JP6695275B2 - 3−置換カルボニル−ナフト[2,3−b]フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Description
特許文献1:JP 63(1988)−196576 A
特許文献2:JP 6(1994)−199787 A
特許文献3:WO 2006/098355
特許文献4:WO 2009/036059
(非特許文献)
非特許文献1:Boman et al.,Journal of Clinical Oncology 26(17):2795−2799.2008
非特許文献2:Lobo et al.Annu Rev Cell Dev Biol 23:675−99.2007
非特許文献3:Al−Hajj et al.Oncogene 23(43):7274−82.2004
非特許文献4:Ponti et al.Cancer Res 65(13):5506−11.2005
非特許文献5:Rao et al.J Nat Prod 45(5):600−4.1982
式(1):
Xは、酸素原子、硫黄原子、又はNR7であり;
Yは、−CO−、−CS−、−SO−、又は−SO2−であり;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキルカルボニル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環カルボニル基、任意に置換されたC6〜10アリール基、任意に置換されたC6〜10アリールカルボニル基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり:
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3、R4、R5、及びR6は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC2〜6アルケニル基、任意に置換されたC2〜6アルキニル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキルチオ基、任意に置換されたC6〜10アリールチオ基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、任意に置換されたC1〜6アルキルスルフィニル基、任意に置換されたC6〜10アリールスルフィニル基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、任意に置換されたC1〜6アルキルスルホニル基、任意に置換されたC6〜10アリールスルホニル基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルケニル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換されたC6〜10アリール基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、C1〜6アルキルスルフィニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキルスルフィニル基、任意に置換されたC1〜6アルキルスルホニル基、又は任意に置換されたC3〜10シクロアルキルスルホニル基であり;
R7は、水素原子、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
但し、以下の化合物:
Yが−CO−であり、R1がメチル基である化合物、
3−(フラン−2−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(2−ナフトイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
エチル 4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−イソニコチノイル−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−ベンゾイル−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−ブロモベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−(トリフルオロメチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、及び
3−(チオフェン−2−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン))
が除外されることを条件とする、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Xが酸素原子である、態様1の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Yが−CO−又は−SO2−である、態様1もしくは態様2の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Yが−CO−である、態様3の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Yが−SO2−である、態様3の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1が、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様1〜5のいずれか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
R1が、
(1)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)1〜2個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(d)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換されたC1〜6アルキル基、
(2)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)1〜2個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(d)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、
(3)ハロゲン原子もしくは1〜2個のC1〜4アルコキシ基で任意に置換されたC6〜10アリール基、又は
(4)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)カルボキシ基、(d)シアノ基、(e)C1〜4アルキルスルホニル基、(f)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(g)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、(h)1〜2個のC1〜6アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は(i)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様6の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R1が、
(1)(a)1〜3個のハロゲン原子、もしくは(b)ヒドロキシ基、で任意に置換されたC1〜6アルキル基、
(2)C1〜6アルキルカルボニル基、又は
(3)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)シアノ基、又は(c)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、で任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様7の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R2が、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された3〜8員の飽和複素環基である、態様1〜8のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R2が、
(1)任意に置換されたC1〜6アルキル基、
(2)C1〜6アルコキシ基、
(3)1〜2個のC1〜6アルキル基で任意に置換されたアミノ基、
(4)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)C1〜4アルキルスルホニル基、(d)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(e)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、又は(f)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、
(5)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)カルボキシ基、(d)シアノ基、(e)C1〜4アルキルスルホニル基、(f)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(g)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(h)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換されたC6〜10アリール基、又は
