JP2010539095A5 - - Google Patents
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Description
我々は、Stat3を重要な癌幹細胞の生存及び自己再生経路と同定した。したがって、Stat3経路阻害剤は、癌幹細胞を死滅させ、癌幹細胞の自己再生を阻害することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R 3 がNR b R c でない場合、R 7 は、水素でなく、R 1 及びR 7 の少なくとも1つはハロゲン、アリール若しくは置換アリールである]。
(項目2)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式II
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はSR a であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール又は置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4であり、
ただし、R 1 及びR 7 の少なくとも1つが水素であるか、又はR 1 、R 4 、R 5 、及びR 7 は、アリール又は置換アリールである]。
(項目4)
からなる群から選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
式III
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、ハロゲンであり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R 6 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、OR a 、OC(=O)R a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目6)
以下の構造
を有する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式IV
の化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 8 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 9 及びR 10 は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、複素環若しくは置換複素環、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくはアルキルヘテロアリールであるか、或いは前記R 9 及びR 10 は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目8)
からなる群から選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式V
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 11 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくは置換アルキルヘテロアリールであり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目10)
式VI
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R 1 は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ただし、R 3 がヒドロキシル、アルキル又は置換アルキルである場合、R 1 は、ハロゲン、アリール又は置換アリールであり、
さらには、R 3 がアリール又は置換アリールである場合、R 7 は、水素でなく、
さらには、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]。
(項目11)
XがOであり、R 1 の少なくとも1つがハロゲンである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
XがOであり、R 1 の一方がハロゲンであり、R 1 の他方が水素である、項目10に記載の化合物。
(項目13)
からなる群から選択される化合物。
(項目14)
式VII
の化合物[式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R 3 がNR b R c でない場合、R 7 は、水素でない]。
(項目15)
項目1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩、或いはその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物、及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
(項目16)
対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の式I〜VIIの化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目17)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目20)
細胞における細胞Stat3経路活性を阻害する方法であって、前記細胞における少なくとも所望でないStat3経路活性が低下するように、有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記阻害を必要とする細胞に投与することを含む、方法。
(項目21)
前記細胞が癌幹細胞である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記細胞が癌細胞である、項目20に記載の方法。
(項目23)
対象における異常なStat3経路活性に関連する障害を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目24)
異常なStat3経路活性がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流調節因子若しくは下流調節因子の発現により確認することができる、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記障害が癌である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記障害が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、クローン病、慢性炎症性状態、喘息、アレルギー、感染症、乾癬、ケロイド、いぼ、骨髄異形成症候群、真性赤血球増加症、自己免疫性脱髄障害、アルツハイマー病、卒中、冠動脈疾患、虚血性再潅流傷害及び多発性硬化症(表に示した疾患)からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目28)
異常なStat3経路活性により患者を選択する段階、及び
治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物であるStat3経路阻害剤を前記患者に投与する段階を含む、
患者を治療する方法。
(項目29)
治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物であるStat3経路阻害剤を患者に投与することにより、異常なStat3経路活性を発現する癌を有すると検査された患者を治療する方法。
(項目30)
前記異常なStat3経路活性の測定がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流若しくは下流調節因子の発現を試験する段階を含む、項目28又は29に記載の方法。
(項目31)
癌幹細胞の生存及び/又は自己再生を阻害する方法であって、
有効な量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を癌幹細胞に投与することを含む、方法。
(項目32)
インビトロで実施する、項目31に記載の方法。
(項目33)
対象における癌を治療するためにインビボで実施する、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記癌が転移性である、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記癌が化学療法又は放射線療法に不応性である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記癌が以前の治療の後に前記対象において再発した、項目33に記載の方法。
(項目39)
標準的治療法に不応性の癌に対して対象を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目40)
前記標準的治療法が化学療法及び/又は放射線療法の従来型の標準的療法を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記標準的治療法が手術を含む、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、項目39に記載の方法。
(項目43)
対象における再発した癌を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目44)
手術後の補助療法として用いる、項目43に記載の方法。
(項目45)
対象における癌転移を治療又は予防する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目46)
手術後の補助療法として用いる、項目45に記載の方法。
(項目47)
対象における癌を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目48)
前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌及び鼻咽頭癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び転移性乳癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R 3 がNR b R c でない場合、R 7 は、水素でなく、R 1 及びR 7 の少なくとも1つはハロゲン、アリール若しくは置換アリールである]。
(項目2)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式II
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はSR a であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール又は置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4であり、
