：73％，纯度：90％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物155(2.5％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.09min；[M+H]+的m/z的计算值＝531.2，实测值＝531.2；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03–7.95(m,1H),7.90(s,1H),7.14–7.09(m,2H),6.76(t,J＝5.3Hz,1H),4.18(s,2H),3.73(s,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,4H),3.19(d,J＝7.1Hz,1H),3.13(d,J＝2.2Hz,3H),3.03(d,J＝2.4Hz,3H),2.04(p,J＝6.9Hz,2H),1.40(dt,J＝7.0,3.4Hz,2H),1.12–1.05(m,2H),0.86(d,J＝18.2Hz，1H)。
实施例68
化合物156的合成
Figure BDA0003784922100001991
化合物156以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.092mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-2-酮为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了Et3N(1.8当量)。将产物用制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(29.3mg，0.051mmol，产率：55％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物156(55％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.33min；[M-H]+的m/z的计算值＝574.2，实测值＝574.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.05–6.95(m,1H),6.84(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(s,1H),6.14(s,1H),5.38(q,J＝5.2Hz,1H),4.14(s,2H),3.91(s,2H),3.47(s,2H),3.20(q,J＝5.2Hz,2H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.78(dd,J＝15.3,5.5Hz,5H),0.83(s,1H)。
实施例69
化合物157的合成
Figure BDA0003784922100001992
化合物157以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.092mmol)和哌嗪-2-酮为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了Et3N(1.8当量)。将产物通过制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(27.3mg，0.049mmol，产率：53％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物157(53％，经1个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.27min；[M+H]+的m/z的计算值＝562.2，实测值＝562.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),6.97–6.90(m,1H),5.92(s,1H),4.92(d,J＝5.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.78(s,2H),3.21–3.14(m,2H),3.13(s,3H),3.09(s,2H),3.04(s,3H),2.75(d,J＝5.2Hz，3小时)，2.60(t，J＝5.4Hz，2H)。
实施例70
化合物158的合成
Figure BDA0003784922100002001
化合物158以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(19mg,0.035mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-5-酮为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了K2CO3(1.8当量)。将产物用制备酸并随后用第二制备酸纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(5.1mg，0.009mmol，产率：25％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物158(25％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.30min；[M+H]+的m/z的计算值＝576.2，实测值＝576.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.50(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),4.02(s,2H),3.81(s,2H),3.06(s,3H),2.99(s,2H),2.93(s,3H),2.63–2.51(m,7H),2.29(d,J＝7.5Hz,2H)。
实施例71
化合物159的合成
Figure BDA0003784922100002011
化合物159以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.092mmol)和2-甲基-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷二盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了K2CO3(1.8当量)。完全转化后，将反应混合物用MeOH和CH2Cl2稀释。滤出固体并将滤液减压浓缩。添加水并且用CH2Cl2萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2sO4干燥、过滤并减压浓缩。将产物用'制备碱'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(4.7mg，0.008mmol，产率：8％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物159(8％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.84min；[M+H]+的m/z的计算值＝588.2，实测值＝588.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.04(s,2H),3.80(s,2H),3.06(s,3H),2.99(d,J＝6.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.88(d,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,2H),2.47(d,J＝7.1Hz,4H),2.11(s,3H),1.79(t,J＝6.9Hz，2H)。
实施例72
化合物160的合成
Figure BDA0003784922100002021
化合物160以3个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.500g,0.914mmol,1.0当量)和丙烷-1-磺酰氯(257μL,2.285mmol,2.50当量)在吡啶(2.8mL,34.7mmol,38当量)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。加入1M HCl并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈浅黄色泡沫的二甲基氨基甲酸6-氯-3-(2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(476mg，0.932mmol，产率：102％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1M HCl淬灭反应混合物。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:1)纯化，从而获得呈淡黄色固体的氯化物和溴化物的混合物(110mg，0.186mmol，产率：20％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg，0.092mmol化合物E.4为起始物并使用2M的在MeOH中的二甲胺来合成。将反应混合物搅拌2天。将产物用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(12mg，0.022mmol，产率：23％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物160(5％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.09min；[M+H]+的m/z的计算值＝554.1/556.1，实测值＝554.2/556.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.21(s,1H),7.48(s,1H),7.29–7.20(m,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(t,J＝6.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.65(s,2H),3.10(s,3H),3.08–3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.18(s,6H),1.81–1.67(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例73
化合物161的合成
Figure BDA0003784922100002031
化合物161以3个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.500g,0.914mmol,1.0当量)和丙烷-1-磺酰氯(257μL,2.285mmol,2.50当量)在吡啶(2.8mL,34.7mmol,38当量)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。加入1M HCl并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈浅黄色泡沫的二甲基氨基甲酸6-氯-3-(2-氟-3-(丙基磺酰胺基)苄基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(476mg，0.932mmol，产率：102％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1M HCl淬灭反应混合物。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:1)纯化，从而获得呈淡黄色固体的氯化物和溴化物的混合物(110mg，0.186mmol，产率：20％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg，0.092mmol化合物E.4为起始物并使用n-乙胺来合成。将反应混合物搅拌2天。将产物用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(2mg，0.003mmol，产率：4％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物161(1％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.13min；[M+H]+的m/z的计算值＝568.1/570.1，实测值＝568.2/570.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.26(s,1H),7.48(s,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),4.04(s,2H),3.71(s,2H),3.10(s,3H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.09(s,3H),1.72(h,J＝7.5Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例74
化合物162的合成
Figure BDA0003784922100002041
化合物162以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.092mmol)和N-乙基甲胺为起始物，在CH2Cl2中并在存在DIPEA(1.0当量)的情况下按照化合物E.2的一般合成程序来合成。完全转化后，将反应物减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝4:1→3:7)纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(30mg，0.058mmol，产率：62％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物162(62％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法H)：tR＝2.34min；[M-H]+的m/z的计算值＝521.4，实测值＝521.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),4.04(s,2H),3.69(s,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.52(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(q,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例75
化合物163的合成
Figure BDA0003784922100002051
化合物163以2个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(100mg,0.184mmol)和3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯为起始物，按照化合物E.2的一般合成程序来合成，不同之处在于该反应是在CH2Cl2中进行的并且添加了Et3N(1.8当量)。在完全转化后加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈灰白色固体的Boc-胺(100.8mg,0.153mmol,83％)。
步骤2：将Boc-胺溶解在CH2Cl2(0.05M)中并加入TFA(374μL,4.85mmol,40当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用‘制备酸’方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(56mg，0.100mmol，产率：83％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物163(69％，经2个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.95min；[M+H]+的m/z的计算值＝560.2，实测值＝560.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.18(m,3H),7.18–7.12(m,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(s,2H),3.99(s,2H),3.79(d,J＝5.7Hz,2H),3.10(d,J＝10.8Hz,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),2.53(s,3H)。
实施例76
化合物164的合成
Figure BDA0003784922100002061
化合物164以2个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.092mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在CH2Cl2中进行，并且添加了Et3N(1.8当量)。在完全转化后加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:9)纯化，从而获得呈无色油状物的Boc保护的胺10(44mg，0.068mmol，产率：74％)。
步骤2：将Boc-保护的胺10溶解在CH2Cl2(0.05M)中并加入TFA(40当量)。将形成的反应混合物放在室温下18小时。向反应混合物中加入水并用固体Na2CO3使其呈碱性。将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(16mg，0.029mmol，产率：43％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物164(35％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.98min；[M+H]+的m/z的计算值＝592.2，实测值＝592.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.09–7.01(m,3H),4.13(s,2H),3.79(s,2H),3.44–3.31(m,3H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.86(s,3H)),2.60(t,J＝6.7Hz,2H)。
实施例77
化合物165的合成
Figure BDA0003784922100002071
化合物165以2个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.069mmol，产率：75％)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，并且添加了K2CO3(1.80当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物过滤，并减压浓缩从而获得呈黄色油状物的Boc保护的胺。照原样后续反应中使用。
步骤2：将来自步骤1的黄色油状物(未知纯度和质量)溶解在CH2Cl2中，加入TFA(0.209mL，2.71mmol)并在室温搅拌18小时。将反应混合物通过制备碱纯化，从而在冷冻干燥后获得呈白色固体的标题化合物(13.7mg，0.025mmol，产率：37％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物165(37％，经2个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝0.87min；[M+H]+的m/z的计算值＝534.2，实测值＝534.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(t,J＝7.9Hz,1H),6.66(s,1H),4.06(s,2H),3.80(s,2H),3.46(t,J＝6.6Hz,3H),3.29–3.25(m,4H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.51(s,3H)。
实施例78
化合物166的合成
Figure BDA0003784922100002081
化合物166以3个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.250g,0.457mmol,1.0当量)和乙烷磺酰氯(59.9mg,0.548mmol,1.20当量)在吡啶(1.4mL,17.37mmol,38当量)中的悬浮液在室温下搅拌18小时。加入1M HCl并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈淡黄色泡沫状物的二甲基氨基甲酸6-氯-3-(3-(乙基磺酰胺基)-2-氟苄基)-4-甲基-2-氧基-2H-色烯-7-基酯(183mg，0.368mmol，产率：81％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:1)纯化，从而获得呈淡黄色固体的相应溴化物(213mg，0.370mmol，产率：100％)。.