(6)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)カルボキシ基、(d)C1〜4アルキルスルホニル基、(e)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(f)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、又は(g)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換された3〜8員の飽和複素環基
である、態様9の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R2が、
(1)任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、又は一置換アミノ基もしくは二置換アミノ基で任意に置換されたC1〜6アルキル基、
(2)C1〜6アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は
(3)1〜2個のC1〜6アルキル基で任意に置換された4〜7員の環状アミノ基
である、態様10の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R3、R4、R5、及びR6が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1〜6でアルコキシ基である、態様1〜11のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
R3、R4、R5、及びR6が水素原子である、態様12の化合物又はその薬学的に許容される塩。
該化合物が以下の群から選択される、態様1の化合物又はその薬学的に許容される塩:
メチル 2−(1,1−ジメトキシエチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
メチル 2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸、
2−アセチル−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド、
2−アセチル−3−(4−メチルピペラジン−l−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン塩酸塩、
メチル 4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸、
3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
メチル 2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸 、
2−(4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド、
メチル 4,9−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
メチル 2−(クロロメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
メチル 2−(モルホリノメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、及び
N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド。
態様1〜14のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
態様1〜14のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗癌剤。
血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌を治療するための、態様16の抗癌剤。
態様1〜14のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌の予防法又は治療法。
癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、態様18に記載の方法。
癌の予防又は治療に使用するための、態様1〜14のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、態様20の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ニトロ基、
(e)チオール基、
(f)C1〜6アルキルチオ基、
(g)C6〜10アリールチオ基、
(h)C1〜6アルキルカルボニル基、
(i)C1〜6アルキルカルボニルオキシ基、
(j)C6〜10アリールカルボニルオキシ基、
(k)C3〜10シクロアルキル基、
(l)C3〜10シクロアルコキシ基、
(m)C3〜10シクロアルキルカルボニル基、
(n)C6〜10アリール基、
(o)C6〜10アリールカルボニル基、
(p)C6〜10アリールオキシカルボニル基、
(q)カルボキシ基、
(r)以下のもの:
(r1)C1〜6アルキル基、
(r2)C3〜10シクロアルキル基、
(r3)C3〜10シクロアルキルC1〜4アルキル基、
(r4)3〜8員の飽和複素環基、
(r5)3〜8員の飽和複素環C1〜4アルキル基、
(r6)C6〜10アリール基、
(r7)C7〜14アラルキル基、
(r8)5員又は6員の単環式ヘテロアリール基、及び
(r9)5員又は6員の単環式ヘテロアリールC1〜4アルキル基、
からなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換されたアミノ基、
(s)C1〜6アルコキシ基、
(t)C6〜10アリールオキシ基、
(u)オキソ基、
(v)5員又は6員の単環式ヘテロアリール基、
(w)5員又は6員の単環式ヘテロアリールカルボニル基、
(x)3〜8員の飽和複素環基、
(y)3〜8員の飽和複素環カルボニル基、
(z)上記の(r1)〜(r9)から選択される基で任意に置換されたアミノカルボニル基、
(aa)5員又は6員の単環式ヘテロアリールオキシ基、
(ab)3〜8員の飽和複素環オキシ基、
(ac)3〜8員の飽和複素環オキシカルボニル基、
(ad)C1〜6アルキルスルホニル基、
(ae)C6〜10アリールスルホニル基、
(af)C1〜6アルコキシカルボニル基、
(ag)C3〜10シクロアルコキシカルボニル基、及び
(ah)上記の(r1)〜(r9)から選択される基で任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、
で任意に置換されてよいことを意味する。
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
SEM:2−[(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Pr:プロピル基
i−Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i−Bu:イソブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メタンスルホニル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Alloc:アリルオキシカルボニル基
L1及びL2は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基である。
化合物(1−1)及び(1−2)は、以下に示す周知のプロセス又は複数のプロセスによって調製することができ、化合物(1−1)を塩基の存在下で、有機溶媒中で化合物(1−2)と反応させて、化合物(1−3)を得る。
L1及びL2は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又は塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などの脱離基である。
L3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びブトキシ基などの脱離基である。
L4は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基及びトリメチルアミノ基などの脱離基である。
L3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イミダゾール基、ピロール基及び任意に置換されたフェノキシ基などの脱離基である。
以下で、参考実施例、実施例及び試験により本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるべきではない。
メチル 2−(1,1−ジメトキシエチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
メチル 2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸
2−アセチル−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド
2−アセチル−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン塩酸塩
メチル 4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸
3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
メチル 2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸
2−(4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド
メチル 4,9−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
