JP2023510795A - Ｍｅｋ阻害剤及びその治療的使用 - Google Patents

Ｍｅｋ阻害剤及びその治療的使用 Download PDF

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コリッツ，サラ
ドーデマン，ロビン
ポエラッカー，ヤルノ
ヘンク エイドリアーン フォルマー，ラトガー
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Abstract

Figure 2023510795000001
本開示は、化合物、そのような化合物を含有する組成物、及び一般式（Ｉ）によって表される化合物（その薬学的に許容される塩またはその合成中間体を含む）を設計、開発、生成、及び調製する方法を提供する。化合物はＭＥＫ阻害剤として機能し、がんの処置を含む１つ以上の有益な治療効果を示すことができる。
【化１】

Description

本発明は、化学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤、そのようなＭＥＫ阻害剤を設計及び合成するための技法、ＭＥＫ阻害剤を含む組成物、ならびにＭＥＫ阻害剤を投与することを含む疾患を処置する方法に関する。
関連技術の説明
がんは、米国で最も一般的な死因の１つである。米国では、がんは、およそ４件の死亡のうちの１件を占めている。１９９６年～２００３年に診断されたがん患者の５年相対生存割合はおよそ３分の２であり、１９７５年～１９７７年の約半分から増加している（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ａｔｌａｎｔａ，Ｇａ．（２００８））。新規がん症例の割合は、２０００年から２００９年の間に男性で年平均０．６％減少したが、女性は同じままであった。２０００年から２００９年にかけて、全てのがんによる合計死亡率は、男性で年平均１．８％、女性で年平均１．４％減少した。この生存率の改善は、早期診断の進歩及び処置の改善を反映しており、それらは依然として必要とされている。極めて効果的で低毒性の抗がん剤を見出すことは、がん研究の主要目標である。
更に、がん関連悪液質は、がん患者の筋量喪失、倦怠感、脱力感、及び食欲低下を伴う衰弱状態である。悪液質はまた、歩行困難に至る可能性のある筋力低下、及び肺合併症を含む重度の臨床結果と関連している。悪液質は、がん患者の死亡の重大な要因である。
悪液質は、部分的に、従来の栄養支援によって回復しない骨格筋量の枯渇によって特徴付けられており、患者の罹患率及び死亡率に深刻な影響を与える顕著な体重減少をもたらす。悪液質は、胃癌、膵癌、及び食道癌患者の８０％超、頭頸部癌患者のおよそ７０％、肺癌、結腸直腸癌、及び前立腺癌患者のおよそ６０％で確認されている。Ｍｕｓｃｌｅ（２０１２）３，２４５－５１を参照されたい。がん患者の死亡率に対する悪液質の影響にもかかわらず、悪液質の進行を予防または妨害するための効果的な治療法は開発されていない。例えば、早期患者を含む膵癌患者の８５％超が、平均で疾病前の体重の１４％を失うと推定されている。ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０ Ｊｕｌ．８；１０：３６３を参照されたい。悪液質の膵癌患者は、衰弱し倦怠感があることが多く、治療に対する忍容性が比較的低く、手術に対する転帰が比較的悪い。結果として、悪液質は膵癌の死亡率を上昇させる主な要因である。残念なことに、膵癌の５年生存率は過去４０年間で６％を超えておらず、これは、全悪性腫瘍の中で最低の生存率である。
悪液質症候群の処置の設計に相当な努力が払われてきたが、残念ながら、がん悪液質に関連する体重減少を回復させるための完全に満足のいく処置はひとつも存在しない。様々な治療戦略の開発は、食欲不振の解消及び代謝障害の緩和という２つの目標に焦点を合わせてきた。しかしながら、完全非経口栄養法によって完全な栄養要件を提供しても、体重減少は抑制されない。代わりに、代謝変化を元に戻すために、多くの薬物が提案され臨床試験で使用されている一方で、実験動物を用いてなおも調査中の薬剤もある。Ｔｏｌｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．２０１４ ＰｌｏＳ Ｏｎｅを参照されたい。ある試験では、ＭＥＫ阻害剤であるセルメチニブが肝内胆管癌患者の筋力増加を促進することが見出された。Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，（２０１２），１０６，１５８３－１５８６を参照されたい。別の試験では、ＭＥＫ阻害剤であるビニメチニブがＢＴＣ患者の筋力増加を促進することが見出された。Ｉｎｖ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２０１８）３６，１０３７－１０４３を参照されたい。
ＭＥＫは、悪液質におけるその潜在的な役割に加えて、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路における重要なシグナル伝達中間体であり、肺、膵臓、卵巣、皮膚及び結腸に由来するものを含む広範囲のヒト腫瘍にわたって不適切に活性化される。いくつかのＭＥＫ阻害剤がこれまでに規制当局の承認を取得しているが、これらのＭＥＫ阻害剤は、期待される臨床的有効性に未だに達していない。薬物関連毒性を制限しながらＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の病理学的回復を最大化する、新たな種類のＭＥＫ阻害剤を同定することは、がん患者の罹患率及び死亡率に顕著な影響を及ぼすであろう。
本出願で開示される化合物は、驚異的な予想外の生物学的作用を示すことが見出された。これらの化合物は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の病理学的回復を最大化するＭＥＫ阻害剤であり、抗がん医薬製剤及び抗がん悪液質医薬製剤における使用に適した効果的な抗がん剤及び抗がん悪液質剤である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023510795000002
 の構造を有する化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000003
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000004
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023510795000005
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000006
 であり、式中、ｎは、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000007
 である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2023510795000008
 の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000009
 であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000010
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023510795000011
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000012
 であり、式中、ｎは、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000013
 である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）：
Figure 2023510795000014
 の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000015
 であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023510795000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023510795000017
 の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000018
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000019
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023510795000020
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000021
 であり、式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000022
 である。
式（Ｉｄ）：
Figure 2023510795000023
 に示す構造を有する式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）であって、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000024
 であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、及びＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から各々独立して選択され；
Ｘ１は、ＣＨ、Ｂ、Ｎ、またはＰＯ４からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、または４から選択され；
各Ｒ５及び Ｒ５’は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、及び任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）、化合物。
いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 2023510795000025
 の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000026
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣまたはＮである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000027
 であり、式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000028
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
Figure 2023510795000029
 の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ８は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000030
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、ハロ、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｒ５及びＲ５’の各々は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣまたはＮである。
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000031
 であり、式中、ｎは、１、２、３、及び４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000032
 である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）：
Figure 2023510795000033
 に示す構造（その薬学的に許容される塩を含む）を提供し、式中、
Ｒ２は、Ｌであり；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｚは、ＣまたはＮである。
式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000034
 であり、式中、ｎは、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000035
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
Figure 2023510795000036
 の構造によって表され（その薬学的に許容される塩を含む）、式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｚは、ＣまたはＮである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ５’は、ＨまたはＣＨ３から各々選択される。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２であり、－Ｚ２は、Ｎまたは任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、Ｚ３は、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）：
Figure 2023510795000037
 の構造によって表され（その薬学的に許容される塩を含む）、式中、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から各々独立して選択され；
Ｘ１は、ＣＨ、Ｂ、Ｎからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の化合物は、表Ａの化合物から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2023510795000038
Figure 2023510795000039
 及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ性金属塩またはアンモニウム塩である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2023510795000040
 の構造を有する少なくとも１つの化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物を提供し、式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000041
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000042
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
いくつかの実施形態は、治療有効量の、式（ＩＩ）：
Figure 2023510795000043
 の構造を有する少なくとも１つの化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物を提供し、式中、
ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000044
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣまたはＮである
（但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）。
いくつかの実施形態は、疾患または障害を有する哺乳動物を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の治療有効量の化合物を哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態は、疾患または障害を有する哺乳動物を処置する方法に関する。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、本方法は、追加の薬剤を哺乳動物に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、上記疾患または障害に罹患している対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態は、疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を、上記疾患に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、脳癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、結腸直腸癌、または白血病からなる群から選択される。更なるまたは追加の実施形態では、線維形成障害は、強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異に関連している。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、及びＱ６１Ｈからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態では、疾患は、がん悪液質である。
いくつかの実施形態は、細胞の増殖を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物に、細胞を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、ＲＡＳ変異を有する。
いくつかの実施形態は、細胞のアポトーシスを誘導する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物に、細胞を接触させることを含む。
いくつかの実施形態は、ＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性であるがんを有する対象を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物に、細胞を接触させることを含む。
いくつかの実施形態は、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性であるがんを有する対象を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物に、細胞を接触させることを含む。
いくつかの実施形態は、がんを有する哺乳動物のがん悪液質を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、単回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、１日１回単回用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、１日１回を超えて、複数回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、１日２回投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの用量として投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の医薬組成物は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量として投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＦ抵抗性、ＢＩＤ投与、平衡代謝、及び約３時間～約６時間活性であるという薬物プロファイルを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫキナーゼのＬ１１５、Ｌ１１８、Ｖ１２７、及びＭ１４３を含む第１の領域と相互作用する。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＭＥＫキナーゼのＫ９７を含む第２の領域と相互作用する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫキナーゼのＳ２１２、Ｉ２１５、及びＭ２１９を含む第３の領域と相互作用する。
いくつかの実施形態では、２つの下流分子標的の評価及び平衡に基づいて分子を開発する方法が本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、本方法は、ｐＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）及びｐＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）を標的とする化合物を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＦバイパスによるＭＥＫの再活性化を防止するための方法が本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物のいずれか１つを投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤の薬物治療域を設計するための方法が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、本方法は、血漿半減期が１２時間未満であり、ＱＤまたはＢＩＤ投与され、ＣＲＡＦバイパスによるＭＥＫ再活性化に抵抗性であり、ｐＥＲＫ阻害とｐＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）阻害との間の最適な代謝平衡を有する、治療剤の投与を含み得る。
Ａ５４９ ＫＲＡＳ変異肺癌における、参照－１、参照－２、化合物（Ｃｍｐｄ）－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６のｐＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）：総ＥＲＫ比対ｐＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）：総ＳＴＡＴ３比を示す。 選択した参照ＭＥＫ阻害剤による処置後の、Ａ５４９ ＫＲＡＳ変異肺癌におけるｐＭＥＫ：総ＭＥＫ比の上昇によるＣＲＡＦバイパスを示す。 Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの腓腹筋の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。 Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの腫瘍の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。 Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの血漿の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。 Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの肝臓の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。 Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの参照－１と化合物－９との比較を示す。 Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物１３と化合物１４との比較を示す。 Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの参照－１と化合物－９との比較を示す。 Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物－１３と化合物－１４との比較を示す。 Ａ５４９（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｓ）ｐＥＲＫの用量反応を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＣＲＣの有効性及び安全性についてのＣｏｌｏｎ－２６モデルに関するグラフを示す。 Ｃ－２６薬理試験のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＣＲＣの腫瘍増殖に関するグラフを示す。 Ｃ－２６薬理試験のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＣＲＣの体重減少に関するグラフを示す。 Ｃｏｌｏｎ－２６ＫＲＡＳ変異ＣＲＣモデルの活性に関するグラフを示す。 ＣＲＡＦバイパスに対して抵抗性である二重ＲＡＦ／ＭＥＫに関するグラフを示す。 Ａは、Ａ４５９ ＫＲＡＳ ｐＥＲＫ：総ＥＲＫに対する二重ＲＡＦ／ＭＥＫ：ＣＲＡＦバイパスの時間経過に関するグラフを示し、Ｂは、ＮＳＣＬＣモデルＡ５４９ ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｓ）におけるｐＭＥＫ：総ＭＥＫを示す。 ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異Ａ３７５黒色腫モデルにおけるｐＥＲＫ：総ＥＲＫ（活性化）のグラフを示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異Ａ５４９モデルにおけるｐＥＲＫ：総ＥＲＫ及びＲＡＦ阻害剤による逆説的活性化を示す。 血漿の単回用量薬物動態プロファイルのグラフを示す。 ＣＲＣモデルＣｏｌｏｎ－２６腫瘍の単回用量薬物動態プロファイルのグラフを示す。 ＮＳＣＬＣモデルＡ５４９腫瘍体積に対して補正した相対体重のグラフを示す。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤が提供される。これらの化合物の様々な実施形態には、本明細書に記載の式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及び薬学的に許容される塩が提供される。
特定の態様では、治療方法または使用は、対象の疾患または状態の処置、予防、または緩和のために本明細書に提供され、これらの方法は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療方法または使用は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の構造を有する化合物を投与することを含む、がんの処置、予防、または緩和のために提供される。いくつかの実施形態では、治療方法または使用は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の構造を有する化合物を投与することを含む、がん悪液質の処置のために提供される。
定義
別途明示的に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び／または科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合には、別途記載されない限り、本項の定義を優先する。本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈に別途明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。特記なき限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、及び薬理学の従来の方法が用いられる。別途記述されない限り、接続詞「または」または「及び」のいずれかの使用は、「及び／または」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句であろうと特許請求の範囲の本文であろうと、「含む（複数可）（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語句と同義的に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、プロセスが、記載されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含み得ることを意味する。化合物、組成物、またはデバイスの文脈で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、化合物、組成物、またはデバイスが、記載された特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴または成分も含み得ることを意味する。
本開示を、前述の説明において詳細に図示及び説明してきたが、そのような説明は、例証的または例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。本開示は、開示される実施形態に限定されない。開示される実施形態の変形は、本開示及び添付の特許請求の範囲を試験することで、特許請求された開示を実施する際に当業者によって理解及び達成され得る。
本明細書における実質的に任意の複数形及び／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／または用途に適切であるように、複数から単数へ及び／または単数から複数へと転換することができる。明確にするために、様々な単数／複数の順列が本明細書に明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外しない。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという事実だけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないと示されるわけではない。
本明細書に引用される全ての参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる刊行物及び特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲で、本明細書は、あらゆるそのような矛盾する資料に優先する、及び／またはそれらより優位であることを意図している。
別段に定義されていない限り、全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、当業者に通常の及び通例の意味を与えるものであるべきであり、本明細書で明示的にそのように定義されない限り、特別なまたは個別化された意味に限定されるものではない。本開示の特定の特徴または態様を説明する際の特定の専門用語の使用は、その専門用語が本明細書で再定義されて、その専門用語が関連付けられている本開示の特徴または態様の何らかの特定の特徴を含むように制限されることを意味するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。
値の範囲が提供される場合、上限値及び下限値、ならびに範囲の上限値及び下限値の間に介在する各値は、実施形態内に包含されることが理解される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物中の溶解度が親薬物よりも向上している可能性がある。プロドラッグの例は、限定されないが、水溶性が移動性に悪影響を及ぼす細胞膜を通過する送達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有利である細胞内に入ると、カルボン酸（活性実体）へと代謝的に加水分解される、化合物である。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得、このペプチドは代謝されて活性部分が露出される。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本明細書に開示される化合物の代謝産物には、生物学的環境へ化合物を導入した際に生成される活性種が含まれる。
少なくとも１つのキラル中心を有する本明細書に開示される化合物は、ラセミ化合物または各鏡像異性体として存在する場合があり、鏡像異性体が豊富な鏡像異性体の混合物として存在する場合がある。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれることに留意されたい。更に、本明細書に開示される化合物の結晶形態は、別の多形体として存在する場合がある。そのような多形体は、本発明の一実施形態に含まれる。加えて、本発明の化合物のいくつかは、水と溶媒和物を形成するか（すなわち、水和物）、または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成する場合がある。そのような溶媒和物は、本発明の一実施形態に含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を生じさせず、化合物の生物活性及び特性を抑制することのない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。医薬塩は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と化合物を反応させることによって得ることができる。医薬塩はまた、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。医薬塩はまた、化合物を塩基と反応させ、塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ性土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１－Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を形成させることによっても得ることができる。
医薬製剤の製造が、医薬賦形剤と塩形態の有効成分との密接混合を伴う場合、非塩基性、すなわち酸性または中性のいずれかの賦形剤である医薬賦形剤を使用することが望ましい場合がある。
様々な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、単独で、本明細書に開示される他の化合物と組み合わせて、または本明細書に記載される治療領域において活性である１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」という用語は、元素周期表の７列目の放射性安定原子のいずれか１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、式－（Ｒ）ｎ－ＣＯＯＲ’を有する化学的部分を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）からなる群から独立して選択され、ｎは０または１である。
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、式－（Ｒ）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または－（Ｒ）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を有する化学的部分を指し、式中、Ｒ及びＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合）からなる群から独立して選択され、ｎは０または１である。アミドは、本発明の分子に結合したアミノ酸またはペプチド分子であり得、これによりプロドラッグが形成される。
本明細書に開示される化合物上のアミン、ヒドロキシル、またはカルボキシル側鎖のいずれも、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために使用される手順及び特定の基は、当業者に公知であり、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（その全体が本明細書に組み込まれる）などの参照元に容易に見出すことができる。
本明細書で使用される場合、「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式アリール基（例えば、フェニル）及び複素環式アリール基（例えば、ピリジン）の両方を含む芳香族基を指す。この用語には、単環式または縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基が含まれる。「炭素環式」という用語は、１つ以上の共有結合で閉じた環構造を含有し、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である化合物を指す。したがって、この用語は、炭素環式環と、環骨格に炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する複素環式環とを区別する。「複素芳香族」という用語は、少なくとも１つの複素環を含有する芳香族基を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃａ～Ｃｂ」（「ａ」及び「ｂ」は整数である）は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の炭素原子の数、またはシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」まで（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基または「Ｃ１－Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。同様に、例えば、シクロアルキル基は、「ａ」～「ｂ」まで（ａ及びｂを含む）の全ての原子、例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～８個の炭素原子を環（複数可）内に含有し得る。アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルに関して「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載されている最も広い範囲が想定される。同様に、「４～７員のヘテロシクリル」基は、合計４～７個の環原子を有する全てのヘテロシクリル基、例えば、アゼチジン、オキセタン、オキサゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどを指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ６」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６、ならびに前述の数のうちのいずれか２つによって定義される範囲を含む。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルなどが含まれる。同様に、Ｃ３－Ｃ８カルボシクリルまたはシクロアルキルにはそれぞれ、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子を含有する炭化水素環、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキルなどの２つの数のいずれかによって定義される範囲が含まれる。別の例として、３～１０員のヘテロシクリルには、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の環原子、または４～６員もしくは５～７員のヘテロシクリルなどの前述の数のうちのいずれか２つによって定義される範囲が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合または三重結合のない）炭化水素基の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に示されるときは常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子からなり得ることを意味する。但し、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も包含される）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中型のアルキルであり得る。アルキル基はまた、１～５個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」または類似の呼称で示すことができる。単なる例示として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１～４個の炭素原子が存在していることを示しており、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体が含まれる）から個別にかつ独立して選択される１つ以上の基（複数可）である。置換基が「任意選択的に置換されている」と記載される場合には常に、その置換基は、上記置換基のうちの１つで置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキル基の置換に関して上記に開示されたものと同じ基から選択され得る。アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の存在も包含される。アルケニル基はまた、２～９個の炭素原子を有する中型のアルケニルであり得る。アルケニル基はまた、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。化合物のアルケニル基は、「Ｃ２－４アルケニル」または類似の呼称で示すことができる。単なる例示として、「Ｃ２－４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２～４個の炭素原子が存在していることを示しており、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、プロペン－３－イル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ブテン－４－イル、１－メチル－プロペン－１－イル、２－メチル－プロペン－１－イル、１－エチル－エテン－１－イル、２－メチル－プロペン－３－イル、ブタ－１，３－ジエニル、ブタ－１，２，－ジエニル、及びブタ－１，２－ジエン－４－イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキル基の置換に関して上記に開示されたものと同じ基から選択され得る。アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の存在も包含される。アルキニル基はまた、２～９個の炭素原子を有する中型のアルキニルであり得る。アルキニル基はまた、２～４個の炭素原子を有する低級アルキニルであり得る。化合物のアルキニル基は、「Ｃ２－４アルキニル」または類似の呼称で示すことができる。単なる例示として、「Ｃ２－４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２～４個の炭素原子が存在していることを示しており、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチン－１－イル、ブチン－３－イル、ブチン－４－イル、及び２－ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、鎖骨格に炭素以外の元素（窒素、酸素、及び硫黄を含むがこれらに限定されない）を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の存在も包含される。ヘテロアルキル基はまた、１～９個の炭素原子を有する中型のヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであり得る。化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ１－４ヘテロアルキル」または類似の呼称で示すことができる。ヘテロアルキル基は、１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。単なる例示として、「Ｃ１－４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に１～４個の炭素原子が存在し、更に鎖の骨格に１つ以上のヘテロ原子が存在することを示す。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全てが炭素）環または２つ以上の縮合環（隣接する２個の炭素原子を共有する環）を指す。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体が含まれる）から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可）によって置き換えられている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）、１つ以上のヘテロ原子、すなわち炭素以外の元素（窒素、酸素、及び硫黄を含むがこれらに限定されない）を含有する（複数可）１つまたは２つまたはそれ以上の縮合環を指す。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体が含まれる）から独立して選択される１つ以上の基（複数可）である置換基（複数可）によって置き換えられている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロシクリルを含むアリール基に縮合した非芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルのアルキレン基及びアリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン基及びヘテロアリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。例としては、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、ならびにそれらの置換類似体及びベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、２つの結合点を介して分子の残部に結合した炭素及び水素のみを含有する、分岐鎖または直鎖の完全に飽和したジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を指す。アルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていないアルキレンという用語の存在も包含される。アルキレン基はまた、１～９個の炭素原子を有する中型のアルキレンであり得る。アルキレン基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級アルキレンであり得る。アルキレン基は、「Ｃ１－４アルキレン」または類似の呼称で示すことができる。単なる例示として、「Ｃ１－４アルキレン」は、アルキレン鎖に１～４個の炭素原子が存在していることを示しており、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、プロピレン、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、１－メチル－エチレン、ブチレン、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，１－ジイル、１－メチル－プロピレン、２－メチル－プロピレン、１，１－ジメチル－エチレン、１，２－ジメチル－エチレン、及び１－エチル－エチレンからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素及び水素のみを含有し、２つの結合点を介して分子の残部に結合した少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖のジラジカル化学基を指す。アルケニレン基は、２～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「アルケニレン」という用語の存在も包含される。アルケニレン基はまた、２～９個の炭素原子を有する中型のアルケニレンであり得る。アルケニレン基はまた、２～４個の炭素原子を有する低級アルケニレンであり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２－４アルケニレン」または類似の呼称で示すことができる。単なる例示として、「Ｃ２－４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２～４個の炭素原子が存在していることを示しており、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン－１，１－ジイル、プロペニレン、プロペン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－メチル－エテニレン、ブタ－１－エニレン、ブタ－２－エニレン、ブタ－１，３－ジエニレン、ブテン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ブタ－２－エン－１，１－ジイル、ブタ－３－エン－１，１－ジイル、１－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、２－メチル－プロパ－２－エン－１，１－ジイル、１－エチル－エテニレン、１，２－ジメチル－エテニレン、１－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペニレン、３－メチル－プロペニレン、２－メチル－プロペン－１，１－ジイル、及び２，２－ジメチル－エテン－１，１－ジイルからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキリデン」は、別の基の１個の炭素に結合し、二重結合を形成する＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価基を指し、アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）及びエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’及びＲ’’のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を指す。アルキリデン基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲ（式中、Ｒは、上記で定義したアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ－アモキシなどを指す。アルコキシは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、式－ＳＲ（式中、Ｒは、上記で定義したアルキルである）、例えば、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ－プロピルメルカプト、１－メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ－ブチルメルカプト、イソ－ブチルメルカプト、ｓｅｃ－ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ－ブチルメルカプトなどを指す。アルキルチオは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、それぞれ、ＲＯ－及びＲＳ－を指し、式中、Ｒは、フェニルなどであるがこれらに限定されないアリールである。アリールオキシ及びアリールチオは両方とも、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び５～１０員のヘテロシクリルである。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合のない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されている場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに接合され得る。シクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ１０の範囲であり得るが、他の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３～Ｃ６の範囲であり得る。シクロアルキル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。置換されている場合、置換基（複数可）は、特記なき限り、アルキルであり得るか、またはアルキル基の置換に関して上述されたものから選択され得る。置換されている場合、シクロアルキル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、環内に１つ以上の二重結合を含有するシクロアルキル基を指すが、複数存在する場合、それらは環内に完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでない場合は、その基は、本明細書で定義される「アリール」である）。２つ以上の環で構成されている場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに連結され得る。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、特記なき限り、アルキルであり得るか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示された基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルケニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルケニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、環内に１つ以上の三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。２つ以上の環で構成されている場合、環は、縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに接合され得る。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、特記なき限り、アルキルであり得るか、またはアルキル基の置換に関して上記に開示された基から選択され得る。置換されている場合、シクロアルキニル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むシクロアルキニル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂環」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～５個のヘテロ原子とからなる安定した３～１８員環を指す。「ヘテロ脂環」または「ヘテロアリシクリル」は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、これらは、縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに接合され得る。また、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」中の窒素原子、炭素原子、及び硫黄原子は、任意選択で酸化され得る。窒素は任意選択で四級化され得る。また、環は、全ての環全体にわたり完全に非局在化したπ電子系を形成しない限り、１つ以上の二重結合も含有し得る。ヘテロアリシクリル基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、保護されたＣ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体が含まれる）からなる群から独立して選択される１つ以上の基であり得る。そのような「ヘテロ脂環」または「ヘテロアリシクリル」の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ－オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、２－オキソピロリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基上の置換基は、アリール及びヘテロアリールを含むヘテロアリシクリル基に縮合した芳香族環を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「（シクロアルケニル）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルケニル基を指す。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルケニルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「（シクロアルキニル）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキニル基を指す。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキニルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－カルボキシ」という用語は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｏ－カルボキシは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｃ－カルボキシは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「トリハロメタンスルホニル」という用語は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、Ｘはハロゲンである。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアナト」という用語は、「－ＯＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「イソシアナト」という用語は、「－ＮＣＯ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「チオシアナト」という用語は、「－ＳＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「イソチオシアナト」という用語は、「－ＮＣＳ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。スルフィニルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、「－ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、「－ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）」基を指し、式中、Ｒ、ＲＡ、及びＲＢは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）－」基を指す（Ｘはハロゲンであり、ＲはＯ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る）。トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－カルバミル」という用語は、「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｏ－カルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－カルバミル」という用語は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｎ－カルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－チオカルバミル」という用語は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡ－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｃ－アミド」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｃ－アミドは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－アミド」という用語は、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。Ｎ－アミドは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、本明細書で定義される、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、及び５～１０員のヘテロシクリルから各々独立して選択される。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アルキレン基を介して連結されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。エステルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「低級アミノアルキル」という用語は、低級アルキレン基を介して連結されたアミノ基を指す。低級アミノアルキルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「低級アルコキシアルキル」という用語は、低級アルキレン基を介して連結されたアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「アセチル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を指す。