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序使用N-乙基甲胺来合成。将产物用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(25mg，0.045mmol，产率：12％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物166(10％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.06min；[M+H]+的m/z的计算值＝554.1/556.1，实测值＝554.2/556.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),8.27(s,1H),7.48(s,1H),7.25(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.96–6.85(m,1H),4.05(s,2H),3.71(s,2H),3.09(d,J＝8.6Hz,5H),2.95(s,3H),2.45(q,J＝7.0Hz,2H),2.09(s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例79
化合物167的合成
Figure BDA0003784922100002091
化合物167以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.300g，0.548mmol，纯度：74％)和丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。以38当量使用吡啶作为溶剂。在完全转化后向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。使用相分离器分离各层。减压浓缩有机层，并将残余物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(273mg，0.534mmol，产率：97％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物用'制备酸'方法纯化从而获得呈白色固体的相应溴化物(115mg，0.195mmol，产率：36％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以41mg，0.070mmol溴化物和哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始物来合成。反应在THF中进行。在完全转化后加入HCl(4M在二噁烷中，8.00当量)并将形成的反应混合物在室温搅拌1小时。将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(34mg，0.057mmol，产率：82％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物167(29％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.57min；[M+H]+的m/z的计算值＝595.2/597.2，实测值＝595.2/597.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.78(s,2H),3.10(s,3H),3.10–3.04(m,3H),2.95(s,3H),2.80(d,J＝5.1Hz,4H),2.58–2.53(m,4H),1.80–1.68(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例80
化合物168的合成
Figure BDA0003784922100002101
化合物168以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.300g，0.548mmol，纯度：74％)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。以38当量使用吡啶作为溶剂。在完全转化后向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。使用相分离器分离各层。将有机层减压浓缩，并将残余物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:9)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈黄色固体的胺磺酰基(253mg，0.482mmol，产率：88％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。萃取后，将不纯的产物用制备酸纯化从而获得呈白色固体的相应溴化物(104mg，0.172mmol，产率：36％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg,0.083mmol溴化物和哌嗪-1-甲酸叔丁酯为起始物来合成。反应在THF中进行。在完全转化后加入HCl(4M在二噁烷中，8.00当量)并将形成的反应混合物在室温搅拌1小时。将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(33mg，0.054mmol，产率：65％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物168(17％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.68min；[M+H]+的m/z的计算值＝609.2/611.2，实测值＝609.4/611.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝5.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.25(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.1Hz,1H),4.04(s,2H),3.75(s,2H),3.10(s,4H),2.98(d,J＝6.4Hz,2H),2.95(s,3H),2.77–2.66(m,4H),2.54(s,1H),2.48–2.44(m,3H),2.17(hept,J＝6.5Hz,1H),1.01(d,J＝6.7Hz，6H)。
实施例81
化合物169的合成
Figure BDA0003784922100002121
化合物169以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.300g,0.741mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。以38当量使用吡啶作为溶剂。在完全转化后向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。使用相分离器分离各层。将有机层减压浓缩，并将残余物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:9)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈黄色固体的胺磺酰基(315mg，0.558mmol，产率：75％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→1:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(230mg，0.322mmol，产率：58％，纯度：90％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg，0.078mmol溴化物和哌嗪为起始物来合成。将3.00当量的NEt3添加到反应混合物中。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(28mg，0.043mmol，产率：55％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物169(24％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.44min；[M+H]+的m/z的计算值＝649.2/651.2，实测值＝649.2/651.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.48(s,1H),7.23–7.14(m,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(t,J＝7.1Hz,1H),4.00(s,2H),3.73(s,2H),3.16–3.08(m,5H),2.95(s,3H),2.79–2.60(m,6H),2.50–2.45(m,4H)。
实施例82
化合物170的合成
Figure BDA0003784922100002131
化合物170以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(1.00g,2.57mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成程序来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(997mg，2.013mmol，产率：78％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈棕色固体的相应溴化物(237mg，0.339mmol，产率：54％，纯度：80％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg，0.072mmol(纯度：80％)的溴化物和2M在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将3.00当量的NEt3添加到反应混合物中。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(22mg，0.041mmol，产率：58)。
产率：分离出呈白色固体的化合物170(24％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.66min；[M+H]+的m/z的计算值＝524.2，实测值＝524.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.00(d,J＝11.7Hz,1H),7.46(d,J＝6.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.03–6.91(m,1H),6.88–6.72(m,1H),4.04(s,2H),3.63(s,2H),3.08(s,3H),3.06–2.99(m,2H),2.94(s,3H),2.18(s,6H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例83
化合物171的合成
Figure BDA0003784922100002141
化合物170以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(1.00g,2.57mmol)和乙磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成程序来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(997mg，2.013mmol，产率：78％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过柱色谱法用将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈棕色固体的相应溴化物(237mg，0.339mmol，产率：54％，纯度：80％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以50mg，0.072mmol(纯度：80％)的溴化物和N-甲乙胺为起始物来合成。将3.00当量的NEt3添加到反应混合物中。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(26mg，0.048mmol，产率：67％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物171(28％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.79min；[M+H]+的m/z的计算值＝538.2，实测值＝538.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.04(d,J＝11.8Hz,1H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.24(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.93–6.85(m,1H),4.05(s,2H),3.69(s,2H),3.13–3.03(m,5H),2.94(s,3H),2.46–2.39(m,2H),2.09(s,3H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例84
化合物172的合成
Figure BDA0003784922100002151
化合物172以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg，0.069mmol，纯度：75％)和3-氮杂环丁烷甲腈盐酸盐为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在MeCN中进行的并且添加了碳酸钾(1.3当量)。将产物通过制备碱并随后用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(6.2mg，0.011mmol，产率：16％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物172(16％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.48min；[M+H]+的m/z的计算值＝544.2，实测值＝544.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.45–7.34(m,1H),7.16–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝15.8,7.8Hz,1H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.52(d,J＝5.3Hz,1H),4.15(s,2H),3.83(s,2H),3.53(t,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.19(d,J＝7.3Hz,1H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.79(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例85
化合物173的合成
Figure BDA0003784922100002161
化合物173以1个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(70mg,0.129mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酰胺为起始物，按照化合物E.2的一般合成来合成，不同之处在于该反应是在CH2CL2中进行，并且添加了Et3N(1.8当量)。完全转化后，加入饱和NaHCO3水溶液并且用CH2Cl2萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物用制备碱纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(29.5mg，0.052mmol，产率：41％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物173(41％，经1个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.22min；[M+H]+的m/z的计算值＝562.2，实测值＝562.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.16–7.05(m,2H),7.04–6.98(m,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.72(s,1H),5.62(s,1H),5.29(s,1H),4.97(d,J＝5.4Hz,1H),4.15(s,2H),3.84(s,2H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),3.13(s,3H),3.04(s,4H)),2.81(d,J＝5.3Hz,3H)。
实施例86
化合物174的合成
Figure BDA0003784922100002171
化合物173以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.700g,1.802mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈白色固体的氨磺酰基(526mg，0.959mmol，产率：53％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。合并所需级分并减压浓缩从而获得呈棕色固体的相应溴化物(675mg，0.570mmol，产率：66％，纯度：53％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以100mg，0.084mmol溴化物和哌嗪为起始物来合成。将3.00当量的NEt3添加到反应混合物中。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(36mg，0.056mmol，产率：67％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物174(23％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.34min；[M+H]+的m/z的计算值＝633.2，实测值＝633.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝11.7Hz,1H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.22–7.13(m,1H),6.89(t,J＝7.8Hz),1H),6.65(t,J＝7.1Hz,1H),4.00(s,2H),3.70(s,2H),3.15–3.10(m,2H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.78–2.71(m,4H),2.71–2.61(m,2H),2.48–2.44(m,4H)。
实施例87
化合物175的合成
Figure BDA0003784922100002181
化合物175以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(1.00g,2.57mmol)和丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(973mg，1.948mmol，产率：76％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(661mg，0.980mmol，产率：50％，纯度：85％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以220mg,0.384mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(92.5mg，0.172mmol，产率：45％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物175(17％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.75min；[M+H]+的m/z的计算值＝538.2，实测值＝538.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝11.3Hz,1H),7.45(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.91–6.85(m,1H),6.47(s,1H),4.15(s,2H),3.56(s,2H),3.15(s,3H),3.13–3.06(m,2H)),3.04(s,3H),2.25(s,6H),1.92–1.82(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例88
化合物176的合成
Figure BDA0003784922100002191
化合物176以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(1.00g,2.57mmol)和丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(973mg，1.948mmol，产率：76％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(661mg，0.980mmol，产率：50％，纯度：85％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以220mg,0.384mmol溴化物和哌嗪为起始物来合成。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(147.2mg，0.247mmol，产率：64％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物176(24％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.45min；[M+H]+的m/z的计算值＝579.2，实测值＝579.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝11.3Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.02(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.92–6.85(m,1H),4.14(s,2H),3.62(s,2H),3.15(s,3H),3.13–3.07(m,2H),3.05(s,3H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(s,5H),1.94–1.82(m,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例89
