CN109867647A - 3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 - Google Patents

3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑取代的羰基萘并[2,3‑b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。本发明提供了下面式(1)化合物或其药学上可接受的盐：式(i)其中X是氧原子等；Y是‑CO‑、‑SO2‑等；R1是任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷基羰基等；R2是任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的5‑到12‑元单环或多环饱和杂环基等；R3、R4、R5和R6独立地是氢原子等，其在抑制癌症细胞增殖和成球能力中展现出非常好的效果，可被用作抗肿瘤药物或细胞生长抑制剂。

Description

3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受 的盐
本申请是申请日为2015年2月6日、申请号为2015800071758(PCT/US2015/014865)、发明名称为“3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用作药物的3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。具体而言，本发明涉及药物组合物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及药物，其包含3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
癌症是由因辐射、紫外线、致癌物、病毒等引起的基因异常所导致的。因癌症而死亡的人数逐年增长，现在癌症在日本是首位死因。治疗癌症的方法包括，例如，抗肿瘤药物、外科手术、放射治疗和免疫治疗，其中用抗肿瘤药物治疗作为药物治疗最为重要。主要的抗肿瘤药物作用于核酸前体代谢、DNA合成代谢、RNA合成代谢和蛋白质合成代谢中的任何一种。然而，这些代谢过程不仅在癌症细胞中进行，也在正常细胞中进行。因此，许多抗肿瘤药物作用于癌症细胞的同时也作用于正常细胞，对正常细胞的作用导致各种副作用。
最近，新型抗肿瘤药物分子靶向药物被使用。分子靶向药物是设计用于靶向在每种癌症中特定表达的分子的药物。相应地，认为分子靶向药物与传统抗肿瘤药物相比对癌症更加特异，并具有低的副作用。然而，虽然至今已知的副作用减少了，分子靶向药物有其他的问题，新的副作用出现、药物选择受限。上述的抗肿瘤药物已经在临床上用于治疗癌症或患有癌症的患者的生命维持，但是这些药物有许多未解决的问题，包括上述的副作用。因此，新的抗癌药物的开发仍然是重要的挑战。
近几年的研究已经阐明了存在具有自我更新能力的癌症干细胞(CSC)，其与癌症恶性进展紧密相关。已经鉴定了几乎所有人类主要癌症的每种CSC，如乳腺癌、结肠癌、肺癌和血液恶性肿瘤(非专利参考资料1)。CSC的生物学性质非常不同于从CSC分化来的普通癌症细胞。显示CSC在恶性肿瘤持续增殖、癌症的转移、复发及抵抗抗肿瘤药物中起重要作用。靶向组成肿瘤块大部分的普通癌症细胞的传统治疗被预期能减小肿瘤大小，但是不预期带来有意义的生存效果，除非其也同时靶向CSC。因此，靶向CSC来寻求新的癌症治疗非常有前景(非专利参考资料2)。CSC的性质之一是有自我更新能力(非专利参考资料3)。评估细胞自我更新能力建立的可靠方法是测定癌症细胞的成球能力，其在无血清非附着状态下进行(非专利参考资料4)。抑制非CSCs癌症细胞生长，并抑制癌症细胞成球能力的化合物会很有希望成为新的抗肿瘤药物。
从植物Bignoniaceae tabebuia提取物中分离的下式醌衍生物：
其中R1、R2和R3是H；R1和R3是H，R2是OH；R1是OH，R2和R3是H；R1和R2是H，R3是COCH3；或R1和R2是H，R3是COC(CF3)(OCH3)C6H5，
已知其具有抗肿瘤活性(非专利参考资料5)。然而，期望具有更有效的抗肿瘤活性的醌衍生物。
在过去，例如在专利参考资料1-4中描述的下面的化合物已知作为萘并[2,3-b]呋喃衍生物。专利参考资料1披露了下列化合物：
其中R是-OR'、-R'、-CO-R'或-OCO-R'，R'是氢原子、烷基和/或羟基烷基。
专利参考资料2披露了下列化合物：
其中X是-O-、-S-或-NR8-；R1和R2独立地是H、C1-C4烷基等；R3是-OR9；R4是H、卤素或-OR9；R5和R6独立地定义为R1和R2；R8是H、直链或支链C1-C18烷基、未被取代或被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基或苄基；R9是氢、C1-C12烷基等；R10是H、C1-C18烷基等；R11是H、C1-C4烷基或苯基。
专利参考资料3披露了下列化合物：
其中R是C1-C6烷基。
专利参考资料4披露了下列合物：
其中X是O或S，R1是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R3是氢、氰基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，R7是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基等，n是1-4，条件是当R3不是NRbNc时，那么R7不是氢，且R1和R7中至少一个是卤素、芳基或取代的芳基。然而，专利参考资料1-4没有披露本发明的式(1)化合物。
现有技术
(专利参考资料)
专利参考资料1：JP 63(1988)-196576 A