本明細書で使用される場合、「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２－基を指し、式中、Ｘはハロゲンである。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－カルバミル」という用語は、－ＯＣ（＝Ｏ）－ＮＲを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｏ－カルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－カルバミル」という用語は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｎ－カルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、－ＯＣ（＝Ｓ）－ＮＲを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－チオカルバミル」という用語は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ－基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであり得る。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「ペルハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素周期表の７列目の放射性安定原子のいずれか１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環系骨格に炭素原子のみを含有する非芳香族環式環または環系を指す。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに接合され得る。カルボシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有し得る。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３～２０個の炭素原子を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の存在も包含される。カルボシクリル基はまた、３～１０個の炭素原子を有する中型のカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３～６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３－６カルボシクリル」または類似の呼称で示すことができる。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、及びスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキル基を指す。（シクロアルキル）アルキルのアルキレン及びシクロアルキルは、置換されていても、または置換されていなくてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和したカルボシクリル環または環系を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系に芳香族の環はない。例は、シクロヘキセニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、３、４、５、６、７、及び８員以上の環であって、炭素原子が１～３個のヘテロ原子とともに形成する環を指す。しかしながら、ヘテロシクリルは、任意選択で、芳香族π電子系が生じないような形で位置する１つ以上の不飽和結合を含有してもよい。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される。
ヘテロシクリルは、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基を更に含むことができ、その結果、その定義には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系が含まれることになる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族環式環または環系を指す。ヘテロシクリルは、縮合、架橋、またはスピロ連結の形で互いに接合され得る。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも１つの環が芳香族でない限り、任意の飽和度を有し得る。ヘテロ原子（複数可）は、環系の非芳香族環または芳香族環のいずれかに存在し得る。ヘテロシクリル基は、３～２０環員（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含む、環骨格を構成する原子の数）を有し得るが、本定義には、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の存在も包含される。ヘテロシクリル基はまた、３～１０環員を有する中型のヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３～６環員を有するヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、「３～６員のヘテロシクリル」または類似の呼称で示すことができる。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳのうちの１個～最大３個から選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｙｌ）、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル（ｏｘａｔｈｉａｎｙｌ）、１，４－オキサチイニル（ｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「（ヘテロシクリル）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロシクリル基を指す。例としては、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「精製された」、「実質的に精製された」、及び「単離された」という用語は、本発明の化合物に通常それらの天然状態において付随している他の異なる化合物を含まない、本明細書に開示される化合物を指し、その結果、本発明の化合物は、所与の試料の質量の少なくとも０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、または２０重量％、最も好ましくは、少なくとも５０重量％または７５重量％を構成する。
置換基は、１つ以上の水素原子が別の原子または基と交換された非置換の親基に基づくか、またはそれに由来する。特記なき限り、基が「置換されている」とみなされる場合、その基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、Ｃ３－Ｃ７－カルボシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、５～１０員のヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、５～１０員のヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６－アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、５～１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、５～１０員のヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで任意選択的に置換されている）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（例えば、－ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３）、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。基が「任意選択的に置換されている」と記載される場合には常に、その基は、上記置換基で置換され得る。
いくつかの実施形態では、置換された基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びハロゲンから個別にかつ独立して選択される１つ以上の置換基（複数可）で置換されている。
特定のラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残部への２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定される置換基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などのジラジカルが含まれる。他のラジカル命名規則は、ラジカルが「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示している。
特記なき限り、置換基が「任意選択的に置換されている」とみなされる場合、「置換基」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、及びアミノ（一置換及び二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体が含まれる）から個別にかつ独立して選択される１つ以上の基（複数可）で置換され得る基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参照文献に見出され得る。
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「試験薬剤」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、またはそれらの組み合わせを含む。これには、限定されないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣物、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチドなどが含まれる。それは、天然産物、合成化合物、もしくは化学的化合物、または２つ以上の物質の組み合わせであり得る。別途明記されない限り、「薬剤」、「物質」、及び「化合物」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、参照分子に構造的に類似しているが、参照分子の特定の置換基を別の置換基で置き換えることによって、標的化された及び制御された形で修飾されている分子を指す。当業者は、類似体が、参照分子と比較して、同じ、類似の、または向上した有用性を示すことを予期するであろう。特性の向上（標的分子に対するより高い結合親和性など）を有する公知の化合物のバリアントを同定するための類似体の合成及びスクリーニングは、製薬化学において周知のアプローチである。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、これには、限定されないが、サル（ｓｉｍｉａｎ）（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙ））及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、ならびにマウスが具体的に含まれるが、他の多くの種も含まれる。
本明細書で使用される場合、「微生物感染」という用語は、病原性微生物による宿主生物への侵入を指し、この生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥、または哺乳動物であるか否かを問わない。これには、哺乳動物または他の生物の身体内または身体上に通常存在する微生物の過剰増殖が含まれる。より一般的には、微生物感染は、微生物集団（複数可）の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えるあらゆる状況であり得る。したがって、哺乳動物の身体内もしくは身体上に過剰な数の微生物集団が存在する場合、または微生物集団（複数可）の存在の影響が哺乳動物の細胞または他の組織に損傷を与えている場合、哺乳動物は微生物感染に「罹患している」。具体的には、この説明は細菌感染に適用される。好ましい実施形態の化合物は、細胞培養物もしくは他の培地、または無生物の表面もしくは物体の微生物増殖または汚染を処置する際にも有用であり、本明細書において、特許請求の範囲に明示的にそのように明記されている場合を除いて、好ましい実施形態を高等生物の処置のみに限定するべきではないことを留意されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体及び薬剤は、有効成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が企図される。更に、当該技術分野で一般的に使用されているような様々な補助剤が含まれ得る。医薬組成物に様々な成分を含めることに関する考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類もしくはトリ、例えばニワトリ、ならびに他の任意の脊椎動物または無脊椎動物を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減させるのに、またはその発症の可能性を低減させるのに有効な治療剤の量を指し、疾患または状態を治癒することを含む。「治癒」とは、疾患または状態の症状がなくなることを意味する。但し、治癒が得られた後であっても、特定の長期的または永続的な影響が存在する場合がある（広範囲の組織損傷など）。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、または「処置すること」という用語は、予防的及び／または治療的目的のために医薬組成物を投与することを指す。「予防的治療」という用語は、疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態に罹患しやすいか、そうでなければそのリスクがある対象を処置することを指しており、それにより、処置は患者が疾患または状態を発症する可能性を低減させる。「治療的処置」という用語は、対象に処置を施すことを指す。
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、原子価は水素及び／または重水素で満たされるべきであることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物は、同位体的に、または他の手段（発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない）により標識され得ることが理解される。重水素などの同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の低減などをもたらし得る。化合物構造で表される各化学元素は、上記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在することが明示的に開示され得るかまたは理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素１（プロチウム）、水素２（重水素）、及び水素３（トリチウム）を含むがこれらに限定されない水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書での化合物への言及は、文脈に別途明確に示されない限り、全ての考えられる同位体形態を包含する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、参照の量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％程度変動する量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを指す。値に約という用語が先行する場合、要素がその値に厳密に限定されることは意図されず、値とは異なる量が含まれることが意図される。
化合物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023510795000045
 の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書に記載の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）：
Figure 2023510795000046
 によって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、または式（Ｉｄ）は、本明細書に記載の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023510795000047
 である。
式（Ｉ）または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－ピリミジニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エーテル結合したピリミジルではない。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ２はＬである。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000048
 から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｘは、ＣＨ２または－Ｏ－である。いくつかの更なる実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２から選択され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３から選択され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、水素、重水素、ハロ、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、－ＮＲ５Ｒ５’である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、水素、重水素、ハロ、－ＣＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’、－ＳＯ２－ＮＨ２、－Ｒ５ＣＨ３、－Ｒ５－ＣＯＨ、－Ｒ５ＣＯ２Ｈ、－Ｒ５ＮＨ２、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯＨ）、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ２、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２Ｈ、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＨ２Ｒ５、－ＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＮＨＲ５、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、－（ＣＯ）ＮＨＲ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２－ＮＨＲ５、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ４アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ、Ｂ、Ｎ、またはＰＯ４から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＯ２－、Ｎ、または－ＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000049
 である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000050
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000051
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000052
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000053
 である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023510795000054
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000055
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、任意選択的に置換されているアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、
Figure 2023510795000056
 である。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、開示された式、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、または式（ＩＩｄ）の化合物である（但し、化合物：
Figure 2023510795000057
 を除く）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、開示された式、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、または式（ＩＩｄ）の化合物である（但し、Ｃ１～Ｃ６アルキルとしてのＲ２を除く）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、開示された式、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、または式（ＩＩｄ）の化合物である（但し、メチルとしてのＲ２を除く）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、開示された式、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、または式（ＩＩｄ）の化合物である（但し、エチルとしてのＲ２を除く）。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 2023510795000058
 の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）は、本明細書に記載の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）：
Figure 2023510795000059
 によって表される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）は、本明細書に記載の薬学的に許容される塩であり得る。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮである。
式（ＩＩ）または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ－ピリミジニルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エーテル結合したピリミジルではない。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ２はＬである。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬから選択され得る。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、重水素、ハロ、または任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000060
 である。いくつかの更なる実施形態では、Ｘは、ＣＨ２または－Ｏ－である。いくつかの更なる実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２である。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）である。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－である。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ２は、ハロ、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）である。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、－ＮＲ５Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、水素、ハロ、－ＣＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＯ２、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５、－ＳＯ２－ＮＨ２、－Ｒ５ＣＨ３、－Ｒ５－ＣＯＨ、－Ｒ５ＣＯ２Ｈ、－Ｒ５ＮＨ２、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯＨ）、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ２、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２Ｈ、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ２、－ＣＨ２Ｒ５、－ＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＮＨＲ５、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、－（ＣＯ）ＮＨＲ５、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２－ＮＨＲ５、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ４アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、任意選択的に置換されているアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、任意選択的に置換されているアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、－ＣＨ２－であり、Ｚ２は、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３は、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000061
 である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000062
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000063
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、任意選択的に置換されている
Figure 2023510795000064
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000065
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000066
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000067
 である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2023510795000068
 である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルは、
Figure 2023510795000069
 である。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬである。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ７は、ハロ、Ｈ、またはＣＨ３である。
式（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される。いくつかの更なる実施形態では、Ｒ８は、ハロ、Ｈ、重水素、またはＣＨ３から選択される。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ、－ＣＯ２－、Ｎ、または－ＳＯ２－から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＯ２－、Ｎ、または－ＳＯ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。
式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から選択され得る。いくつかの更なる実施形態では、Ｚ２は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２またはＯである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚは、ＣまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）は、
Figure 2023510795000070
 を除外する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）は、ＣＨ３としてのＲ２を除外する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態では、表Ａの化合物、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
表Ａ．式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の例示的な化合物：
Figure 2023510795000071
Figure 2023510795000072
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Figure 2023510795000093
Figure 2023510795000094
Figure 2023510795000095
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ性金属塩であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリ土類金属塩であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩であり得る。
合成
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、当業者に公知のものを含む様々な方法で調製することができる。本明細書に示され、説明される経路は、例示にすぎず、いかなる方法によっても、決して特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、本開示の合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができるであろう。そのような全ての改変及び代替経路は、特許請求の範囲内にある。方法の例は、以下の実施例に記載されている。
調製方法
本明細書に開示される化合物は、以下に記載される方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成することができる。手法を改変する方法には、とりわけ、温度、溶媒、試薬などが含まれ、これらは当業者には明らかであろう。一般に、本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要及び／または望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１（いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものなどの従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野において公知の方法を用いて、都合のよい後続の段階で除去することができる。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９５（いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが含まれる。
本明細書に開示される化合物を調製するためのプロセスで立体異性体の混合物が生じる場合、そのような異性体は、分取キラルクロマトグラフィーなどの従来技法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、または個々の鏡像異性体を立体選択的合成もしくは分割により調製してもよい。化合物は、標準的な技法によって、例えば（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／または（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸などの光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後に、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うことによって、その構成成分である鏡像異性体へと分割することができる。化合物は、キラル補助剤を使用して、エステル、アミド、またはケタールなどのジアステレオマー誘導体を形成した後、クロマトグラフィーで分割し、キラル補助剤を除去することにより分割することもできる。
医薬組成物
別の態様では、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、フィルム形成物質、及びコーティング助剤、またはそれらの組み合わせと、本明細書に開示される化合物とを含む医薬組成物が開示される。治療的使用に許容される担体または希釈剤は製薬分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、甘味料、香料、香味剤などが医薬組成物中に供給され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい。更に、抗酸化剤及び懸濁剤を使用してもよい。様々な実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用することができ；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを、賦形剤として使用することができ；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを平滑剤として使用することができ；ココヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ダイズを懸濁剤または滑沢剤として使用することができ；炭水化物（例えば、セルロースもしくは糖）の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート－メタクリレートコポリマーを、懸濁剤として使用することができ；フタル酸エステルなどの可塑剤を懸濁剤として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。経口、注入、エアロゾル、非経口、及び局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技法が当該技術分野に存在する。医薬組成物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の導入を促進する化学的化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進することから、一般的に利用されている担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」という用語は、目的の化合物を溶解し、加えて生物学的に活性な形態の化合物を安定化する、水で希釈された化学的化合物を指す。緩衝液に溶解した塩は、当該技術分野で希釈剤として利用されている。一般的に使用される緩衝液の１つはリン酸緩衝生理食塩水であり、これは、この生理食塩水がヒト血液の塩分条件を模倣しているためである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変化させることは稀である。
本明細書で使用される場合、「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を抑制しない担体または希釈剤を指す。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、組成物に、限定されないが、容積、均一性、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを付与するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
本明細書に記載の化合物のそれぞれについて、及び本明細書に記載の化合物の各部類または下位部類について、単独の化合物、あるいはその部類もしくは下位部類の他の化合物と混合された化合物、または本明細書に記載の別の化合物と混合された化合物、または１つ以上の別の薬学的に活性な化合物と混合された化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせと、を含む医薬組成物もまた記載されている。本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体で、または併用療法として他の有効成分と混合されるか、もしくは担体、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技法は、当業者に公知である。
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体が公知であるいずれかの方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、または打錠プロセスによって製造することができる。更に、有効成分は、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれている。本明細書に開示される組み合わせ医薬で使用される化合物の多くは、薬学的に適合性のある対イオンを含む塩として提供され得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体で、または併用療法として他の有効成分と混合される、もしくは好適な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合される医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。本出願の化合物の製剤化及び投与のための技法は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０に見出すことができる。
適切な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸内投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達が含まれ得る。化合物はまた、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮（電気的輸送を含む）パッチなどを含む徐放または制御放出剤形で、所定の速度での長期及び／または時限的なパルス投与のために投与することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、または打錠プロセスによって製造することができる。
したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な調製物への加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技法、担体、及び賦形剤のいずれも、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおけるように、適切にかつ当該技術分野で理解されているように使用され得る。
注射剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中での溶解もしくは懸濁に適した固体形態として、またはエマルションとしてのいずれかの、従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。更に、注射用医薬組成物は、所望により、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性の補助物質を含有し得る。生理学的に適合性のある緩衝液には、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。所望により、吸収強化調製物（例えば、リポソーム）を利用することができる。
経粘膜投与の場合、通過すべき障壁に適した浸透剤を製剤に使用することができる。
非経口投与用医薬製剤（例えば、ボーラス注射または持続注入によるもの）には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはダイズ油、グレープフルーツ油、もしくはアーモンド油などの他の有機油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプルまたは複数回用量の容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとることができ、また、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水で使用前に構成するための粉末形態であり得る。
経口投与用の場合、化合物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体により、処置される患者の経口摂取用に、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能となる。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体賦形剤とを混ぜ合わせ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、所望により適切な助剤を添加後に錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加することができる。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含有し得る、濃縮糖溶液を使用することができる。色素または顔料を、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意選択的に含有し得る、濃縮糖溶液を使用することができる。色素または顔料を、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口使用され得る医薬調製物には、ゼラチンで作製された押込み型カプセル、ならびにゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。押込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤との、デンプンなどの結合剤との、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との、及び任意選択で安定剤との混合物内に、有効成分を含有し得る。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中で溶解または懸濁され得る。更に、安定剤が添加され得る。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に適した投与量でなければならない。
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジなどの形態をとり得る。
吸入による投与の場合、本発明に従う使用のための化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーより提供されるエアロゾルスプレーの形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより測定することができる。吸入器または注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含めて製剤化することができる。
眼内、鼻腔内、及び耳介内送達を含む用途のための製薬分野において周知である様々な医薬組成物が、本明細書で更に開示される。これらの用途に適した浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。眼内送達用の医薬組成物には、点眼薬などの水溶性形態中の、またはジェランガム（Ｓｈｅｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，２３（３）：４４０－５０（２００１））もしくはハイドロゲル（Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２１０（２）：１０１－３（１９９６））中の活性化合物の水性点眼液；眼軟膏；懸濁点眼剤、例えば、液体担体媒体に懸濁された、微粒子、薬物含有小型ポリマー粒子（Ｊｏｓｈｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０（１）：２９－４５（１９９４））、脂溶性製剤（Ａｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，３１２：４４７－５８（１９８９））、及びミクロスフェア（Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５２（１）：１０１－６（１９９９））；ならびに眼内挿入物が含まれる。上述の参照文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのような適切な医薬製剤は、ほとんどの場合、そして好ましくは、安定性及び快適性のために、無菌で、等張性であり、緩衝されるように製剤化される。鼻腔内送達用の医薬組成物はまた、正常な繊毛作用を確実に維持するために、多くの点で鼻分泌物を模倣するように調製されることが多い滴剤及びスプレー剤を含み得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているように、また当業者に周知のように、好適な製剤は、ほとんどの場合かつ好ましくは等張性であり、５．５～６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝され、ほとんどの場合かつ好ましくは抗菌防腐剤及び適切な薬物安定化剤を含む。耳介内送達用の医薬製剤には、耳に局所適用するための懸濁液及び軟膏が含まれる。このような耳用製剤用の一般的な溶媒には、グリセリン及び水が含まれる。
化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのなどの従来の坐剤基剤を含めて、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
疎水性化合物の場合、好適な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系であり得る。使用される一般的な共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積を合わせた、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００の溶液である。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性の特性を損なわずに大幅に変化させることができる。更に、共溶媒成分の本質を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させることができ、他の生体適合性ポリマーを、ポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンの代わりに用いることができ、他の糖または多糖を、デキストロースと置き換えることができる。
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いることができる。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、通常は、比較的高い毒性という代償が伴う。更に、化合物は、徐放系、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを使用して送達することができる。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から最大１００日間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策が用いられる場合がある。
細胞内に投与されることが意図された薬剤は、当業者に周知の技術を使用して投与することができる。例えば、そのような薬剤は、リポソーム中に封入することができる。リポソーム形成時に水溶液中に存在する全ての分子は、水性内部に取り込まれる。リポソームの内容物は、いずれも外部の微小環境から保護され、また、リポソームが細胞膜と融合することから、細胞質中に効率よく送達される。リポソームは、組織特異的抗体でコーティングすることができる。リポソームは、所望の臓器を標的とし、その臓器に選択的に取り込まれる。あるいは、疎水性の有機小分子を細胞内に直接投与することができる。
追加の治療剤または診断用薬剤を医薬組成物に導入することができる。あるいは、または更に、医薬組成物は、他の治療剤または診断用薬剤を含有する他の組成物と組み合わせることができる。
非経口医薬組成物
注射（皮下、静脈内など）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物の水溶性塩／可溶性物質自体／可溶化複合体０．１ｍｇ～１２０ｍｇを滅菌水に溶解させ、次に０．９％滅菌生理食塩水１０μＬと混合する。混合物を、注射による投与に適した投与単位形態に導入する。
注射用医薬組成物
注射用製剤を調製するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇ、酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）２．０ｍＬ、ＨＣｌ（１Ｎ）、またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨまで適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬまで適量）を混合する。水を除く上記の全ての成分を合わせて撹拌し、必要に応じてわずかに加熱する。次に、十分な量の水を追加する。
経口医薬組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、一実施形態の化合物０．１ｍｇ～１２０ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を、硬ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に導入するか、または化合物０．１ｍｇ～１２０ｍｇを、微結晶セルロースなどの適切な希釈剤、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤とともにデンプン溶液などの結合剤溶液を用いて造粒し、得られた混合物を乾燥させ、滑沢剤を添加して経口投与に適した錠剤に圧縮する。
舌下（硬ロゼンジ）医薬組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達用の医薬組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１２０ｍｇを、粉末糖／マンニトール／キシリトールもしくは系に負の溶解熱を与えるような糖４２０ｍｇ、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、及びミント抽出物または他の香味料０．４２ｍＬと混合する。混合物をブレンドして型に流し込み、頬側投与に適したロゼンジを形成する。
速崩壊型舌下錠
好ましい実施形態の化合物４８．５重量％、微結晶セルロース（ＫＧ－８０２）２０重量％、圧縮錠剤が口腔中でより速く溶解するのを助けるマンニトールもしくは変性デキストロースのいずれかまたは組み合わせ２４．５重量％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース５重量％（５０μｍ）、及びステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することにより、速崩壊型舌下錠を調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７（２）：Ｅ４１）。圧縮錠剤の総重量を１５０ｍｇに維持する。好ましい実施形態の化合物の量を、微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びマンニトール／変性デキストロースまたは組み合わせの全量、及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）の３分の２の量と、三次元手動ミキサー（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ，Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して４．５分間混合することにより、製剤を調製する。全てのステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）及びＬ－ＨＰＣの残りの３分の１の量を、混合終了の３０秒前に添加する。
吸入用医薬組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇ及び０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに導入する。
ネブライザー懸濁液用医薬組成物
別の実施形態では、好ましい実施形態の化合物（０．１ｍｇ～１００ｍｇ）を滅菌水（１００ｍＬ）に懸濁させる。スパン８５（１ｇ）を添加した後、デキストロース（５．５ｇ）及びアスコルビン酸（１０ｍｇ）を添加する。塩化ベンザルコニウム（１：７５０の水溶液３ｍＬ）を添加し、リン酸緩衝液でｐＨを７に調整する。懸濁液を滅菌ネブライザーに充填する。
経皮パッチ用医薬組成物
経皮送達用の医薬組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇを、単一の接着面を有するパッチに埋め込むか、またはその上に沈着させる。次に、得られたパッチを、経皮投与のために接着面を介して皮膚に付着させる。
局所ゲル用医薬組成物
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬ、及び精製アルコール（ＵＳＰ）１００ｍＬと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に導入する。
点眼液
医薬用点眼液組成物を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇを精製水１００ｍＬ中のＮａＣｌ ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次に、得られた等張液を、眼投与に適した点眼薬容器などの眼送達ユニットに導入する。
経鼻スプレー溶液
医薬経鼻スプレー溶液を調製するために、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ～１００ｍｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。適用毎に１００μｌを噴霧送達するように設計された経鼻投与器（ｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ）に溶液を入れる。
処置／使用方法
本明細書に開示される態様は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することに関する。
本明細書の他所に開示されるように、いくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物または組成物の投与により、がんなどの疾患または状態を処置することに関する。本明細書に開示される化合物または組成物を、自身の健康状態を改善するために受ける必要がある対象は、化合物または組成物による初回処置を受ける前に必ずしも特定される必要はない。例えば、対象が、疾患または状態の何らかの徴候を示す前に、がんなどの疾患または状態を発症するであろうと予め方向付けることができる。あるいは、対象は、リスクがあるか、またはがんなどの疾患もしくは状態を発症していない場合（例えば、患者ががんに関連する別の疾患または状態の症状を示した後）、予防的に処置を受けることができる。したがって、いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、対象が早期であると診断された後に対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、全ての対象がそのような投与の候補であるとは限らず、処置の対象を特定することが望ましい場合がある。患者の選択は、通常の知識を有する医師の技能範囲内の多くの要因に依存することが理解される。したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、生命の延長、生存期間の延長、または寿命の延長のための、有効量の少なくとも１つの化合物または組成物の投与から恩恵を得る者として対象を特定することを更に含む。
他の態様では、本開示は、がんの処置、予防、または予防処置のための方法に関し、この方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み得る。特定の実施形態では、がんは、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、結腸直腸癌、または白血病から選択され得る。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、脳癌または副腎皮質癌（ａｃｈ－ｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、乳癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、卵巣癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、膵癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、胃癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、前立腺癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、腎癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、骨髄性白血病である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、神経膠芽腫である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、濾胞性リンパ腫である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、プレＢ急性白血病である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、慢性Ｂリンパ球性白血病である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、中皮腫である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、小細胞肺癌である。