化合物177的合成
Figure BDA0003784922100002201
化合物177以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(1.00g,2.57mmol)和丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的胺磺酰基(973mg，1.948mmol，产率：76％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(661mg，0.980mmol，产率：50％，纯度：85％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以220mg,0.384mmol溴化物和N-甲基乙胺为起始物来合成。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(146.5mg，0.266mmol，产率：69％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物177(26％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.87min；[M+H]+的m/z的计算值＝552.2，实测值＝552.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝11.3Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝6.7Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),6.91–6.84(m,1H),6.47(s,1H),4.15(s,2H),3.61(s,2H),3.15(s,3H),3.12–3.06(m,2H)),3.05(s,3H),2.47(q,J＝7.1Hz,2H),2.16(s,3H),1.94–1.82(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例90
化合物178的合成
Figure BDA0003784922100002211
化合物178以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.70g,1.802mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈米黄色固体的胺磺酰基(648mg，1.274mmol，产率：71％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(162mg，0.207mmol，产率：18％，纯度：75％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以220mg,0.375mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(43mg，0.078mmol，产率：21％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物178(3％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.84min；[M+H]+的m/z的计算值＝552.2，实测值＝552.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝11.3Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.02(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.92–6.85(m,1H),6.48(s,1H),4.15(s,2H),3.56(s,2H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),2.32(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.25(s,6H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例91
化合物179的合成
Figure BDA0003784922100002221
化合物179以3个步骤制备：
步骤1：以二甲基氨基甲酸3-(3-氨基-2-氟苄基)-6-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.70g,1.802mmol)和2-甲基丙烷-1-磺酰氯为起始物，按照化合物E.3的一般合成来合成。完全转化后，向反应混合物中加入水，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈米黄色固体的胺磺酰基(648mg，1.274mmol，产率：71％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。在萃取后，将不纯的产物通过快速柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化。将所需级分合并并减压浓缩从而获得呈白色固体的相应溴化物(162mg，0.207mmol，产率：18％，纯度：75％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以220mg,0.375mmol溴化物和哌嗪为起始物来合成。完全转化后，将不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(51mg，0.084mmol，产率：22％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物179(3％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.56min；[M+H]+的m/z的计算值＝593.2，实测值＝593.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝11.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.7Hz,1H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),4.14(s,2H),3.62(s,2H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),3.01(d,J＝6.5Hz,2H),2.82(t,J＝4.8Hz,4H),2.44(s,4H),2.32(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例92
化合物180的合成
Figure BDA0003784922100002231
化合物180以2个步骤制备：
步骤-1：将二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(2.715g,3.30mmol)悬浮在MeCN(60mL)中并加入乙酸银(1g，5.99mmol，1.8当量)。第二天添加水并且用DCM(2x)萃取产物。将合并的萃取液用盐水和硫酸钠干燥并蒸发。将粗品用'快速'柱色谱法(庚烷/EtOAc＝9:1→5:5)方法纯化从而获得呈灰白色固体的中间体乙酸盐(1.40g，2.68mmol，产率：81％)。
步骤2：向上述乙酸盐(1.21g，2.52mmol)在MeOH(27mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.445g，3.22mmol，1.2当量)。2h后，加入HCl(1N在水中)直到混合物呈微酸性。然后加入水和DCM。将水层用DCM(2x)萃取，将合并的萃取液用盐水和硫酸钠干燥并蒸发从而获得呈灰白色固体的标题化合物(1.21g，2.52mmol，产率：94％)。
实施例93
化合物181的合成
Figure BDA0003784922100002241
化合物181以一个步骤制备：
步骤1：将氢化钠(60％w/w/在矿物油中，8mg，0.20mmol，2.1当量)悬浮于干燥DMF(1mL)中，并加入吗啉-3-酮(20mg，0.198mmol，2.1当量)。30min后，将该溶液缓慢加入到在干燥DMF(1mL)中的二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(50mg,0.092mmol)中。30min后，将反应用1N HCl淬灭，并将产物用EtOAc萃取(2x)。将合并的萃取液经盐水和硫酸钠干燥，蒸发并用'快速'柱色谱法方法(庚烷/EtOAc＝9:1→0:1)纯化。收集产物级分，蒸发并用Et2O汽提从而获得呈白色固体的标题化合物(33mg，0.059mmol，产率：64％)。
分析：LCMS(方法R)：tR＝1.31min；[M+H]+的m/z的计算值＝563.1，实测值＝563.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(t,J＝6.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.06(s,2H),3.96(s,2H),3.66–3.57(m,2H),3.17(t,J＝5.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.52(d,J＝4.9Hz,3H)。
实施例94
化合物182的合成
Figure BDA0003784922100002251
化合物182以两个步骤制备：
步骤-1:该第一步骤与制备化合物180的步骤类似地进行，不同之处在于采用3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.20mmol，2.2当量)代替吗啉-3-酮，从而获得呈白色固体的Boc保护的中间体(35mg，0.048mmol，纯度：90％，产率：52％)。
步骤2：将Boc-保护的中间体(32mg，0.048mmol)溶解在干燥二噁烷(2mL)中并加入4N的在二噁烷中的HCl(0.48mL，1.90mmol，40当量)。1h后，蒸发挥发物，并将残余物重新溶解在水/MeCN中并冻干从而获得呈灰白色固体的标题化合物(20mg，0.033mmol，纯度：94％，产率：70％)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.17min；[M+H]+的m/z的计算值＝562.1，实测值＝562.4(游离碱)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.33(s,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),7.23(q,J＝5.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(t,J＝6.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.07(s,2H),3.72(s,2H),3.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.93(s,3H),2.52(d,J＝4.9Hz,3H)。
实施例95
化合物183的合成
Figure BDA0003784922100002261
化合物183以一个步骤制备：
步骤1:向化合物17(30mg,0.038mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的搅拌溶液中加入炔丙基酮(propargylamone)(3.1uL,0.049mmol,1.3当量)和三乙胺(16uL,0.113mmol,3当量)。第二天，用“制备碱”方法纯化混合物。将产物级分冻干从而获得标题化合物(3.5mg，6.60umol，产率：17％)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.30min；[M+H]+的m/z的计算值＝531.2，实测值＝531.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.08–6.90(m,2H),5.05–4.82(m,1H),4.11(s,2H),3.41(d,J＝2.5Hz,2H),3.13(s,3H),3.06–2.97(m,5H),2.81–2.71(m,5H),2.21(t,J＝2.4Hz,1H)。
实施例96
化合物184的合成
Figure BDA0003784922100002262
化合物184以一个步骤制备：
步骤1：向化合物182(40mg，0.072mmol)在DCM(2mL)和三乙胺(80uL，0.57mmol，8当量)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(77uL，0.57mmol，8当量)。第二天，蒸发溶剂并将残余物重新溶解在DMSO中，并通过'制备酸'方法进行纯化。将产物级分冻干从而获得标题化合物(6.5mg，0.012mmol，产率：17％)。
实施例97
化合物185的合成
Figure BDA0003784922100002271
化合物185以三个步骤制备：
步骤-1：向双(4-硝基苯基)碳酸酯(500mg，1.64mmol)和三乙胺(344uL，2.47mmol，1.5当量)在DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇。第二天，添加水并将产物用DCM萃取。将萃取液经盐水和硫酸钠干燥并蒸发。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝98:2→6:4)纯化，从而获得2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(360mg，1.05mmol，产率：64％)。
步骤-2：向化合物181(40mg，0.072mmol)和三乙胺(30uL，0.22mmol，3当量)在干燥DMF(2mL)中的溶液中加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(39mg，0.11mmol，1.5当量)。第二天，将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将萃取液用水(洗涤2x)，经盐水和硫酸钠干燥并蒸发。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 8:2→2:8)纯化，从而获得受保护的产物二甲基氨基甲酸3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-4-(8,8,9,9-四甲基-3-氧代-4,7-二氧杂-2-氮杂-8-硅癸基)-2H-色烯-7-基酯(25mg，0.033mmol，纯度：89％，产率：46％)。
步骤-3：向被保护的产物(25mg，0.033mmol)的溶液中加入4N的在二噁烷中的HCl(92uL，0.37mmol，10当量)。1h后，蒸发溶剂，并将粗产物用'制备酸'方法纯化，从而在冻干后获得呈白色固体的标题化合物(9.6mg，0.017mmol，产率：46％)。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.25min；[M+H]+的m/z的计算值＝567.1，实测值＝567.4；1H NMR(400MHz,DMSO)：δ9.38(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(t,J＝5.7Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),7.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.71(t,J＝5.3Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(s,2H),3.96(t,J＝5.1Hz,2H),3.50(q,J＝5.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H)。
实施例98
化合物186的合成
Figure BDA0003784922100002281
在室温下向化合物100(30mg,0.055mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(35mg,0.082mmol,1.5当量)。1h后，将反应用MeOH(1mL)淬灭。30min后，加入氨基甲基环丙烷(7.8mg，0.11mmol，2当量)。20min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)。第二天，加入硼氢化钠(1.0mg，0.27mmol)。30min后，蒸发溶剂并将残余物重新溶解在DMSO中并通过'制备碱'方法纯化。将产物级分冻干从而获得标题化合物(2.7mg，4.94umol，产率：9％)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.38min；[M+H]+的m/z的计算值＝547.2，实测值＝547.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.16–7.09(m,2H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(t,J＝7.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.11(s,2H),3.13(s,3H),3.06–2.96(m,5H),2.78(s,3H),2.65–2.58(m,2H),2.43(d,J＝6.9Hz,2H),0.91–0.86(m,1H),0.52–0.44(m,2H),0.13–0.06(m,2H)。
实施例99
化合物187的合成
Figure BDA0003784922100002291
化合物187以一个步骤制备：
步骤1：在室温下向化合物100(30mg,0.055mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(46mg，0.109mmol，2.0当量)。1h后，将反应用MeOH(1mL)淬灭。30min后，加入2M在THF中的二甲胺(219uL，0.22mmol，4当量)。20min后加入硼氢化钠(27mg，0.711mmol，13当量)。第二天，蒸发溶剂并将残余物重新溶解在DMSO中并用”制备碱'方法纯化。将产物级分冻干从而获得标题化合物(2.1mg，3.74umol，纯度：92.6％，产率：6.8％)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.30min；[M+H]+的m/z的计算值＝521.2，实测值＝521.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),7.07–7.00(m,1H),6.99–6.92(m,1H),5.40–5.25(m,1H),4.10(s,2H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.99–2.90(m,2H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H),2.24–2.16(m,8H)。
实施例100
化合物188的合成
Figure BDA0003784922100002301
化合物188以一个步骤制备：
步骤1:向化合物17(30mg,0.038mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的搅拌溶液中加入炔丙基酮(3.1uL,0.049mmol,1.3当量)和三乙胺(16uL,0.113mmol,3当量)。第二天，用“制备碱”方法纯化混合物。将产物级分冻干从而获得标题化合物(3.5mg，6.60umol，产率：17％)。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.30min；[M+H]+的m/z的计算值＝531.2，实测值＝531.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.08–6.90(m,2H),5.05–4.82(m,1H),4.11(s,2H),3.41(d,J＝2.5Hz,2H),3.13(s,3H),3.06–2.97(m,5H),2.81–2.71(m,5H),2.21(t,J＝2.4Hz,1H)。
实施例101
化合物189的合成
Figure BDA0003784922100002302
化合物189以一个步骤制备：
步骤1：通过使用EDC-HCl(1.1当量)和HOAt(0.2当量)在DCM中将化合物C.6(20mg,0.039mmol)与相应的胺(1.2当量)酰胺偶联来形成酰胺产物。反应后，蒸发DCM并将残余物重新溶解在DMSO中并用'制备碱'方法纯化。在GenevacTM中在40℃真空蒸发后，获得呈固体的产物。
实施例102
化合物190的合成
Figure BDA0003784922100002311
化合物190以一个步骤制备：
步骤1：通过使用DCM中的EDC-HCl(1.1当量)和氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.2当量)和三乙胺(3当量)使化合物182-HBr盐(34mg，0.047mmol)与相应的酸(1.4当量)酰胺偶联来形成酰胺产物。反应后，蒸发DCM并将残余物重新溶解在DMSO中并用'制备碱'方法纯化。在GenevacTM中在40℃真空蒸发后，获得呈固体的产物。
分析：LCMS(方法T)：tR＝1.27min；[M+H]+的m/z的计算值＝521.1，实测值＝521.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.02(t,J＝6.5Hz,1H),6.94(t,J＝6.5Hz,1H),6.64(s,1H),5.53(t,J＝5.2Hz,1H),4.90(q,J＝5.3Hz,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.78(d,J＝5.2Hz,3H),1.83(s,3H)。