专利参考资料2：JP 6(1994)-199787 A
专利参考资料3：WO 2006/098355
专利参考资料4：WO 2009/036059
(非专利参考资料)
非专利参考资料1：Boman et al.,Journal of Clinical Oncology 26(17):2795-2799.2008
非专利参考资料2：Lobo et al.Anna Rev Cell Dev Biol 23:675-99.2007
非专利参考资料3：Al-Hajj et al.Oncogene 23(43):7274-82.2004
非专利参考资料4：Ponti et al.Cancer Res 65(13):5506-11.2005
非专利参考资料5：Rao et al.J Nat Prod 45(5):600-4.1982
发明概述
(技术问题)
本发明所要解决的问题是提供靶向CSC的化合物，其在恶性肿瘤持续增殖、癌症的转移、复发及抵抗抗肿瘤药物中起重要作用；提供抑制非CSCs癌症细胞生长并抑制癌症细胞成球能力的化合物；因此提供作为新型抗肿瘤药物十分有效且具有非常好的溶解性的化合物。
(解决问题的方案)
本发明发明人关注上述的衍生物，广泛地研究其抗肿瘤活性，随后发现下面的式(1)化合物或其药学上可接受的盐(下文，可以任选地指“本发明化合物”)在抑制癌症细胞增殖和成球能力中展现出非常好的效果，因此作为新型抗肿瘤药物十分有效。在这些新发现的基础上，完成了本发明。
具体地，本发明如下：
条1：
式(1)化合物：
或其药学上可接受的盐其中
X是氧原子、硫原子或NR7；
Y是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的3-到8-元饱和杂环羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基羰基；
R2是氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；
R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基或任选取代的C3-10环烷基磺酰基；和
R7是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；
条件是排除下列化合物：
其中Y是-CO-且R1是甲基的化合物，
3-(呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(2-萘甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸乙酯，
3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-异烟酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-苯甲酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-溴苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-氟苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和
3-(噻吩-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
条2：
条1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氧原子。
条3：
条1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CO-或-SO2-。
条4：
条3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CO-。
条5：
条3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-SO2-。
条6：
条1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C6-10芳基、或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基。
条7：
条6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
(1)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)1-2个C1-4烷氧基或(d)4-到7-元环氨基取代的C1-6烷基，
(2)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)1-2个C1-4烷氧基或(d)4-到7-元环氨基取代的C1-6烷基羰基，
(3)任选被卤素原子或1-2个C1-4烷氧基取代的C6-10芳基，或任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺酰基、(f)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3个C1-4烷氧基、(h)任选被1-2个C1-6烷基取代的氨基或(i)4-到7-元环氨基取代的5-到12-元单环或多环杂芳基。
条8：
条7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
(1)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷基羰基，或
(3)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)氰基或(c)1-3个C1-4烷氧基取代的5-到12-元单环或多环杂芳基。