ただし、R 1 及びR 7 の少なくとも1つが水素であるか、又はR 1 、R 4 、R 5 、及びR 7 は、アリール又は置換アリールである]。
(項目4)
からなる群から選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
式III
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、ハロゲンであり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R 6 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、OR a 、OC(=O)R a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目6)
以下の構造
を有する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式IV
の化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 8 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 9 及びR 10 は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、複素環若しくは置換複素環、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくはアルキルヘテロアリールであるか、或いは前記R 9 及びR 10 は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目8)
からなる群から選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式V
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 11 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくは置換アルキルヘテロアリールであり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。
(項目10)
式VI
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R 1 は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ただし、R 3 がヒドロキシル、アルキル又は置換アルキルである場合、R 1 は、ハロゲン、アリール又は置換アリールであり、
さらには、R 3 がアリール又は置換アリールである場合、R 7 は、水素でなく、
さらには、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]。
(項目11)
XがOであり、R 1 の少なくとも1つがハロゲンである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
XがOであり、R 1 の一方がハロゲンであり、R 1 の他方が水素である、項目10に記載の化合物。
(項目13)
からなる群から選択される化合物。
(項目14)
式VII
の化合物[式中、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R 3 がNR b R c でない場合、R 7 は、水素でない]。
(項目15)
項目1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩、或いはその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物、及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
(項目16)
対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の式I〜VIIの化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目17)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目20)
細胞における細胞Stat3経路活性を阻害する方法であって、前記細胞における少なくとも所望でないStat3経路活性が低下するように、有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記阻害を必要とする細胞に投与することを含む、方法。
(項目21)
前記細胞が癌幹細胞である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記細胞が癌細胞である、項目20に記載の方法。
(項目23)
対象における異常なStat3経路活性に関連する障害を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目24)
異常なStat3経路活性がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流調節因子若しくは下流調節因子の発現により確認することができる、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記障害が癌である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記障害が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、クローン病、慢性炎症性状態、喘息、アレルギー、感染症、乾癬、ケロイド、いぼ、骨髄異形成症候群、真性赤血球増加症、自己免疫性脱髄障害、アルツハイマー病、卒中、冠動脈疾患、虚血性再潅流傷害及び多発性硬化症(表に示した疾患)からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目28)
異常なStat3経路活性により患者を選択する段階、及び
治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物であるStat3経路阻害剤を前記患者に投与する段階を含む、
患者を治療する方法。
(項目29)
治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物であるStat3経路阻害剤を患者に投与することにより、異常なStat3経路活性を発現する癌を有すると検査された患者を治療する方法。
(項目30)
前記異常なStat3経路活性の測定がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流若しくは下流調節因子の発現を試験する段階を含む、項目28又は29に記載の方法。
(項目31)
癌幹細胞の生存及び/又は自己再生を阻害する方法であって、
有効な量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を癌幹細胞に投与することを含む、方法。
(項目32)
インビトロで実施する、項目31に記載の方法。
(項目33)
対象における癌を治療するためにインビボで実施する、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記癌が転移性である、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記癌が化学療法又は放射線療法に不応性である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記癌が以前の治療の後に前記対象において再発した、項目33に記載の方法。
(項目39)
標準的治療法に不応性の癌に対して対象を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目40)
前記標準的治療法が化学療法及び/又は放射線療法の従来型の標準的療法を含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記標準的治療法が手術を含む、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、項目39に記載の方法。
(項目43)
対象における再発した癌を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目44)
手術後の補助療法として用いる、項目43に記載の方法。
(項目45)
対象における癌転移を治療又は予防する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目46)
手術後の補助療法として用いる、項目45に記載の方法。
(項目47)
対象における癌を治療する方法であって、
治療有効量の式VIII
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 又はSR a であり、
R 12 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R 3 又は−C(OH)R 4 R 5 であり、
R 3 は、水素、シアノ、CF 3 、OCF 3 、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、OR a 、SR a 又はNR b R c であり、
R 4 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R 5 は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R 4 及びR 5 は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R a は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
R b 及びR c は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記R b 及びR c は、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目48)
前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌及び鼻咽頭癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び転移性乳癌からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
Claims (50)
- 式I
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R3がNRbRcでない場合、R7は、水素でなく、R1及びR7の少なくとも1つはハロゲン、アリール若しくは置換アリールである]。 -
- 式II
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はSRaであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール又は置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4であり、