实施例103
化合物191的合成
Figure BDA0003784922100002321
化合物191以三个步骤制备：
步骤1：将二甲基氨基甲酸4-(溴甲基)-3-(2-氟-3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)苄基)-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(900mg，1.00mmol)和三乙胺(416uL，3.00mmol，3当量)在DCM(5mL)中搅拌，并加入甘氨酸叔丁酯(680uL，5.00mmol，5当量)。第二天添加水并且用DCM萃取产物(2x)。将合并的萃取液用盐水和硫酸钠干燥并蒸发。将残余物重新溶解在1mL DCM中，并通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc＝0:0→3:7)纯化从而获得中间体叔丁酯(480mg，0.61mmol，纯度：75％，产率：61％)。
步骤2：将先前步骤的中间体(480mg，0.61mmol)在4N的在二噁烷中的HCl(7.6mL，30.4mmol，50当量)中搅拌。第二天，蒸发挥发物并用DCM汽提残余物从而获得呈灰白色固体的甘油基HCl盐(540mg，0.57mmol，纯度：60％，产率：93％)。这按原样使用。
步骤3：通过使用DMF中的HATU(1.2当量)和DIPEA(4当量)使步骤2的甘油盐酸盐(20mg，0.041mmol)与相应的胺(1.2当量)反应来形成酰胺产物。反应后，将反应溶液用'制备碱'方法纯化。在GenevacTM中在40℃真空蒸发后，获得呈固体的产物。
分析：LCMS(方法P)：tR＝1.06min；[M+H]+的m/z的计算值＝605.2，实测值＝605.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.15–7.08(m,2H),7.05–6.96(m,2H),5.02(s,1H),4.15(s,2H),3.96(s,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,2H),3.31–3.23(m,2H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.89–2.79(m,4H),2.74(s,3H)。
实施例104
化合物205的合成
Figure BDA0003784922100002331
化合物205以3个步骤制备：
步骤1：在惰性气氛下向二甲基氨基甲酸3-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.5g,1.279mmol,1.0当量)和乙磺酰胺(1.41g,12.92mmol,10.1当量)在1,4-二噁烷中的溶液(0.1M)中加入Xantphos(0.148g,0.256mmol,0.2当量)、碳酸铯(0.625g,1.919mmol,1.5当量)和PdOAc2(0.049g,0.218mmol,0.17当量)。将形成的反应混合物在100℃下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，并用H2O和CH2Cl2洗涤。分离滤液层，并将有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化。将仍然不纯的产物通过制备碱纯化，从而获得呈灰白色固体的二甲基氨基甲酸3-((2-(乙基磺酰胺基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(32mg，0.068mmol，产率：5.3％)。
步骤2：按照化合物E.4的一般合成程序使用NBS来合成。用1N H2SO4淬灭反应，减压除去THF。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩从而获得呈粘性黄色固体的相应溴化物(42mg，0.046mmol，产率：64％，纯度：59％)。
步骤3：按照化合物E.5的一般合成程序，以33mg，0.040mmol溴化物和2M的在MeOH中的二甲胺为起始物来合成。将不纯的产物用制备酸纯化，从而获得呈白色固体的标题化合物(8.4mg，0.016mmol，产率：40％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物205(1％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法L)：tR＝2.32min；[M+H]+的m/z的计算值＝519.2，实测值＝519.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.03(s,2H),3.65(s,2H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.21(s,7H),0.92(d,J＝41.0Hz,4H)。
实施例105
化合物228的合成
Figure BDA0003784922100002341
化合物228以3个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(48.9g,173mmol)和间苯二酚(1.04当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成。过滤后，将残余物在饱和NaHCO3水溶液中搅拌直至停止冒泡。将悬浮液再次过滤，用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈黄色固体的相应香豆素5(50.3g，153mmol，产率：98％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成来合成从而获得呈黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯6(70.7g，166mmol，产率：109％)。
步骤3：按照一般程序C的程序，利用Pd/C并利用EtOH/THF 1:2(0.05M)作为溶剂来合成，从而获得呈浅粉色固体的标题化合物(50.83g，130mmol，产率：77％)。
产率：分离出呈白色固体的化合物228(43％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法U)：tR＝1.95min；[M+H]+的m/z的计算值＝371.1，实测值＝371.2。
实施例106
化合物227的合成
Figure BDA0003784922100002351
化合物229以5个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(1.0g,3.53mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成，从而获得呈灰白色固体的相应香豆素5(0.95g，2.57mmol，产率：73％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯6(0.88g，1.95mmol，产率：75％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应伯胺7(0.51g，1.22mmol，产率：60％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成来合成从而获得呈米黄色固体的相应氨磺酰基8(0.54g，1.03mmol，产率：81％)。
步骤5：按照化合物8的一般合成程序，以280mg，0.56mmol的化合物8为起始物并使用NBS来合成，从而获得呈灰白色固体的标题化合物(0.17g，0.12mmol，纯度：40％，产率：20％)。
产率：分离出呈灰白色固体的化合物229(5％，经5个步骤)。
分析：LCMS(方法I)：tR＝2.06min；[M+H2O]+的m/z的计算值＝574.0/576.0，实测值＝573.9/575.9。
实施例107
化合物228的合成
Figure BDA0003784922100002361
化合物230以3个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(1.0g,3.53mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成，从而获得呈灰白色固体的相应香豆素5(0.95g，2.57mmol，产率：73％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯6(0.88g，1.95mmol，产率：75％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的标题化合物(0.51g，1.22mmol，产率：60％)。
产率：分离出呈白色固体的标题化合物(33％，经3个步骤)。
分析：LCMS(方法U)：tR＝2.08min；[M+H]+的m/z的计算值＝405.1/407.1，实测值＝405.1/407.1。
实施例108
化合物229的合成
Figure BDA0003784922100002371
化合物231以5个步骤制备：
步骤1：以2-(2-氟-3-硝基苄基)-3-氧代丁酸乙酯3(2.0g，7.06mmol)和4-氟苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物4的一般合成来合成，从而获得呈灰白色固体的相应香豆素5(2.85g，8.13mmol，产率：115％)。
步骤2：按照化合物5的一般合成来合成，反应时间为2.5天从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯6(2.28g，5.01mmol，纯度：92％，产率：61％)。
步骤3：按照化合物6的一般合成来合成从而获得呈浅黄色固体的相应伯胺7(1.28g，3.11mmol，产率：57％)。
步骤4：按照化合物7的一般合成来合成。过滤后，将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→97:3)纯化从而获得呈米黄色固体的相应氨磺酰基8(1.04g，2.15mmol，产率：65％)。
步骤5：按照化合物8的一般合成，使用NCS并且不使用快速柱色谱来合成，获得呈灰白色固体的标题化合物(1.22g，2.13mmol，纯度：90％，产率：98％)。
产率：分离出呈灰白色固体的标题化合物(25％，经5个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝2.06min；[M+H2O]+的m/z的计算值＝533.1/535.1，实测值＝533.1/535.0。
实施例109
化合物230的合成
Figure BDA0003784922100002381
化合物232以5个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，24.12mmol)和间苯二酚(2.00当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。使用硫酸代替高氯酸。完全转化后，将反应混合物冷却(0℃)并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直到碱性pH。将形成的白色悬浮液用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(8.61g，23.4mmol，产率：97％，纯度：87％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(9.33g，23.16mmol，产率：99％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以0.7g，1.79mmol化合物D.5为起始物来合成。在第二步中，首先使用4N的在1,4-二噁烷中的HCl，但随后加入TFA以实现完全转化。浓缩反应混合物后，将残余物包被到水基质(hydro matrix)上并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH+1.5％(v/v)Et3N＝1:0→9:1)纯化从而获得呈米黄色固体相应伯胺(0.37gg，0.986mmol，产率：55％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成来合成。完全转化后，将反应混合物用水淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→9:1)纯化，从而获得呈绿色/白色固体的相应氨磺酰基(0.236g，0.462mmol，产率：49％)。
步骤5：按照化合物D.8的一般合成，使用NBS，但是使用1N H2SO4代替1N HCl来淬灭反应来合成，获得呈黄色粘性固体的标题化合物(0.265g，0.341mmol，产率：67％，纯度：70％)。
产率：分离出呈粘性黄色固体的标题化合物(17％，经5个步骤)
分析：LCMS(方法K)：tR＝1.91min；[M+H]+的m/z的计算值＝543.0/545.0，实测值＝543.0/545.0。
实施例110
化合物231的合成
Figure BDA0003784922100002391
化合物233以3个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，24.12mmol)和间苯二酚(2.00当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。使用硫酸代替高氯酸。完全转化后，将反应混合物冷却(0℃)并用饱和NaHCO3水溶液淬灭直到碱性pH。将形成的白色悬浮液用水、Et2O洗涤并干燥从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(8.61g，23.4mmol，产率：97％，纯度：87％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成来合成从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(9.33g，23.16mmol，产率：99％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以0.7g，1.79mmol化合物D.5为起始物来合成。在第二步中，首先使用4N的在1,4-二噁烷中的HCl，但随后加入TFA以实现完全转化。浓缩反应混合物后，将残余物包被到水基质上并通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH+1.5％(v/v)Et3N＝1:0→9:1)纯化从而获得呈米黄色固体的化合物108(0.37gg，0.986mmol，产率：55％)。
产率：分离出呈米黄色固体的标题化合物(53％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.85min；[M+H]+的m/z的计算值＝372.1，实测值＝372.1。
实施例111
化合物22的合成
Figure BDA0003784922100002401
化合物234以5个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(15.0g,46.0mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。反应完成后加入水，并过滤形成的悬浮液。将残余物与EtOH共蒸发并在EtOH/Et2O中研磨。滤出固体从而获得呈白色固体的相应香豆素(4.8g，13.55mmol，产率：29％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(5.48g，11.86mmol，产率：87％，纯度：92％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以1.0g，2.35mmol化合物为起始物来合成。没有执行利用TFA进行的脱保护。将反应混合物过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→1:4)纯化，从而获得呈米黄色固体的相应伯胺(0.12g，0.281mmol，产率：12％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成来合成。完全转化后，将反应混合物用水淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→96:4)纯化，从而获得呈透明油状物的相应氨磺酰基(0.100g，0.198mmol，产率：67％)。
步骤5：按照化合物D.8的一般合成，以200mg，0.401mmol D.7为起始物并使用NBS来合成。对于后处理，将反应混合物在-78℃用硫酸氢钾(0.5M)淬灭。添加一些额外的水并且用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得呈黄色油状物的化合物109(0.151g，0.055mmol，产率：14％，纯度：21％)。
产率：分离出呈米黄色固体的标题化合物(0.3％，经5个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.77min；[M+H]+的m/z的计算值＝577.0/579.0，实测值＝576.9/578.9。
实施例112
化合物233的合成
Figure BDA0003784922100002411
化合物235以3个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(15.0g,46.0mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。完全反应后，加入水并过滤形成的悬浮液。将残余物与EtOH共蒸发并在EtOH/Et2O中研磨。滤出固体从而获得呈白色固体的相应香豆素(4.8g，13.55mmol，产率：29％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(5.48g，11.86mmol，产率：87％，纯度：92％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以1.0g，2.35mmol化合物D.5为起始物来合成。没有执行利用TFA进行的脱保护。将反应混合物过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→1:4)纯化，从而获得呈米黄色固体的标题化合物(0.12g，0.281mmol，产率：12％)。
产率：分离出呈米黄色固体的标题化合物(3％，经3个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.92min；[M+H]+的m/z的计算值＝406.1/408.1，实测值＝406.0/408.0。
实施例113
化合物234的合成
Figure BDA0003784922100002421
化合物236以5个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(15.0g,46.0mmol)和4-氯苯-1,3-二醇(1.20当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。完全反应后，加入水并过滤形成的悬浮液。将残余物与EtOH共蒸发并在EtOH/Et2O中研磨。滤出固体从而获得呈白色固体的相应香豆素(4.8g，13.55mmol，产率：29％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成来合成从而获得呈淡黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(5.48g，11.86mmol，产率：87％，纯度：92％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以1.0g，2.35mmol化合物D.5为起始物来合成。没有执行利用TFA进行的脱保护。将反应混合物过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→1:4)纯化，从而获得呈米黄色固体的相应伯胺(0.12g，0.281mmol，产率：12％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成来合成。完全转化后，将反应混合物用水淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(CH2Cl2/MeOH＝1:0→96:4)纯化，从而获得呈透明油状物的相应氨磺酰基(0.100g，0.198mmol，产率：67％)。
步骤5：按照化合物D.8的一般合成，以80mg，0.16mmol D.7为起始物并使用NCS来合成从而获得呈米黄色固体的标题化合物(0.044g，0.064mmol，产率：40％，纯度：77％)。
产率：分离出呈米黄色固体的化合物236(1％，经5个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.76min；[M+H]+的m/z的计算值＝561.2/563.2，实测值＝561.0/563.0
实施例114
化合物235的合成
Figure BDA0003784922100002431
化合物237以5个步骤制备：
步骤1：以2-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-氧代丁酸乙酯(6.0g,18.42mmol)和4-氟苯-1,3-二醇(1.27当量)为起始物，按照化合物D.4的一般合成来合成。完全反应后，加入水并过滤形成的悬浮液。将残余物与EtOH共蒸发并在EtOH/Et2O中研磨。滤出固体从而获得呈灰白色固体的相应香豆素(1.89g，4.53mmol，产率：25％，纯度：81％)。
步骤2：按照化合物D.5的一般合成，以2.0g,5.92mmol香豆素为起始物来合成。完全转化后，将反应混合物倒入0.1M HCl中。过滤形成的悬浮液，并将残余物与EtOH共蒸发。将残余物在存在DIPE的情况下研磨过夜，并过滤从而获得呈米黄色固体的相应二甲基氨基甲酸酯(1.54g，3.77mmol，产率：64％)。
步骤3：按照化合物D.6的一般合成，以0.75g，1.83mmol化合物D.5为起始物来合成。将利用TFA进行的脱保护搅拌48小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩从而获得黄色油状物。将产物通过柱色谱法用‘快速’方法(MeOH/DCM 1:0→96:4)纯化从而获得黄色油状物。将其溶解在CH2Cl2(0.12M)中并加入TFA(5.0当量)并在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并用CH2Cl2汽提两次从而获得呈黄色固体的相应伯胺(0.45g，1.05mmol，产率：58％，纯度：91％)。