いくつかの実施形態は、ＲＡＳ変異を有する細胞の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異に関連している。いくつかの実施形態は、ＲＡＳ変異を有する細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、ＫＲＡＳ変異を有する細胞の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異に関連している。いくつかの実施形態は、ＫＲＡＳ変異を有する細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、ＮＲＡＳ変異を有する細胞の増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異に関連している。いくつかの実施形態は、ＲＡＳ変異を有する細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、コドン１２、１３、５９、６１及び／または１４６にある。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質の変異型は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、及びＱ６１Ｈからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質の変異型は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ｋ１１７Ｒ、Ｋ１１７Ｅ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６Ｔ、及びＡ１４６Ｖからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を有する。
特定の実施形態では、がんは、ＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性である。他の実施形態では、がんは、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性である。更に別の実施形態では、抵抗性は、後天的な抵抗性である。他の実施形態では、抵抗性は、ｄｅ ｎｏｖｏ抵抗性である。更なるまたは追加の実施形態では、がんは、抗がん剤に対して抵抗性である。
いくつかの態様では、治療有効量のＲＡＦ／ＭＥＫプロテインキナーゼ二重阻害剤を含む、がんを処置するための化合物または医薬組成物及び方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＲＡＦ／ＭＥＫプロテインキナーゼ二重阻害剤の投与により、ＲＡＦ／ＭＥＫプロテインキナーゼ二重阻害剤の血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増加する。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性である。更なる実施形態では、がんは、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤に対して抵抗性であり、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤には、Ａ－ＲＡＦ阻害剤、Ｂ－ＲＡＦ阻害剤、またはＣ－ＲＡＦ阻害剤が含まれる。更なる実施形態では、がんは、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤に対して抵抗性であり、ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤には、Ｂ－ＲＡＦ阻害剤が含まれる。
いくつかの実施形態では、抵抗性がんは、膵癌、黒色腫、結腸癌、肺癌、または胃癌である。更なる実施形態では、抵抗性がんは、膵癌である。追加の実施形態では、抵抗性がんは、胃癌である。代替実施形態では、抗がん剤に対して抵抗性であるがんを有するかまたは有することが疑われる患者の処置に対してがん細胞を再感作するための組み合わせ医薬及び方法（治療有効量の本明細書に開示されるＭＥＫ／ＲＡＦ二重阻害剤を患者に投与するステップを含む）が提供される。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疾患を有する哺乳動物を処置する方法に関し、この方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み得る。本明細書に開示される他の実施形態は、がん悪液質を有する対象を処置する方法に関し、この方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、がんまたはがん悪液質などのがんの状態を緩和及び／または処置するための薬剤を製造する際に本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を使用することに関し、これは、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することにより、がんまたはがん悪液質などのがんの状態を緩和及び／または処置するために使用することができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、がんを緩和及び／または処置する方法に関し、この方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物にがん細胞を接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＭＥＫの阻害剤として機能し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＥＲＫの阻害剤として機能し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ｍｉｔｏＳＴＡＴ３阻害剤として機能し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、炎症性悪液質及び筋消耗を低減させ得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回単回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回を超えて、複数回用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日４回投与され得る。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、異常な細胞増殖を阻害し得る。いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖は、哺乳動物中で生じる。異常な細胞増殖を阻害するための方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得、異常な細胞増殖が阻害される。哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含み得、その化合物の量は、哺乳動物の異常な細胞増殖の阻害に有効である。
他の態様では、本発明は、がん細胞を弱体化させるか、その増殖を阻害するか、またはそれを死滅させる方法であって、上記細胞を弱体化させるか、その増殖を阻害するか、またはそれを死滅させるのに有効な、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と上記細胞を接触させることを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、胃、前立腺、腎臓、または結腸・直腸のがん細胞を含む。
いくつかの実施形態では、がん細胞を弱体化させる。いくつかの実施形態では、がん細胞の１％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の３％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の４％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の５％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の１０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２５％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の３０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の４０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の５０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の６０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の７０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の７５％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の８０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の９０％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の１００％を弱体化させる。更なるまたは追加の実施形態では、実質的に全てのがん細胞を弱体化させる。
いくつかの実施形態では、がん細胞を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の１％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の３％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の４％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の５％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の１．０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の２５％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の３０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の４０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の５０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の６０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の７０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の７５％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の８０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の９０％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の１００％を死滅させる。更なるまたは追加の実施形態では、実質的に全てのがん細胞を死滅させる。
更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約１％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約２％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約３％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約４％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約５％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約１０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約２０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約２５％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約３０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約４０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約５０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約６０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約７０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約７５％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約８０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約９０％阻害する。更なるまたは追加の実施形態では、がん細胞の増殖を約１００％阻害する。
いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも１％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも２％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも３％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも４％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも５％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも１０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも２０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも２５％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも３０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも４０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも５０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも６０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも７０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも７５％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも８０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも８５％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも９０％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも９５％縮小する。更なるまたは追加の実施形態では、腫瘍を根絶させる。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズは増大しない。
いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも１％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも２％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも３％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも４％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも５％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも１０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも２０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも２５％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも３０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも４０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも５０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも６０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも７０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも７５％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも７５％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも８０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも９０％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は、少なくとも９５％低減する。いくつかの実施形態では、腫瘍増殖は防止される。
投与方法
化合物または医薬組成物は、任意の適切な手段によって患者に投与することができる。投与方法の非限定的な例としては、とりわけ、本発明の化合物を生存組織と接触させるために適切であると当業者がみなす、（ａ）経口経路による投与（この投与には、カプセル、錠剤、顆粒剤、スプレー、シロップ、または他のそのような形態での投与が含まれる）；（ｂ）直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内などの非経口経路による投与（この投与には、水性懸濁液、油性調製物などとして、または滴剤、スプレー、坐剤、膏薬、軟膏などとしての投与が含まれる）；（ｃ）皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、髄腔内注射、胸骨内注射などによる投与（輸液ポンプによる送達が含まれる）；（ｄ）腎臓または心臓の領域への直接注射によるような局所的な投与（例えば、デポー埋め込みによる）；ならびに（ｅ）局所投与が挙げられる。
投与に適した医薬組成物には、有効成分がその意図される目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、処置されるヒトを含む動物のタイプ、及び検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。用量は、所望の効果が得られるように調整することができるが、体重、食事、併用薬、及び医療分野の当業者が認識する他の要因などの要因に依存する。より具体的には、治療有効量は、処置されている対象の疾患の症状を予防するか、軽減させるか、もしくは緩和するか、または生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を踏まえると、十分に当業者の能力の範囲内にある。
当業者には容易に明らかとなるように、投与される有用なｉｎ ｖｉｖｏ投与量及び特定の投与方式は、年齢、体重、及び処置される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。所望の結果を得るのに必要な用量レベルである有効な投与量レベルの決定は、日常的な薬理学的方法を使用して当業者が行うことができる。典型的には、生成物のヒトでの臨床適用は、低投与量レベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量レベルを増加させる。あるいは、許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を使用して、確立されている薬理学的方法を使用して本発明の方法によって同定された組成物の有用な用量及び投与経路を確立することができる。
非ヒト動物試験では、候補となる生成物の適用を高投与量レベルで開始し、所望の効果がそれ以上得られなくなるか、または有害な副作用が消失するまで投与量を減少させる。投与量は、所望の効果及び治療適応に応じて、広範囲に及ぶ可能性がある。典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重であり得、好ましくは、約１００マイクログラム／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。あるいは、当業者によって理解されるように、投与量は、患者の表面積に基づいて算出され得る。
本発明の医薬組成物の正確な処方、投与経路、及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１９７５の“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”を参照されたい。特に第１章１頁を参照のこと）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり約０．５～１０００ｍｇであり得る。投与量は、患者の必要性に応じて、１日以上の間で１回与えられる場合も、また、２回以上連続して与えられる場合もある。化合物のヒトへの投与量が少なくともいくつかの症状について確立されている場合には、本発明では、それらの同じ投与量、または確立されているヒトへの投与量の約０．１％～５００％、より好ましくは約２５％～２５０％の投与量が使用される。新たに見出された医薬化合物の場合のように、ヒトへの投与量が確立されていない場合には、適切なヒトへの投与量は、動物での毒性試験及び有効性試験によって認定される、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値、またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏ試験によって導出される他の適切な値から推測することができる。
毒性または臓器機能不全により、投与を終了する、中断する、または調節する方法及び時期を主治医が把握していることに留意されたい。逆に、臨床応答が不十分である場合に処置をより高いレベルに調節する（毒性は回避する）ことも、主治医は把握しているであろう。目的の障害の管理における投与用量の程度は、処置される状態の重症度及び投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価方法によって部分的に評価され得る。更に、用量及びおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答に応じて異なる。上述のものと同等のプログラムを、動物用医薬品で使用することができる。
正確な投与量は、薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度の一般化が行われ得る。成人ヒト患者の１日投与レジメンは、例えば、各有効成分が０．１ｍｇ～２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇ、例えば５～２００ｍｇである経口用量であり得る。他の実施形態では、０．０１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～６０ｍｇ、例えば１～４０ｍｇの各有効成分の静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、１日あたり１～４回投与される。あるいは、本発明の組成物は、好ましくは１日あたり１０００ｍｇまでの各有効成分の用量で、持続静脈内注入によって投与され得る。当業者に理解されるように、特定の状況では、特定の侵襲性疾患または感染を効果的かつ積極的に処置するために、上記の好ましい投与量範囲を上回るかまたは更にははるかに上回る量の本明細書に開示される化合物を投与することが必要となる場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月、または数年にわたって投与される。
更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．００１～約７ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．００２～約６ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．００５～約５ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．０１～約５ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．０２～約５ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．０５～約２．５ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．１～約１ｇ／日で投与され得る。更なるまたは追加の実施形態では、前述の範囲の下限値を下回る投与レベルは、十二分であり得る。
投与量及び投与間隔を個別に調整して、調節作用を維持するのに十分である活性部分の血漿中レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を得ることができる。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を決定することができる。
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、１０～９０％、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％の時間でＭＥＣを上回る血漿中レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度と関連しない場合がある。
投与される組成物の量は、処置される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与様式、及び処方医の判断に依存し得る。
本明細書に開示される化合物は、公知の方法を使用して有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、または特定の化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒性は、細胞株（例えば、哺乳動物、好ましくはヒトの細胞株）に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性を決定することによって確立することができる。そのような試験の結果は、多くの場合、哺乳動物などの動物、またはより具体的には、ヒトでの毒性を予測するものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定することができる。特定の化合物の有効性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、またはヒト臨床試験などのいくつかの認識されている方法を使用して確立することができる。認識されているｉｎ ｖｉｔｒｏモデルは、ほとんど全てのクラスの状態について存在しており、これには、がん、心血管系疾患、及び様々な免疫機能不全が含まれるが、これらに限定されない。同様に、許容される動物モデルを使用して、そのような状態を処置するための化学薬品の有効性を確立することができる。有効性を決定するためにモデルを選択する際に、当業者は、適切なモデル、用量、及び投与経路、ならびにレジメンを選択するために、最先端技術を指針とすることができる。当然ながら、ヒト臨床試験もまた、ヒトにおける化合物の有効性を決定するためにも使用することができる。
組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置で提供することができる。例えば、パックは、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が付随する場合がある。パックまたはディスペンサーにはまた、容器に付属する、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の注意書きが付随する場合もあり、この注意書きは、ヒトまたは動物への投与に関する薬物形態の政府機関による承認を表している。このような注意書きは、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書であり得る。適合性のある医薬担体中に配合された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応となる状態の処置に関するラベルを貼付することもできる。
投与及び医薬組成物
化合物は、治療上有効な投与量で投与される。本明細書に記載の化合物のヒトへの投与量レベルはまだ具体的に特定されていないが、一般に、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下～約７０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。したがって、７０ｋｇの人へ投与する場合、投与量範囲は、１日あたり約１７ｍｇ～１日あたり約８０００ｍｇ、１日あたり約３５ｍｇ以下～１日あたり約７０００ｍｇ以上、１日あたり約７０ｍｇ～１日あたり約６０００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ～１日あたり約５０００ｍｇ、または１日あたり約２００ｍｇ～約３０００ｍｇとなる。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置される対象及び疾患の状態、苦痛の重症度、投与様式及び投与スケジュール、ならびに処方医の判断に依存することになる。
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似の有用性をもたらす薬剤の許容される投与方式のいずれか（限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸、または眼内を含む）によるものであり得る。好ましい実施形態の主題である適応症を処置する際には、経口及び非経口投与が通例である。
上記のように有用である化合物は、これらの状態の処置に使用するための医薬組成物に製剤化することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）（その全体が参照により組み込まれる）に開示されているものなどの標準的な医薬製剤技法が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全量かつ治療有効量の本明細書に記載の化合物（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、及びそれらの溶媒和物を含む）、またはそれらの薬学的に許容される塩；ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を含む。
上記のように有用である選択された化合物に加えて、いくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体及び薬剤は、有効成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が企図される。更に、当該技術分野で一般的に使用されているような様々な補助剤が含まれ得る。医薬組成物に様々な成分を含めることに関する考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
薬学的に許容される担体またはその成分として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固形滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；打錠剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；ならびにリン酸緩衝液である。
対象化合物と組み合わせて使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的には、化合物が投与される方法によって決定される。
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、適正な医療行為に従う、動物、好ましくは哺乳動物対象への単回用量投与に適した量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単一剤形または単位剤形の調製は、剤形が１日１回または治療コースにつき１回投与されることを意味するものではない。そのような剤形は、１日１回、２回、３回またはそれ以上投与されることが企図され、一定期間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたる注入として投与することができ、または持続注入として投与することができ、また治療コースの間に複数回投与される場合がある（但し、単回投与も特に除外されない）。当業者は、製剤が治療の全過程を具体的に企図するものではなく、そのような決定は、製剤ではなく処置の当業者に委ねられていることを認識するであろう。
上記のように有用である組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路用の様々な適切な形態のいずれかであり得る。当業者は、経口及び経鼻組成物が、吸入によって投与される、利用可能な手法を使用して作製される組成物を含むことを理解するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体を使用することができる。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、任意選択の薬学的に活性な材料を含めてもよい。化合物と組み合わせて用いられる担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与のための現実的な量の材料を提供するのに十分である。本明細書に記載の方法において剤形を有用にするための技法及び組成物は、以下の参照文献に記載されており、全て本明細書に参照により組み込まれる：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）、及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。
錠剤、カプセル、顆粒剤、及びバルク粉剤などの固体形態を含む、様々な経口剤形を使用することができる。錠剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖コーティング、フィルムコーティング、または多重圧縮が可能であり、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含有し得る。液体経口剤形には、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤、及び香味剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成される溶液及び／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成される発泡調製物が含まれる。
経口投与用の単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知である。錠剤は、通常、不活性希釈剤として従来の薬学的に適合性のある補助剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロース；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、及びスクロース；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を向上させることができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実香料などの甘味料及び香味剤は、チュアブル錠の有用な補助剤である。カプセルは、通常、上記に開示された１つ以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、及び貯蔵安定性などの二次的な考慮事項に依存しており、これらは重要ではなく、当業者は容易に行うことができる。
経口組成物はまた、液体溶液、エマルション、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルション、及び懸濁液用の担体の典型的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が含まれる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート８０が含まれ、典型的な防腐剤には、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物はまた、上記に開示された甘味料、香味剤、及び着色剤などの１つ以上の成分を含有し得る。
そのような組成物はまた、従来の方法によって、典型的にはｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングすることができ、その結果、対象化合物は、所望の局所適用付近の胃腸管に放出されるか、または所望の作用を延長させるために様々な時間で放出される。そのような剤形には、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス、及びシェラックのうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の組成物は、任意選択で、他の薬物活性物質を含み得る。
対象化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下剤形、頬側剤形、及び経鼻剤形が含まれる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールなどの可溶性充填物質；アラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含む。上記に開示された流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤、及び香味剤も含まれる場合がある。
眼科的局所使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。可能な限り快適性を最大化すべきであるが、製剤考慮事項（例えば、薬物安定性）により、時には最適な快適性に満たないことを余儀なくされる場合がある。快適性の最大化が不可能である場合、液体は、眼科的局所使用に患者が耐えられるように製剤化する必要がある。更に、眼科的に許容される液体は、単回使用用に包装するか、または複数回使用による汚染を予防するために防腐剤を含める必要がある。
眼科的用途の場合、溶液または薬剤は、多くの場合、主要なビヒクルとして生理食塩水溶液を使用して調製される。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤、及び界面活性剤を含有し得る。
本明細書に開示される医薬組成物に使用することができる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルを、本明細書に開示される眼科用調製物に使用することができる。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
張度調整剤は、必要に応じてまたは容易に添加することができる。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、または他の任意の適切な眼科的に許容される張度調整剤が含まれるが、これらに限定されない。
得られる調製物が眼科的に許容されるものである限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝液及び手段を使用することができる。多くの組成物では、ｐＨは４～９である。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が含まれる。必要に応じて、酸または塩基をこれらの製剤のｐＨ調整に使用することができる。
同様に、眼科的に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤も、それに代えて、またはそれと組み合わせて使用することができる。
局所使用の場合、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などが用いられる。局所製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤から構成され得る。
静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物及び組成物は、生理食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解または分散させることができる。所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸を含むがこれらに限定されない適切な賦形剤を含めることができる。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２～８、または好ましくは４～７の範囲である。抗酸化賦形剤には、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシル酸塩、チオ尿素、及びＥＤＴＡが含まれ得る。最終静脈内組成物中に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例には、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及び炭水化物（例えば、デキストロース、マンニトール、及びデキストラン）が含まれ得る。許容される更なる賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８，５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１，６５ ２８７－３３２（これらはいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。静細菌性または静真菌性の溶液を得るために抗菌剤を含めることもでき、これには、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールが含まれるが、これらに限定されない。
静脈内投与用の組成物は、投与直前に滅菌水、生理食塩水、またはデキストロース水溶液などの適切な希釈剤で再構成される１つ以上の固体形態で介護者に提供され得る。他の実施形態では、組成物は、すぐに非経口投与することができる溶液で提供される。更に他の実施形態では、組成物は、投与前に更に希釈される溶液で提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組み合わせを投与することを含む実施形態では、組み合わせは、混合物として介護者に提供されてもよく、または介護者が２つの薬剤を投与前に混合してもよく、または２つの薬剤が別個に投与されてもよい。
本明細書に記載の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、及び処置される状態に依存し、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。
第２の（または他の追加の）薬剤
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
いくつかの実施形態では、方法は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ある量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、組み合わせ及び化学療法剤の量は合わせて、異常な細胞増殖の阻害に有効である。多くの化学療法剤が現在当該技術分野で公知であり、それらを組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。また、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害する方法であって、ある量のＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤及び／またはＲａｆプロテインキナーゼ阻害剤を、放射線療法と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法も記載され、ここで、放射線療法と組み合わせたＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤及び／またはＲａｆプロテインキナーゼ阻害剤の量は、哺乳動物における異常な細胞増殖の阻害または過剰増殖性障害の処置に有効である。放射線療法を施行するための技法は当該技術分野で公知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ある量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１つ以上の物質と、を含み得る方法に関する。抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９１１年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。一部のＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１阻害活性がほとんどまたは全くないが、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＮＥＭＰ－３、ＭＭＰ－４、Ｍ７ｖ１Ｐ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２及び／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものもある。本発明において有用なＭ１ｖ１Ｐ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ－３３４０、ＲＵ ３２－３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の治療剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、治療剤は、タキソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。更なるまたは追加の実施形態では、治療剤は、細胞毒性剤、抗血管新生剤、及び抗腫瘍剤からなる群から選択される。更なるまたは追加の実施形態では、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピポドフィロトキシン、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答修飾剤及び増殖阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。
多くの化学療法剤が現在当該技術分野で公知であり、それらを本開示の化合物及び組成物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーティング抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、追加の療法と組み合わせて投与される。更なるまたは追加の実施形態では、追加の療法は、放射線療法、化学療法、外科手術、またはそれらの任意の組み合わせである。更なるまたは追加の実施形態では、組み合わせは、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される。更なるまたは追加の実施形態では、治療剤は、細胞毒性剤、抗血管新生剤、及び抗腫瘍剤の群から選択される。更なるまたは追加の実施形態では、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピポドフィロトキシン、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答修飾剤及び増殖阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、及び造血性増殖因子からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＭＥＫまたはＲＡＦ経路を共調節するための薬剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＭＥＫまたはＲＡＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＸＬ－２８１、ＬＧＸ－８１８、ＣＥＰ－３２４９６、ＡＲＱ－７３６、ＭＥＫ－１６２、セルメチニブ、レファメチニブ、Ｅ－６２０１、ピマセルチブ、ＷＸ－５５４、及びＧＤＣ－０９７３である。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、エノール酸、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、スルホンアニリド、クロニキシン、リコフェロン、デキサメタゾン、及びプレドニゾンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、ストレプトゾトシン、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシン、ジアジコン（ＡＺＱ）、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トファシチニブ、イクサベピロン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、及びテニポシドから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、プレドニゾロン、フォリン酸、メトトレキサート、メルファラン、カペシタビン、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、６－メルカプトプリン、及びプロカルバジンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン、ペメトレキセド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、イタラビン（ｙｔａｒａｂｉｎｅ）、デシタビン、シタラビン、シタラビンリポソーム、プララトレキサート、フロクスウリジン、フルダラビン、コルヒチン、チオグアニン、カバジタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、アミノプテリン、ペメトレキセド、プララトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、カルモフール、及びフロクスウリジンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン、デシタビン、ヒドロキシカルバミド、トポテカン、イリノテカン、ベロテカン、テニポシド、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ピクサントロン、メクロレタミン、クロラムブシル、プレドニムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カルボコン、チオテパ、トリアジクオン、及びトリエチレンメラミンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン、サトラプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、ピポブロマン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アルボシジブ、セリシクリブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、アナグレリド、マソプロコール、オラパリブ、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ボリノスタ（ｖｏｒｉｎｏｓｔａ）、イデラリシブ、アトラセンタン、ベキサロテン、テストラクトン、アムサクリン、トラベクテジン、アリトレチノイン、トレチノイン、デメコルシン、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシンメペスクシナート、及びエリブリンから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸、レフルノミド、テリフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド、アナキンラ、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムス、エクリズマブ、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ネレリモマブ、メポリズマブ、オマリズマブ、ファラリモマブ（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、エルシリモマブ（ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、レブリキズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、エファリズマブ、エルリズマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、及びオクレリズマブから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ、ゴミリキシマブ、ルミリキシマブ、テネリキシマブ、トラリズマブ、アセリズマブ、ガリキシマブ、ガビリモマブ（ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ルプリズマブ、ベリムマブ、ブリシビモド、イピリムマブ、トレメリムマブ、ベルチリムマブ、レルデリムマブ（ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、ナタリズマブ、トシリズマブ、オデュリモマブ（ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、ゾリモマブ、アトロリムマブ（ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、セデリズマブ、フォントリズマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペクセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、バパリキシマブ（ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、アバタセプト、ベラタセプト、ペグスネルセプト、アフリベルセプト、アレファセプト、及びリロナセプトから選択される。
一般的手順
追加の実施形態を、以下の実施例において更に詳細に開示するが、これは、特許請求の範囲を限定することを決して意図するものではない。
本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物を調製する際に使用する材料は、公知の方法によって作製することができるか、または市販されている。これらの反応において、それ自体は当業者に公知であるが、より詳細には言及されていないバリアントを使用することも可能である。文献及び本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するのに十分な素養を身につけている。
有機化学分野の当業者は、更なる指示なしに操作を容易に実施することができる、すなわち、これらの操作を実施することは十分に当業者の範囲及び業務内であることが認識されている。これらには、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性及び求核性の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化、及び鹸化などが含まれる。これらの操作は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ），Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）などの標準的なテキストで論じられている。
当業者は、特定の反応が、他の官能基を分子内でマスクするかまたは保護することにより、あらゆる望ましくない副反応が回避され、及び／または反応収率が向上する場合に、最良に行われることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、保護基を利用して、そのような収率の向上を達成するか、または望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献に見出され、また十分に当業者の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００７）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
以下の例示的スキームは、読者の指針のために提供するものであり、本明細書に例示する化合物を作製するための好ましい方法を表す。これらの方法は限定的ではなく、これらの化合物を調製するために他の経路を用いることができることは明らかであろう。そのような方法には、コンビナトリアルケミストリーを含む固相ベースの化学作用が具体的に含まれる。当業者は、文献及び本開示が提供する方法でこれらの化合物を調製するための素養を完全に身につけている。以下に示す合成スキームで使用する化合物のナンバリングは、それらの特定のスキームのみを対象としており、本出願の他のセクションの同じナンバリングであると解釈してはならず、またはそれらと混同してはならない。
本明細書で使用される商標は、単なる例であり、本発明の時点で使用された例示的な材料を反映している。当業者は、ロット、製造プロセスなどの変動が予想されることを認識するであろう。したがって、実施例及びそれらで使用される商標は非限定的であり、限定を意図するものではなく、それらは、当業者が本発明の１つ以上の実施形態を実施するために選択することができる方法を例示しているに過ぎない。
以下の例示的スキームは、読者の指針のために提供するものであり、これらは合わせて、本明細書に提供する化合物を作製するための例示的方法を表す。更に、本明細書に記載の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を踏まえると、当業者には容易に明らかになるであろう。特記なき限り、全ての変数は上記で定義した通りである。
実施例１
一般的合成Ａ
Figure 2023510795000096
 化合物２：２－フルオロ－３－ニトロトルエン１（１５３．９ｇ、２６８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮＢＳ（５７．８ｇ、３２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのＭｅＣＮ（１３４０ｍＬ）中溶液に、１，１－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、０．１２当量）を窒素雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、橙色懸濁液を得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、形成された懸濁液を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を追加の若干のＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、静置すると結晶化する暗赤色油状物を得た。生成物をヘプタンを使用して再結晶化させ、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－ニトロベンゼン２（４３．８ｇ、１８６．７ｍｍｏｌ、収率：７０％、純度：９９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｔＲ＝１．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝２３４．０、実測値＝質量なし；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物３：２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（１．０当量）の過塩素酸（１０～２０当量）中溶液に、ジオール（１．２０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で１～１８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を乾燥させて、クマリンを固体として得た。
化合物４：クマリン（１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（０．１３～０．２Ｍ）中溶液に、鉱油中水素化ナトリウム６０％分散液（１．６０当量）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。形成された反応混合物を１０分間撹拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（１．５０～１．６０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温まで加温し、２～６０時間撹拌した。水を添加して反応混合物をクエンチした。形成された懸濁液を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を乾燥させて、ジメチルカルバメートを固体として得た。