条9：
条1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的3-到8-元饱和杂环基。
条10：
条9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
(1)任选取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)任选被1-2个C1-6烷基取代的氨基，
(4)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)C1-4烷基磺酰基、(d)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(e)1-3个C1-4烷氧基或(f)4-到7-元环氨基取代的4-到7-元环氨基，
(5)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺酰基、(f)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3个C1-4烷氧基或(h)4-到7-元环氨基取代的C6-10芳基，或
(6)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)C1-4烷基磺酰基、(e)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(f)1-3个C1-4烷氧基或(g)4-到7-元环氨基取代的3-到8-元饱和杂环基。
条11：
条10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
(1)任选被任选取代的4-到7-元环氨基，或单或双取代的氨基取代的C1-6烷基，
(2)任选被C1-6烷基取代的氨基，或
(3)任选被1-2个C1-6烷基取代的4-到7-元环氨基。
条12：
条1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、羟基或C1-6烷氧基。
条13：
条12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5和R6是氢原子。
条14：
条1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
2-(1,l-二甲氧基乙基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-乙酰基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-乙酰基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
2-乙酰基-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺，
2-乙酰基-3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮盐酸盐，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸，
2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺，
4,9-二氧-2-(吡啶-3-基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(吗啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙酰基-3-(吗啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(氯甲基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(吗啉甲基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙酰基-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(苯磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-乙酰基-3-(苯磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和
N,N-二甲基-4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺。
条15：
一种药物组合物，其包含条1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
条16：
一种抗癌药剂，其包含条1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
条17：
条16所述的抗癌药剂，其用于治疗血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌或上皮细胞癌。
条18：
一种预防或治疗癌症的方法，其包含施用有效量的条1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
条19：
条18所述的方法，其中所述癌症是血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌或上皮细胞癌。
条20：
条1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗癌症中的用途。
条21：