步骤4：按照化合物D.7的一般合成来合成。完全转化后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将产物用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将不纯的产物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→0:1)纯化，从而获得呈黄色固体的相应氨磺酰基17(0.100g，0.203mmol，产率：17％)。
步骤5：按照化合物D.8的一般合成来合成。用1M硫酸代替1M HCl来淬灭反应。萃取后，将化合物通过柱色谱法用‘快速’方法(庚烷/EtOAc 9:1→0:1)纯化从而获得呈米黄色固体的标题化合物(0.10g，0.102mmol，产率：49％，纯度：57％)。
产率：分离出呈米黄色固体的化合物237(1％，经5个步骤)
分析：LCMS(方法I)：tR＝1.91min；[M+H]+的m/z的计算值＝533.0/535.0，实测值＝533.0/535.0。
实施例115
材料与方法
用于蛋白质印迹的培养基组分、试剂和缓冲液：所有细胞培养基组分均获自ThermoFisher Scientific。细胞裂解/蛋白质提取试剂(Cell Signal Technology，目录号：9803)。20mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％Triton、2.5mM焦磷酸钠、1mMβ-甘油磷酸盐、1mM Na3 VO4、1μg/ml亮肽素、蛋白酶抑制剂(Roche，目录号11873580001)、磷酸酶抑制剂(Cell Signaling Technologies，目录号5870)。考马斯蛋白测定试剂(ThermoFisher Scientific，目录号1856209)。Laemmli上样4X缓冲液(ThermoFisher Scientific，目录号NP0007)。MOPS/SDS电泳运行缓冲液(GenScript，目录号M00138)。含Tween 20的Tris缓冲盐水(TBST缓冲液)：20mM Tris-HCl(pH 7.5)、150mMNaCl、0.1％Tween 20NuPAGE凝胶、4-12％(ThermoFisher Scientific，目录号NP0322BOX)。iBLOT硝酸纤维素转移试剂盒(ThermoFisher Scientific目录号IB301002)。封闭缓冲液(LICOR目录号927-50000)。
抗体:磷酸化STAT3(S727)，小鼠多克隆抗体获自BD Biosciences(目录号612542)，以下5种抗体获自Cell Signaling Technologies。抗STAT3、兔单克隆抗体(目录号12640)、抗磷酸化MEK1/2(S218/S222)、兔多克隆抗体(目录号：9121)、抗MEK-1/2、兔单克隆抗体(目录号:9122)、抗ERK，小鼠单克隆抗体(目录号：9107)和抗磷酸化ERK，兔单克隆抗体(目录号4377)。
二抗：IRDye 800CW山羊抗兔抗体(LICOR目录号926-32211)、IRDye 680RD山羊抗兔抗体(LICOR目录号926-68071)、IRDye 800CW山羊抗小鼠抗体(LICOR目录号926-32210)和IRDye 680RD山羊抗小鼠抗体(LICOR目录号926-68070)。
肿瘤细胞系：细胞系和组织培养条件：A549(目录号CCL-185)细胞系获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection ATCC)，并使其在T75烧瓶中在含有10％FBS和Pen-Strep的DMEM中在37℃在加湿的5％CO2孵育器中生长。
Colon26同系腺癌细胞系获自国家癌症研究所(National Cancer Institute)。将Colon26肿瘤细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、25μg/mL庆大霉素、10mM HEPES和0.075％碳酸氢钠的RPMI-1640培养基中保持为指数生长的培养物。使肿瘤细胞在组织培养瓶中在加湿孵育器中在37℃在含有5％CO2和95％空气的气氛中生长。
继代培养条件：使贴壁细胞生长至约90％汇合，吸出培养基并用PBS冲洗细胞层。将2mL胰蛋白酶溶液(0.25％)加入烧瓶中，并且在倒置显微镜下观察直至细胞层分散。加入8mL培养基，将细胞以1000xg离心5分钟。将细胞沉淀重新悬浮在10mL培养基中，并将适当体积接种到新的培养瓶中。
化合物(药物)处理：将细胞在3mL培养基中以250,000–300,000个细胞/孔的密度接种在6孔板中，并在37℃的加湿、5％CO2孵育器中孵育。第二天，将10mM化合物储备溶液在DMSO中稀释10倍和100倍，从而分别得到100uM和10uM溶液。将这些溶液加入细胞中(3uL/孔)，通过旋转板混合，并在37℃的加湿的5％CO2孵育器中孵育2小时。
细胞裂解和蛋白质估算：用PBS洗涤细胞，并将细胞刮擦在50uL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液中。将细胞裂解物储存在-20℃。将细胞裂解物解冻并以12,000rpm离心一分钟，将3ul上清液加入到500uL考马斯蓝试剂中，然后加入500uL水。在孵育10分钟后，在595nm处读取吸光度。使用蛋白质标准品(0–20mg/mL)计算测试样品的蛋白质浓度。
蛋白质印迹：对于电泳，将20ug蛋白质与5ul 4X Laemmle's样品缓冲液和1ul0.4M DTT在用裂解缓冲液制成的20ul体积中混合。将所有样品在95℃下加热5分钟，冷却至室温并离心。将蛋白质样品加载到4-12％聚丙烯酰胺凝胶上并在100V下运行大约1.5小时，直到蓝色染料到达底部。运行后，按照制造商的建议，去除凝胶并使用iBlot进行蛋白质转移7分钟。转移后，将硝酸纤维素膜在振荡器上在室温下在5mL封闭缓冲液中孵育1h。然后将印迹在振荡器上在5ml含有0.2％Tween-20和一抗的封闭缓冲液中在室温下孵育过夜。以1:500的稀释度使用抗磷酸化STAT3抗体，以1:1000的稀释度使用其他3种一抗。
第二天，将印迹用10mL TBST洗涤3次，每次10min，然后在振荡器上在5ml含有0.2％Tween-20和0.5ul 1:10000稀释的IRDye标记的二抗的封闭缓冲液中在室温下孵育1h。然后将印迹用10mL TBST洗涤3次，每次10min，并在纸巾之间擦干。使用LICOR的Odyssey成像系统进行成像，使用它们的软件Image Studio 3.1版进行定量。
动物研究：雌性BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrl，Charles River)在研究的第1天为11周龄，体重(BW)范围为15.8至21.4g。给动物随意喂食水(反渗透，1ppm Cl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31改良辐照实验室
Figure BDA0003784922100002471
(NIH 31Modifiedand Irradiated Lab
Figure BDA0003784922100002472
)。在经辐照的Enrich-o’cobsTM垫料上，将小鼠圈养在静态微隔离器(12小时光照周期，20-22℃(68-72℉)和40-60％湿度)中。北卡罗来纳州查尔斯河探索服务中心(Charles River Discovery Services North Carolina)(CR探索服务中心(CRDiscovery Services))特别遵守了《实验动物护理和使用指南(Guide for Care and Useof Laboratory Animals)》在约束、饲养、外科手术、饲料和流体调节以及兽医护理方面的建议。CR探索服务中心的动物护理和使用计划获得了国际实验室动物护理评估和认证协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal CareInternational，AAALAC)的认可，该协会确保符合公认的实验室动物护理和使用标准。
体内植入和生长：在对数生长期期间收获用于植入的Colon26肿瘤细胞，并将其以1×107个细胞/mL的浓度重新悬浮在冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。在每只小鼠右侧皮下注射1x 106个肿瘤细胞(在0.1mL细胞悬液中)。当平均体积接近所需的80mm3至120mm3范围时，用卡尺以二维测量肿瘤以监测大小。使用以下公式计算肿瘤大小：肿瘤体积(mm3)＝(w2 l)/2，其中w＝肿瘤的宽度，l＝肿瘤的长度，单位为mm。假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积，可以估算肿瘤重量。在研究持续时间内每周两次用卡尺测量肿瘤。
治疗：一旦达到目标范围，将荷肿瘤的BALB/c小鼠随机分为治疗组(每组n＝5)。所有治疗均以根据每只动物的BW进行调整的10mL/kg(每20g小鼠0.2mL)的体积口服(p.o.)施用，每天一次，持续14天(QD x 14)。
用于药代动力学分析的取样：在动物接受单剂量后两小时，从各自来自指定组的三只动物中收集血液、骨骼肌、肝脏和肿瘤。在异氟醚麻醉下通过心脏末端穿刺采集全血量，对其进行处理以进行血浆和K2EDTA抗凝剂的存在的分析，并储存在-80℃。将由左右腓肠肌、胫骨肌和比目鱼肌组成的骨骼肌群作为一个整体采集，速冻并储存在-80℃。将收集的肝脏速冻并运送到CRL-Worcester进行生物分析。附有样品清单。
数据分析：每周两次使用卡尺测量肿瘤，数据表示为中值+/-四分位间距或以天为单位的单独图。肿瘤生长抑制(TGI)计算如下：％TGI＝1-(T/C)x 100，其中：T＝治疗组的中值肿瘤体积，并且C＝指定对照组的中值肿瘤体积。
实施例116
药代动力学特性
图3例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的腓肠肌药代动力学(PK)结果。荷Colon26瘤小鼠接受单剂量(3只小鼠/治疗)并在给药后2小时被人道地安乐死。通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。将所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um)LC柱和API-6500电喷雾MS装置)之前快速冷冻在液氮中。
图4例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的肿瘤药代动力学(PK)结果。荷Colon26瘤小鼠接受单剂量(3只小鼠/治疗)并在给药后2小时被人道地安乐死。通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。将所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um)LC柱和API-6500电喷雾MS装置)之前快速冷冻在液氮中。
图5例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2小时时间点的血浆药代动力学(PK)结果。荷Colon26瘤小鼠接受单剂量(3只小鼠/治疗)并在给药后2小时被人道地安乐死。通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。将所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um)LC柱和API-6500电喷雾MS装置)之前快速冷冻在液氮中。
图6例示了参考-1、参考-2、化合物-7、化合物-10、化合物-9、化合物-11、化合物-12、化合物-13、化合物-14、化合物-15和化合物-16在C26肿瘤模型中的单个2h时间点的肝脏药代动力学(PK)结果。荷Colon26瘤小鼠接受单剂量(3只小鼠/治疗)并在给药后2小时被人道地安乐死。通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。将所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um)LC柱和API-6500电喷雾MS装置)之前快速冷冻在液氮中。
图7A例示了100mg/kg QD的参考-1和化合物-9之间的荷C-26肿瘤的MTD研究比较。参考-1和化合物-9在以100mg/kg对小鼠p.o施用(每天一次(QD))14天后在已建立的Colon26同基因(C26)肿瘤同种异体肿瘤移植物中的功效。每个实心粗线是n＝5只动物的中值肿瘤体积±四分位间距。相同颜色的虚线(具有相同的较小数据符号)代表对应于相同治疗组的小鼠的单个肿瘤体积。x轴下的阴影区域是给药天数。肿瘤生长抑制(TGI)计算为1-T/C，其中T＝治疗组的中值肿瘤体积，C＝对照组治疗组的中值肿瘤体积，并以百分比表示。
图7B例示了化合物-13和化合物-14 100mg/kg QD之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。化合物-13和化合物-14在以100mg/kg对小鼠p.o施用(每天一次(QD))14天后在已建立的Colon26同基因(C26)肿瘤同种异体肿瘤移植物中的功效。每个实心粗线是n＝5只动物的中值肿瘤体积±四分位间距。相同颜色的虚线(具有相同的较小数据符号)代表对应于相同治疗组的小鼠的单个肿瘤体积。x轴下的阴影区域是给药天数。肿瘤生长抑制(TGI)计算为1-T/C，其中T＝治疗组的中值肿瘤体积，C＝对照组治疗组的中值肿瘤体积，并以百分比表示。
图8A例示了100mg/kg BID的参考-1和化合物-9之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。参考-1和化合物-9在以100mg/kg(200mg/kg总日剂量，其中日剂量之间最少间隔8h)对小鼠p.o施用(每天两次(BID))14天后在已建立的Colon26同基因(C26)肿瘤同种异体肿瘤移植物中的功效。每个实心粗线是n＝5只动物的中值肿瘤体积±四分位间距。相同颜色的虚线(具有相同的较小数据符号)代表对应于相同治疗组的小鼠的单个肿瘤体积。x轴下的阴影区域是给药天数。肿瘤生长抑制(TGI)计算为1-T/C，其中T＝治疗组的中值肿瘤体积，C＝对照组治疗组的中值肿瘤体积，并以百分比表示。
图8B例示了化合物-13和化合物-14 100mg/kg BID之间的荷C26肿瘤的MTD研究比较。化合物-13和化合物-14在以100mg/kg(200mg/kg总日剂量，其中日剂量之间最少间隔8h)对小鼠p.o施用(每天两次(BID))14天后在已建立的Colon26同基因(C26)肿瘤同种异体肿瘤移植物中的功效。每个实心粗线是n＝5只动物的中值肿瘤体积±四分位间距。相同颜色的虚线(具有相同的较小数据符号)代表对应于相同治疗组的小鼠的单个肿瘤体积。x轴下的阴影区域是给药天数。肿瘤生长抑制(TGI)计算为1-T/C，其中T＝治疗组的中值肿瘤体积，C＝对照组治疗组的中值肿瘤体积，并以百分比表示。
表1.物理化学特性：吸收和外排
Figure BDA0003784922100002511
Figure BDA0003784922100002521
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002522
^-外排比>2表明该化合物有可能成为Pgp或其他活性转运蛋白的底物。
*-渗透率排名：较低的是<1x10＝6cm/s；较高的是>1x10-6cm/s
表2.理化特性：hERG通道
Figure BDA0003784922100002523
Figure BDA0003784922100002531
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002532
表3.理化特性：微粒体稳定性
Figure BDA0003784922100002533
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002534
表4.物理化学特性：血浆稳定性
Figure BDA0003784922100002541
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002542
表5.理化特性：CYP450板(Panel)
Figure BDA0003784922100002543
Figure BDA0003784922100002551
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002552
*-1A2(非那西丁)、2B6(安非他酮)、2C8(阿莫地喹)、2C9(双氯芬酸)、2C19(美芬妥英)、2D6(右美沙芬)、3A4(咪达唑仑)
^-3A4(睾酮)
实施例117
基于细胞的pERK剂量反应研究
材料和方法：在第0天以适当的接种密度将A549或A375细胞接种在6孔板中。在第2天或第3天，在检查细胞的健康状况和融合后，将培养基吸出并且用1mL含有预定浓度的化合物的培养基更换并且孵育2小时。2小时后，吸出培养基，并用冷PBS洗涤细胞2次。将细胞在冰上用50uL 1X CST裂解缓冲液+1mM PMSF裂解5分钟。5分钟后，使用刮刀去除细胞并且将细胞转移到冷的1.5mL管中，并在4℃下以14,000x g离心10min。轻轻取出上清液并在液氮中速冻。使用Bradford试剂(使用SpectraMax M2E分析)确定裂解物的蛋白质浓度，并将其稀释至1mg/mL或pERK或1.5mg/mL以用于pMEK分析。然后使用以下抗体在Jess系统(ProteinSimple；目录号JS3346)上分析细胞裂解物的磷酸化-ERK/总-ERK水平:tERK1/2(CST 4696；1:50)和pERK1/2(CST 4377；1:50)。对于pMEK/tMEK，使用以下抗体：tMEK1/2(CST 4694；1:15)和pMEK1/2(CST 9154；1:400)。所有稀释均是在无乳抗体稀释剂中稀释。
小鼠和人微粒体(t1/2min)，小鼠和人Clint(μl/min/mg)
将测试化合物溶解在DMSO中至浓度为10mM，并使用乙腈进一步稀释至100μM。在0.1M含有3.3mM MgCl2、0.5mg/ml微粒体蛋白的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中，在存在或不存在NADPH(1mM)的情况下，将来自选定物种的肝微粒体与最终浓度为1μM的测试化合物一式两份孵育。在37℃下进行孵育，总体积为500μl。每个实验都包括与参考物质的对照孵育。
在不同时间点(t＝0、5、15、30、45min)，将50μl孵育混合物转移到冷却至4℃的含有乙腈和内标(200nM拉贝洛尔(labetalol))的淬火板中。在最后一个时间点之后，将淬火板彻底混合并在3700rpm和10℃(Eppendorf 5804R)下离心15分钟。将上清液转移到新的96孔板中并进行LC-MS分析。确定母体化合物的消失。
所有样品分析均使用配备有自动进样器、二元泵、柱隔室和二极管阵列检测器的Vanquish Horizon UHPLC-系统进行，该二极管阵列检测器与配备有加热电喷雾离子源的QExactive聚焦混合四极杆-Orbitrap质谱仪(Thermo Fisher Scientific)耦合。
剩余的测试化合物的百分比定义为特定时间点时的测试化合物峰面积与t＝0min样品中的峰面积之比乘以100％。
代谢稳定性通过将剩余测试化合物百分比的自然对数与时间作图并进行线性回归来评估。使用该图，计算以下参数：消除常数k(min-1)＝-斜率，体外半衰期(t1/2)＝ln(2)/k，体外内在清除率Clint(μl/min/mg蛋白质)＝[ln(2)x孵育体积(μl/mg蛋白质)]/t1/2。
动力学溶解度(PBS pH＝7.4；4h)
将测试化合物溶解在DMSO中至浓度为10mM，并在96孔板中以1％的最终DMSO浓度在缓冲液(10mM PBS，pH 7.4)中进一步稀释至100μM。将板在Eppendorf Thermomixer中在室温下振荡4h。孵育后，将板以4680rpm离心20分钟。从上清液中，将150μL转移到新的96孔板中，并添加50μL DMSO以确保继续溶解。在LC-UV上以1μL和8μL的进样量测量样品。确定峰面积并且将其与使用在DMSO中的测试化合物的校准曲线获得的峰面积进行比较。所有样品分析均使用配备有自动进样器、二元泵、柱室和二极管阵列检测器的Agilent 1290HPLC系统进行。
eLogD(亲脂性；pH＝7.4)
将测试化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，并进一步用甲醇:水1:1稀释。使用梯度HPLC利用含0.25％辛醇的甲醇(60％、65％和70％)的三种不同等度流动相和含有癸胺的20mM MOPS缓冲液(pH 7.4)分析样品。如果需要，(对于低ElogDoct化合物)将等度流动相调整为例如40％、45％和50％甲醇。使用二极管阵列在220-320nm吸光度处检测峰。
将在各种甲醇量下获得的容量因子数据(k'_＝(tr–_t0)/t0)外推至0％甲醇，并使用线性程序确定k'w值。ElogDoct(7.4)是使用一系列具有已知LogD值的参考标准计算的。每个实验一式三份进行。
所有样品分析均使用配备有自动进样器、二元泵、柱室和二极管阵列检测器的Agilent HPLC系统进行。
PAMPA(pH＝7.4；Papp 10-6cm/s)
使用PAMPA Explorer试剂盒(pION Inc.)和双漏槽(double sink)方案(Avdeef,2005)进行PAMPA研究。将所有测试化合物的储备溶液溶解在DMSO中至浓度为10mM。在pH7.4Prisma HT缓冲液(pION)中将每种储备溶液稀释至50μM，并将200μl一式三份添加到供体板的每个孔中。给受体板上的聚偏二氟乙烯(PVDF,0.45μm)滤膜涂布5μl胃肠道脂质制剂(GIT-0,pION)，并向受体板的每个孔中加入200μl受体漏槽缓冲液(pION)。然后将受体滤板小心地放置在供体板顶上以形成夹层。在不搅拌的情况下，将夹层在25℃下孵育4h。使用酶标仪(Tecan Infinite 200PRO M Nano Plus)测量空白板、参考板、受体板和供体板中溶液的紫外-可见光谱。使用PAMPA explorer软件v.3.8.0.2(pION)计算渗透率值。每个实验都包括与酮洛芬(低渗透性)和维拉帕米(高渗透性)的对照孵育。
图9例示了A549(KRAS-G12S)pERK剂量反应研究。结果在表6中给出。
表6
Figure BDA0003784922100002581
Figure BDA0003784922100002591
参考1是司美替尼。
A549(KRAS G12S)研究中的磷酸化ERK筛选结果描述于下表7、7A、7B和8中。
表7.在A549(KRAS G12S):10μM中的持续2小时的磷酸化ERK筛选