化合物５：ジメチルカルバメート（１．０当量）をメタノール（０．２Ｍ）に懸濁させ、場合によっては、ＣＨ２Ｃｌ２を若干添加して溶液を得た。アルゴンを溶液中に１０分間バブリングした。次に、５０％ラネー（登録商標）・ニッケル水中スラリー（１．０当量）または１０％パラジウム活性炭（０．０５当量）を添加した。形成された反応混合物を水素でパージし、室温で２～１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＭｅＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、第一級アミンを固体として得た。
化合物６：氷浴で冷却した（０℃）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中の第一級アミン（１．０当量）とピリジン（３．００当量）との懸濁液に、メチルスルファモイルクロリド（２．５０当量）のアセトニトリル（無水）（０．２Ｍ）中透明溶液を滴加した。添加完了後、形成された反応混合物を室温まで加温し、１～１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、形成された懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を乾燥させて、スルファモイルを固体として得た。
化合物７：スルファモイル（１．０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．０６～０．１０Ｍ）中溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（３．００当量）をゆっくりと添加した。完全に添加した後、形成された反応混合物を、場合によっては追加の若干のテトラヒドロフラン（脱水）で希釈し、３０分間撹拌し、０℃まで加温した。これを、テトラヒドロフラン（脱水）（０．０４Ｍ）中のＮＣＳまたはＮＢＳ（１．２０当量）の冷却（－７８℃）溶液に、カニューレで１５分かけて滴加した。形成された反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃で反応混合物をＨＣｌ １Ｍでクエンチし、室温まで加温した。追加の水を若干添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製し、臭素または塩素を固体として得た。
実施例２
一般的合成Ｂ
Figure 2023510795000097
 化合物Ｂ．１：２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（６．５４ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の過塩素酸（２９．８ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ、１５．０当量）中溶液に、レゾルシノール（３．０５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を減圧下、４０℃で一晩乾燥させて、３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（１５．２２４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、収量：１１２％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝３３０．１、実測値＝３３０．０；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物Ｂ．２：３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６Ｍ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ、３．７０当量）を添加した。ＭＥＭ－Ｃｌ（１．８ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加し、形成された反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：０→１：３）により精製し、３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（２．７１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率：８４％）を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４１８．０、実測値＝４１８．０。
化合物Ｂ．３：３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（２．７１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．０４Ｍ）中溶液を－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．７９ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくりと添加した。形成された反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（脱水）（７５ｍｌ）中に溶解したＮＢＳ（１．１５６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。形成された黄色溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて－７８℃でクエンチし、室温まで加温した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：３）により精製し、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（２．１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率：６５％）をオフホワイトの綿毛状固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｔＲ＝１．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９６．０／４９８．０、実測値＝４９６．０／４９８．０。
化合物Ｂ．４：４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１５ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）に室温で懸濁させた。形成された反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。不純生成物をＥｔ２Ｏ中に懸濁させた。固形物を濾別し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．２７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率：８６％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４６１．１、実測値＝４６１．１。
化合物Ｂ．５：４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．２７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（０．２６Ｍ）中混合物に、ラネー（登録商標）・ニッケル（５０％水中スラリー、０．５ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加して、形成された反応混合物を水素雰囲気下に４時間置いた。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、形成された溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンで２回ストリッピングして、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．１１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率：１００％）を粘着性固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ）：ｔＲ＝２．０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４３０．８、実測値＝４３０．８。
化合物Ｂ．６：３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（１．１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（１．２Ｍ）中溶液に、ピリジン（０．４１３ｍｌ、５．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメチルスルファモイルクロリド（０．２６８ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）のアセトニトリル（無水）（１．２Ｍ）中溶液を添加した。形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０％ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：２→１：９）により精製し、スルファミド（１．３５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率：１０１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｕ）：ｔＲ＝１．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２４．２、実測値＝５２４．１。
化合物Ｂ．７：スルファミド（９１０ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール／ＴＨＦ（１：１）（０．１７ｍＬ）中溶液に、硫酸（１．５ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ、１６当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製した。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／水中に溶解させ、凍結乾燥させ、フェノール（５１０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ、収率：６７％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：ｔＲ＝２．６８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４３６．１、実測値＝４３６．０。
実施例３
一般的合成Ｃ
Figure 2023510795000098
 化合物Ｃ．２：Ｃ１（３．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（脱水）（１００ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ，１．３当量）をゆっくりと添加した。完全に添加した後、形成された反応混合物を－７８℃で３０分、続いて０℃で３０分撹拌した。次に、パラホルムアルデヒド（３．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１５当量）。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨＣｌ １Ｍでクエンチし、室温まで加温し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→３：７）により精製し、Ｃ．２（１．６７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、純度：８８％、収率：４６％）をオフホワイト固体として得た。
化合物Ｃ．３：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３３８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（６４５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１）により精製し、Ｃ．３（５０２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率：７０％）を無色油状物として得た。
化合物Ｃ．４：Ｃ．３（２．３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、アルゴンを溶液中に１０分間バブリングした。次に、５０％ラネー・Ｎｉ水中スラリー（２ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で１．５時間撹拌した。次に、アルゴンでパージすることにより反応をクエンチし、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭでストリッピングして、Ｃ．４（２．４１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、純度：９０％、収率：１００％）を褐色油状物として得た。
化合物Ｃ．５：氷浴で冷却した（０℃）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中の第一級アミン（１．０当量）とピリジン（３．００当量）との懸濁液に、メチルスルファモイルクロリド（２．５０当量）のアセトニトリル（無水）（０．２Ｍ）中透明溶液を滴加した。添加完了後、形成された反応混合物を室温まで加温し、１～１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、形成された懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を乾燥させて、スルファモイルを固体として得た。７２７ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌのＣ．４から、Ｃ．５（１．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、純度：９５％、収率：８７％）を橙色泡状物として得た。
化合物１００：Ｃ．５（１．９７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン５ｍＬ中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬを添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭでストリッピングし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製し、１００（１．４５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率：９６％）をオフホワイト泡状物として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．１９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９４．１、実測値＝４９４．１；１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）。
化合物１０１：１００（１００ｍｇ、２０３ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（１６１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、２．４当量）とのＤＣＭ ４ｍＬ中の氷冷撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、反応物を室温まで加温して、５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ １ｍＬ中に再溶解させ、「フラッシュ」カラムクロマトグラフィー法（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→２：８）により精製して、１０１（１４６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、純度：７１％、収率：９２％）を白色泡状物として得た。
実施例４
一般的合成Ｄ
Figure 2023510795000099
 化合物Ｄ．２：２－クロロ－３－フルオロイソニコチンアルデヒド水和物（５６．１３ｇ、３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（６３０ｍｌ）中に溶解させ、その後溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．９６ｇ、３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を分割して添加し、形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０００ｍＬの氷水スラリーでクエンチし、ゆっくりと酸性化させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（６６．２５ｇ、４１０ｍｍｏｌ、収率９８％）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｔＲ＝１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝１６２．０、実測値＝１６２．０。
化合物Ｄ．３：（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（３０ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（４６０ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２Ｍ、８９ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加し、その後メシルクロリド（１７．２５ｍｌ、２２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴加した。形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ヨウ化ナトリウム（２７．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９３ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、エチルアセトアセテート（４７．２ｍｌ、３７１ｍｍｏｌ、２．００当量）との無水ＴＨＦ ３００ｍＬ中冷却（０℃）溶液に添加した。形成された反応混合物を、０℃で３０分間、次に５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｍ ＬｉＣｌで洗浄し、ブラインを使用して１回洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（５４．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ、収率１０７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｔＲ＝１．９１及び２．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝２７４．１、実測値＝２７４．０。
化合物Ｄ．４：２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（５１．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の硫酸（３～２０当量）中溶液に、ジオール４（２．００当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で２～１８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ ８：２から再結晶させて、クマリンを固体として得た。
化合物Ｄ．５：クマリン（１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（０．１５～０．４Ｍ）中溶液に、鉱油中水素化ナトリウム６０％分散液（１．４０～１．６０当量）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。形成された反応混合物を１０～２０分間撹拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（１．２５～１．６０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温まで加温し、１～２４時間撹拌した。水を添加して反応混合物をクエンチした。形成された懸濁液を１時間撹拌し、濾過して、水及びヘプタンで洗浄した。残渣を乾燥させて、ジメチルカルバメートを固体として得た。
化合物Ｄ．６：ジメチルカルバメート（１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．４０～１０．０当量）との１，４－ジオキサン（０．１～０．２Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１０～０．２０当量）、炭酸セシウム（１．２０～１．５０当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．１０当量）を窒素雰囲気下で添加した。更に５分間窒素でパージした後、形成された反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。被濾過物を減圧下で濃縮し、その後残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．３～０．５Ｍ）中に溶解させた。ＴＦＡ（０．３０～１０．０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と２回共蒸発させて油状物を得た。この油状物を逆相クロマトグラフィーの「フラッシュ酸性（ｆｌａｓｈ ａｃｉｄ）」法により精製して、アミノピリジンを固体として得た。
化合物Ｄ．７：氷浴で冷却した（０℃）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２～０．３０Ｍ）中のアミノピリジン（１．０当量）とピリジン（３．００当量）との懸濁液に、メチルスルファモイルクロリド（２．５０当量）のアセトニトリル（無水）（０．２Ｍ）中透明溶液を滴加した。添加完了後、形成された反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、形成された懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。残渣を乾燥させて、スルファモイルを固体として得た。
化合物Ｄ．８：スルファモイル（１．０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．０６Ｍ）中溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（３．００当量）をゆっくりと添加した。完全に添加した後、形成された反応混合物を、場合によっては追加の若干のテトラヒドロフラン（脱水）で希釈し、３０分間撹拌し、０℃まで加温した。これを、テトラヒドロフラン（脱水）（０．０４Ｍ）中のＮＣＳまたはＮＢＳ（１．２０当量）の冷却（－７８℃）溶液に、カニューレで１５分かけて滴加した。形成された反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃で反応混合物をＨＣｌ １Ｍでクエンチし、室温まで加温した。追加の水を若干添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、臭素または塩素を固体として得た。
実施例５
一般的合成Ｅ
Figure 2023510795000100
 化合物Ｅ．２：臭素または塩素（１．０当量）をメタノール（０．１０～０．２０Ｍ）中に懸濁させた。アミン（１～１０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で２～１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：酸性分取または塩基性分取）により精製して、凍結乾燥後またはＧｅｎｅｖａｃ（商標）にかけた後に、所望のアミンを固体として得た。
化合物Ｅ．３：ジメチルアミンＥ．２（１．０当量）及びピリジン（１．１～１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２～０．８Ｍ）中に溶解させた。塩化スルホニル（１．２～１．７当量）を添加し、形成された反応混合物を室温で２～１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：０→６：４）により精製して、スルファモイルＥ．３を固体として得た。
化合物Ｅ．４：スルファモイルＥ．３（１．０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．０６Ｍ）中溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ １Ｍ（１～３当量）をゆっくりと添加した。完全に添加した後、形成された反応混合物を、場合によっては追加の若干のテトラヒドロフラン（脱水）で希釈し、３０分間撹拌し、０℃まで加温した。これを、テトラヒドロフラン（脱水）（０．０４Ｍ）中のＮＣＳまたはＮＢＳ（１．２当量）の冷却（－７８℃）溶液に、カニューレで１５分かけて滴加した。形成された反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃で反応混合物をＨ２ＳＯ４ １Ｍでクエンチし、室温まで加温した。追加の水を若干添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、臭素または塩素Ｅ．４を固体として得た。
化合物Ｅ．５：臭素または塩素Ｅ．４（１．０当量）をメタノール（０．１０～０．２０Ｍ）中に懸濁させた。アミン（１～１０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で２～１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：酸性分取または塩基性分取）により精製して、凍結乾燥後またはＧｅｎｅｖａｃ（商標）にかけた後に、所望のアミンＥ．５を固体として得た。
実施例６
一般的合成Ｆ
Figure 2023510795000101
 フェノール Ｆ．１（１．０当量）及び炭酸カリウム（２．０当量）をＤＭＦ（０．０３～０．２Ｍ）中に溶解させた。酸塩化物（１．０当量）を添加して、室温で１～１８時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：酸性分取または塩基性分取）により精製して、凍結乾燥後またはＧｅｎｅｖａｃ（商標）にかけた後に、所望のＦ．２を固体として得た。
実施例７
一般的合成Ｇ
Figure 2023510795000102
 化合物Ｇ．２：Ｇ．１（１．０当量）のＤＭＦ（０．１～０．２Ｍ）中溶液に、それぞれのアミン（１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（２～５当量）を添加し、各々１本の別個のバイアルに入れた。反応混合物を室温で２～１８時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：酸性分取または塩基性分取）により精製して、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）で真空下にて４０℃で蒸発させた後に、所望の生成物Ｇ．２を固体として得た。
実施例８
化合物１０２の合成
Figure 2023510795000103
 化合物１０２を５ステップで調製した。
ステップ１：一般的合成Ａの手順に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（４８．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（１．０４当量）から出発した。濾過後、泡立ちが止まるまで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌した。懸濁液を再度濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、対応するクマリン５（５０．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率：９８％）を黄色固体として得た。
ステップ２：化合物４の合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート６（７０．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率：１０９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＨ／ＴＨＦ １：２（０．０５Ｍ）を溶媒として用いて、化合物５の合成手順に従って、対応する第一級アミン７（５０．８３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、収率：７７％）を淡ピンク色固体として得た。
ステップ４：３５ｇ、９０ｍｍｏｌの７から出発し、化合物６の合成手順に従った。メチルスルファモイルクロリドを２．５当量で添加して、対応するスルファモイル８（３７．８ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率：８４％）をベージュ色固体として得た。
ステップ５：ＮＢＳを使用して一般的手順Ｅの手順に従って（但し、１Ｎ ＨＣｌの代わりに１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を使用したことを除く）、標題化合物（２３．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率：５６％）を白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（５ステップを通して４０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｕ）：ｔＲ＝１．９７分；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５９．０／５６１．０、実測値＝５５９．０／５６１．０。
実施例９
化合物７の合成
Figure 2023510795000104
 化合物７を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（４８．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（１．０４当量）から出発した。濾過後、泡立ちが止まるまで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌した。懸濁液を再度濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、対応するクマリン５（５０．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率：９８％）を黄色固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（７０．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率：１０９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＨ／ＴＨＦ １：２（０．０５Ｍ）を溶媒として用いて、化合物６の一般的合成に従って、対応する第一級アミン（５０．８３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、収率：７７％）を淡ピンク色固体として得た。
ステップ４：３５ｇ、９０ｍｍｏｌの７から出発し、化合物７の一般的合成に従った。メチルスルファモイルクロリドを２．５当量で添加して、標題化合物（３７．８ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率：８４％）をベージュ色固体として得た。
収率：標題化合物をベージュ色固体として単離した（４ステップを通して６９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４６４．１、実測値＝４６４．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０
化合物９の合成
Figure 2023510795000105
 化合物９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２２．２２ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発した。完全に変換した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣に１Ｍ ＨＣｌを添加して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。固体Ｎａ２ＣＯ３で水層を塩基性にした。塩基性水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。塩基性抽出物からの有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３．２３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率：７４％）を淡黄色固体として得た。
収率：化合物９を淡黄色固体として単離した（１ステップで７４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５３分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５０７．２、実測値＝５０７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１１
化合物１０の合成
Figure 2023510795000106
 化合物１０を２ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（加えて、ＮＥｔ３（１．０当量）を添加して）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃピペラジンから出発した。生成物を塩基性分取により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、アミン（０．４１４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率：８２％、純度：７６％）を無色油状物として得た。
ステップ２：アミンを１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１６．７当量、２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と２回共蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ／水中に溶解させ、凍結乾燥させ、標題化合物（３０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率：１０２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１０を白色固体として単離した（２ステップを通して８４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｓ）：ｔＲ＝１．００分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４８．２、実測値＝５４８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２
化合物１０３の合成
Figure 2023510795000107
 化合物１０３を５ステップで調製した。
ステップ１：３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（７００ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）と２－ブロモピリミジン（２４６７ｍｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、７．３当量）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中溶液に、炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加して、形成された反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。水を添加して生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：４）により精製し、３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－４－メチル－７－（ピリミジン－２－イルオキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（４７０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、収率：５１％）を淡黄色固体として得た。
ステップ２：３－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－４－メチル－７－（ピリミジン－２－イルオキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（４７０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（０．１１Ｍ）中懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３０２ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。形成された反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣に水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－７－（ピリミジン－２－イルオキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（４３０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、収率：８４％）を橙色油状物として得た。
ステップ３：０℃の３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－７－（ピリミジン－２－イルオキシ）－２Ｈ－クロメン－２－オン（４３０ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）とピリジン（０．３７３ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ、４．５０当量）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（０．１Ｍ）中溶液に、メチルスルファモイルクロリド（０．２０３ｍｌ、２．３５９ｍｍｏｌ、２．３０当量）のアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液を添加し、形成された反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、スルファモイル（４９３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率：８９％）を橙色固体として得た。
ステップ４：スルファモイル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（脱水）（０．０４Ｍ）中に溶解させ、アルゴンでパージして、－７８℃に冷却した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１９１ｍｌ、０．１９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．６２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．５ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、臭化物（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率：５３％）を橙色固体として得た。
ステップ５：一般的手順Ｐの手順に従って、臭素（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びピペラジンから出発し、塩基性分取を用いて標題化合物（１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率：５４％）を白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（５ステップを通して１１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．１２分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５５．２、実測値＝５５５．２。
実施例１３
化合物１０４の合成
Figure 2023510795000108
 化合物１０４を２ステップで調製した。
ステップ１：Ｎ－［３－フルオロ－４－［［４－メチル－２－オキソ－７－（２－ピリミジニルオキシ）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］メチル］－２－ピリジニル］－Ｎ’－メチル－スルファミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（脱水）（０．０２Ｍ）中に溶解させ、アルゴンでパージして、－７８℃に冷却した。次に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１６９ｍｌ、０．１６９ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（脱水）（０．５ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを反応混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、臭化物（２７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率：６６％）を橙色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｇ．２の一般的合成に従って、臭素（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びピペラジンから出発し、塩基性分取を用いて標題化合物（７．８ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ、収率：３８％）を白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（２ステップを通して２５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝０．８３分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５６．２、実測値＝５５６．２。
実施例１４
化合物１０５の合成
Figure 2023510795000109
 化合物１０５を２ステップで調製した。
ステップ１：４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート）（０．３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をアンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１８当量）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（アミノメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメートヒドロブロミド（３３１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率：１０７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：４－（アミノメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメートヒドロブロミド（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４Ｍ）中に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ、８．０当量）及びトリメチルシリルイソシアナート（０．０７７ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率：１７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１０５を白色固体として単離した（２ステップを通して１８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２２．２、実測値＝５２２．４。
実施例１５
化合物１０６の合成
Figure 2023510795000110
 化合物１０６を３ステップで調製した。
ステップ１：４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート）（０．３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をアンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１８当量）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（アミノメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメートヒドロブロミド（３３１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率：１０７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：４－（アミノメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメートヒドロブロミド（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．０当量）と２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３１．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．３当量）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、形成された反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を水で２回及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応混合物に水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：４）により精製し、３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－４－（８，８，９，９－テトラメチル－３－オキソ－４，７－ジオキサ－２－アザ－８－シラデシル（ｓｉｌａｄｅｃｙｌ））－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率：４６％）を白色固体として得た。
ステップ３：３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－４－（８，８，９，９－テトラメチル－３－オキソ－４，７－ジオキサ－２－アザ－８－シラデシル）－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、０．０９２ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率：４６％）を白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（３ステップを通して２３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６７．２、実測値＝５６７．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６
化合物１０７の合成
Figure 2023510795000111
 化合物１０７を１ステップで調製した。
ステップ１：一般的合成Ｅ．３に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発して、標題化合物（４６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：３７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１０７を白色固体として単離した（１ステップで３７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．５７分；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４８０．２、実測値＝４８０．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ７．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１７
化合物１０８の合成
Figure 2023510795000112
 化合物１０８を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発して、対応するクマリンをオフホワイト固体として得た（１．３２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率：１０４％）。
ステップ２：化合物５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（０．９１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率：５４％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成に従った。濾過後、生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９５：５）により精製し、対応する第一級アミン（０．５４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、純度：５６％、収率：３５％）を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物７の一般的合成に従った。濾過後、不純化合物５７６ｍｇを得た。５０ｍｇを分取ＬＣ（塩基性）により更に精製して、標題化合物（１３．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率：６６％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１０８を白色固体として単離した（４ステップを通して１３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５８分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４７６．１、実測値＝４７６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１８
化合物１０９の合成
Figure 2023510795000113
 化合物１０９を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発して、対応するクマリン５（０．９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率：７３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（０．８８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率：７５％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成手順に従って、対応する第一級アミン（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率：６０％）を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物７の一般的合成手順に従って得た。濾過後、不純化合物５８８ｍｇを得た。５０ｍｇを分取ＬＣ（塩基性）により更に精製して、標題化合物（２８．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率：４４％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１０９を白色固体として単離した（４ステップを通して１４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．６３分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９６．１、実測値＝４９６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１９
化合物１９の合成
Figure 2023510795000114
 化合物１９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成手順に従って（加えて、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を反応中に添加して）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２３．９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びアゼチジンから出発した。完全に変換した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１．８ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、収率：５０％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１９をオフホワイト固体として単離した（１ステップで５０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５３分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５１９．２、実測値＝５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２０
化合物２１の合成
Figure 2023510795000115
 化合物２１を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、６－クロロ－４－（クロロメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びピペラジンから出発した。不純生成物を他のバッチと合わせ、塩基性分取により精製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率：３９％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物２１を白色固体として単離した（１ステップで６５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５８２．２、実測値＝５８２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２１
化合物１１０の合成
Figure 2023510795000116
 化合物１１０を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成手順に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１．１８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔ２Ｏと共蒸発させた。残渣を減圧下、４０℃で一晩乾燥させて、対応するクマリン（１．７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率：１０５％、純度：８９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（１．９４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率：９５％、純度：９０％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：０．９ｇ、２．２２ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成手順に従った。ＴＦＡによる脱保護は行わなかった。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。不純生成物を別のバッチと合わせ、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９４：６）により精製し、対応する第一級アミンＤ．６（０．２２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、収率：１４％、純度：５３％）を褐色固体として得た。
ステップ４：化合物Ｄ．７の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９６：４）により精製し、黄色油状物１４１ｍｇを得た。不純生成物２５ｍｇを塩基性分取により精製し、標題化合物（１３．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：５９％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１１０を白色固体として単離した（４ステップを通して８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５８分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４７９．１、実測値＝４７９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２
化合物１１１の合成
Figure 2023510795000117
 化合物１１１を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成手順に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物を濾別して、対応するクマリン（４．８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率：２９％）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（５．４８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率：８７％、純度：９２％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成手順に従った。ＴＦＡによる脱保護は行わなかった。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→１：４）により精製し、対応する第一級アミン（０．１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率：１２％）をベージュ色固体として得た。