条20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌或上皮细胞癌。
发明效果
本发明的化合物在抑制癌症细胞增殖和成球能力中展现出非常好的效果，可优选被用作抗肿瘤药物或细胞生长抑制剂。进一步地，本发明的化合物具有非常好的溶解性，因此可以口服或胃肠外给药(例如，静脉、皮下、通过肌内注释、局部、经直肠、经皮肤和经鼻)，从而用于预防或治疗可能与细胞增殖有关的疾病或状况(例如，癌症)。
实施方案描述
下面，更详细地说明本发明。本文使用的术语“任选取代的”定义的基团的取代基的数量是1或多个，只要取代基是可能的，则没有限制。除非另有说明，每个基团的说明适用于该基团是另一个基团或取代基的一部分的情况。在取代基的定义中碳原子的数量可以任选地显示为“C1-6”。例如，术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。除非另有说明，既没有被“任选取代的”，也没有被“取代的”定义的取代基表示取代基是“未被取代的”。
本文使用的术语“卤素原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘原子；优选氟和氯原子。
本文使用的术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选包括C1-4烷基等。具体而言，“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基等。
本文使用的术语“C2-6烯基”指含有1个双键的具有2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基；具体包括乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基等。
本文使用的术语“C2-6炔基”指含有1个三键的具有2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基；具体包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文使用的术语“C3-10环烷基”指的是具有3-10个碳原子的环状饱和烃基，优选包括C3-7环烷基等。具体而言，“C3-10环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“C3-10环烷基”还包括那些环烷基与芳环连结在一起形成的含有10个或更少碳原子的稠环，如下面所示：
本文使用的术语“C3-10环烯基”指含有1个双键的具有3-10个碳原子的环状不饱和烃基，优选包括C3-7环烯基等。具体而言，“C3-10环烯基”包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文使用的术语“C1-6烷氧基”含有如在上述“C1-6烷基”中定义的C1-6烷基部分，优选包括C1-4烷氧基等。具体而言，“C1-6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、庚氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
本文使用的术语“C1-6烷硫基”含有如在上述“C1-6烷基”中定义的C1-6烷基部分，优选包括C1-4烷硫基等。具体而言，“C1-6烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本文使用的术语“C1-6烷基亚磺酰基”含有如在上述“C1-6烷基”中定义的C1-6烷基部分，优选包括C1-4烷基亚磺酰基等。具体而言，“C1-6烷基亚磺酰基”包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等。
本文使用的术语“C1-6烷基磺酰基”含有如在上述“C1-6烷基”中定义的C1-6烷基部分，优选包括C1-4烷基磺酰基等。具体而言，“C1-6烷基磺酰基”包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。
本文使用的术语“C1-6烷基羰基”含有如在上述“C1-6烷基”中定义的C1-6烷基部分，优选包括C1-4烷基羰基等。具体而言，“C1-6烷基羰基”包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基、1,1-二甲基乙基羰基等。
本文使用的术语“C3-10环烷氧基”含有如在上述“C3-10环烷基”中定义的C3-10环烷基部分，优选包括C3-7环烷氧基等。具体而言，“C3-10环烷氧基”包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。
本文使用的术语“C3-10环烷基亚磺酰基”含有如在上述“C3-10环烷基”中定义的C3-10环烷基部分，优选包括C3-7环烷基亚磺酰基等。具体而言，“C3-10环烷基亚磺酰基”包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基等。
本文使用的术语“C3-10环烷基磺酰基”含有如在上述“C3-10环烷基”中定义的C3-10环烷基部分，优选包括C3-7环烷基磺酰基等。具体而言，“C3-10环烷基磺酰基”包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基等。
本文使用的术语“C3-10环烷基羰基”指被上述“C3-10环烷基”取代的羰基；具体包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基等。
本文使用的术语“C3-10环烷氧羰基”指被上述“C3-10环烷氧基”取代的羰基；具体包括环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、环庚氧羰基等。