Figure BDA0003784922100002592
Figure BDA0003784922100002601
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002602
表7A.在A549(KRAS G12S):10μM中的持续2小时的磷酸化ERK筛选
Figure BDA0003784922100002603
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002611
实施例118
代谢物ID研究
动物研究：在代谢物ID研究(T＝60min)中使用六种肝细胞测试化合物9。研究的结果在表8中呈现。
表8
Figure BDA0003784922100002612
粗体和斜体：在该物种中观察到的主要质量
*：也存在于缓冲液孵育中
将测试化合物溶解在DMSO中至浓度为10mM，并在DMSO:MQ1:1中进一步稀释至100μM溶液。将来自选定物种的冷冻保存的肝细胞解冻并且一式两份地与10μM化合物9一起在Krebs-Henseleit缓冲液中孵育。孵育以350μl总体积以0.5x106个细胞/ml执行。每种都包括与参考物质维拉帕米、7-羟基香豆素、普萘洛尔和地尔硫卓的对照孵育。解冻后肝细胞的存活率>70％。
在不同的时间点，将50μl孵育混合物转移到含有乙腈和内标的淬火板中并冷却至4℃。在最后一个时间点(t＝60分钟)之后，将淬火板彻底混合并在3700rpm和10℃(Eppendorf 5804R)下离心15分钟。将上清液转移到新的96孔板中并进行LC-MS分析。确定母体化合物的消失，并评估代谢物的形成。通过解释LC-MS/MS数据，鉴定出占总化合物相关材料(基于峰面积)>1％的代谢物。
所有样品分析均使用配备有自动进样器、二元泵、柱隔室和二极管阵列检测器的Vanquish Horizon UHPLC-系统进行，该二极管阵列检测器与配备有加热电喷雾离子源的QExactive聚焦混合四极杆-Orbitrap质谱仪(Thermo Fisher Scientific)耦合。针对流速对MS设置进行了优化。结合依赖数据的MS2获得全扫描光谱。
根据以下方法评估代谢物的形成和鉴定：
筛选从所有样品获得的光谱中是否存在在空白孵育(与肝细胞一起在不存在化合物的情况下孵育以及与媒介物对照一起孵育，以及在不存在肝细胞的情况下与含有化合物的缓冲液孵育)中不存在的m/z值。T＝60min孵育用作初始筛选。观察到的所有可能的代谢物都通过MS反应(峰面积)进行了半定量。解释MS2光谱以确定代谢反应的可能位置。在选定的物种中比较鉴定的代谢物的存在。
化合物9没有在来自不同物种的肝细胞中广泛代谢。作为肝细胞孵育的MS色谱图中与总化合物相关的材料的百分比，大约92％至98％的母体化合物剩余(基于峰面积)。每个物种的初级代谢物以粗体示出。发现在与在缓冲液中的化合物一起孵育中也存在几个质量块，它们被认为不是代谢物。
实施例119
Colon-26模型(KRAS G12D CRC)：功效和安全性
在这些研究中使用约8-10周龄的雌性无胸腺BALB/c裸鼠或BALB/c小鼠(BeijingVital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)。以12-h的明暗循环将动物维持在单独通风的笼子中。食物和水可以随意获得。将Colon-26肿瘤细胞在37℃在含有5％CO2的空气的气氛中用补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基进行体外维持。在肿瘤接种前收获处于指数生长期的细胞并通过细胞计数器进行定量。在每只小鼠右侧区域皮下接种在0.1mL PBS中的Colon-26肿瘤细胞(5x 105)。当平均肿瘤大小达到约125mm3时为开始随机化。共有84只荷瘤小鼠参加了研究，这些小鼠被分配到7个治疗组(每组12只小鼠)。还将12只非荷瘤小鼠分配为未治疗组。
每天两次通过管饲法(p.o.)用媒介物(10％DMSO/90％[20％在盐水中的SBE-β-CD]，pH 5)或含有指示剂量的化合物的媒介物处理动物，持续约28-42天(BID x 28-42p.o.)，或直到达到伦理终点(BWL>20％；中值肿瘤体积(MTV)>2000mm3；个体TV>3000mm3；临床不适症状)。表征了不适的临床症状，但不限于以下。严重脱水、体温过低、呼吸异常/呼吸费力、嗜睡、明显疼痛、腹泻、皮肤病变、神经系统症状、因明显腹水和腹部增大而导致的活动能力受损(不能进食或饮水)、站立不能、持续俯卧或侧卧位、肌肉萎缩体征、麻痹步态、阵挛性抽搐、强直性抽搐、体孔持续出血。在层流柜中进行给药以及肿瘤和体重测量。
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对它们的行为的任何影响，所述行为诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(随机分组后每周测量两次体重)、眼睛/毛发缠结和任何其他异常。详细记录各个动物的死亡率和观察到的临床症状。
在随机化后使用卡尺每周两次以二维测量肿瘤体积，并且使用以下公式以mm3表示该体积：V＝(L x W x W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。结果表示为每组的中值肿瘤体积(以mm3+/-四分位间距表示)。肿瘤生长抑制；TGI％＝[1-(Ti/(Ci)]x100；其中Ti为治疗组在测量日的中值肿瘤体积，Ci为对照组在测量日的中值肿瘤体积。
体重和肿瘤体积通过使用StudyDirectorTM软件(版本3.1.399.19)测量。
本研究中涉及动物护理和使用的方案和任何修订或程序在执行前由CrownBio的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee,IACUC)审查和批准。研究期间，动物的照料和使用均按照美国实验动物照护评估与认可协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,AAALAC)的规定进行。
表9和图10、11A、11B和12例示了这个研究的结果。
表9.Balb/c中的Colon-26 KRAS-G12D
Figure BDA0003784922100002641
参考1是司美替尼。
参考2是
Figure BDA0003784922100002642
实施例120
对CRAF-旁路有抗性的双重RAF/MEK
用不同浓度的化合物一式两份地处理A549或375细胞两小时。两小时后，将细胞裂解、快速冷冻并储存在-80℃。储存后，用Bradford测定法对裂解物进行定量。在准备裂解物以在Jess上运行之前，将裂解物稀释至1mg/mL以用于使用定量蛋白质印迹进行的pERK分析以及稀释至1.5mg/mL以用于使用定量蛋白质印迹进行的pMEK分析。ERK和MEK磷酸化水平通过取磷酸化蛋白与总蛋白的比率并以DMSO对照作归一化来估计。图13、14A、14B、15A和15B例示了这项研究的结果。
实施例121
剂量反应曲线
A549(目录号CCL-185)细胞系获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。使它们在T75烧瓶中在含有10％FBS和Pen-Strep的DMEM中在37℃加湿的5％CO2孵育器中生长。使贴壁细胞生长至约90％汇合，吸出培养基，并用PBS冲洗细胞层。将2mL胰蛋白酶溶液(0.25％)加入烧瓶中，并且在倒置显微镜下观察直至细胞层分散。加入8mL培养基，将细胞以1000g离心5分钟。将细胞沉淀重新悬浮在10mL培养基中，并将适当体积接种到新的培养瓶中。将细胞在3mL培养基中以250,000–300,000个细胞/孔的密度铺板在6孔板中，并在37℃的加湿、5％CO2孵育器中孵育。第二天，将10mM化合物储备溶液在DMSO中稀释10倍和100倍，从而分别得到100μM和10μM溶液。将这些溶液加入细胞中(3μL/孔)，通过旋转板混合，并在37℃的加湿的5％CO2孵育器中孵育2小时。用PBS洗涤细胞，并将细胞刮擦在50μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液中。将细胞裂解物储存在-20℃。将细胞裂解物解冻并以12,000rpm离心一分钟，将3l上清液加入到500μL考马斯蓝试剂中，然后加入500μL水。在孵育10分钟后，在595nm处读取吸光度。使用蛋白质标准品(0–20mg/mL)计算测试样品的蛋白质浓度。对于电泳，将20μg蛋白质与5μl 4X Laemmle's样品缓冲液和1μl 0.4M DTT在用裂解缓冲液构成的20μl体积中混合。将所有样品在95℃下加热5分钟，冷却至室温并离心。将蛋白质样品加载到4-12％聚丙烯酰胺凝胶上并在100V下运行约1.5小时，直到蓝色染料到达底部。运行后，按照制造商的建议，去除凝胶并使用iBlot进行蛋白质转移7分钟。转移后，将硝酸纤维素膜在振荡器上在室温下在5mL封闭缓冲液中孵育1h。然后将印迹在振荡器上在5ml含有0.2％Tween-20和一抗的封闭缓冲液中在室温下孵育过夜。以1:500的稀释度使用抗磷酸化STAT3抗体，以1:1000的稀释度使用其他3种一抗。第二天，将印迹用10mL TBST洗涤3次，每次10min，然后在振荡器上在5ml含有0.2％Tween-20和0.5μl 1:10000稀释的IRDye标记的二抗的封闭缓冲液中在室温下孵育1h。然后将印迹用10mL TBST洗涤3次，每次10min，并在纸巾之间擦干。
抗体：磷酸化STAT3(S727)，小鼠多克隆抗体获自BD Biosciences(目录号612542)，以下3种抗体获自Cell Signaling Technologies。抗STAT3，兔单克隆抗体(目录号12640)，抗ERK，小鼠单克隆抗体(目录号：9107)和抗磷酸化ERK，兔单克隆抗体(目录号4377)。
二抗：IRDye 800CW山羊抗兔抗体(LICOR目录号926-32211)、IRDye 680RD山羊抗兔抗体(LICOR目录号926-68071)、IRDye800CW山羊抗小鼠抗体(LICOR目录号926-32210)和IRDye 680RD山羊抗小鼠抗体(LICOR目录号926-68070)。
使用LICOR的Odyssey成像系统进行成像，使用它们的软件Image Studio 3.1版进行定量。
实施例122
药代动力学
在雌性小鼠(无胸腺BALC/c裸鼠或BALB/c小鼠)腹股沟区域单次皮下注射接种0.2ml小鼠Colon-26细胞悬液(1x 105个细胞/动物)。荷Colon26(C26)肿瘤的小鼠通过管饲法(p.o.)接受单剂量(3只小鼠/治疗)的含有100mg/kg化合物的媒介物(10％DMSO/90％[20％在盐水中的SBE-β-CD]，pH 5)，并且在给药后2小时将该小鼠人道地安乐死。
通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。将所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Waters HSS T3 2.1x50mm(1.8um)LC柱和API-6500电喷雾MS装置)之前快速冷冻在液氮中。这个研究的结果在表10中给出。
表10.药代动力学总结
化合物 血浆 肝 肿瘤 肌肉
参考2 5670ng/ml 1990ng/g 819ng/g 550ng/g
化合物9 407ng/ml 1260ng/g 1350ng/g 363ng/g
化合物13 BQL 36.65ng/g 26ng/g BQL
化合物14 18.46ng/ml 17.8ng/g 2.68ng/g 19ng/g
参考2是
Figure BDA0003784922100002671
实施例123
化合物9和197的药代动力学特征
在雌性小鼠(无胸腺BALC/c裸鼠或BALB/c小鼠)右侧区域单次皮下注射接种0.1ml小鼠Colon-26细胞悬液(1x 105个细胞/动物)。荷Colon26(C26)肿瘤的小鼠通过管饲法(p.o.)或静脉内施用(i.v.)接受单剂量(3-4只小鼠/治疗)的含有指示剂量的化合物的媒介物(10％DMSO/90％[20％在盐水中的SBE-β-CD]，pH 5)，并在给药后的各个时间点(0.16、0.5、1、2、4、8、12、16、24小时)将该小鼠人道地安乐死。通过心脏穿刺抽取血液到K+EDTA管中，倒置混合并离心从而获得血浆。切除组织，清除周围组织。所有样品在临LC-MS/MS分析(使用Agilent Poroshell-120EC-C18(4.0μm)2.1x50 mm和Water+API-4000电喷雾MS装置)之前被快速冷冻在液氮中。这个研究的结果示于图16和17。表11描述了单剂量PK特征(血浆)，并且表12描述了单剂量PK特征(肿瘤)。
表11.单剂量PK特征(血浆)，化合物9/化合物197
Figure BDA0003784922100002681
表12.单剂量PK特征(肿瘤)，化合物9/化合物197
Figure BDA0003784922100002682
实施例124
A549异种移植体重(23天BID p.o.给药)
在这些研究中使用约8-9周龄的雌性无胸腺BALB/c裸鼠(Beijing AnikeeperBiotech Co.,Ltd(中国北京))。以12-h的明暗循环将动物维持在单独通风的笼子中。食物和水可以随意获得。将A549肿瘤细胞在37℃在含有5％CO2的空气的气氛中用补充有10％胎牛血清的Ham's F12K培养基进行体外维持。在肿瘤接种前收获处于指数生长期的细胞并通过细胞计数器进行定量。在每只小鼠右侧区域皮下接种在0.1mL PBS中的A549肿瘤细胞(5x105)。当平均肿瘤大小达到约144mm3时，开始随机化以进行接种。共有48只小鼠参加了研究，并且如第4节所示，这些小鼠分为8组，每组6只小鼠。
每天两次通过管饲法(p.o.)用媒介物(10％DMSO/90％[20％在生理盐水中的SBE-β-CD]，pH 5)或含有指示剂量的化合物的媒介物处理动物，持续23天(BID x 23p.o.)，或直到达到伦理终点(BWL>20％；中值肿瘤体积(MTV)>2000mm3；个体TV>3000mm3；临床不适症状)。表征了不适的临床症状，但不限于以下。严重脱水、体温过低、呼吸异常/呼吸费力、嗜睡、明显疼痛、腹泻、皮肤病变、神经系统症状、因明显腹水和腹部增大而导致的活动能力受损(不能进食或饮水)、站立不能、持续俯卧或侧卧位、肌肉萎缩体征、麻痹步态、阵挛性抽搐、强直性抽搐、体孔持续出血。在层流柜中进行给药以及肿瘤和体重测量。
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对它们的行为的任何影响，所述行为诸如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(随机分组后每周测量两次体重)、眼睛/毛发缠结和任何其他异常。详细记录各个动物的死亡率和观察到的临床症状。
在随机化后使用卡尺每周两次以二维测量肿瘤体积，并且使用以下公式以mm3表示该体积：V＝(L x W x W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。结果表示为每组的中值肿瘤体积(以mm3+/-四分位间距表示)。肿瘤生长抑制；TGI％＝[1-(Ti/(Ci)]x100；其中Ti为治疗组在测量日的中值肿瘤体积，Ci为对照组在测量日的中值肿瘤体积。
体重和肿瘤体积通过使用StudyDirectorTM软件(版本3.1.399.19)测量。
本研究中涉及动物护理和使用的方案和任何修订或程序在执行前由CrownBio的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee,IACUC)审查和批准。研究期间，动物的照料和使用均按照美国实验动物照护评估与认可协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,AAALAC)的规定进行。结果描述在图18中。
实施例125
药物特征
表13描述了两种化合物和参考化合物的属性。
表13
Figure BDA0003784922100002701
实施例126
A549-pERK 10nM
用变化浓度的化合物一式两份地处理A549或375细胞两小时。两小时后，将细胞裂解、快速冷冻并储存在-80℃。储存后，用Bradford测定法对裂解物进行定量。在准备裂解物以在Jess上运行之前，将裂解物稀释至1mg/mL以用于使用定量蛋白质印迹进行的pERK分析以及稀释至1.5mg/mL以用于使用定量蛋白质印迹进行的pMEK分析。ERK和MEK磷酸化水平通过取磷酸化蛋白与总蛋白的比率并以DMSO对照作归一化来估计。该研究的结果描述于表14-16中。
表14.A549-pERK 10nM,2h
Figure BDA0003784922100002711
Figure BDA0003784922100002721
Figure BDA0003784922100002731
Figure BDA0003784922100002741
表15：A549-pERK 10μM,2h
Figure BDA0003784922100002742
表16：A549-CAR BP 100nM，2h
Figure BDA0003784922100002743
Figure BDA0003784922100002751
因此，本文描述的一些方面涉及以下编号的替代方案：
1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
Figure BDA0003784922100002752
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100002761
Figure BDA0003784922100002762
R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，和L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100002763
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地选自由以下组成的组：–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5 R5′–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、-NHCH2CO-、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)和-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5′独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，和任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
2.如替代方案1所述的化合物，其中环A是
Figure BDA0003784922100002771
Figure BDA0003784922100002772
3.如替代方案1或2所述的化合物，其中R2是-CH3。
4.如替代方案1或2所述的化合物，其中R2是L。
5.如替代方案4所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
6.如替代方案5所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
7.如替代方案5或6所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5'、-CH2CCH或–CH2CN。
8.如替代方案7所述的化合物，其中R5和R5'各自独立地选自H或CH3。
9.如替代方案4所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
10.如替代方案9所述的化合物，其中Z1是-CH2-，Z2选自由以下组成的组：-NR5R5'、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
11.如替代方案4所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
12.如替代方案11所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002781
其中n是1、2、3或4。
13.如替代方案11或12所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002782
14.如替代方案1所述的化合物，其中R6选自由H、氘、羟基、卤素和任选取代的C1至C6烷基组成的组。
15.如替代方案1所述的化合物，其具有式(Ia)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002791
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100002792
Figure BDA0003784922100002793
R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100002801
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
16.如替代方案15所述的化合物，其中环A是
Figure BDA0003784922100002802
Figure BDA0003784922100002811
17.如替代方案15或16所述的化合物，其中R2是-CH3。
18.如替代方案15或16所述的化合物，其中R2是L。
19.如替代方案18所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
20.如替代方案19所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
21.如替代方案19或20所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5'、-CH2CH或–CH2CN。
22.如替代方案21所述的化合物，其中R5选自H或CH3。
23.如替代方案18所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
24.如替代方案23所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
25.如替代方案19所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
26.如替代方案25所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002812
其中n是1、2、3或4。
27.如替代方案25或26所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002821
28.如替代方案1所述的化合物，其具有式(Ib)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002822