ステップ４：４００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌの第一級アミンから出発し、化合物Ｄ．７の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、反応混合物を水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９６：４）により精製した。不純生成物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２７．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率：７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１１１を白色固体として単離した（４ステップを通して０．２％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９９．１、実測値＝４９９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２３
化合物１１２の合成
Figure 2023510795000118
 化合物１１２を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（２．００当量）から出発した。過塩素酸の代わりに硫酸を使用した。完全に変換した後、反応混合物を冷却（０℃）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまでクエンチした。形成された白色懸濁液を、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、対応するクマリン（８．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、収率：９７％、純度：８７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（９．３３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、収率：９９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：ジメチルカルバメート（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．０当量）とシクロプロパンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５当量）との１，４－ジオキサン（超脱水）（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（５９．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（１１．４９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するセライト充填物で濾過した。濾液を濃縮して、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：０→６：４）により精製した。不純生成物を塩基性分取により更に精製し、標題化合物（８９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率：４１％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１１２を白色固体として単離した（３ステップを通して３９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４７６．１、実測値＝４７６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２４
化合物１１３の合成
Figure 2023510795000119
 化合物１１３を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホニルクロリドから出発して、標題化合物（７１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率：５６％）を白色固体として得た。
収率：化合物１１３を白色固体として単離した（１ステップで５６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．５８分；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９２．４、実測値＝４９２．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２５
化合物１１４の合成
Figure 2023510795000120
 化合物１１４を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（２．００当量）から出発した。過塩素酸の代わりに硫酸を使用した。完全に変換した後、反応混合物を冷却（０℃）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまでクエンチした。形成された白色懸濁液を、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、対応するクマリン（８．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、収率：９７％、純度：８７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（９．３３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、収率：９９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：ジメチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）とイソプロピルスルホンアミド（４７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）との１，４－ジオキサン（超脱水）（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（２９．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（５．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するセライト充填物で濾過した。濾液を濃縮して、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：０→６：４）により精製した。不純生成物を塩基性分取により更に精製し、標題化合物（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率：３０％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１１４を白色固体として単離した（３ステップを通して２９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４７８．１、実測値＝４７８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２６
化合物１１５の合成
Figure 2023510795000121
 化合物１１５を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２－プロパンスルホニルクロリドから出発した。反応時間は３日であり、生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１：０→６：４）により精製して、標題化合物（３５．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率：２７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１１５を白色固体として単離した（１ステップで２７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４７７．１、実測値＝４７７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２７
化合物１１６の合成
Figure 2023510795000122
 化合物１１６を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（加えて、ＮＥｔ３ ３．０当量を添加して）、４－（ブロモメチル）－６－クロロ－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ｐｙ：４０％）及びＮ－メチルベンジルアミンから出発した。生成物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、ｙ：６６％）を白色固体として得た。
収率：化合物１１６を白色固体として単離した（１ステップで６６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝６１７．２／６１９．２、実測値＝６１７．４／６１９．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８
化合物１１７の合成
Figure 2023510795000123
 化合物１１７を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（加えて、ＮＥｔ３ ３．０当量を添加して）、４－（ブロモメチル）－６－クロロ－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ｐｙ：４０％）及びＮ－メチルプロピルアミンから出発した。生成物を、塩基性分取と、それに続く酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（３．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、ｙ：２１％）を白色固体として得た。
収率：化合物１１７を白色固体として単離した（１ステップで２１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６９．２／５７１．２、実測値＝５６９．４／５７１．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９
化合物１１８の合成
Figure 2023510795000124
 化合物１１７を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びシクロブタンスルホニルクロリドから出発した。反応混合物を「塩基性分取」法で精製して、標題化合物（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率：６％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１１７を白色固体として単離した（１ステップで６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４８９．１、実測値＝４８９．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０
化合物１１９の合成
Figure 2023510795000125
 化合物１１９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発した。反応混合物を「塩基性分取」法で精製して、標題化合物（３．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率：６％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１１９を白色固体として単離した（１ステップで６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４６４．１、実測値＝４６４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３１
化合物１２０の合成
Figure 2023510795000126
 化合物１２０を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５１６ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発して、スルファモイル（３２０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、収率：６１％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製し、対応する臭素化合物（３２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率：７９％、純度：８９％）を白色固体として得た。
ステップ３：１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌの臭素化合物及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を、塩基性分取と、それに続くＳＦＣ ＣＥＬ－２勾配により精製して、標題化合物（２．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率：３３％）を白色固体として得た。
収率：化合物１２０を白色固体として単離した（３ステップを通して１６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５０６．２、実測値＝５０６．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３２
化合物１２１の合成
Figure 2023510795000127
 化合物１２１を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｆ．２の一般的合成に従って、フェノール（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び４－モルホリンカルボニルクロリドから出発した。「塩基性分取」法で精製し、標題化合物（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：６４％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１２１を白色固体として単離した（１ステップで６４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４９．２、実測値＝５４９．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３３
化合物１２２の合成
Figure 2023510795000128
 化合物１２２を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｆ．２の一般的合成に従って、フェノール（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び４－モルホリンカルボニルクロリドから出発した。「塩基性分取」法で精製し、標題化合物（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：６４％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１２２を白色固体として単離した（１ステップで６４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４９．２、実測値＝５４９．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３４
化合物１２３の合成
Figure 2023510795000129
 化合物１２３を１ステップで調製した。
ステップ１：一般的合成ステップＤ．４（１５５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）から出発し、これをＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中に溶解させ、ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３当量）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を室温で一晩及び４０℃で４時間撹拌した。反応物をそのまま「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率：８６％）を白色固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９５１分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２３．２、実測値＝５２３．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ － ３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３５
化合物１２４の合成
Figure 2023510795000130
 化合物１２４を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（クロロメチル）－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３９０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、純度：５０％）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発した。生成物を「塩基性分取」法で精製し、標題化合物（８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率：４０％）を凍結乾燥後にオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１２４をオフホワイト固体として単離した（１ステップで４０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．８０分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５０８．２、実測値＝５０８．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例３６
化合物１２５の合成
Figure 2023510795000131
 化合物１２５を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（２．００当量）から出発した。過塩素酸の代わりに硫酸を使用した。完全に変換した後、反応混合物を冷却（０℃）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまでクエンチした。形成された白色懸濁液を、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、対応するクマリン（８．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、収率：９７％、純度：８７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成手順に従って、対応するジメチルカルバメート（９．３３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、収率：９９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：ジメチルカルバメート（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．０当量）とシクロブタンスルホンアミド（１０４ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５当量）との１，４－ジオキサン（超脱水）（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（５９．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（１１．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するセライト充填物で濾過した。濾液を濃縮して、塩基性分取により精製して、標題化合物（５３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率：２１％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１２５を白色固体として単離した（３ステップを通して２０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝３．７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４９０．２、実測値＝４９０．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．００ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３７
化合物１２６の合成
Figure 2023510795000132
 化合物１２５を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｆ．２の一般的合成に従って、フェノール（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリドから出発した。「塩基性分取」法で精製し、標題化合物（９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率：３９％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１２５を白色固体として単離した（１ステップで３９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３５．２、実測値＝５３５．１；ＨＮＭＲなし、化合物はライブラリーで作製した。
実施例３８
化合物１２７の合成
Figure 2023510795000133
 化合物１２６を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｆ．２の一般的合成に従って、フェノール（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び４－メチル－１－ピペラジンカルボニルクロリドから出発した。「塩基性分取」法で精製し、標題化合物（１７．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率：７０％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：化合物１２６を白色固体として単離した（１ステップで７０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６２．２、実測値＝５６２．１；ＨＮＭＲなし、化合物はライブラリーで作製した。
実施例３９
化合物１２８の合成
Figure 2023510795000134
 化合物１２８を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｆ．２の一般的合成に従って、フェノール（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－１－カルボニルクロリドから出発した。ＤＭＡＰ（０．６当量）及びＥｔ３Ｎ（１．１当量）を添加して、反応をＣＨ２Ｃｌ２（０．１１Ｍ）中で行った。完全に変換した後、反応混合物を濃縮して、残渣に水を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「塩基性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率：１０％）を白色固体として得た。
収率：化合物１２８を白色固体として単離した（１ステップで１０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．４４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５１９．２、実測値＝５１９．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４０
化合物１２９の合成
Figure 2023510795000135
 化合物１２９を１ステップで調製した。
ステップ１：フェノール誘導体（５０ｍｇ、０，１１５ｍｍｏｌ、１．０当量）と２－ブロモピリミジン（３０ｍｇ、０，１９ｍｍｏｌ、１．６当量）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（脱水）（２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。形成された反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。水を添加して生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「塩基性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率：１４％）を白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（１ステップで１４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５１４．２、実測値＝５１４．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４１
化合物１３０の合成
Figure 2023510795000136
 化合物１３０を４ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。対応するクマリン化合物（２．８５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、収率：１１５％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成手順に従った。２．５日間の反応時間で、対応するジメチルカルバメート（２．２８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、純度：９２％、収率：６１％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成手順に従って、対応する第一級アミン（１．２８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率：５７％）を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物７の一般的合成手順に従った。濾過後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９７：３）により精製し、標題化合物（１．０４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率：６５％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１３０をオフホワイト固体として単離した（４ステップを通して２６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．５５分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４８０．１、実測値＝４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４２
化合物１３１の合成
Figure 2023510795000137
 化合物１３１を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成手順に従って（加えて、炭酸カリウム３．０当量を添加して）、６－クロロ－４－（クロロメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びアゼチジンから出発した。不純生成物を他のバッチと合わせ、塩基性分取により精製して、標題化合物（４４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率：６５％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（１ステップで６５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５３．１、実測値＝５５３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４３
化合物１３２の合成
Figure 2023510795000138
 化合物１３２を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３２０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発した。ワークアップ中に反応混合物を別のバッチと合わせ、スルファモイル（３５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率：９２％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）と、それに続く酸性分取により精製して、対応する臭素（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率：１９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：ＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍを使用して、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。反応混合物を水でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（３９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率：６５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１３２を白色固体として単離した（３ステップを通して１１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｖ）：ｔＲ＝３．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４０．１／５４２．１、実測値＝５４０．１／５４２．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４４
化合物１３３の合成
Figure 2023510795000139
 化合物１３３を、臭化物の代わりに塩化物を用いて化合物２２５と同様に調製した。
ステップ－１：６－クロロ－４－（クロロメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３６μＬ、１．６９ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で４０℃で撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルグリシナート（３０８μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。翌日、水を添加して、生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ １ｍＬ中に再溶解させ、「塩基性分取」法を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率：３５％）を得た。
ステップ－２：前のステップの中間体（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＤＣＭ ２ｍＬ及び４Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬ（５８ｍｍｏｌ、２８７当量）中で撹拌した。翌日、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭでストリッピングし、粗生成物をＭｅＣＮ中に再溶解させ、「塩基性分取」法で精製して、標題化合物（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率：８１％）をオフホワイト固体として得た。
実施例４５
化合物１３４の合成
Figure 2023510795000140
 化合物１３４を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（加えて、Ｅｔ３Ｎ ３．０当量を添加して）、４－（クロロメチル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びピペラジンから出発した。不純生成物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１７．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：５１％）を白色固体として得た。
収率：化合物１３４を白色固体として単離した（１ステップで５１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６６．２、実測値＝５６６．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４６
化合物１３５の合成
Figure 2023510795000141
 化合物１３５を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（クロロメチル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発した。生成物を別のバッチと合わせ、塩基性分取により精製して、標題化合物（９．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率：１８％）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（１ステップで１８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２５．２、実測値＝５２５．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４７
化合物１３６の合成
Figure 2023510795000142
 化合物１３６を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（ブロモメチル）－６－クロロ－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１５１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、純度：２１％）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍ（１０９当量）から出発した。反応は何も添加せずに実施した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率：４０％）を淡黄色固体として得た。
収率：化合物１３６を淡黄色固体として単離した（１ステップで４０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｖ）：ｔＲ＝２．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４２．１、実測値＝５４２．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例４８
化合物２０５の合成
Figure 2023510795000143
 化合物２０５を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を酸性分取により精製して、標題化合物（８．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率：４０％）を白色固体として得た。
収率：化合物２０５を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５１９．２、実測値＝５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ７Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例４９
化合物１３７の合成
Figure 2023510795000144
 化合物１３７を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：１０６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を酸性分取により２回精製して、標題化合物（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率：５７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１３７を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２１．２、実測値＝５２１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５０
化合物１３８の合成
Figure 2023510795000145
 化合物１３８を２ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＣＨ２Ｃｌ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発した。完全に変換した後、水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：９）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｂｏｃ－アミン（７３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１２０％）を無色油状物として得た。
ステップ２：Ｂｏｃ－アミンを、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３４１μＬ、４．４３ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に、水と、それに続いて若干の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２５．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率：４０％）を白色固体として得た。
収率：化合物１３８を白色固体として単離した（２ステップを通して８３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６０．２、実測値＝５６０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１
化合物１３９の合成
Figure 2023510795000146
 化合物１３９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、６－クロロ－４－（クロロメチル）－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度：６４％）及びアゼチジンから出発した。反応はＴＨＦ ０．１２Ｍ中で、ＮａＩ ２．０当量を添加して実施した。生成物を、酸性分取により精製し、続いて塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率：９％）を白色固体として得た。
収率：化合物１３９を白色固体として単離した（１ステップで９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５４．１、実測値＝５５４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５２
化合物１４０の合成
Figure 2023510795000147
 化合物１４０を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、純度：５６％）及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発した。反応をＭｅＯＨの代わりにＴＨＦ中で実施した。生成物を酸性分取により精製し、続いて塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（５．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率：２２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４０を白色固体として単離した（１ステップで２２％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．１７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２６．２、実測値＝５２６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５３
化合物１４１の合成
Figure 2023510795000148
 化合物１４１を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って、４－（ブロモメチル）－６－フルオロ－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、純度：５６％）及びアゼチジンから出発した。反応をＴＨＦ ０．０５Ｍ中で実施した。生成物を酸性分取により精製し、続いて塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（４．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率：１６％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４１を白色固体として単離した（１ステップで１６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３８．２、実測値＝５３８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５４
化合物１４２の合成
Figure 2023510795000149
 化合物１４２を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び３－メチルアゼチジン塩酸塩から出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率：７４％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４２を白色固体として単離した（１ステップで７４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．４４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３３．２、実測値＝５３３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５５
化合物１４３の合成
Figure 2023510795000150
 化合物１４３を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルアゼチジン塩酸塩から出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２６．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率：７８％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４３を白色固体として単離した（１ステップで７８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．５２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４７．２、実測値＝５４７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６
化合物１４４の合成
Figure 2023510795000151
 化合物１４４を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び３－フルオロアゼチジン塩酸塩から出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２３．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率：７２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４４を白色固体として単離した（１ステップで７２％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３７．２、実測値＝５３７．１；１Ｈ ＮＭＲ （１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５７．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５７
化合物１４５の合成
Figure 2023510795000152
 化合物１４５を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び３－クロロアゼチジン塩酸塩から出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１０．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率：３２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４５を白色固体として単離した（１ステップで３２％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝３．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５３．２／５５５．２、実測値＝５５３．１／５５５．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５８
化合物１４６の合成
Figure 2023510795000153
 化合物１４６を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．４当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩から出発した。生成物をＳＦＣ ２－ＰＩＣ勾配により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率：２６％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４６を白色固体として単離した（１ステップで２６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝３．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５５．２、実測値＝５５５．１；１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５９
化合物１４７の合成
Figure 2023510795000154
 化合物１４７を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３２０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発した。ワークアップ中に反応混合物を別のバッチと合わせ、スルファモイル（３５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率：９２％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）と、それに続く酸性分取により精製して、対応する臭素（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率：１９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：ピペラジン及びＥｔ３Ｎ（２．０当量）を使用し、０．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌの臭素から出発して、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を、塩基性分取と、それに続く酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率：２２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４７を白色固体として単離した（３ステップを通して４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５８１．２／５８３．２、実測値＝５８１．２／５８３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６０
化合物１４８の合成
Figure 2023510795000155
 化合物１４８を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を、ＳＦＣ ２－ＰＩＣ勾配と、それに続く塩基性分取により精製して、標題化合物（３．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率：２４％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４８を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．８３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５０７．２、実測値＝５０７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１
化合物１４９の合成
Figure 2023510795000156
 化合物１４９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＣＨ２Ｃｌ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎを添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩から出発した。２４時間撹拌した後、ＮａＩ（２．００当量）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．００当量）、及びＥｔ３Ｎ（１．００当量）を添加して、室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１．００当量）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．００当量）を添加し、室温で２４時間撹拌した。生成物をＳＦＣ ２－ＰＩＣ勾配により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（３．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、ｙ：１１％）を白色固体として得た。
収率：化合物１４９を白色固体として単離した（１ステップで１１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．５２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５６．２、実測値＝５５６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例６２
化合物１５０の合成
Figure 2023510795000157
 化合物１５０を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌの臭素及びＴＨＦ中のピペラジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を、ＳＦＣ ＢＥＨ勾配と、それに続く酸性分取により精製して、標題化合物（５．７５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率：２５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５０を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６０．２、実測値＝５６０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６３
化合物１５１の合成
Figure 2023510795000158
 化合物１５１を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、ＴＨＦを使用したことを除く）、４－（クロロメチル）－３－（（３－フルオロ－２－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、純度：７０％）及びピペラジンから出発した。生成物をＳＦＣ ＢＥＨ勾配と、それに続く酸性分取で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率：１０％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５１をオフホワイト固体として単離した（１ステップで１０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．０１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４９．２、実測値＝５４９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６４
化合物１５２の合成
Figure 2023510795000159
 化合物１５２を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＣＨ２Ｃｌ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率：６８％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６２を白色固体として単離した（１ステップで６８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６１．２、実測値＝５６１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例６５
化合物１５３の合成
Figure 2023510795000160
 化合物１５３を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩から出発した。生成物を、塩基性分取と、それに続く酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１５．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率：３８％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５３を白色固体として単離した（１ステップで３８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５９．２、実測値＝５５９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６
化合物１５４の合成
Figure 2023510795000161
 化合物１５４を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン二塩酸塩から出発した。生成物を、塩基性分取と、それに続く酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率：４７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５４を白色固体として単離した（１ステップで４７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６２．２、実測値 ＝５６２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例６７
化合物１５５の合成
Figure 2023510795000162
 化合物１５５を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌの臭素及びアゼチジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を、酸性分取と、それに続くＳＦＣ ＢＥＨ勾配により精製して、標題化合物（１７．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率：７３％、純度：９０％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５５を白色固体として単離した（３ステップを通して２．５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３１．２、実測値＝５３１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．０３ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例６８
化合物１５６の合成
Figure 2023510795000163
 化合物１５６を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアゼパン－２－オンから出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２９．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率：５５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５６を白色固体として単離した（１ステップで５５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．３３分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５７４．２、実測値＝５７４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ５．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例６９
化合物１５７の合成
Figure 2023510795000164
 化合物１５７を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びピペラジン－２－オンから出発した。生成物を酸性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２７．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率：５３％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５７を白色固体として単離した（１ステップで５３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．２７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６２．２、実測値＝５６２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７０
化合物１５８の合成
Figure 2023510795000165
 化合物１５８を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、Ｋ２ＣＯ３（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアゼパン－５－オンから出発した。生成物を、酸性分取と、それに続く２回目の酸性分取より精製して、凍結乾燥後に標題化合物（５．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率：２５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５８を白色固体として単離した（１ステップで２５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５７６．２、実測値＝５７６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７１
化合物１５９の合成
Figure 2023510795000166