4,4−ジメトキシ−1−モルホリノペンタン−1,3−ジオン
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(モルホリン-4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
2−アセチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
メチル 2−(クロロメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
メチル 2−(モルホリノメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
1−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン
3,3−ジメトキシ−1−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ブタン−2−オン
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
2−アセチル−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
3,3−ジメトキシ−1−(フェニルスルホニル)ブタン−2−オン
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
2−アセチル−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
1H−NMR(CDCl3)δ:8.52〜8.47(2H、m)、8.24〜8.17(2H、m)、7.85〜7.76(2H、m)、7.69〜7.54(3H、m)、2.79(3H、s)。
N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド
HCT−116細胞、HT−29細胞、及びFadu細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手した。HCT−116細胞及びHT−29細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy’5a培地を用いて5%CO2の存在下で、37℃で培養し、Fadu細胞を、10%FBS、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMEMを用いて5%CO2の存在下で、37℃で培養した。各細胞を、300〜600細胞/ウェルでμクリアプレート黒色384ウェル(Greiner bio−one社のカタログ番号781091)に播種し、次いで、各試験試料をそこに添加し、DMSO中でのその最終濃度を0.1%に調整して、試験用ウェルを4日間インキュベートした。次いで、各試料の生存細胞数をCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega社)を用いて測定し、各試験試料における細胞増殖を50%阻害する濃度を計算した(バルクIC50値;μΜ)。
HCT−116細胞、HT−29細胞、及びFadu細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手した。HCT−116細胞及びHT−29細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMcCoy’5a培地を用いて5%CO2の存在下で、37℃で培養し、Fadu細胞を、10%FBS、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMEMを用いて5%CO2の存在下で、37℃で培養した。HCT−116細胞、HT−29細胞、及びFadu細胞のそれぞれを、2%のB27サプリメント(GIBCO社)、20ng/mLの上皮成長因子(EGF)(Peprotech社)、10ng/mLの塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(Peprotech社)、5μg/mLのインスリン(Sigma社)、及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地を用いて、細胞350〜800個/ウェルで384ウェル黒色クリアボトム超低接着マイクロプレート(Corning社のカタログ番号3827)に播種した。各試験試料をそこに添加し、DMSO中でのその最終濃度を0.1%に調整して、試験用ウェルを4日間インキュベートした。次いで、各試料の生存細胞数をCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega社)を用いて測定し、各試験試料における細胞増殖を50%阻害する濃度を計算した(スフェアIC50値;μΜ)。
各試験試料(10mMのDMSO溶液)の各15μLを96ウェルラック上の4Utubeに分注した。次いで、各試料をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。DMSO3μLを各乾燥試料に添加し、再溶解した。次いで、pH7.4の緩衝液300μLを2つのウェルに添加し、pH1.2の緩衝液300μLを他の2つのウェルに添加した。各試料溶液を振とうした後、試料を静置した。次いで、各試料溶液を遠心分離し、不溶物を除去して、上清100μLを96ウェルプレートに移した。これとは別に、各試験試料(10mMのDMSO溶液)2μLを96ウェルプレートに分注し、50%アセトニトリル198μLで希釈し、各100μΜの標準溶液を調製した。さらに、この100μΜの標準溶液を50%アセトニトリルで希釈し、各10μΜの標準溶液を調製した。溶解性試験のための上記の試験試料及び2種類の標準試料をHPLCで分析した。各試験試料の溶解度を、標準溶液に対する面積比として計算した。
(血漿中及び腫瘍中の濃度の測定)
投与方法:所定の重量を量りとった試験化合物を0.5%メチルセルロースに懸濁し、投与溶液を調製した。マウスの体重を測定し、投与溶液を、マウスの体重に応じてマウスに経口投与した。
採取した腫瘍をチューブに入れ、内部標準を含有するMeOH 1mLをこのチューブに添加した。本明細書で使用する内部標準はベザフィブラートであり、その濃度は200nMであった。混合物を電気ホモジナイザーでホモジナイズし、腫瘍抽出物を調製した。次いで、ブランク腫瘍抽出物を、未処置動物由来の腫瘍を用いて同様に調製した。100μg/mLの標準溶液をMeOHで希釈し、所望の濃度を有する検量線用試料を調製した。検量線用試料50μLにブランク腫瘍抽出物50μLを添加し、腫瘍検量線用試料を調製した。腫瘍抽出物50μLにMeOH 50μLを添加し、腫瘍分析用試料を調製した。各試料5μLをLC−MSで分析した。検量線を、内部標準のMSピーク面積に対する試験試料のMSピーク面積のピーク比、及び腫瘍検量線用試料の濃度に基づいて作成した。各試料中の試験化合物の濃度/重量を、各試料のピーク比、及び検量線に基づいて計算した。次いで、得られた重量を腫瘍中の重量で除して、腫瘍中の試験化合物の濃度を計算した。
本発明の化合物は、癌細胞の増殖及びスフェア形成能の抑制に優れた効果を発揮し、好ましくは抗腫瘍薬又は細胞増殖阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、細胞の増殖に関連し得る疾患もしくは病状(例えば、癌)の予防又は治療のために使用することができる。
Claims (19)
- 式(1):
(式中、
Xは、酸素原子、又は硫黄原子であり;
Yは、−CO−、−CS−、−SO−、又は−SO2−であり;
R1は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキルカルボニル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環カルボニル基、任意に置換されたC6〜10アリールカルボニル基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり:
R2は、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3、R4、R5、及びR6は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたC2〜6アルケニル基、任意に置換されたC2〜6アルキニル基、任意に置換されたC1〜6アルコキシ基、任意に置換されたC1〜6アルキルチオ基、任意に置換されたC6〜10アリールチオ基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、任意に置換されたC1〜6アルキルスルフィニル基、任意に置換されたC6〜10アリールスルフィニル基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、任意に置換されたC1〜6アルキルスルホニル基、任意に置換されたC6〜10アリールスルホニル基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキル基、任意に置換されたC3〜10シクロアルケニル基、任意に置換された3〜8員の飽和複素環基、任意に置換されたC6〜10アリール基、任意に置換された5〜12員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、任意に置換されたC3〜10シクロアルキルスルフィニル基、又は任意に置換されたC3〜10シクロアルキルスルホニル基であり;
但し、以下の化合物:
Yが−CO−であり、R1がメチル基である化合物、