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100002823
Figure BDA0003784922100002824
R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、-NHCH2CO-、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
条件是R1不是嘧啶基。
29.如替代方案28所述的化合物，其中环A是
Figure BDA0003784922100002831
Figure BDA0003784922100002841
30.如替代方案28或29所述的化合物，其中R2是-CH3。
31.如替代方案28或29所述的化合物，其中R2是L。
32.如替代方案31所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
33.如替代方案32所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
34.如替代方案32或33所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5'、-CH2CH或–CH2CN。
35.如替代方案34所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
36.如替代方案31所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
37.如替代方案36所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
38.如替代方案32所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
39.如替代方案38所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002842
其中n是1、2、3或4。
40.如替代方案38或39所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002851
41.如替代方案1所述的化合物，其具有式(Ic)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002852
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100002853
Figure BDA0003784922100002854
R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100002861
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
42.如替代方案41所述的化合物，其中环A是
Figure BDA0003784922100002862
Figure BDA0003784922100002871
43.如替代方案41或42所述的化合物，其中R2是-CH3。
44.如替代方案41或42所述的化合物，其中R2是L。
45.如替代方案44所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
46.如替代方案45所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
47.如替代方案45或46所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或–CH2CN。
48.如替代方案47所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
49.如替代方案44所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
50.如替代方案45所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
51.如替代方案45所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
52.如替代方案45所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002872
其中n是1、2、3或4。
53.如替代方案45或46所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002881
54.如替代方案1所述的化合物，其具有式(Id)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002882
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100002883
Figure BDA0003784922100002884
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，和L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
R9和R10各自独立地选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
X1选自由CH、B、N或PO4组成的组；
n选自1、2、3或4；
每个R5和R5′独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，和任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
55.如替代方案54所述的化合物，其中n是1或2。
56.如替代方案54或55所述的化合物，其中X1是CH或N。
57.如替代方案54至56中任一项所述的化合物，其中R9选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
58.如替代方案54至56中任一项所述的化合物，其中R10选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
59.如替代方案1所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。
60.一种化合物，其具有式(II)的结构：
Figure BDA0003784922100002901
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100002911
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、-NHCH2CO-、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
61.如替代方案60所述的化合物，其中R2是-CH3。
62.如替代方案60所述的化合物，其中R2是L。
63.如替代方案62所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
64.如替代方案63所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
65.如替代方案63或64所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、-NR5R5、-CH2CH或–CH2CN。
66.如替代方案65所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
67.如替代方案62所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
68.如替代方案67所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
69.如替代方案63所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
70.如替代方案69所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002921
其中n是1、2、3或4。
71.如替代方案69或70所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002922
72.如替代方案60所述的化合物，其具有式(IIa)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002931
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R6和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100002932
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为卤基、–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N。
73.如替代方案72所述的化合物，其中R2是-CH3。
74.如替代方案72所述的化合物，其中R2是L。
75.如替代方案74所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
76.如替代方案75所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
77.如替代方案75或76所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
78.如替代方案77所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
79.如替代方案74所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
80.如替代方案75所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
81.如替代方案75所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
82.如替代方案81所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002951
其中n是1、2、3或4。
83.如替代方案81或82所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002952
84.如替代方案51所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。
85.如替代方案51所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0003784922100002953
Figure BDA0003784922100002961
Figure BDA0003784922100002971
Figure BDA0003784922100002981
和其药学上可接受的盐。
86.如替代方案60所述的化合物，其具有式(IIb)所描绘的结构：
Figure BDA0003784922100002982
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2是L；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Z是C或N。
87.如替代方案86所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
88.如替代方案87所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
89.如替代方案86或87所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
90.如替代方案89所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
91.如替代方案86所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
92.如替代方案87所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
93.如替代方案87所述的化合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
94.如替代方案93所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100002991
其中n是1、2、3或4。
95.如替代方案93或94所述的化合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100003001
96.如替代方案86所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure BDA0003784922100003002
Figure BDA0003784922100003011
和其药学上可接受的盐。
97.如替代方案60所述的化合物，其具有式(IIc)结构：
Figure BDA0003784922100003012
包括其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、-NHCH2CO-、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
98.如替代方案97所述的化合物，其中R2是-CH3。
99.如替代方案97所述的化合物，其中R2是L。
100.如替代方案97或99所述的化合物，其中L是-Z1-Z2。
101.如替代方案101所述的化合物，其中Z1是-CH2-。
102.如替代方案100或101所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
103.如替代方案102所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
104.如替代方案99所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
105.如替代方案104所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自N或任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3选自任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
106.如替代方案60所述的化合物，其具有式(IId)结构：
Figure BDA0003784922100003031
包括其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
R8选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基；
R9和R10各自独立地选自氢、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；和
X1选自由CH、B、N或PO4组成的组。
107.如替代方案106所述的化合物，其中R3选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
108.如替代方案106至107中任一项所述的化合物，其中R6选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基。
109.如替代方案106至18中任一项的化合物，其中R8选自H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基。
110.如替代方案106至109中任一项所述的化合物，其中R9选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
111.如替代方案106至110中任一项所述的化合物，其中R10选自H、氘、卤素、C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基。
112.如替代方案1至111中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的盐是碱金属盐或铵盐。
113.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(I)结构的化合物：
Figure BDA0003784922100003051
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure BDA0003784922100003061
Figure BDA0003784922100003062
R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100003063
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、-NHCH2CO-、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
114.如替代方案113所述的药物组合物，其中R2是–CH3。
115.如替代方案113所述的药物组合物，其中R2是L。
116.如替代方案115所述的药物组合物，其中L是-Z1-Z2。
117.如替代方案116所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–。
118.如替代方案116或117所述的药物组合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
119.如替代方案118所述的药物组合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
120.如替代方案113所述的药物组合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
121.如替代方案113所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
122.如替代方案116所述的药物组合物，其中Z1是-CH2-并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
123.如替代方案122所述的药物组合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100003081
其中n是1、2、3或4。
124.如替代方案122或123所述的药物组合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100003082
125.如替代方案113所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自表A的化合物。
126.如替代方案113所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003784922100003083
Figure BDA0003784922100003091
Figure BDA0003784922100003101
及其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
127.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0003784922100003102
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure BDA0003784922100003111
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
128.如替代方案127的药物组合物，其中R2是–CH3。
129.如替代方案127所述的药物组合物，其中R2是L。
130.如替代方案129所述的药物组合物，其中L是-Z1-Z2。
131.如替代方案129所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–。
132.如替代方案129或130所述的药物组合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5、–CH2CCH，或–CH2CN。
133.如替代方案132所述的药物组合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
134.如替代方案129所述的药物组合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
135.如替代方案134所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
136.如替代方案130所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
137.如替代方案136所述的药物组合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100003121
其中n是1、2、3或4。
138.如替代方案136或137所述的药物组合物，其中任选取代的C3至C8杂环基是
Figure BDA0003784922100003131
139.如替代方案126所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自表A的化合物。
140.如替代方案127所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003784922100003132
Figure BDA0003784922100003141
及其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
141.一种治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的替代方案1至140中任一项所述的化合物。
142.一种治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的替代方案113至140中任一项所述的药物组合物。
143.如替代方案141或142所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