 化合物１５９を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、Ｋ２ＣＯ３（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン二塩酸塩から出発した。完全に変換した後、反応混合物をＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。固形物を濾別して、濾液を減圧下で濃縮した。水を添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を「塩基性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（４．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率：８％）を白色固体として得た。
収率：化合物１５９を白色固体として単離した（１ステップで８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５８８．２、実測値＝５８８．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７２
化合物１６０の合成
Figure 2023510795000167
 化合物１６０を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５００ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、１．０当量）とプロパン－１－スルホニルクロリド（２５７μＬ、２．２８５ｍｍｏｌ、２．５０当量）とのピリジン（２．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、３８当量）中懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６－クロロ－３－（２－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４７６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、収率：１０２％）を淡黄色泡状物として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応混合物をＨＣｌ １Ｍでクエンチした。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１）により精製し、塩化物と臭素との混合物（１１０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率：２０％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：ＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍを使用して、５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌの化合物Ｅ．４から出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。反応混合物を２日間撹拌した。生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率：２３％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６０を白色固体として単離した（３ステップを通して５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５４．１／５５６．１、実測値＝５５４．２／５５６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．８１ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７３
化合物１６１の合成
Figure 2023510795000168
 化合物１６１を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５００ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、１．０当量）とプロパン－１－スルホニルクロリド（２５７μＬ、２．２８５ｍｍｏｌ、２．５０当量）とのピリジン（２．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、３８当量）中懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６－クロロ－３－（２－フルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（４７６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、収率：１０２％）を淡黄色泡状物として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応混合物をＨＣｌ １Ｍでクエンチした。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１）により精製し、塩化物と臭素との混合物（１１０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率：２０％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：ｎ－エチルアミンを使用して、５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌの化合物Ｅ．４から出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。反応混合物を２日間撹拌した。生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率：４％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６１を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６８．１／５７０．１、実測値＝５６８．２／５７０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７４
化合物１６２の合成
Figure 2023510795000169
 化合物１６２を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成手順に従って、ＤＩＰＥＡ（１．０当量）を用いて、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－エチルメチルアミンから出発した。完全に変換した後、反応物を減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１→３：７）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率：６２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６２を白色固体として単離した（１ステップで６２％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｈ）：ｔＲ＝２．３４分；［Ｍ－Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２１．４、実測値＝５２１．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７５
化合物１６３の合成
Figure 2023510795000170
 化合物１６３を２ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成手順に従って（但し、反応をＣＨ２Ｃｌ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発した。完全に変換した後、水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂｏｃ－アミン（１００．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、８３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：Ｂｏｃ－アミンを、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中に溶解させ、ＴＦＡ（３７４μＬ、４．８５ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。形成された反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（５６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率：８３％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６３を白色固体として単離した（２ステップを通して６９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６０．２、実測値＝５６０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７６
化合物１６４の合成
Figure 2023510795000171
 化合物１６４を２ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＣＨ２Ｃｌ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イル（メチル）カルバメートから出発した。完全に変換した後、水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：９）により精製し、Ｂｏｃ保護アミン１０（４４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：７４％）を無色油状物として得た。
ステップ２：Ｂｏｃ保護アミン１０を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４０当量）を添加した。形成された反応混合物は、室温で１８時間であった。反応混合物に水を添加して、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：４３％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６４を白色固体として単離した（１ステップで３５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５９２．２、実測値＝５９２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７７
化合物１６５の合成
Figure 2023510795000172
 化合物１６５を２ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（加えて、Ｋ２ＣＯ３（１．８当量）を添加して）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、ｐｙ：７５％）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート塩酸塩から出発した。形成された反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂｏｃ保護アミンを黄色油状物として得た。後続の反応においてそのまま使用した。
ステップ２：ステップ１からの黄色油状物（純度及び質量不明）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ＴＦＡ（０．２０９ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１３．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、ｙ：３７％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６５を白色固体として単離した（２ステップを通して３７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝０．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３４．２、実測値＝５３４．２；１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７８
化合物１６６の合成
Figure 2023510795000173
 化合物１６６を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．２５０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホニルクロリド（５９．９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのピリジン（１．４ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ、３８当量）中懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６－クロロ－３－（３－（エチルスルホンアミド）－２－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１８３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率：８１％）を淡黄色泡状物として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１）により精製し、対応する臭素（２１３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率：１００％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－エチルメチルアミンを使用して、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率：１２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６６を白色固体として単離した（３ステップを通して１０％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５４．１／５５６．１、実測値＝５５４．２／５５６．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７９
化合物１６７の合成
Figure 2023510795000174
 化合物１６７を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３００ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、ｐｙ：７４％）及びプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。ピリジンを溶媒として３８当量で使用した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フェーズセパレーターを使用して層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（２７３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、ｙ：９７％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「酸性分取」法で精製して、対応する臭素（１１５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、ｙ：３６％）を白色固体として得た。
ステップ３：４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌの臭素及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。反応をＴＨＦ中で実施した。完全に変換した後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８．０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、ｙ：８２％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６７を白色固体として単離した（３ステップを通して２９％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５９５．２／５９７．２、実測値＝５９５．２／５９７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８０
化合物１６８の合成
Figure 2023510795000175
 化合物１６８を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３００ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、ｐｙ：７４％）及び２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。ピリジンを溶媒として３８当量で使用した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フェーズセパレーターを使用して層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：９）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（２５３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、ｙ：８８％）を黄色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を酸性分取法で精製して、対応する臭素（１０４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、ｙ：３６％）を白色固体として得た。
ステップ３：５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌの臭素及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。反応をＴＨＦ中で実施した。完全に変換した後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８．０当量）を添加して、形成された反応混合物を室温で１時間撹拌した。不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、ｙ：６５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６８を白色固体として単離した（３ステップを通して１７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．６８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝６０９．２／６１１．２、実測値＝６０９．４／６１１．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （七重項， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例８１
化合物１６９の合成
Figure 2023510795000176
 化合物１６９を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－クロロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．３００ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。ピリジンを溶媒として３８当量で使用した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フェーズセパレーターを使用して層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：９）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（３１５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、ｙ：７５％）を黄色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→１：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（２３０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、ｙ：５８％、ｐｙ：９０％）を白色固体として得た。
ステップ３：５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌの臭素及びピペラジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。３．００当量のＮＥｔ３を反応混合物に添加した。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、ｙ：５５％）を白色固体として得た。
収率：化合物１６９を白色固体として単離した（３ステップを通して２４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．４４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝６４９．２／６５１．２、実測値＝６４９．２／６５１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８２
化合物１７０の合成
Figure 2023510795000177
 化合物１７０を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成手順に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（９９７ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、ｙ：７８％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（２３７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、ｙ：５４％、ｐｙ：８０％）を褐色固体として得た。
ステップ３：５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ（ｐｙ：８０％）の臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。３．００当量のＮＥｔ３を反応混合物に添加した。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、ｙ：５８％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７０を白色固体として単離した（３ステップを通して２４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２４．２、実測値＝５２４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８３
化合物１７１の合成
Figure 2023510795000178
 化合物１７０を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成手順に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びエタンスルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（９９７ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、ｙ：７８％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（２３７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、ｙ：５４％、ｐｙ：８０％）を褐色固体として得た。
ステップ３：５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ（ｐｙ：８０％）の臭素及びＮ－メチルエタンアミンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。３．００当量のＮＥｔ３を反応混合物に添加した。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、ｙ：６７％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７１を白色固体として単離した（３ステップを通して２８％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３８．２、実測値＝５３８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８４
化合物１７２の合成
Figure 2023510795000179
 化合物１７２を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＭｅＣＮ中で実施したことと、炭酸カリウム（１．３当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、純度：７５％）及び３－アゼチジンカルボニトリル塩酸塩から出発した。生成物を、塩基性分取、続いて「酸性分取」法により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率：１６％）を白色固体として得た。
収率：化合物１７２を白色固体として単離した（１ステップで１６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４４．２、実測値＝５４４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８５
化合物１７３の合成
Figure 2023510795000180
 化合物１７３を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．２の一般的合成に従って（但し、反応をＣＨ２ＣＬ２中で実施したことと、Ｅｔ３Ｎ（１．８当量）を添加したこととを除く）、４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボキサミドから出発した。完全に変換した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を塩基性分取により精製して、凍結乾燥後に標題化合物（２９．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率：４１％）を白色固体として得た。
収率：化合物１７３を白色固体として単離した（１ステップで４１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６２．２、実測値＝５６２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８６
化合物１７４の合成
Figure 2023510795000181
 化合物１７３を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．７００ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（５２６ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、収率：５３％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（６７５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、収率：６６％、純度：５３％）を褐色固体として得た。
ステップ３：１００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌの臭素及びピペラジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。３．００当量のＮＥｔ３を反応混合物に添加した。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率：６７％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７４をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して２３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝６３３．２、実測値＝６３３．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８７
化合物１７５の合成
Figure 2023510795000182
 化合物１７５を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（９７３ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ、収率：７６％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（６６１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、収率：５０％、純度：８５％）を白色固体として得た。
ステップ３：２２０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（９２．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率：４５％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７５をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して１７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３８．２、実測値＝５３８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８８
化合物１７６の合成
Figure 2023510795000183
 化合物１７６を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（９７３ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ、収率：７６％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（６６１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、収率：５０％、純度：８５％）を白色固体として得た。
ステップ３：２２０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌの臭素及びピペラジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（１４７．２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率：６４％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７６をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して２４％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５７９．２、実測値＝５７９．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ５Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８９
化合物１７７の合成
Figure 2023510795000184
 化合物１７７を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（９７３ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ、収率：７６％）を白色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（６６１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、収率：５０％、純度：８５％）を白色固体として得た。
ステップ３：２２０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌの臭素及びＮ－メチルエタンアミンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（１４６．５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率：６９％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７７をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して２６％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５２．２、実測値＝５５２．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９０
化合物１７８の合成
Figure 2023510795000185
 化合物１７８を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．７０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（６４８ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ、収率：７１％）をベージュ色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（１６２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率：１８％、純度：７５％）を白色固体として得た。
ステップ３：２２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率：２１％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７８をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．８４分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５５２．２、実測値＝５５２．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例９１
化合物１７９の合成
Figure 2023510795000186
 化合物１７９を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｅ．３の一般的合成に従って、３－（３－アミノ－２－フルオロベンジル）－６－フルオロ－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．７０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－１－スルホニルクロリドから出発した。完全に変換した後、反応混合物に水を添加して、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、スルファモイル（６４８ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ、収率：７１％）をベージュ色固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。抽出後、不純生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：０→０：１）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、対応する臭素（１６２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率：１８％、純度：７５％）を白色固体として得た。
ステップ３：２２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌの臭素及びピペラジンから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。完全に変換した後、不純生成物を塩基性分取により精製して、標題化合物（５１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率：２２％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物１７９をオフホワイト固体として単離した（３ステップを通して３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５９３．２、実測値＝５９３．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例９２
化合物１８０の合成
Figure 2023510795000187
 化合物１８０を２ステップで調製した。
ステップ－１：４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２．７１５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸銀（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。翌日、水を添加して、生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、「フラッシュ」カラムクロマトグラフィー法（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→５：５）により精製し、中間体アセテート（１．４０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率：８１％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ－２：上記アセテート（１．２１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．４４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、混合物が弱酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を添加した。次に、水及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（１．２１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率：９４％）をオフホワイト固体として得た。
実施例９３
化合物１８１の合成
Figure 2023510795000188
 化合物１８１を１ステップで調製した。
ステップ１：水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．１当量）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁させ、モルホリン－３－オン（２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。３０分後、この溶液を、脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。３０分後、反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、「フラッシュ」カラムクロマトグラフィー法（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→０：１）で精製した。生成物画分を収集し、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏでストリッピングして、標題化合物（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率：６４％）を白色固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：ｔＲ＝１．３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６３．１、実測値＝５６３．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９４
化合物１８２の合成
Figure 2023510795000189
 化合物１８２を２ステップで調製した。
ステップ－１：第１のステップを、モルホリン－３－オンの代わりに３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．２当量）を用いて化合物１８０の調製と同様に行い、Ｂｏｃ保護された中間体（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、純度：９０％、収率：５２％）を白色固体として得た。
ステップ－２：Ｂｏｃ保護された中間体（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。１時間後、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水／ＭｅＣＮ中に再溶解させ、凍結乾燥させて、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、純度：９４％、収率：７０％）をオフホワイト固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．１７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６２．１、実測値＝５６２．４（遊離塩基）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９５
化合物１８３の合成
Figure 2023510795000190
 化合物１８３を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物１７（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、プロパルギルアミン（３．１μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトリエチルアミン（１６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。翌日、混合物を「塩基性分取」法で精製した。生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物（３．５ｍｇ、６．６０μｍｏｌ、収率：１７％）を得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３１．２、実測値＝５３１．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９６
化合物１８４の合成
Figure 2023510795000191
 化合物１８４を１ステップで調製した。
ステップ１：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１８２（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、８当量）との溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（７７μＬ、０．５７ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させ、「酸性分取」法により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率：１７％）を得た。
実施例９７
化合物１８５の合成
Figure 2023510795000192
 化合物１８５を３ステップで調製した。
ステップ－１：ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２－（ｔ－ブチルジメチルシロキシ）エタノールをゆっくりと添加した。翌日、水を添加して、生成物をＤＣＭで抽出した。抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２→６：４）により精製し、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率：６４％）を得た。
ステップ－２：化合物１８１（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）との脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。翌日、反応物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水で洗浄し（２回）、ブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝８：２→２：８）により精製し、保護された生成物３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－４－（８，８，９，９－テトラメチル－３－オキソ－４，７－ジオキサ－２－アザ－８－シラデシル）－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、純度：８９％、収率：４６％）を得た。
ステップ－３：保護された生成物（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（９２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を「酸性分取」法で精製して、凍結乾燥後に標題化合物（９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率：４６％）を白色固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６７．１、実測値＝５６７．４；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９８
化合物１８６の合成
Figure 2023510795000193
 化合物１００（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。１時間後、反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。３０分後、アミノメチルシクロプロパン（７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させ、「塩基性分取」法により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物（２．７ｍｇ、４．９４μｍｏｌ、収率：９％）を得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４７．２、実測値＝５４７．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３ － ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９９
化合物１８７の合成
Figure 2023510795000194
 化合物１８７を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物１００（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（４６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。１時間後、反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。３０分後、ＴＨＦ中のジメチルアミン２Ｍ（２１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。２０分後、水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１３当量）を添加した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させ、「塩基性分取」法により精製した。生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物（２．１ｍｇ、３．７４μｍｏｌ、純度：９２．６％、収率：６．８％）を得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２１．２、実測値＝５２１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例１００
化合物１８８の合成
Figure 2023510795000195
 化合物１８８を１ステップで調製した。
ステップ１：化合物１７（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、プロパルギルアミン（３．１μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びトリエチルアミン（１６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。翌日、混合物を「塩基性分取」法で精製した。生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物（３．５ｍｇ、６．６０μｍｏｌ、収率：１７％）を得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３１．２、実測値＝５３１．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１０１
化合物１８９の合成
Figure 2023510795000196
 化合物１８９を１ステップで調製した。
ステップ１：ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．１当量）及びＨＯＡｔ（０．２当量）を使用して、化合物Ｃ．６（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をそれぞれのアミン（１．２当量）とＤＣＭ中でアミドカップリングさせることにより、アミド生成物を形成した。反応後、ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させて、「塩基性分取」法により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）で真空下にて４０℃で蒸発させた後に、生成物を固体として得た。
実施例１０２
化合物１９０の合成
Figure 2023510795000197
 化合物１９０を１ステップで調製した。
ステップ１：ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．１当量）及びシアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（０．２当量）及びトリエチルアミン（３当量）を使用して、化合物１８２－ＨＢｒ塩（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をそれぞれの酸（１．４当量）とＤＣＭ中でアミドカップリングさせることにより、アミド生成物を形成した。反応後、ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ中に再溶解させて、「塩基性分取」法により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）で真空下にて４０℃で蒸発させた後に、生成物を固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｔ）：ｔＲ＝１．２７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５２１．１、実測値＝５２１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０３
化合物１９１の合成
Figure 2023510795000198
 化合物１９１を３ステップで調製した。
ステップ－１：４－（ブロモメチル）－３－（２－フルオロ－３－（（Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）ベンジル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（９００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１６μＬ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチルグリシナート（６８０μＬ、５．００ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。翌日、水を添加して、生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブライン及び硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ １ｍＬ中に再溶解させ、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝０：０→３：７）により精製して、中間体ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、純度：７５％、収率：６１％）を得た。
ステップ－２：前のステップの中間体（４８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（７．６ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ、５０当量）中で撹拌した。翌日、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭでストリッピングして、グリセリルＨＣｌ塩（５４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、純度：６０％、収率：９３％）をオフホワイト固体として得た。これをそのまま使用した。
ステップ３：ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（４当量）を使用して、ステップ２のグリセリルＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、それぞれのアミン（１．２当量）とともにＤＭＦ中でアミド生成物を形成した。反応後、反応溶液を「塩基性分取」法で精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）で真空下にて４０℃で蒸発させた後に、生成物を固体として得た。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝６０５．２、実測値＝６０５．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０４
化合物２０５の合成
Figure 2023510795000199
 化合物２０５を３ステップで調製した。
ステップ１：３－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（０．５ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）とエタンスルホンアミド（１．４１ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１０．１当量）との１，４－ジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に、キサントホス（０．１４８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄＯＡｃ２（０．０４９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．１７当量）を不活性雰囲気下で添加した。形成された反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製した。依然として純粋でない生成物を塩基性分取により精製して、３－（（２－（エチルスルホンアミド）－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－メチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－７－イルジメチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率：５．３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：ＮＢＳを使用して、化合物Ｅ．４の一般的合成手順に従った。反応を１Ｎ Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応する臭素（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：６４％、純度：５９％）を粘性黄色固体として得た。
ステップ３：３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌの臭素及びＭｅＯＨ中のジメチルアミン２Ｍから出発し、化合物Ｅ．５の一般的合成手順に従った。不純生成物を酸性分取により精製して、標題化合物（８．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率：４０％）を白色固体として得た。
収率：化合物２０５を白色固体として単離した（３ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５１９．２、実測値＝５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ７Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１０５
化合物２２８の合成
Figure 2023510795000200
 化合物２２８を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（４８．９ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（１．０４当量）から出発した。濾過後、泡立ちが止まるまで残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌した。懸濁液を再度濾過し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、対応するクマリン５（５０．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率：９８％）を黄色固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート６（７０．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率：１０９％）を黄色固体として得た。
ステップ３：Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＨ／ＴＨＦ １：２（０．０５Ｍ）を溶媒として用いて、一般的手順Ｃの手順に従って、標題化合物（５０．８３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、収率：７７％）を淡ピンク色固体として得た。
収率：化合物２２８を白色固体として単離した（３ステップを通して４３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｕ）：ｔＲ＝１．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝３７１．１、実測値＝３７１．２。
実施例１０６
化合物２２７の合成
Figure 2023510795000201
