JP2019529500A5

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Publication number: JP2019529500A5
Application number: JP2019517777A
Authority: JP
Filing date: 2017-10-02
Publication date: 2021-04-15
Anticipated expiration: 2037-10-02

Claims

式：

を有する化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物
（式中、
それぞれのR¹は独立に、水素、場合によっては置換されているC₁-C₆アルキル、場合によっては置換されているアリール、-C(R²R²)-O-C(O)-OR³、-C(R²R²)-O-C(O)R³、-C(R²R²)C(O)OR³からなるグループから選択されるか、2つのR¹が場合によっては合わさって5〜6員の環を形成し；
それぞれのR²は独立に、Hと、場合によっては置換されているC₁-C₆アルキルからなるグループから選択され；
それぞれのR³は独立に、H、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシC₁-C₆アルキル、場合によっては置換されているアリールからなるグループから選択され；
R⁵は、Hと、場合によっては置換されているC₁-C₆アルキルからなるグループから選択され；
XはOであり、
Aは、

からなるグループから選択され、そのそれぞれは、場合によっては1〜5個のR⁶置換基で置換されており、下添字nは0〜3の整数であり；
Zは、CH₂、CHR⁶、NH、NR⁶、Oからなるグループから選択され；
それぞれのR⁶は独立に、CH₃、OH、CN、F、場合によっては置換されているC₁-C₆アルキル、OC(O)-C₁-C₆アルキルからなるグループから選択されるか、隣り合った環の頂点にある2つのR⁶基が場合によっては互いに合わさって、環の頂点として少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜6員の環を形成し；
Hetは、

からなるグループから選択され、その中の波線は、化合物の残部への結合点を示し、
R^aは、NHR⁷、NHC(O)R⁷、NR⁷R⁷、R⁷、SR⁷、OR⁷からなるグループから選択され；
R^bは、H、ハロゲン、NH₂、NHR⁷、NR⁷R⁷、R⁷、OH、OR⁷からなるグループから選択され；
R^cとR^dは独立に、H、ハロゲン、ハロアルキル、NH₂、NHR⁷、NR⁷R⁷、R⁷、OH、OR⁷、SR⁷、SO₂R⁷、-X¹-NH₂、-X¹-NHR⁷、-X¹-NR⁷R⁷、-X¹-OH、-X¹-OR⁷、-X¹-SR⁷、-X¹-SO₂R⁷からなるグループから選択され；
R^eとR^fは独立に、H、ハロゲン、場合によっては置換されているC₁-C₆アルキルからなるグループから選択され；
それぞれのX¹はC₁-C₄アルキレンであり；
それぞれのR⁷は独立に、場合によっては置換されているC₁-C₁₀アルキル、場合によっては置換されているC₂-C₁₀アルケニル、場合によっては置換されているC₂-C₁₀アルキニル、場合によっては置換されているC₃-C₇シクロアルキル、場合によっては置換されているC₃-C₇シクロアルキルC₁-C₄アルキル、場合によっては置換されている4〜7員のシクロへテロアルキル、場合によっては置換されている4〜7員のシクロへテロアルキルC₁-C₄アルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアリールC₁-C₄アルキル、場合によっては置換されているアリールC₂-C₄アルケニル、場合によっては置換されているアリールC₂-C₄アルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールC₁-C₄アルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールC₂-C₄アルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールC₂-C₄アルキニルからなるグループから選択されるか；
2つのR⁷基が同じ窒素原子に結合しているときには、それらが場合によっては互いに合わさって4〜7員の複素環を形成し、その複素環が場合によってはアリール環に融合している）。
それぞれのR³が独立に、H、C₁-C₆アルキル、場合によっては置換されているアリールからなるグループから選択される、請求項1に記載の化合物。
Aが、場合によっては1〜5個のR⁶で置換された

である、請求項1に記載の化合物。
Aが、

からなるグループから選択される、請求項1または3に記載の化合物。
Hetが

である（式中、それぞれのGは独立に、NとCR^eからなるグループから選択される）、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
Hetが式：

を持つ、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
R^cが水素以外である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
から選択された式を持つ（式中、それぞれのR^gは独立に、HとC(O)-C₁-C₆アルキルからなるグループから選択され、それぞれのGは独立に、NとCR ^e からなるグループから選択される）、請求項1に記載の化合物。
R⁵がHであり、それぞれのR¹がHである、請求項1に記載の化合物。
Hetが

から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
R⁵がHであり、それぞれのR¹がHであり、R^eがHであり、R^cがH以外であり、R^aがNHR⁷である、請求項1〜10に記載の化合物。
R^cがハロゲンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
それぞれのR⁷が独立に、場合によっては置換されているC₁-C₁₀アルキル、場合によっては置換されているC₃-C₇シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜7員のシクロへテロアルキル、場合によっては置換されているアリールC₁-C₄アルキルからなるグループから選択されるか；
2つのR⁷基が同じ窒素原子に結合しているときには、それらの基が場合によっては互いに合わさって4〜7員の複素環を形成し、その複素環は場合によってはアリール環に融合している、請求項1に記載の化合物。
からなるグループから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物と、医薬として許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
少なくとも一部がCD73によって媒介される疾患、または障害、または状態を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物、あるいは請求項15に記載の医薬組成物の有効量を、その化合物を必要とする対象に投与することを含む方法。
前記化合物を、CD73を媒介とする免疫抑制の進行を逆転させるか停止させるのに有効な量で投与する、請求項16に記載の方法。
前記疾患、または前記障害、または前記状態ががんである、請求項16に記載の方法。
前記がんが、前立腺のがん、大腸のがん、直腸のがん、膵臓のがん、子宮頸のがん、胃のがん、子宮内膜のがん、脳のがん、肝臓のがん、膀胱のがん、卵巣のがん、精巣のがん、頭のがん、首のがん、皮膚のがん（黒色腫、基底細胞癌を含む）、中皮ライニングのがん、白血球細胞のがん（リンパ腫、白血病を含む）、食道のがん、乳房のがん、筋肉のがん、結合組織のがん、肺のがん（小細胞癌、非小細胞癌を含む）、副腎のがん、甲状腺のがん、腎臓のがん、骨のがんのいずれかであるか；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、精巣セミノーマのいずれかである、請求項18に記載の方法。
前記がんの選択が、黒色腫、大腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、カポジ肉腫からなるグループからなされる、請求項18に記載の方法。
前記疾患、または前記障害、または前記状態が、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎とそれ以外の湿疹、全身性強皮症、多発性硬化症からなるグループから選択された免疫関連の疾患、または障害、または状態である、請求項16に記載の方法。
請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物と、1つ又は複数の追加の治療剤とを含む組み合わせ。
前記1つ又は複数の追加の治療剤が、化学療法剤、免疫調節剤および／または炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染症剤のいずれかである、請求項22に記載の組み合わせ。
前記1つ又は複数の追加の治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項22に記載の組み合わせ。
請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物と、1つ又は複数の追加の治療剤とを含むキット。
対象でがんを治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物、あるいは請求項15に記載の医薬組成物と免疫チェックポイント阻害剤の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
前記投与が、放射線治療の前、または放射線治療と同時、または放射線治療の後である、請求項26に記載の方法。
前記化合物と前記免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせて又は順番に投与する、請求項26に記載の方法。
前記免疫チェックポイント阻害剤の選択が、イプリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ラムブロリズマブからなるグループからなされる、請求項24に記載の組み合わせ、または請求項25に記載のキット、または請求項26に記載の方法。