ただし、R1及びR7の少なくとも1つが水素であるか、又はR1、R4、R5、及びR7は、アリール又は置換アリールである]。 -
- 式III
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
R1は、ハロゲンであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
R6は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、ORa、OC(=O)Ra又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。 - 以下の構造
- 式IV
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R8は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R9及びR10は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、複素環若しくは置換複素環、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくはアルキルヘテロアリールであるか、或いは前記R9及びR10は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。 -
- 式V
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R11は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール若しくは置換アルキルヘテロアリールであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
nは、1〜4である]。 - 式VI
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ただし、R3がヒドロキシル、アルキル又は置換アルキルである場合、R1は、ハロゲン、アリール又は置換アリールであり、
さらには、R3がアリール又は置換アリールである場合、R7は、水素でなく、
さらには、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]。 - XがOであり、R1の少なくとも1つがハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- XがOであり、R1の一方がハロゲンであり、R1の他方が水素である、請求項10に記載の化合物。
-
- 式VII
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、R3がNRbRcでない場合、R7は、水素でない]。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩、或いはその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物、及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、治療有効量の式I〜VIIの化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
- 前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 細胞における細胞Stat3経路活性を阻害するための組成物であって、前記細胞における少なくとも所望でないStat3経路活性が低下するように、有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 前記細胞が癌幹細胞である、請求項20に記載の組成物。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項20に記載の組成物。
- 対象における異常なStat3経路活性に関連する障害を治療するための組成物であって、
治療有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 異常なStat3経路活性がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流調節因子若しくは下流調節因子の発現により確認することができる、請求項23に記載の組成物。
- 前記障害が癌である、請求項23に記載の組成物。
- 前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌、子宮頚癌、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記障害が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、クローン病、慢性炎症性状態、喘息、アレルギー、感染症、乾癬、ケロイド、いぼ、骨髄異形成症候群、真性赤血球増加症、自己免疫性脱髄障害、アルツハイマー病、卒中、冠動脈疾患、虚血性再潅流傷害及び多発性硬化症(表に示した疾患)からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 異常なStat3経路活性により選択された患者を治療するための組成物であって、
治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物を含む、組成物。 - 治療有効量の式VIIIの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩又は溶媒和物を含む、異常なStat3経路活性を発現する癌を有すると検査された患者を治療するための組成物。
- 前記異常なStat3経路活性の測定がリン酸化Stat3又はStat3リン酸化の代用の上流若しくは下流調節因子の発現を試験する段階を含む、請求項28又は29に記載の組成物。
- 癌幹細胞の生存及び/又は自己再生を阻害するための組成物であって、
有効な量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - インビトロで与えられることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 対象における癌を治療するためにインビボで投与されることを特徴とする、請求項31に記載の組成物。
- 前記癌が乳癌、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、黒色腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、胃癌、髄芽細胞腫、脳腫瘍、白血病からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記癌が転移性である、請求項33に記載の組成物。
- 前記癌が化学療法又は放射線療法に不応性である、請求項33に記載の組成物。
- 前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、請求項33に記載の組成物。
- 前記癌が以前の治療の後に前記対象において再発した、請求項33に記載の組成物。
- 標準的治療法に不応性の癌に対して対象を治療するための組成物であって、
治療有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 前記標準的治療法が化学療法及び/又は放射線療法の従来型の標準的療法を含む、請求項39に記載の組成物。
- 前記標準的治療法が手術を含む、請求項39に記載の組成物。
- 前記癌が化学療法に本質的に抵抗性である、請求項39に記載の組成物。
- 対象における再発した癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 手術後の補助療法として用いられるものである、請求項43に記載の組成物。
- 対象における癌転移を治療又は予防するための組成物であって、
治療有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 手術後の補助療法として用いられるものである、請求項45に記載の組成物。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の式VIII
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物[式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Xは、O又はSであり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa又はSRaであり、
R12は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリール、−C(=O)R3又は−C(OH)R4R5であり、
R3は、水素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ORa、SRa又はNRbRcであり、
R4は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、
R5は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、アリール若しくは置換アリール、アルキルアリール若しくは置換アルキルアリールであり、場合によって、R4及びR5は、結合してアルケニル若しくは置換アルケニルを形成していてよく、
Raは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Rb及びRcは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Rb及びRcは、それらが結合しているNと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
nは、1〜4であり、
ただし、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン及び2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンは除外される]を含む、組成物。 - 前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌及び鼻咽頭癌からなる群から選択される、請求項47に記載の組成物。
- 前記癌が肺癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項47に記載の組成物。
- 前記癌が肝臓癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び転移性乳癌からなる群から選択される、請求項47に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
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---|---|---|---|
US97114407P | 2007-09-10 | 2007-09-10 | |
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