 化合物２２９を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発して、対応するクマリン５（０．９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率：７３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート６（０．８８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率：７５％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成に従って、対応する第一級アミン７（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率：６０％）を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物７の一般的合成に従って、対応するスルファモイル８（０．５４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率：８１％）をベージュ色固体として得た。
ステップ５：ＮＢＳを使用して、２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌの８から出発し、化合物８の一般的合成手順に従って、標題化合物（０．１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度：４０％、収率：２０％）をオフホワイト固体として得た。
収率：化合物２２９をオフホワイト固体として単離した（５ステップを通して５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５７４．０／５７６．０、実測値＝５７３．９／５７５．９。
実施例１０７
化合物２２８の合成
Figure 2023510795000202
 化合物２３０を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発して、対応するクマリン５（０．９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率：７３％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート６（０．８８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率：７５％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成に従って、標題化合物（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率：６０％）を淡黄色固体として得た。
収率：標題化合物を白色固体として単離した（３ステップを通して３３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｕ）：ｔＲ＝２．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４０５．１／４０７．１、実測値＝４０５．１／４０７．１。
実施例１０８
化合物２２９の合成
Figure 2023510795000203
 化合物２３１を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物４の一般的合成に従って、２－（２－フルオロ－３－ニトロベンジル）－３－オキソブタン酸エチル３（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発して、対応するクマリン５（２．８５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、収率：１１５％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物５の一般的合成に従った。２．５日間の反応時間で、対応するジメチルカルバメート６（２．２８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、純度：９２％、収率：６１％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：化合物６の一般的合成に従って、対応する第一級アミン７（１．２８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率：５７％）を淡黄色固体として得た。
ステップ４：化合物７の一般的合成に従った。濾過後、不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９７：３）により精製し、対応するスルファモイル８（１．０４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率：６５％）をベージュ色固体として得た。
ステップ５：化合物８の一般的合成に従って、ＮＣＳを使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行わずに、標題化合物（１．２２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度：９０％、収率：９８％）をオフホワイト固体として得た。
収率：標題化合物をオフホワイト固体として単離した（５ステップを通して２５％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３３．１／５３５．１、実測値＝５３３．１／５３５．０。
実施例１０９
化合物２３０の合成
Figure 2023510795000204
 化合物２３２を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（２．００当量）から出発した。過塩素酸の代わりに硫酸を使用した。完全に変換した後、反応混合物を冷却（０℃）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまでクエンチした。形成された白色懸濁液を、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、対応するクマリン（８．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、収率：９７％、純度：８７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（９．３３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、収率：９９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。第２のステップでは、まず１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用したが、後にＴＦＡを添加して完全に変換させた。反応混合物を濃縮後、残渣をハイドロマトリックス上にコーティングし、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１．５％（ｖ／ｖ）Ｅｔ３Ｎ＝１：０→９：１）により精製し、対応する第一級アミン（０．３７ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、収率：５５％）をベージュ色固体として得た。
ステップ４：化合物Ｄ．７の一般的合成に従った。完全に変換した後、反応混合物を水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製し、対応するスルファモイル（０．２３６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、収率：４９％）を緑色／白色固体として得た。
ステップ５：ＮＢＳを使用して化合物Ｄ．８の一般的合成に従って（但し、反応をクエンチさせるために１Ｎ ＨＣｌの代わりに１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を使用したことを除く）、標題化合物（０．２６５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率：６７％、純度：７０％）を黄色粘性固体として得た。
収率：標題化合物を粘性黄色固体として単離した（５ステップを通して１７％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：ｔＲ＝１．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５４３．０／５４５．０、実測値＝５４３．０／５４５．０。
実施例１１０
化合物２３１の合成
Figure 2023510795000205
 化合物２３３を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びレゾルシノール（２．００当量）から出発した。過塩素酸の代わりに硫酸を使用した。完全に変換した後、反応混合物を冷却（０℃）し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性ｐＨまでクエンチした。形成された白色懸濁液を、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、対応するクマリン（８．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、収率：９７％、純度：８７％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（９．３３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、収率：９９％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：０．７ｇ、１．７９ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。第２のステップでは、まず１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用したが、後にＴＦＡを添加して完全に変換させた。反応混合物を濃縮後、残渣をハイドロマトリックス上にコーティングし、「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１．５％（ｖ／ｖ）Ｅｔ３Ｎ＝１：０→９：１）により精製し、化合物１０８（０．３７ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、収率：５５％）をベージュ色固体として得た。
収率：標題化合物をベージュ色固体として単離した（３ステップを通して５３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．８５分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝３７２．１、実測値＝３７２．１。
実施例１１１
化合物２２の合成
Figure 2023510795000206
化合物２３４を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物を濾別して、対応するクマリン（４．８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率：２９％）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（５．４８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率：８７％、純度：９２％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌの化合物から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。ＴＦＡによる脱保護は行わなかった。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→１：４）により精製し、対応する第一級アミン（０．１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率：１２％）をベージュ色固体として得た。
ステップ４：化合物Ｄ．７の一般的合成に従った。完全に変換した後、反応混合物を水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９６：４）により精製し、対応するスルファモイル（０．１００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率：６７％）を透明油状物として得た。
ステップ５：ＮＢＳを使用し、２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌのＤ．７から出発して、化合物Ｄ．８の一般的合成に従った。ワークアップのために、反応混合物を－７８℃で硫酸水素カリウム（０．５Ｍ）を用いてクエンチした。追加の水を若干添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０９（０．１５１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率：１４％、純度：２１％）を黄色油状物として得た。
収率：標題化合物をベージュ色固体として単離した（５ステップを通して０．３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５７７．０／５７９．０、実測値＝５７６．９／５７８．９。
実施例１１２
化合物２３３の合成
Figure 2023510795000207
 化合物２３５を３ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物を濾別して、対応するクマリン（４．８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率：２９％）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（５．４８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率：８７％、純度：９２％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。ＴＦＡによる脱保護は行わなかった。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→１：４）により精製し、標題化合物（０．１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率：１２％）をベージュ色固体として得た。
収率：標題化合物をベージュ色固体として単離した（３ステップを通して３％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝４０６．１／４０８．１、実測値＝４０６．０／４０８．０。
実施例１１３
化合物２３４の合成
Figure 2023510795000208
 化合物２３６を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（１５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）及び４－クロロベンゼン－１，３－ジオール（１．２０当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物を濾別して、対応するクマリン（４．８ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率：２９％）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物Ｄ．５の一般的合成に従って、対応するジメチルカルバメート（５．４８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率：８７％、純度：９２％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。ＴＦＡによる脱保護は行わなかった。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→１：４）により精製し、対応する第一級アミン（０．１２ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、収率：１２％）をベージュ色固体として得た。
ステップ４：化合物Ｄ．７の一般的合成に従った。完全に変換した後、反応混合物を水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：０→９６：４）により精製し、対応するスルファモイル（０．１００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率：６７％）を透明油状物として得た。
ステップ５：ＮＣＳを使用して８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌのＤ．７から出発し、化合物Ｄ．８の一般的合成に従って、標題化合物（０．０４４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率：４０％、純度：７７％）をベージュ色固体として得た。
収率：化合物２３６をベージュ色固体として単離した（５ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５６１．２／５６３．２、実測値＝５６１．０／５６３．０。
実施例１１４
化合物２３５の合成
Figure 2023510795000209
 化合物２３７を５ステップで調製した。
ステップ１：化合物Ｄ．４の一般的合成に従って、２－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３－オキソブタン酸エチル（６．０ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゼン－１，３－ジオール（１．２７当量）から出発した。反応完了後、水を添加して、形成された懸濁液を濾過した。残渣をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物を濾別して、対応するクマリン（１．８９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率：２５％、純度：８１％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：２．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌのクマリンから出発し、化合物Ｄ．５の一般的合成に従った。完全に変換した後、反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌに注いだ。形成された懸濁液を濾過し、残渣をＥｔＯＨと共蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで一晩トリチュレートし、濾過して、対応するジメチルカルバメート（１．５４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率：６４％）をベージュ色固体として得た。
ステップ３：０．７５ｇ、１．８３ｍｍｏｌの化合物Ｄ．５から出発し、化合物Ｄ．６の一般的合成に従った。ＴＦＡによる脱保護を４８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：０→９６：４）により精製して、黄色油状物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（０．１２Ｍ）中に溶解させ、ＴＦＡ（５．０当量）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回ストリッピングして、対応する第一級アミン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率：５８％、純度：９１％）を黄色固体として得た。
ステップ４：化合物Ｄ．７の一般的合成に従った。完全に変換した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。不純生成物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→０：１）により精製し、対応するスルファモイル１７（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率：１７％）を黄色固体として得た。
ステップ５：化合物Ｄ．８の一般的合成に従った。１Ｍ ＨＣｌの代わりに１Ｍ硫酸で反応をクエンチした。抽出後、化合物を「フラッシュ」法を用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→０：１）により精製し、標題化合物（０．１０ｇ、０，１０２ｍｍｏｌ、収率：４９％、純度：５７％）をベージュ色固体として得た。
収率：化合物２３７をベージュ色固体として単離した（５ステップを通して１％）。
分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：ｔＲ＝１．９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ計算値＝５３３．０／５３５．０、実測値＝５３３．０／５３５．０。
実施例１１５
材料及び方法
ウエスタンブロット用の培地成分、試薬、及び緩衝液：細胞培養培地成分は全て、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。細胞溶解／タンパク質抽出試薬（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号：９８０３）。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭベータ－グリセロリン酸、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍｌロイペプチン、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８７３５８０００１）、ホスファターゼ阻害剤（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号５８７０）。クーマシータンパク質アッセイ試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号１８５６２０９）。Ｌａｅｍｍｌｉ試料ローディング４Ｘ緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＮＰ０００７）。ＭＯＰＳ／ＳＤＳ電気泳動用泳動緩衝液（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、カタログ番号Ｍ００１３８）。Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳＴ緩衝液）：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０ ４～１２％ ＮｕＰＡＧＥゲル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＮＰ０３２２ＢＯＸ）。ｉＢＬＯＴニトロセルロース転写キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号ＩＢ３０１００２）。ブロッキング緩衝液（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２７－５００００）。
抗体：リン酸化ＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）マウスポリクローナル抗体は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号６１２５４２）から入手し、以下の５つの抗体：抗ＳＴＡＴ３ウサギモノクローナル抗体（カタログ番号１２６４０）、抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓ２１８／Ｓ２２２）ウサギポリクローナル抗体（カタログ番号：９１２１）、抗ＭＥＫ－１／２ウサギモノクローナル抗体（カタログ番号：９１２２）、抗ＥＲＫマウスモノクローナル抗体（カタログ番号：９１０７）、及び抗リン酸化ＥＲＫウサギモノクローナル抗体（カタログ番号４３７７）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。
二次抗体：ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗ウサギ抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１１）、ＩＲＤｙｅ ６８０ＲＤヤギ抗ウサギ抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－６８０７１）、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗マウス抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１０）、及びＩＲＤｙｅ ６８０ＲＤヤギ抗マウス抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－６８０７０）。
腫瘍細胞株：細胞株及び組織培養条件：Ａ５４９（カタログ番号ＣＣＬ－１８５）細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内にて３７℃で、１０％ＦＢＳ及びＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭの入ったＴ７５フラスコ中で増殖させた。
Ｃｏｌｏｎ２６同系腺癌細胞株を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン、２５μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．０７５％重炭酸ナトリウム含有）中で指数関数的に増殖する培養物として維持した。５％ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気中、３７℃の加湿インキュベーター内にて、腫瘍細胞を組織培養フラスコ中で増殖させた。
継代培養条件：接着細胞をおよそ９０％の培養密度まで増殖させ、培地を吸引し、細胞層をＰＢＳですすいだ。トリプシン溶液（０．２５％）２ｍＬをフラスコに添加し、倒立顕微鏡下で細胞層が分散するまで観察した。培地８ｍＬを添加し、１０００×ｇで５分間細胞をスピンダウンした。細胞ペレットを培地１０ｍＬ中に再懸濁させ、適量を新たな培養フラスコに播種した。
化合物（薬物）処置：細胞を６ウェルプレート中の培地３ｍＬに２５０，０００～３００，０００細胞／ウェルの密度で播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内で３７℃でインキュベートした。翌日、化合物の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで１０倍及び１００倍に希釈して、それぞれ１００μＭ及び１０μＭの溶液とした。これらの溶液を細胞に加え（３μＬ／ウェル）、プレートを回旋させて混合して、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内にて３７℃で２時間インキュベートした。
細胞溶解及びタンパク質推定：細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する５０μＬの溶解緩衝液でこすり落とした。細胞溶解物を－２０℃で保管した。細胞溶解物を解凍し、１２，０００ｒｐｍで１分間回転させ、上清３μｌをクーマシーブルー試薬５００μＬに添加して、続いて水５００μＬを添加した。１０分間のインキュベーション後、５９５ｎｍで吸光度を読み取った。タンパク質標準液を使用して（０～２０ｍｇ／ｍＬ）、試験試料のタンパク質濃度を算出した。
ウエスタンブロッティング：電気泳動用に、Ｌａｅｍｍｌｅの４Ｘ試料緩衝液５μｌ及び０．４Ｍ ＤＴＴ １μｌ（溶解緩衝液で体積を２０μｌとした）とタンパク質２０ｕｇとを混合した。全ての試料を９５℃で５分間加熱し、室温まで冷却してスピンダウンした。タンパク質試料を４～１２％ポリアクリルアミドゲルにロードして、青色色素が底に達するまで１００Ｖでおよそ１．５時間泳動させた。泳動後、ゲルを除去し、ｉＢｌｏｔを製造業者の推奨に従って使用してタンパク質を７分間移動した。移動後、ニトロセルロース膜を、５ｍＬのブロッキング緩衝液中でシェーカーを用いて室温で１時間インキュベートした。次に、ブロットを、０．２％Ｔｗｅｅｎ－２０及び一次抗体を含有するブロッキング緩衝液５ｍｌ中で、シェーカーを用いて室温で一晩インキュベートした。抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体を１：５００希釈で使用し、他の３つの一次抗体を１：１０００希釈で使用した。
翌日、ブロットを、１０ｍＬのＴＢＳＴで３回（それぞれ１０分間）洗浄し、続いて０．２％Ｔｗｅｅｎ－２０及び１：１００００で希釈したＩＲＤｙｅ標識二次抗体０．５μｌを含有する５ｍｌのブロッキング緩衝液中で、シェーカーを用いて室温で１時間インキュベートした。次に、ブロットを１０ｍＬのＴＢＳＴで３回（それぞれ１０分間）洗浄して、ペーパータオルシートの間で乾燥させた。ＬＩＣＯＲのＯｄｙｓｓｅｙイメージングシステムを使用してイメージングを行い、定量化は、そのソフトウェアであるＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏバージョン３．１を使用して行った。
動物試験：雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験１日目に１１週齢であり、体重（ＢＷ）は１５．８～２１．４ｇの範囲であった。動物には、水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）を自由に与え、粗タンパク質１８．０％、粗脂肪５．０％、及び粗繊維５．０％からなるＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えた。マウスを、静的マイクロアイソレータ内の照射済Ｅｎｒｉｃｈ－ｏ’ｃｏｂｓ（商標）床敷上に、２０～２２℃（６８～７２°Ｆ）及び湿度４０～６０％で１２時間の明サイクルで収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ（ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）は、拘束、飼育、外科的手技、飼料及び水分の調節、ならびに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針の推奨事項に特に準拠している。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物の管理及び使用のプログラムは、実験動物の管理及び使用に関して認可された基準への準拠を保証する、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって認定されている。
ｉｎ ｖｉｖｏ移植及び増殖：移植に使用するＣｏｌｏｎ２６腫瘍細胞を、対数期増殖中に採取し、冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に１×１０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。１×１０６個の腫瘍細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液中）を、各マウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍を、平均体積が所望の８０～１２０ｍｍ３の範囲に近づいたときにノギスを用いて２次元で測定し、サイズをモニタリングした。腫瘍サイズは、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２・ｌ）／２（式中、ｗ＝腫瘍幅（ｍｍ）、及びｌ＝腫瘍長（ｍｍ）である）を使用して算出した。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定して推定することができる。試験期間中、腫瘍を週に２回ノギスで測定した。
処置：腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃマウスを、標的範囲に達した後、処置群に無作為化した（１群あたりｎ＝５）。全ての処置を、各動物のＢＷに合わせて調節し、１０ｍＬ／ｋｇ（マウス２０ｇあたり０．２ｍＬ）の量で１日１回１４日間（ＱＤ×１４）経口投与（ｐ．ｏ．）した。
薬物動態分析用サンプリング：動物への単回投与の２時間後、指定した群のそれぞれ３匹の動物から血液、骨格筋、肝臓、及び腫瘍を収集した。イソフルラン麻酔下での最終心臓穿刺によって全血量を収集し、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤の存在下で血漿用に処理し、－８０℃で保管した。左右腓腹筋、脛骨筋、及びヒラメ筋で構成される骨格筋群を１単位として収集し、急速凍結して－８０℃で保管した。肝臓を収集し、急速凍結して、生物学的分析のためにＣＲＬ－Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒに送った。試料目録を添付する。
データ分析：ノギスを使用して週２回腫瘍を測定し、データを、中央値±四分位範囲または日単位の個々のプロットのいずれかとして表した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を以下の通り算出した：％ＴＧＩ＝１－（Ｔ／Ｃ）×１００（式中、Ｔ＝処置群の腫瘍体積中央値、及びＣ＝指定した対照群の腫瘍体積中央値）。
実施例１１６
薬物動態特性
図３は、Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの腓腹筋の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍担持マウスに、単回用量を投与し（マウス３匹／処置）、投与２時間後にマウスを人道的に安楽死させた。心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ（１．８μｍ）ＬＣカラム及びＡＰＩ－６５００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。
図４は、Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの腫瘍の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍担持マウスに、単回用量を投与し（マウス３匹／処置）、投与２時間後にマウスを人道的に安楽死させた。心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ（１．８μｍ）ＬＣカラム及びＡＰＩ－６５００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。
図５は、Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６についての単一の２時間時点からの血漿の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍担持マウスに、単回用量を投与し（マウス３匹／処置）、投与２時間後にマウスを人道的に安楽死させた。心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ（１．８μｍ）ＬＣカラム及びＡＰＩ－６５００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。
図６は、Ｃ２６腫瘍モデルにおける、参照－１、参照－２、化合物－７、化合物－１０、化合物－９、化合物－１１、化合物－１２、化合物－１３、化合物－１４、化合物－１５、及び化合物－１６の単一の２時間時点からの肝臓の薬物動態（ＰＫ）結果を示す。Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍担持マウスに、単回用量を投与し（マウス３匹／処置）、投与２時間後にマウスを人道的に安楽死させた。心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ（１．８μｍ）ＬＣカラム及びＡＰＩ－６５００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。
図７Ａは、Ｃ－２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの参照－１と化合物－９との比較を示す。マウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１４日間のｐ．ｏ．投与（１日１回（ＱＤ））後の、確立されたＣｏｌｏｎ２６同系（Ｃ２６）腫瘍同種移植片における参照－１及び化合物－９の有効性。太実線の各々は、ｎ＝動物５匹の腫瘍体積中央値±四分位範囲である。同じ色の点線（より小さな同じデータ記号が付されている）は、同じ処置群に対応するマウスの個々の腫瘍体積を表す。ｘ軸の下の網掛け領域は、投与日数である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、１－Ｔ／Ｃ（式中、Ｔ＝処置群の腫瘍体積中央値、及びＣ＝対照処置群の腫瘍体積中央値）として算出し、パーセンテージで表す。
図７Ｂは、Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物－１３と化合物－１４との比較を示す。マウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１４日間のｐ．ｏ．投与（１日１回（ＱＤ））後の、確立されたＣｏｌｏｎ２６同系（Ｃ２６）腫瘍同種移植片における化合物－１３及び化合物－１４の有効性。太実線の各々は、ｎ＝動物５匹の腫瘍体積中央値±四分位範囲である。同じ色の点線（より小さな同じデータ記号が付されている）は、同じ処置群に対応するマウスの個々の腫瘍体積を表す。ｘ軸の下の網掛け領域は、投与日数である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、１－Ｔ／Ｃ（式中、Ｔ＝処置群の腫瘍体積中央値、及びＣ＝対照処置群の腫瘍体積中央値）として算出し、パーセンテージで表す。
図８Ａは、Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの参照－１と化合物－９との比較を示す。マウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１４日間のｐ．ｏ．投与（１日２回（ＢＩＤ））（１日総用量が２００ｍｇ／ｋｇで、１日の用量と用量との間が最短８時間）後の、確立されたＣｏｌｏｎ２６同系（Ｃ２６）腫瘍同種移植片における参照－１及び化合物－９の有効性。太実線の各々は、ｎ＝動物５匹の腫瘍体積中央値±四分位範囲である。同じ色の点線（より小さな同じデータ記号が付されている）は、同じ処置群に対応するマウスの個々の腫瘍体積を表す。ｘ軸の下の網掛け領域は、投与日数である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、１－Ｔ／Ｃ（式中、Ｔ＝処置群の腫瘍体積中央値、及びＣ＝対照処置群の腫瘍体積中央値）として算出し、パーセンテージで表す。
図８Ｂは、Ｃ２６腫瘍担持ＭＴＤ試験の１００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物－１３と化合物－１４との比較を示す。マウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１４日間のｐ．ｏ．投与（１日２回（ＢＩＤ））（１日総用量が２００ｍｇ／ｋｇで、１日の用量と用量との間が最短８時間）後の、確立されたＣｏｌｏｎ２６同系（Ｃ２６）腫瘍同種移植片における化合物－１３及び化合物－１４の有効性。太実線の各々は、ｎ＝動物５匹の腫瘍体積中央値±四分位範囲である。同じ色の点線（より小さな同じデータ記号が付されている）は、同じ処置群に対応するマウスの個々の腫瘍体積を表す。ｘ軸の下の網掛け領域は、投与日数である。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、１－Ｔ／Ｃ（式中、Ｔ＝処置群の腫瘍体積中央値、及びＣ＝対照処置群の腫瘍体積中央値）として算出し、パーセンテージで表す。
Figure 2023510795000210
Figure 2023510795000211
Figure 2023510795000212
Figure 2023510795000213
Figure 2023510795000214
実施例１１７
細胞ベースのｐＥＲＫ用量反応試験
材料及び方法：０日目に、Ａ５４９またはＡ３７５細胞を適切な播種密度で６ウェルプレートに播種した。２日目または３日目に、細胞の健康状態及び培養密度を確認した後、培地を吸引し、所定の濃度の化合物を含有する培地１ｍＬに交換して、２時間インキュベートした。２時間後、培地を吸引し、細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄した。１×のＣＳＴ溶解緩衝液５０μＬ＋１ｍＭ ＰＭＳＦを用いて、細胞を氷上で５分間溶解させた。５分後、スクレーパーを使用して細胞を取り出し、冷却した１．５ｍＬチューブに移して、４℃で１０分間、１４，０００×ｇで遠心分離した。上清を穏やかに取り出し、液体窒素で急速凍結した。溶解物のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬を使用して決定し（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２Ｅを使用して分析した）、ｐＥＲＫ分析用に１ｍｇ／ｍＬまたはｐＭＥＫ分析用に１．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。次に、細胞溶解物を、次の抗体：ｔＥＲＫ１／２（ＣＳＴ４６９６；１：５０）及びｐＥＲＫ１／２（ＣＳＴ４３７７；１：５０）を使用して、Ｊｅｓｓシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ；カタログ番号ＪＳ３３４６）でリン酸化ＥＲＫ／総ＥＲＫレベルについて分析した。ｐＭＥＫ／ｔＭＥＫについては、次の抗体：ｔＭＥＫ１／２（ＣＳＴ４６９４；１：１５）及びｐＭＥＫ１／２（ＣＳＴ９１５４；１：４００）を使用した。全ての希釈液は乳を含まない抗体希釈液であった。
マウス及びヒトミクロソーム（ｔ１／２分）、マウス及びヒトＣｌｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ）
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に溶解させ、アセトニトリルを使用して更に１００μＭに希釈した。選択した種の肝ミクロソームを、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下または非存在下で、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）（ＭｇＣｌ２ ３．３ｍＭ、ミクロソームタンパク質０．５ｍｇ／ｍｌ含有）中で、最終濃度１μＭの試験化合物とともに二連でインキュベートした。インキュベーションは、３７℃、総体積５００μｌで実施した。各実験には、参照物質を用いた対照インキュベーションを含めた。
異なる時点（ｔ＝０、５、１５、３０、４５分）で、５０μｌのインキュベーション混合物を、４℃に冷却したアセトニトリル及び内部標準物質（２００ｎＭラベタロール）を含むクエンチプレートに移した。最終時点以降に、クエンチプレートを完全に混合し、３７００ｒｐｍ、１０℃で１５分間遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）。上清を新たな９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ分析に供した。親化合物の消失を判定した。
全ての試料分析を、加熱されたエレクトロスプレーイオン源を備えたＱ Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｆｏｃｕｓハイブリッド四重極Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に連結した、オートサンプラー、バイナリポンプ、カラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えたＶａｎｑｕｉｓｈ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＵＨＰＬＣシステムを使用して実施した。
残存試験化合物のパーセンテージは、特定時点での試験化合物のピーク面積とｔ＝０分の試料中のピーク面積との比に１００％を乗じたものとして定義した。
代謝安定性は、残存試験化合物のパーセンテージの自然対数を時間に対してプロットし、線形回帰を実施することによって評価した。このグラフを使用して、次のパラメータ：排泄定数ｋ（分－１）＝－スロープ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２）＝ｌｎ（２）／ｋ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ固有クリアランス Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇタンパク質）＝［ｌｎ（２）×インキュベーション体積（μｌ／ｍｇタンパク質）］／ｔ１／２を算出した。
動力学的溶解度（ＰＢＳ ｐＨ＝７．４；４時間）
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に溶解させ、更に、最終ＤＭＳＯ濃度１％で９６ウェルプレート中の緩衝液（１０ｍＭ ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で１００μＭに希釈した。プレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆサーモミキサーで室温にて４時間振盪させた。インキュベーション後、プレートを４６８０ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清から１５０μＬを新たな９６ウェルプレートに移し、ＤＭＳＯ ５０μＬを添加して溶解が確実に継続するようにした。試料を、ＬＣ－ＵＶを用いて１μＬ及び８μＬの注入量で測定した。ピーク面積を求め、ＤＭＳＯ中の試験化合物の検量線を使用して得られたピーク面積と比較した。全ての試料分析を、オートサンプラー、バイナリポンプ、カラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。
ｅＬｏｇＤ（親油性；ｐＨ＝７．４）
試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させ、１：１のメタノール：水で更に希釈した。メタノール（６０％、６５％、及び７０％）中０．２５％オクタノールという３つの異なるアイソクラティック移動相ならびにデシルアミンを含む２０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を使用したグラジエントＨＰＬＣを使用して試料を分析した。必要に応じて（低ＥｌｏｇＤｏｃｔ化合物の場合）、アイソクラティック移動相を、例えば、４０％、４５％、及び５０％メタノールに調整した。ダイオードアレイを使用して吸光度２２０～３２０ｎｍでピークを検出した。
様々な量のメタノールで得られた容量係数データ（ｋ’＿＝（ｔｒ－＿ｔ０）／ｔ０）を０％メタノールに外挿した。ｋ’ｗ値は線形手順を使用して求める。ＥｌｏｇＤｏｃｔ（７．４）は、公知のＬｏｇＤ値を有する一連の参照標準物質を使用して算出する。各実験を三連で実施した。
全ての試料分析を、オートサンプラー、バイナリポンプ、カラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムを使用して実施した。
ＰＡＭＰＡ（ｐＨ＝７．４；Ｐａｐｐ １０－６ｃｍ／秒）
ＰＡＭＰＡ Ｅｘｐｌｏｒｅｒキット（ｐＩＯＮ Ｉｎｃ．）及びダブルシンクプロトコル（Ａｖｄｅｅｆ，２００５）を使用して、ＰＡＭＰＡ試験を実施した。全ての試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯに溶解させ、濃度を１０ｍＭにした。各ストック溶液をｐＨ７．４ Ｐｒｉｓｍａ ＨＴ緩衝液（ｐＩＯＮ）で５０μＭに希釈し、２００μｌをドナープレートの各ウェルに三連で添加した。アクセプタープレート上のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ、０．４５μｍ）濾過膜を５μｌの胃腸管脂質配合物（ＧＩＴ－０、ｐＩＯＮ）でコーティングし、アクセプタープレートの各ウェルに２００μｌのアクセプターシンク緩衝液（ｐＩＯＮ）を添加した。次に、アクセプターフィルタープレートをドナープレートの上に注意深く置き、サンドイッチ状にした。このサンドイッチ状物を撹拌せずに２５℃で４時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ＰＲＯ Ｍ Ｎａｎｏ Ｐｌｕｓ）を使用して、ブランクプレート、参照プレート、アクセプタープレート、及びドナープレート中の溶液のＵＶ－ｖｉｓスペクトルを測定した。透過性値は、ＰＡＭＰＡ ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアｖ．３．８．０．２（ｐＩＯＮ）を使用して算出した。ケトプロフェン（低透過性）及びベラパミル（高透過性）を用いた対照インキュベーションを各実験に含めた。
図９は、Ａ５４９（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｓ）ｐＥＲＫの用量反応試験を示す。結果を表６にも表す。
Figure 2023510795000215
Ａ５４９（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ）試験におけるリン酸化ＥＲＫスクリーニングの結果を、以下の表７、７Ａ、７Ｂ、及び８に記載する。
Figure 2023510795000216
Figure 2023510795000217
実施例１１８
代謝産物ＩＤ試験
動物試験：代謝産物ＩＤ試験（Ｔ＝６０分）において、化合物９を６種の肝細胞を使用して試験した。試験結果を表８に表す。
Figure 2023510795000218
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に溶解させ、更にＤＭＳＯ：ＭＱ １：１で１００μＭの溶液に希釈した。選択した種の凍結保存肝細胞を解凍し、Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中で１０μＭの化合物９とともに二連でインキュベートした。インキュベーションを、総体積３５０μｌ、０．５×１０６細胞／ｍｌで実施した。参照物質であるベラパミル、７－ヒドロキシクマリン、プロプラノロール、及びジルチアゼムを用いた対照インキュベーションを、各種に含めた。解凍後の肝細胞の生存率は７０％超であった。
５０μｌのインキュベーション混合物を、異なる時点でアセトニトリル及び内部標準物質を含むクエンチプレートに移し、４℃に冷却した。最終時点（ｔ＝６０分）以降に、クエンチプレートを完全に混合し、３７００ｒｐｍ、１０℃で１５分間遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）。上清を新たな９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ分析に供した。親化合物の消失を判定し、代謝産物の形成を評価した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータを解釈することにより、化合物関連物質の合計（ピーク面積に基づく）の１％を超える量で存在する代謝産物を同定した。
全ての試料分析を、加熱されたエレクトロスプレーイオン源を備えたＱ Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｆｏｃｕｓハイブリッド四重極Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に連結した、オートサンプラー、バイナリポンプ、カラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えたＶａｎｑｕｉｓｈ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＵＨＰＬＣシステムを使用して実施した。ＭＳ設定を流量に合わせて最適化した。フルスキャンスペクトルを、データ依存的ＭＳ２と組み合わせて取得した。
代謝産物の形成及び同定を、以下のアプローチに従って評価した。
全ての試料から得たスペクトルを、ブランクインキュベーション（化合物を含まない肝細胞とのインキュベーション、及びビヒクル対照とのインキュベーション、ならびに肝細胞を含まない緩衝液での化合物のインキュベーション）に存在しないｍ／ｚ値の存在についてスクリーニングした。Ｔ＝６０分のインキュベーションを初回スクリーニングとして使用した。可能性のある観察された代謝産物を全て、ＭＳ反応（ピーク面積）によって半定量化した。ＭＳ２スペクトルを解釈して、代謝反応の可能性のある場所を決定した。同定した代謝産物の存在を、選択した種間で比較した。
化合物９は、様々な種の肝細胞中で大幅に代謝されなかった。肝細胞インキュベーションのＭＳクロマトグラムにおける化合物関連物質の合計のパーセンテージとして、親化合物のおよそ９２～９８％が残存していた（ピーク面積に基づく）。各種の主要代謝産物を太字で示す。見出された質量のいくつかは、緩衝液中の化合物とのインキュベーションにも存在しており、これらは代謝産物ではないとみなされた。
実施例１１９
Ｃｏｌｏｎ－２６モデル（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＣＲＣ）：有効性及び安全性
これらの試験では、およそ８～１０週齢の雌無胸腺ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスまたはＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用した。動物を、１２時間の明暗サイクルで個別換気ケージ内で維持した。食餌及び水は自由に摂取させた。Ｃｏｌｏｎ－２６腫瘍細胞を、空気中５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍接種前にセルカウンターで定量した。ＰＢＳ ０．１ｍＬ中のＣｏｌｏｎ－２６腫瘍細胞（５×１０５）を、各マウスの右側腹部に皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ１２５ｍｍ３に達したときに、無作為化を開始した。合計８４匹の腫瘍担持マウスを試験に登録し、７つの処置群に割り当てた（１群あたり１２匹のマウス）。また、１２匹の非腫瘍担持マウスを未処置群として割り当てた。
動物を、ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／９０％［生理食塩水中の２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ］、ｐＨ５）または化合物を指定用量で含有するビヒクルのいずれかで１日２回強制飼養（ｐ．ｏ．）することにより、およそ２８～４２日間（ＢＩＤ×２８～４２ ｐ．ｏ．）、または倫理的エンドポイント（ＢＷＬ＞２０％；腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）＞２０００ｍｍ３；個々のＴＶ＞３０００ｍｍ３；体調不良の臨床徴候）まで処置した。体調不良の臨床徴候を特徴付けた（但し以下に限定されない：重度の脱水症、低体温症、異常／努力呼吸、嗜眠、明確な疼痛、下痢、皮膚病変、神経症状、著しい腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食が不可能）、起立不能、腹臥位または側臥位の持続、筋萎縮症の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血）。投与ならびに腫瘍及び体重の測定を、層流キャビネット内で行った。
動物の罹患率及び死亡率について毎日確認した。通例のモニタリング中に、腫瘍増殖及び処置が挙動に及ぼす何らかの影響、例えば、運動性、食餌及び水の消費、体重増加／減少（体重は無作為化後に週２回測定した）、光のない眼／つやのない毛、ならびに他の任意の異常について動物を確認した。個々の動物について、死亡率及び観察された臨床徴候を詳細に記録した。
無作為化後、腫瘍体積を週に２回、ノギスを使用して２次元で測定し、体積を、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用してｍｍ３で表した。結果を、各群の腫瘍体積中央値（ｍｍ３±四分位範囲で表す）として表した。腫瘍増殖阻害；ＴＧＩ％＝［１－（Ｔｉ／Ｃｉ）］×１００（式中、Ｔｉは測定日における処置群の腫瘍体積中央値であり、Ｃｉは測定日における対照群の腫瘍体積中央値である）。
ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することにより、体重及び腫瘍体積を測定した。
本試験における動物の管理及び使用に関するプロトコル及び任意の修正（複数可）または手順は、実施前にＣｒｏｗｎＢｉｏの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により審査及び承認された。試験中、動物の管理及び使用は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の規則に従って行った。
表９及び図１０、１１Ａ、１１Ｂ、及び１２に、この試験の結果を示す。
Figure 2023510795000219
実施例１２０
ＣＲＡＦバイパスに対して抵抗性である二重ＲＡＦ／ＭＥＫ
Ａ５４９または３７５細胞を、様々な濃度の化合物で２時間、二連で処置した。２時間後、細胞を溶解させ、急速凍結し、－８０℃で保管した。保管後、溶解物をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで定量した。溶解物をＪｅｓｓにかけるために調製する前に、溶解物を、定量的ウエスタンブロッティングを使用するｐＥＲＫ分析用に１ｍｇ／ｍＬ、及びｐＭＥＫ分析用に１．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＥＲＫ及びＭＥＫのリン酸化レベルを、総タンパク質に対するリン酸化タンパク質の比率を得て、ＤＭＳＯ対照に対して正規化することによって推定した。図１３、１４Ａ、１４Ｂ、１５Ａ、及び１５Ｂに、この試験の結果を示す。
実施例１２１
用量反応曲線
Ａ５４９（カタログ番号ＣＣＬ－１８５）細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手した。それらを、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内にて３７℃で、Ｔ７５フラスコ内の１０％ＦＢＳ及びＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。接着細胞を約９０％の培養密度まで増殖させ、培地を吸引し、細胞層をＰＢＳですすいだ。トリプシン溶液（０．２５％）２ｍＬをフラスコに添加し、倒立顕微鏡下で細胞層が分散するまで観察した。培地８ｍＬを添加し、１０００ｇで５分間細胞をスピンダウンした。細胞ペレットを培地１０ｍＬ中に再懸濁させ、適量を新たな培養フラスコに播種した。細胞を６ウェルプレート中の培地３ｍＬに２５０，０００～３００，０００細胞／ウェルの密度で播種し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内で３７℃でインキュベートした。翌日、化合物の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで１０倍及び１００倍に希釈して、それぞれ１００μＭ及び１０μＭの溶液とした。これらの溶液を細胞に加え（３μＬ／ウェル）、プレートを回旋させて混合して、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内にて３７℃で２時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する５０μＬの溶解緩衝液でこすり落とした。細胞溶解物を－２０℃で保管した。細胞溶解物を解凍し、１２，０００ｒｐｍで１分間回転させ、上清３ｌをクーマシーブルー試薬５００μＬに添加して、続いて水５００μＬを添加した。１０分間のインキュベーション後、５９５ｎｍで吸光度を読み取った。タンパク質標準液（０～２０ｍｇ／ｍＬ）を使用して、試験試料のタンパク質濃度を算出した。電気泳動用に、Ｌａｅｍｍｌｅの４Ｘ試料緩衝液５μｌ及び０．４Ｍ ＤＴＴ １μｌ（溶解緩衝液で体積を２０μｌとした）とタンパク質２０μｇとを混合した。全ての試料を９５℃で５分間加熱し、室温まで冷却してスピンダウンした。タンパク質試料を４～１２％ポリアクリルアミドゲルにロードして、青色色素が底に達するまで１００Ｖで約１．５時間泳動させた。泳動後、ゲルを除去し、ｉＢｌｏｔを製造業者の推奨に従って使用してタンパク質を７分間移動させた。移動後、ニトロセルロース膜を、５ｍＬのブロッキング緩衝液中でシェーカーを用いて室温で１時間インキュベートした。次に、ブロットを、０．２％Ｔｗｅｅｎ－２０及び一次抗体を含有するブロッキング緩衝液５ｍｌ中で、シェーカーを用いて室温で一晩インキュベートした。抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体を１：５００希釈で使用し、他の３つの一次抗体を１：１０００希釈で使用した。翌日、ブロットを、１０ｍＬのＴＢＳＴで３回（それぞれ１０分間）洗浄し、続いて０．２％Ｔｗｅｅｎ－２０及び１：１００００で希釈したＩＲＤｙｅ標識二次抗体０．５μｌを含有するブロッキング緩衝液中で、シェーカーを用いて室温で１時間インキュベートした。次に、ブロットを１０ｍＬのＴＢＳＴで３回（それぞれ１０分間）洗浄して、ペーパータオルシートの間で乾燥させた。