本文使用的术语“C1-6烷基羰基氧基”含有如在上述“C1-6烷基羰基”中定义的C1-6烷基羰基部分，优选包括C1-4烷基羰基氧基等。具体而言，“C1-6烷基羰基氧基”包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、1-甲基乙基羰基氧基、丁基羰基氧基、2-甲基丙基羰基氧基、1-甲基丙基羰基氧基、1,1-甲基乙基羰基氧基等。
本文使用的术语“C1-6烷氧羰基”含有如在上述“C1-6烷氧基”中定义的C1-6烷氧基部分；具体包括甲氧羰基、乙氧羰基等。
本文使用的术语“C6-10芳基”指具有6-10个碳原子的芳香烃；具体包括苯基、1-萘基、2-萘基等。芳基典型地包括C6-10芳基，优选地包括C6或C10芳基。“C6-10芳基”还包括那些芳环与C4-6环烷基或与，例如，包含1-3个独立地选自氮、氧和硫原子的5-到6-元杂环基一起形成的含有10个或更少碳原子的稠环，例如下面所示：
本文使用的术语“C7-14芳烷基”指C6-10芳基C1-4烷基(即被上述“C6-10芳基”取代的如上面定义的C1-4烷基)，优选地包括C7-10芳烷基(即苯基C1-4烷基)。具体而言，“C7-14芳烷基”包括苄基、2-苯乙基、1-苯丙基、1-萘甲基等。
本文使用的术语“杂芳基”包括，例如，包含1个或多个(如1到4)独立地选自氮、硫和氧原子的杂原子的5-到12-元单环或多环基团。“杂芳基”优选地包括5-到10-元单环或多环基团等，更优选地包括5-或6-元单环杂芳基等。具体而言，“杂芳基”包括吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基(naphthyridyl)、喹啉氧基(quinolinolyl)、异喹啉氧基(isoquinolinolyl)等。
本文使用的术语“C6-10芳硫基”含有如在上述“C6-10芳基”中定义的C6-10芳基部分；具体包括苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。
本文使用的术语“C6-10芳基亚磺酰基”含有如在上述“C6-10芳基”中定义的C6-10芳基部分；具体包括苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基。
本文使用的术语“C6-10芳基磺酰基”含有如在上述“C6-10芳基”中定义的C6-10芳基部分，包括苯磺酰基等。
本文使用的术语“C6-10芳基羰基”指的是被上述“C6-10芳基”取代的羰基；优选地包括C6芳基羰基(即苯基羰基)。具体而言，“C6-10芳基羰基”包括苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等。
本文使用的术语“5-到12-元单环或多环杂芳基硫基”含有如在上述“5-到12-元单环或多环杂芳基”中定义的5-到12-元单环或多环杂芳基部分；具体包括吡咯基硫基、噻吩基硫基、苯并噻吩基硫基、苯并呋喃基硫基、苯并噁唑基硫基、苯并噻唑基硫基、呋喃基硫基、噁唑基硫基、噻唑基硫基、异噁唑基硫基、异噻唑基硫基、苯并异噁唑基硫基、苯并异噻唑基硫基、咪唑基硫基、吡唑基硫基、吡啶基硫基等。
本文使用的术语“5-到12-元单环或多环杂芳基亚磺酰基”含有如在上述“5-到12-元单环或多环杂芳基”中定义的5-到12-元单环或多环杂芳基部分；具体包括吡咯基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、苯并噻吩基亚磺酰基、苯并呋喃基亚磺酰基、苯并噁唑基亚磺酰基、苯并噻唑基亚磺酰基、呋喃基亚磺酰基、噁唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、异噁唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、苯并异噁唑基亚磺酰基、苯并异噻唑基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基等。
本文使用的术语“5-到12-元单环或多环杂芳基磺酰基”含有如在上述“5-到12-元单环或多环杂芳基”中定义的5-到12-元单环或多环杂芳基部分；具体包括吡咯基磺酰基、噻吩基磺酰基、苯并噻吩基磺酰基、苯并呋喃基磺酰基、苯并噁唑基磺酰基、苯并噻唑基磺酰基、呋喃基磺酰基、噁唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、异噁唑基磺酰基、异噻唑基磺酰基、苯并异噁唑基磺酰基、苯并异噻唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡唑基磺酰基、吡啶基磺酰基等。
本文使用的术语“5-到12-元单环或多环杂芳基羰基”含有如在上述“5-到12-元单环或多环杂芳基”中定义的5-到12-元单环或多环杂芳基部分；具体包括吡咯基羰基、噻吩基羰基、苯并噻吩基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噁唑基羰基、苯并噻唑基羰基、呋喃基羰基、噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噁唑基羰基、异噻唑基羰基、苯并异噁唑基羰基、苯并异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基等。