144.如替代方案141或142中任一项所述的方法，所述方法还包括向受试者施用另外的药物。
145.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的受试者施用有效量的替代方案1至140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
146.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向患有所述疾病的受试者施用有效量的替代方案113至140中任一项所述的药物组合物。
147.如替代方案141或142所述的方法，其中所述疾病为癌症。
148.如替代方案147所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：脑癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或另外的实施方案中，纤维发生病症是硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。
149.如替代方案147或148所述的方法，其中所述癌症与RAS突变相关。
150.如替代方案149所述的方法，其中所述RAS突变是选自由以下组成的组的KRAS突变：G12C、G12S、G12R、G12F、G12L、G12N、G12A、G12D、G12V、G13C、G13S、G13D、G13V、G13P、S17G、P34S、A59E、A59G、A59T、Q61K、Q61L、Q61R和Q61H。
151.如替代方案141或142所述的方法，其中所述疾病为癌症恶病质。
152.一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物接触。
153.如替代方案152所述的方法，其中所述细胞具有RAS突变。
154.一种诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物接触。
155.一种治疗患有对MEK蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性的癌症的受试者的方法，所述方法包括使细胞与有效量的替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物接触。
156.一种治疗患有对RAF蛋白激酶抑制剂的治疗有抗性的癌症的受试者的方法，所述方法包括使细胞与有效量的替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物接触。
157.一种治疗患有癌症的哺乳动物的癌症恶病质的方法，所述方法包括施用有效量的替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物。
158.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以单剂量施用。
159.根据替代方案43至47中任一项所述的方法，其中替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以单剂量施用。
160.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中替代方案1至112中任一项所述的化合物或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以单剂量每天一次施用。
161.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以多剂量每天多于一次施用。
162.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物每天两次施用。
163.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物每天三次施用。
164.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以0.1mg与2000mg之间的剂量施用。
165.根据替代方案141至157中任一项所述的方法，其中如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物以约0.001mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天之间的剂量施用。
166.如替代方案1至112任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物具有RAF抗性、BID给药、平衡代谢和在约3与约6小时之间的活性的药物特征。
167.如替代方案1至112中任一项所述的化合物或如替代方案113至140中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物与MEK激酶的包含L115、L118、V127和M143的第一区域相互作用。
168.如替代方案167所述的化合物，其中所述化合物与MEK激酶的包含K97的第二区域相互作用。
169.如替代方案167或168所述的化合物，其中所述化合物与MEK激酶的包含S212、I215和M219的第三区域相互作用。
170.一种基于两个下游分子靶标的评估和平衡来开发分子的方法，所述方法包括：
施用靶向pERK(T202/Y204)和pSTAT3(S727)的化合物。
171.一种用于阻止CRAF-旁路重新激活MEK的方法，所述方法包括：
施用有效量的替代方案1至112中任一项，或替代方案113至140中任一项所述的药物组合物。
172.一种用于设计双重RAF/MEK抑制剂的药物治疗窗的方法，所述方法包括：
施用这样的治疗剂，其血浆半衰期小于12小时、以QD或BID给药、对由CRAF-旁路引起的MEK再激活有抗性并且在pERK和pSTAT3(S727)抑制之间达到最佳代谢平衡。
尽管为了清楚和理解的目的，已经通过举例说明和示例对前述内容进行了一些详细的描述，但是本领域的技术人员将理解，在不背离本公开的精神的情况下，可以进行许多不同的修改。因此，应该清楚地理解，本文所公开的形式仅是说明性的，并不意在限制本公开的范围，而是还涵盖了与本发明的真实范围和精神相伴的所有修改和替代。

Claims (50)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0003784922090000011
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure FDA0003784922090000012
Figure FDA0003784922090000013
R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，和L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基，和任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure FDA0003784922090000021
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地选自由以下组成的组：–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5′、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5′–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、-NHCH2CO-、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)和-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5′独立地选自H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，和任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2是L。
3.如权利要求2的化合物，其中L是-Z1-Z2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Z1是–CH2–。
5.如权利要求3或4所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
6.如权利要求2所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。
9.一种化合物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA0003784922090000031
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure FDA0003784922090000041
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、-NHCH2CO-、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是L。
11.如权利要求10所述的化合物，其中L是–Z1-Z2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Z1是–CH2–。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5、–CH2CH，或–CH2CN。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
15.如权利要求10所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
17.如权利要求9所述的化合物，其具有式(IIa)所描绘的结构：
Figure FDA0003784922090000051
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R6和R8各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure FDA0003784922090000061
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为卤基、–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2是L。
19.如权利要求18所述的化合物，其中L是–Z1-Z2。
20.如权利要求19所述的化合物，其中Z1是–CH2–。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
23.如权利要求18所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
24.如权利要求19所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、-NHCH2CO-、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表A的化合物。
26.如权利要求9所述的化合物，其具有式(IIb)所描绘的结构：
Figure FDA0003784922090000081
包括其药学上可接受的盐，其中：
R2是L；
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Z是C或N。
27.如权利要求26所述的化合物，其中L是–Z1-Z2。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Z1是–CH2–。
29.如权利要求26或27所述的化合物，其中Z2选自任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基、–NR5R5’、–CH2CCH，或–CH2CN。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R5和R5'各自选自H或CH3。
31.如权利要求26所述的化合物，其中L是–Z1-Z2-Z3。
32.如权利要求27所述的化合物，其中Z1是–CH2–，Z2是任选取代的C3至C8杂环基，并且Z3是-CH2-(任选取代的芳基)。
33.如权利要求27所述的化合物，其中Z1是–CH2–并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
34.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(I)结构的化合物：
Figure FDA0003784922090000091
包括其药学上可接受的盐，其中：
环A是
Figure FDA0003784922090000092
Figure FDA0003784922090000101
R1、R2、R3，和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure FDA0003784922090000102
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、-NHCH2CO-、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；以及
Y是CH2、NH或O，
条件是R1不是嘧啶基。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中L是-Z1-Z2-Z3。
36.如权利要求34所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
37.如权利要求34所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自表A的化合物。
38.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(II)结构的化合物：
Figure FDA0003784922090000121
包括其药学上可接受的盐，其中：
QA、QB、QC独立地是C或N；
R1、R2、R3，和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C-酰氨基、任选取代的N-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的S-磺酰胺基、任选取代的N-磺酰胺基、任选取代的磺酸酯、任选取代的O-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-硫代氨基甲酰基、任选取代的N-氨基甲酰基、任选取代的O-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基，或L；
R6选自由以下组成的组：H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选任选取代的C1至C6烷氧基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基；
X是C(R5)2、CH(R5)、CH2、-O-、
Figure FDA0003784922090000122
L是-Z1-Z2或-Z1-Z2-Z3；
Z1、Z2和Z3独立地为–CH2–、–O–、–S–、S＝O、–SO2–、C＝O、–CO2–、–NO2、–NH–、–CH2CCH、–CH2CN、–NR5R5’、–NH(CO)–、–(CO)NH–、–(CO)NR5R5’–、–NH-SO2–、–SO2-NH–、–R5CH2–、–R5O–、–R5S–、R5-S＝O、–R5SO2–、R5-C＝O、–R5CO2–、–R5NH–、–R5NH(CO)–、-NHCH2CO-、–R5(CO)NH–、–R5NH-SO2–、–R5SO2-NH–、–CH2R5–、–OR5–、–SR5–、S＝O-R5、–SO2R5–、C＝O-R5、–CO2R5–、–NHR5–、–NH(CO)R5–、–(CO)NHR5–、–NH-SO2R5–、–SO2-NHR5–、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C10杂芳基、-CH2-(任选取代的芳基)、-CH2-(任选取代的C3至C8环烷基)或-CH2-(任选取代的C3至C10杂芳基)；
每个R5和R5’各自独立地为H、氘、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C2至C6烯基、任选取代的C2至C6炔基、任选取代的C3至C8碳环基、任选取代的C6至C10芳基、任选取代的C3至C8杂环基，或任选取代的C3至C10杂芳基；
Y是CH2、NH或O；和
Z是C或N，
条件是R1不是嘧啶基。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中L是-Z1-Z2-Z3。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–，Z2选自由以下组成的组：–NR5R5’、C3至C8环烷基、任选取代的C3至C8杂环基、任选取代的C3至C8杂芳基，并且Z3选自由以下组成的组：H、氘、卤基、任选取代的C1至C6烷基、任选取代的C3至C8环烷基、任选取代的C6至C10芳基，或-CH2-(任选取代的芳基)。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中Z1是–CH2–并且Z2是任选取代的C3至C8杂环基。
42.如权利要求38所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自表A的化合物。
43.一种治疗患有疾病或病症的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物。
44.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症的受试者施用有效量的权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物。
45.一种治疗疾病的方法，其包括向患有所述疾病的受试者施用有效量的权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物。
46.如权利要求43至45中任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症。
47.一种治疗患有癌症的哺乳动物的癌症恶病质的方法，其包括施用有效量的权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物以单剂量施用。
49.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物以单剂量每天一次施用。
50.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中权利要求1至25中任一项所述的化合物或权利要求26至42中任一项所述的药物组合物以多剂量每天多于一次施用。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230131189A (ko) 2020-12-02 2023-09-12 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3205726A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Alfredo C. Castro Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
WO2023009572A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-02 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
AU2022381730A1 (en) * 2021-11-02 2024-05-02 Verastem, Inc. Methods of treating abnormal cell growth
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023133472A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Immuneering Corporation Mek immune oncology inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2023143206A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 南京明德新药研发有限公司 香豆素类化合物及其应用
WO2023211812A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023235356A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor
WO2024102859A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Immuneering Corporation Mek immune oncology inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059339A1 (es) * 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
JP5325103B2 (ja) * 2007-07-20 2013-10-23 中外製薬株式会社 ｐ２７蛋白質誘導剤
WO2012174488A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CN102964326B (zh) * 2012-11-06 2015-11-18 北京大学 具有mek抑制功能的化合物及其制备方法与应用
CA2901613C (en) * 2013-03-13 2020-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same
CN105287509A (zh) * 2014-08-01 2016-02-03 陶建臣 一种mek激酶抑制剂
CN108658962B (zh) * 2017-03-30 2021-10-01 复旦大学 3-取代香豆素呋咱衍生物及其在制备抗多药耐药肿瘤药物中的用途

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