抗体：リン酸化ＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）マウスポリクローナル抗体は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（カタログ番号６１２５４２）から入手し、以下の３つの抗体：抗ＳＴＡＴ３ウサギモノクローナル抗体（カタログ番号１２６４０）、抗ＥＲＫマウスモノクローナル抗体（カタログ番号：９１０７）、及び抗リン酸化ＥＲＫウサギモノクローナル抗体（カタログ番号４３７７）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。
二次抗体：ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗ウサギ抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１１）、ＩＲＤｙｅ ６８０ＲＤヤギ抗ウサギ抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－６８０７１）、ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗マウス抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－３２２１０）、及びＩＲＤｙｅ ６８０ＲＤヤギ抗マウス抗体（ＬＩＣＯＲカタログ番号９２６－６８０７０）。
ＬＩＣＯＲのＯｄｙｓｓｅｙイメージングシステムを使用してイメージングを行い、定量化は、そのソフトウェアであるＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏバージョン３．１を使用して行った。
実施例１２２
薬物動態
雌マウス（無胸腺ＢＡＬＣ／ｃヌードマウス、またはＢＡＬＢ／ｃマウスのいずれか）の鼠径部に、０．２ｍｌのマウスＣｏｌｏｎ－２６細胞懸濁液（動物１匹あたり１×１０５細胞）の単回皮下注射を接種した。Ｃｏｌｏｎ２６（Ｃ２６）腫瘍担持マウスに、化合物を１００ｍｇ／ｋｇで含有するビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／９０％［生理食塩水中の２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ］、ｐＨ５）の単回用量を、強制飼養（ｐ．ｏ．）で与え（マウス３匹／処置）、投与２時間後にマウスを人道的に安楽死させた。
心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ ２．１×５０ｍｍ（１．８μｍ）ＬＣカラム及びＡＰＩ－６５００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。この試験の結果を表１０に表す。
Figure 2023510795000220
実施例１２３
化合物９及び１９７の薬物動態プロファイル
雌マウス（無胸腺ＢＡＬＣ／ｃヌードマウス、またはＢＡＬＢ／ｃマウスのいずれか）の右側腹部に、０．１ｍｌのマウスＣｏｌｏｎ－２６細胞懸濁液（動物１匹あたり１×１０５細胞）の単回皮下注射を接種した。Ｃｏｌｏｎ２６（Ｃ２６）腫瘍担持マウスに、化合物を指定用量で含有するビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／９０％［生理食塩水中の２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ］、ｐＨ５）の単回用量を、強制飼養（ｐ．ｏ．）または静脈内投与（ｉ．ｖ．）で与え（マウス３～４匹／処置）、投与後の様々な時点（０．１６、０．５、１、２、４、８、１２、１６、２４時間）でマウスを人道的に安楽死させた。心臓穿刺によりＫ＋ＥＤＴＡチューブに血液を採取し、転倒混和し、遠心分離して血漿を得た。組織を切除し、周辺組織を除去した。全ての試料は、液体Ｎ２で直ちに急速凍結してから、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ－１２０ ＥＣ－Ｃ１８（４．０μｍ）２．１×５０ｍｍ及びＷａｔｅｒ＋ＡＰＩ－４０００エレクトロスプレーＭＳユニットを使用）を行った。この試験の結果を図１６及び１７に示す。表１１に単回用量のＰＫプロファイル（血漿）を記載し、表１２に単回用量のＰＫプロファイル（腫瘍）を記載する。
Figure 2023510795000221
Figure 2023510795000222
実施例１２４
Ａ５４９異種移植の体重（２３日間のＢＩＤ ｐ．ｏ．投与）
これらの試験では、およそ８～９週齢の雌無胸腺ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｎｉｋｅｅｐｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ））を使用した。動物を、１２時間の明暗サイクルで個別換気ケージ内で維持した。食餌及び水は自由に摂取させた。Ａ５４９腫瘍細胞を、空気中５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％ウシ胎児血清を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ培地を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍接種前にセルカウンターで定量した。ＰＢＳ ０．１ｍＬ中のＡ５４９腫瘍細胞（５×１０５）を、各マウスの右側腹部に皮下接種した。平均腫瘍サイズがおよそ１４４ｍｍ３に達したときに、接種のための無作為化を開始した。合計４８匹のマウスを試験に登録し、セクション４に示すように８つの群に割り当て、１群あたりのマウスは６匹であった。
動物を、ビヒクル（１０％ＤＭＳＯ／９０％［生理食塩水中の２０％ＳＢＥ－β－ＣＤ］、ｐＨ５）または化合物を指定用量で含有するビヒクルのいずれかで１日２回強制飼養（ｐ．ｏ．）することにより、２３日間（ＢＩＤ×２３ ｐ．ｏ．）、または倫理的エンドポイント（ＢＷＬ＞２０％；腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）＞２０００ｍｍ３；個々のＴＶ＞３０００ｍｍ３；体調不良の臨床徴候）まで処置した。体調不良の臨床徴候を特徴付けた（但し以下に限定されない：重度の脱水症、低体温症、異常／努力呼吸、嗜眠、明確な疼痛、下痢、皮膚病変、神経症状、著しい腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食が不可能）、起立不能、腹臥位または側臥位の持続、筋萎縮症の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続的出血）。投与ならびに腫瘍及び体重の測定を、層流キャビネット内で行った。
動物の罹患率及び死亡率について毎日確認した。通例のモニタリング中に、腫瘍増殖及び処置が挙動に及ぼす何らかの影響、例えば、運動性、食餌及び水の消費、体重増加／減少（体重は無作為化後に週２回測定した）、光のない眼／つやのない毛、ならびに他の任意の異常について動物を確認した。個々の動物について、死亡率及び観察された臨床徴候を詳細に記録した。
無作為化後、腫瘍体積を週に２回、ノギスを使用して２次元で測定し、体積を、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用してｍｍ３で表した。結果を、各群の腫瘍体積中央値（ｍｍ３±四分位範囲で表す）として表した。腫瘍増殖阻害；ＴＧＩ％＝［１－（Ｔｉ／Ｃｉ）］×１００（式中、Ｔｉは測定日における処置群の腫瘍体積中央値であり、Ｃｉは測定日における対照群の腫瘍体積中央値である）。
ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することにより、体重及び腫瘍体積を測定した。
本試験における動物の管理及び使用に関するプロトコル及び任意の修正（複数可）または手順は、実施前にＣｒｏｗｎＢｉｏの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により審査及び承認された。試験中、動物の管理及び使用は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の規則に従って行った。結果を図１８に示す。
実施例１２５
薬物プロファイル
表１３に、２つの化合物及び参照化合物の属性を記載する。
Figure 2023510795000223
実施例１２６
Ａ５４９－ｐＥＲＫ １０ｎＭ
Ａ５４９または３７５細胞を、様々な濃度の化合物で２時間、二連で処置した。２時間後、細胞を溶解させ、急速凍結し、－８０℃で保管した。保管後、溶解物をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで定量した。溶解物をＪｅｓｓにかけるために調製する前に、溶解物を、定量的ウエスタンブロッティングを使用するｐＥＲＫ分析用に１ｍｇ／ｍＬ、及びｐＭＥＫ分析用に１．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ＥＲＫ及びＭＥＫのリン酸化レベルを、総タンパク質に対するリン酸化タンパク質の比率を得て、ＤＭＳＯ対照に対して正規化することによって推定した。この試験の結果を表１４～１６に記載する。
Figure 2023510795000224
Figure 2023510795000225
Figure 2023510795000226
Figure 2023510795000227
Figure 2023510795000228
したがって、本明細書に記載のいくつかの態様は、以下の付番した代替項目に関する。
１．式（Ｉ）：
Figure 2023510795000229
 の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000230
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、及びＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000231
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、及び－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され；
各Ｒ５及びＲ５’は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、及び任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
２．環Ａが、
Figure 2023510795000232
 である、代替項目１に記載の化合物。
３．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目１または２に記載の化合物。
４．Ｒ２が、Ｌである、代替項目１または２に記載の化合物。
５．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目４に記載の化合物。
６．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目５に記載の化合物。
７．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目５または６に記載の化合物。
８．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々独立して選択される、代替項目７に記載の化合物。
９．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目４に記載の化合物。
１０．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目９に記載の化合物。
１１．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目４に記載の化合物。
１２．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000233
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目１１に記載の化合物。
１３．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000234
 である、代替項目１１または１２に記載の化合物。
１４．Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、及び任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される、代替項目１に記載の化合物。
１５．式（Ｉａ）：
Figure 2023510795000235
 に示す構造を有する代替項目１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
環Ａが、
Figure 2023510795000236
 であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000237
 であり；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから各々独立して選択され；
Ｙが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
１６．環Ａが、
Figure 2023510795000238
 である、代替項目１５に記載の化合物。
１７．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目１５または１６に記載の化合物。
１８．Ｒ２が、Ｌである、代替項目１５または１６に記載の化合物。
１９．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目１８に記載の化合物。
２０．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目１９に記載の化合物。
２１．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目１９または２０に記載の化合物。
２２．Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３から選択される、代替項目２１に記載の化合物。
２３．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目１８に記載の化合物。
２４．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目２３に記載の化合物。
２５．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目１９に記載の化合物。
２６．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000239
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目２５に記載の化合物。
２７．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000240
 である、代替項目２５または２６に記載の化合物。
２８．式（Ｉｂ）：
Figure 2023510795000241
 に示す構造を有する代替項目１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
環Ａが、
Figure 2023510795000242
 であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
２９．環Ａが、
Figure 2023510795000243
 である、代替項目２８に記載の化合物。
３０．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目２８または２９に記載の化合物。
３１．Ｒ２が、Ｌである、代替項目２８または２９に記載の化合物。
３２．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目３１に記載の化合物。
３３．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目３２に記載の化合物。
３４．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目３２または３３に記載の化合物。
３５．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目３４に記載の化合物。
３６．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目３１に記載の化合物。
３７．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目３６に記載の化合物。
３８．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目３２に記載の化合物。
３９．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000244
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目３８に記載の化合物。
４０．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000245
 である、代替項目３８または３９に記載の化合物。
４１．式（Ｉｃ）：
Figure 2023510795000246
 に示す構造を有する代替項目１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
環Ａが、
Figure 2023510795000247
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000248
 であり；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
４２．環Ａが、
Figure 2023510795000249
 である、代替項目４１に記載の化合物。
４３．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目４１または４２に記載の化合物。
４４．Ｒ２が、Ｌである、代替項目４１または４２に記載の化合物。
４５．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目４４に記載の化合物。
４６．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目４５に記載の化合物。
４７．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目４５または４６に記載の化合物。
４８．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目４７に記載の化合物。
４９．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目４４に記載の化合物。
５０．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目４５に記載の化合物。
５１．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目４５に記載の化合物。
５２．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000250
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目４５に記載の化合物。
５３．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000251
 である、代替項目４５または４６に記載の化合物。
５４．式（Ｉｄ）：
Figure 2023510795000252
 に示す構造を有する代替項目１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
環Ａが、
Figure 2023510795000253
 であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、及びＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から各々独立して選択され；
Ｘ１が、ＣＨ、Ｂ、Ｎ、またはＰＯ４からなる群から選択され；
ｎが、１、２、３、または４から選択され；
各Ｒ５及びＲ５’が、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、及び任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｙが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
５５．ｎが、１または２である、代替項目５４に記載の化合物。
５６．Ｘ１が、ＣＨまたはＮである、代替項目５４または５５に記載の化合物。
５７．Ｒ９が、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目５４～５６のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｒ１０が、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目５４～５６のいずれか１つに記載の化合物。
５９．表Ａの化合物から選択される、代替項目１に記載の化合物。
６０．式（ＩＩ）：
Figure 2023510795000254
 の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000255
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
６１．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目６０に記載の化合物。
６２．Ｒ２が、Ｌである、代替項目６０に記載の化合物。
６３．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目６２に記載の化合物。
６４．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目６３に記載の化合物。
６５．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目６３または６４に記載の化合物。
６６．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目６５に記載の化合物。
６７．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目６２に記載の化合物。
６８．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３が、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である、代替項目６７に記載の化合物。
６９．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目６３に記載の化合物。
７０．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000256
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目６９に記載の化合物。
７１．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000257
 である、代替項目６９または７０に記載の化合物。
７２．式（ＩＩａ）：
Figure 2023510795000258
 に示す構造を有する代替項目６０に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ８が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000259
 であり；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、ハロ、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚが、ＣまたはＮである）
７３．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目７２に記載の化合物。
７４．Ｒ２が、Ｌである、代替項目７２に記載の化合物。
７５．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目７４に記載の化合物。
７６．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目７５に記載の化合物。
７７．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目７５または７６に記載の化合物。
７８．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目７７に記載の化合物。
７９．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目７４に記載の化合物。
８０．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目７５に記載の化合物。
８１．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目７５に記載の化合物。
８２．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000260
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目８１に記載の化合物。
８３．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000261
 である、代替項目８１または８２に記載の化合物。
８４．表Ａの化合物から選択される、代替項目５１に記載の化合物。
８５．以下、
Figure 2023510795000262
Figure 2023510795000263
Figure 2023510795000264
Figure 2023510795000265
 からなる群から選択される代替項目５１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
８６．式（ＩＩｂ）：
Figure 2023510795000266
 に示す構造を有する代替項目６０に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｒ２が、Ｌであり；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５‘、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５‘－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｚが、ＣまたはＮである）
８７．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目８６に記載の化合物。
８８．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目８７に記載の化合物。
８９．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目８６または８７に記載の化合物。
９０．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目８９に記載の化合物。
９１．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目８６に記載の化合物。
９２．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３が、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である、代替項目８７に記載の化合物。
９３．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目８７に記載の化合物。
９４．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000267
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目９３に記載の化合物。
９５．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000268
 である、代替項目９３または９４に記載の化合物。
９６．以下、
Figure 2023510795000269
Figure 2023510795000270
 からなる群から選択される代替項目８６に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
９７．式（ＩＩｃ）：
Figure 2023510795000271
 の構造を有する代替項目６０に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’が、独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｚが、ＣまたはＮであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
９８．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目９７に記載の化合物。
９９．Ｒ２が、Ｌである、代替項目９７に記載の化合物。
１００．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目９７または９９に記載の化合物。
１０１．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目１０１に記載の化合物。
１０２．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目１００または１０１に記載の化合物。
１０３．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目１０２に記載の化合物。
１０４．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目９９に記載の化合物。
１０５．Ｚ１が、－ＣＨ２であり、－Ｚ２が、Ｎまたは任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルから選択され、Ｚ３は、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目１０４に記載の化合物。
１０６．式（ＩＩｄ）：
Figure 2023510795000272
 の構造を有する代替項目６０に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
Ｒ３が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）から各々独立して選択され；
Ｘ１が、ＣＨ、Ｂ、Ｎ、またはＰＯ４からなる群から選択される）
１０７．Ｒ３が、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目１０６に記載の化合物。
１０８．Ｒ６が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、代替項目１０６～１０７のいずれか１つに記載の化合物。
１０９．Ｒ８が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、代替項目１０６～１８のいずれか１つに記載の化合物。
１１０．Ｒ９が、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目１０６～１０９のいずれか１つに記載の化合物。
１１１．Ｒ１０が、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから選択される、代替項目１０６～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
１１２．前記薬学的に許容される塩が、アルカリ性金属塩またはアンモニウム塩である、代替項目１～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
１１３．治療有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2023510795000273
 の構造を有する少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。（式中、
環Ａは、
Figure 2023510795000274
 であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000275
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
１１４．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１１５．Ｒ２が、Ｌである、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１１６．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目１１５に記載の医薬組成物。
１１７．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目１１６に記載の医薬組成物。
１１８．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目１１６または１１７に記載の医薬組成物。
１１９．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目１１８に記載の医薬組成物。
１２０．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１２１．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１２２．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目１１６に記載の医薬組成物。
１２３．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000276
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目１２２に記載の医薬組成物。
１２４．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000277
 である、代替項目１２２または１２３に記載の医薬組成物。
１２５．治療有効量の表Ａから選択される少なくとも１つの化合物を含む、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１２６．治療有効量の、以下、
Figure 2023510795000278
Figure 2023510795000279
 からなる群から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに含む、代替項目１１３に記載の医薬組成物。
１２７．治療有効量の、式（ＩＩ）：
Figure 2023510795000280
 の構造を有する少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。（式中、
ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
Figure 2023510795000281
 であり；
Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり、
但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
１２８．Ｒ２が、－ＣＨ３である、代替項目１２７に記載の医薬組成物。
１２９．Ｒ２が、Ｌである、代替項目１２７に記載の医薬組成物。
１３０．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、代替項目１２９に記載の医薬組成物。
１３１．Ｚ１が、－ＣＨ２－である、代替項目１２９に記載の医薬組成物。
１３２．Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、代替項目１２９または１３０に記載の医薬組成物。
１３３．Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、代替項目１３２に記載の医薬組成物。
１３４．Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、代替項目１２９に記載の医薬組成物。
１３５．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、代替項目１３４に記載の医薬組成物。
１３６．Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、代替項目１３０に記載の医薬組成物。
１３７．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000282
 （式中、ｎは、１、２、３または４である）である、代替項目１３６に記載の医薬組成物。
１３８．前記任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルが、
Figure 2023510795000283
 である、代替項目１３６または１３７に記載の医薬組成物。
１３９．治療有効量の表Ａから選択される少なくとも１つの化合物を含む、代替項目１２６に記載の医薬組成物。
１４０．治療有効量の、以下、
Figure 2023510795000284
Figure 2023510795000285
Figure 2023510795000286
 からなる群から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに含む、代替項目１２７に記載の医薬組成物。
１４１．疾患または障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の、代替項目１～１４０のいずれかに記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
１４２．疾患または障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の、代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
１４３．前記哺乳動物が、ヒトである、代替項目１４１または１４２に記載の方法。
１４４．対象に追加の薬剤を投与することを更に含む、代替項目１４１または１４２のいずれか１つに記載の方法。
１４５．疾患または障害を処置する方法であって、有効量の代替項目１～１４０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記疾患または障害に罹患している対象に投与することを含む、前記方法。
１４６．疾患を処置する方法であって、有効量の代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物を、前記疾患に罹患している対象に投与することを含む、前記方法。
１４７．前記疾患が、がんである、代替項目１４１または１４２に記載の方法。
１４８．前記がんが、脳癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、結腸直腸癌、または白血病からなる群から選択される、代替項目１４７に記載の方法。更なるまたは追加の実施形態では、線維形成障害は、強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。
１４９．前記がんが、ＲＡＳ変異に関連している、代替項目１４７または１４８に記載の方法。
１５０．ＲＡＳ変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ａ５９Ｅ、Ａ５９Ｇ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、及びＱ６１Ｈからなる群から選択されるＫＲＡＳ変異である、代替項目１４９に記載の方法。
１５１．前記疾患が、がん悪液質である、代替項目１４１または１４２に記載の方法。
１５２．細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物に、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
１５３．前記細胞が、ＲＡＳ変異を有する、代替項目１５２に記載の方法。
１５４．細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物に、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
１５５．ＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性であるがんを有する対象を処置する方法であって、有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物に、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
１５６．ＲＡＦプロテインキナーゼ阻害剤の処置に対して抵抗性であるがんを有する対象を処置する方法であって、有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物に、前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
１５７．がんを有する哺乳動物のがん悪液質を処置する方法であって、有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
１５８．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、単回用量で投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１５９．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、単回用量で投与される、代替項目４３～４７のいずれか１つに記載の方法。
１６０．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、１日１回単回用量で投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６１．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、１日１回を超えて、複数回用量で投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６２．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、１日２回投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６３．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、１日３回投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６４．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、０．１ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６５．代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物が、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される、代替項目１４１～１５７のいずれか１つに記載の方法。
１６６．前記化合物が、ＲＡＦ抵抗性、ＢＩＤ投与、平衡代謝、及び約３時間～約６時間活性であるという薬物プロファイルを有する、代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６７．前記化合物が、ＭＥＫキナーゼのＬ１１５、Ｌ１１８、Ｖ１２７、及びＭ１４３を含む第１の領域と相互作用する、代替項目１～１１２のいずれか１つに記載の化合物または代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６８．前記化合物が、ＭＥＫキナーゼのＫ９７を含む第２の領域と相互作用する、代替項目１６７に記載の化合物。
１６９．前記化合物が、ＭＥＫキナーゼのＳ２１２、Ｉ２１５、及びＭ２１９を含む第３の領域と相互作用する、代替項目１６７または１６８に記載の化合物。
１７０．２つの下流分子標的の評価及び平衡に基づいて分子を開発する方法であって、
ｐＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）及びｐＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）を標的とする化合物を投与することを含む、前記方法。
１７１．ＣＲＡＦバイパスによるＭＥＫの再活性化を防止するための方法であって、
有効量の代替項目１～１１２のいずれか１つまたは代替項目１１３～１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
１７２．ＲＡＦ／ＭＥＫ二重阻害剤の薬物治療域を設計するための方法であって、
血漿半減期が１２時間未満であり、ＱＤまたはＢＩＤ投与され、ＣＲＡＦバイパスによるＭＥＫ再活性化に抵抗性であり、ｐＥＲＫ阻害とｐＳＴＡＴ３（Ｓ７２７）阻害との間の最適な代謝平衡を有する、治療剤を投与することを含む、前記方法。
明確化及び理解のために図解及び例を用いてある程度詳細に上記で説明してきたが、本開示の趣旨から逸脱することなく多数の様々な改変を行うことができることが、当業者には理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形式は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の真の範囲及び趣旨に伴う全ての改変及び代替も包含することを意図していることが明確に理解されるべきである。

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023510795000287
     の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
    環Ａは、
    Figure 2023510795000288
     であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、及びＬからなる群から各々独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
    Figure 2023510795000289
     であり；
    Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、及び－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）からなる群から独立して選択され；
    各Ｒ５及びＲ５’は、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、及び任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
    但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
  2. Ｒ２が、Ｌである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚ１が、－ＣＨ２－である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、請求項３または４に記載の化合物。
  6. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 表Ａの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023510795000290
     の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
    ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
    Figure 2023510795000291
     であり；
    Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
    各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
    Ｚは、ＣまたはＮであり、
    但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする）
  10. Ｒ２が、Ｌである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｚ１が、－ＣＨ２－である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５、－ＣＨ２ＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３が、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2023510795000292
     に示す構造を有する請求項９に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。（式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ８が、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
    Ｘが、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
    Figure 2023510795000293
     であり；
    Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、ハロ、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
    各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｙが、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
    Ｚが、ＣまたはＮである）
  18. Ｒ２が、Ｌである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｚ１が、－ＣＨ２－である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、請求項１９または２０に記載の化合物。
  22. Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項１８に記載の化合物。
  24. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  25. 表Ａの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 式（ＩＩｂ）：
    Figure 2023510795000294
     に示す構造を有する請求項９に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。（式中、
    Ｒ２が、Ｌであり；
    Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３が、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
    各Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｚが、ＣまたはＮである）
  27. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｚ１が、－ＣＨ２－である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリール、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＣＨ２ＣＣＨ、または－ＣＨ２ＣＮから選択される、請求項２６または２７に記載の化合物。
  30. Ｒ５及びＲ５’が、ＨまたはＣＨ３から各々選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項２６に記載の化合物。
  32. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルであり、Ｚ３が、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）である、請求項２７に記載の化合物。
  33. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、請求項２７に記載の化合物。
  34. 治療有効量の、式（Ｉ）：
    Figure 2023510795000295
     の構造を有する少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
    環Ａは、
    Figure 2023510795000296
     であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
    Figure 2023510795000297
     であり；
    Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
    各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
    但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする、前記医薬組成物。
  35. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 治療有効量の表Ａから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
  38. 治療有効量の、式（ＩＩ）：
    Figure 2023510795000298
     の構造を有する少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
    ＱＡ、ＱＢ、ＱＣは、独立してＣまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ－アミド、任意選択的に置換されているＮ－アミド、任意選択的に置換されているエステル、任意選択的に置換されているスルホニル、任意選択的に置換されているＳ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているＮ－スルホンアミド、任意選択的に置換されているスルホネート、任意選択的に置換されているＯ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－チオカルバミル、任意選択的に置換されているＮ－カルバミル、任意選択的に置換されているＯ－カルバミル、任意選択的に置換されている尿素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、またはＬからなる群から各々独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、－Ｏ－、
    Figure 2023510795000299
     であり；
    Ｌは、－Ｚ１－Ｚ２または－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３であり；
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、Ｓ＝Ｏ、－ＳＯ２－、Ｃ＝Ｏ、－ＣＯ２－、－ＮＯ２、－ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ５’、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ５’－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－、－Ｒ５ＣＨ２－、－Ｒ５Ｏ－、－Ｒ５Ｓ－、Ｒ５－Ｓ＝Ｏ、－Ｒ５ＳＯ２－、Ｒ５－Ｃ＝Ｏ、－Ｒ５ＣＯ２－、－Ｒ５ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ（ＣＯ）－、－ＮＨＣＨ２ＣＯ－、－Ｒ５（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｒ５ＮＨ－ＳＯ２－、－Ｒ５ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｒ５－、－ＯＲ５－、－ＳＲ５－、Ｓ＝Ｏ－Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５－、Ｃ＝Ｏ－Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５－、－ＮＨＲ５－、－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５－、－（ＣＯ）ＮＨＲ５－、－ＮＨ－ＳＯ２Ｒ５－、－ＳＯ２－ＮＨＲ５－、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）、－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル）、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリール）であり；
    各Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８カルボシクリル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ１０ヘテロアリールであり；
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり；
    Ｚは、ＣまたはＮであり、
    但し、Ｒ１はピリミジルではないものとする、前記医薬組成物。
  39. Ｌが、－Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、－ＮＲ５Ｒ５’、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｚ３が、Ｈ、重水素、ハロ、任意選択的に置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択的に置換されているＣ６～Ｃ１０アリール、または－ＣＨ２－（任意選択的に置換されているアリール）からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. Ｚ１が、－ＣＨ２－であり、Ｚ２が、任意選択的に置換されているＣ３～Ｃ８ヘテロシクリルである、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 治療有効量の表Ａから選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
  43. 疾患または障害を有する哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  44. 疾患または障害を処置する方法であって、有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記疾患または障害に罹患している対象に投与することを含む、前記方法。
  45. 疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物を、前記疾患に罹患している対象に投与することを含む、前記方法。
  46. 前記疾患が、がんである、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. がんを有する哺乳動物のがん悪液質を処置する方法であって、有効量の請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  48. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物が、単回用量で投与される、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物が、１日１回単回用量で投与される、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
  50. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物が、１日１回を超えて、複数回用量で投与される、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
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