3−(フラン−2−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(2−ナフトイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−イソニコチノイル−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−メトキシベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−ベンゾイル−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−ブロモベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−(トリフルオロメチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
3−(4−フルオロベンゾイル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、及び
3−(チオフェン−2−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)
が除外されることを条件とする、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが酸素原子である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが−CO−または−SO2−である、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが−CO−である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが−SO2−である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、置換されたC1〜6アルキル基、又は任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、
(1)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)1〜2個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(d)4〜7員の環状アミノ基、で置換されたC1〜6アルキル基、又は
(2)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)1〜2個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(d)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換されたC1〜6アルキルカルボニル基
である、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
(1)(a)1〜3個のハロゲン原子、もしくは(b)ヒドロキシ基、で置換されたC1〜6アルキル基、又は
(2)C1〜6アルキルカルボニル基
である、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、任意に置換されたC1〜6アルキル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたC6〜10アリール基、又は任意に置換された3〜8員の飽和複素環基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
(1)任意に置換されたC1〜6アルキル基、
(2)1〜2個のC1〜6アルキル基で任意に置換されたアミノ基、
(3)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)C1〜4アルキルスルホニル基、(d)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(e)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、又は(f)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、
(4)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)カルボキシ基、(d)シアノ基、(e)C1〜4アルキルスルホニル基、(f)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(g)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、もしくは(h)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換されたC6〜10アリール基、又は
(5)(a)1〜3個のハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)カルボキシ基、(d)C1〜4アルキルスルホニル基、(e)カルボキシ基もしくは4〜7員の環状アミノ基で任意に置換されたC1〜4アルキル基、(f)1〜3個のC1〜4アルコキシ基、又は(g)4〜7員の環状アミノ基、で任意に置換された3〜8員の飽和複素環基である、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、
(1)任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、又は一置換アミノ基もしくは二置換アミノ基で任意に置換されたC1〜6アルキル基
(2)C1〜6アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は
(3)1〜2個のC1〜6アルキル基で任意に置換された4〜7員の環状アミノ基、
である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3、R4、R5、及びR6が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1〜6アルコキシ基である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3、R4、R5、及びR6が水素原子である、請求項12の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 以下の群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩:
メチル 2−(1,1−ジメトキシエチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
メチル 2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−アセチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸、
2−アセチル−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド、
2−アセチル−3−(4−メチルピペラジン−l−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン塩酸塩、
メチル 4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸、
3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
メチル 2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート
2−(4−フルオロフェニル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボン酸 、
2−(4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド、
メチル 4,9−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イル)−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(モルホリン−4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
メチル 2−(クロロメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
メチル 2−(モルホリノメチル)−4,9−ジオキソ−4,9−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキシレート、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−(1,1−ジメトキシエチル)−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、
2−アセチル−3−(フェニルスルホニル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、及び
N,N−ジメチル−4,9−ジオキソ−2−(トリフルオロメチル)−4,9−ジヒドナフト[2,3−b]フラン−3−カルボキサミド。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗癌剤。
- 血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌を治療するための、請求項16に記載の抗癌剤。
- 癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 前記癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、請求項18に記載の組成物。
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