本文使用的术语“3-到8-元饱和杂环基”包括，例如，包含1-3个独立地选自氮、氧和硫原子的环原子的3-到8-元饱和杂环基；优选地包括4-到7-元饱和杂环基；更优选地包括5-或6-元饱和杂环基。“杂环基”包括吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneiminyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢吡喃基等；还包括其中的环含有桥接结构的那些。“杂环基”可以包含氮作为环原子，但是氮不用于连接其他基团与杂环基，即“杂环基”不包括吡咯烷代(pyrrolidino)基团等。
上述的“饱和杂环基”可与6-元芳香烃或6-元杂芳基连结在一起形成稠环；包括，例如，双环杂环基，其中上述“5-或6-元饱和杂环基”与6-元芳香烃或6-元杂芳基稠合。本文的“6-元芳香烃”包括苯等。本文的“6-元杂芳基”包括吡啶、嘧啶、哒嗪等。本文的“稠环”具体包括二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑嘧啶基、二氢苯并二噁烷基、异吲哚基、吲唑基、吡咯烷基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢萘啶基、四氢吡啶氮杂卓基等。
本文使用的术语“3-到8-元饱和杂环氧基”含有如在上述“饱和杂环基”中定义的饱和杂环基部分；优选地是4-到7-元饱和杂环氧基，更优选地是5-或6-元饱和杂环氧基。具体而言，“3-到8-元饱和杂环氧基”包括4-吡喃氧基等。
本文使用的术语“C3-10环烷基C1-4烷基”指被上述的“C3-10环烷基”取代的C1-4烷基；具体包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环庚基甲基等。
本文使用的术语“3-到8-元饱和杂环基C1-4烷基”含有如在上述“3-到8-元饱和杂环基”中定义的3-到8-元饱和杂环基部分，具体包括4-吡喃基甲基等。
本文使用的术语“3-到8-元饱和杂环基羰基”含有如在上述“3-到8-元饱和杂环基”中定义的3-到8-元饱和杂环基部分，具体包括4-吡喃基羰基等。
本文使用的术语“3-到8-元饱和杂环基氧羰基”含有如在上述“3-到8-元饱和杂环基”中定义的3-到8-元饱和杂环基部分，具体包括4-吡喃基氧羰基等。
本文使用的术语“C6-10芳氧基”含有如在上述“C6-10芳基”中定义的C6-10芳基，优选地包括C6芳氧基(即苯氧基)。具体而言，“C6-10芳氧基”包括苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文使用的术语“C6-10芳基羰氧基”含有如在上述“C6-10芳基”中定义的C6-10芳基，优选地包括C6芳基羰氧基(即苯基羰氧基)。具体而言，“C6-10芳基羰氧基”包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基等。
本文使用的术语“C6-10芳基氧羰基”指被上述的“C6-10芳氧基”取代的羰基，优选地包括C6芳基氧羰基(即苯基氧羰基)。具体而言，“C6-10芳基氧羰基”包括苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基等。
本文使用的术语“5-或6-元单环杂芳基C1-4芳基”指被上述“5-或6-元单环杂芳基”取代的C1-4芳基，具体包括吡咯基甲基等。
本文使用的术语“5-或6-元单环杂芳氧基”含有如在上述“5-或6-元单环杂芳基”中定义的5-或6-元单环杂芳基部分，具体包括吡咯基甲酰基等。
本文使用的术语“任选取代的氨基”包括氨基、单或双取代的氨基、任选取代的4-到7-元环氨基等。
本文使用的术语“单或双取代的氨基”表示被取代基(如上述的“C1-6烷基”、“C3-10环烷基”、“C3-10环烷基C1-4烷基”、“3-到8-元饱和杂环基”、“3-到8-元饱和杂环基C1-4烷基”、“C6-10芳基”、“C7-14芳烷基”、“5-或6-元单环杂芳基”、“5-或6-元单环杂芳基C1-4烷基”等)取代的氨基。
具体而言，本文使用的术语“单取代的氨基”包括单C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、1-甲基乙基氨基、丁基氨基、2-甲基丙基氨基、1-甲基丙基氨基和1,1-二甲基乙基氨基)、C3-10环烷基氨基(如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基)、(C3-10环烷基C1-4烷基)氨基(如环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基和环庚基甲基氨基)、C6-10芳基氨基(如苯基氨基、1-萘基氨基和2-萘基氨基)、C7-14芳烷基氨基(如苄氨基、1-萘甲基氨基和2-萘甲基氨基)、3-到8-元饱和杂环氨基(如四氢吡喃基氨基、四氢吡啶基氨基、吡咯烷基氨基、氧代吡咯烷基氨基、四氢呋喃基氨基和哌啶基氨基)、(3-到8-元饱和杂环C1-4烷基)氨基(如四氢吡喃基甲基氨基、四氢吡啶基甲基氨基、吡咯烷基甲基氨基、氧代吡咯烷基甲基氨基、四氢呋喃基甲基氨基、哌啶基甲基氨基、哌嗪基甲基氨基和吗啉基甲基氨基)、(5-或6-元单环杂芳基)氨基(如吡咯基氨基、噻吩基氨基、呋喃基氨基、噁唑基氨基、噻唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、咪唑基氨基、吡唑基氨基、三唑基氨基、噁二唑基氨基、噻二唑基氨基、四唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基(pyrazylamino)、嘧啶基氨基、哒嗪基氨基和三嗪基氨基)、(5-或6-元单环杂芳基C1-4烷基)氨基(如吡咯基甲基氨基、噻吩基甲基氨基、呋喃基甲基氨基、噁唑基甲基氨基、噻唑基甲基氨基、异噁唑基甲基氨基、异噻唑基甲基氨基、咪唑基甲基氨基、吡唑基甲基氨基、三唑基甲基氨基、噁二唑基甲基氨基、噻二唑基甲基氨基、四唑基甲基氨基、吡啶基甲基氨基、吡嗪基甲基氨基(pyrazylmethylamino)、嘧啶基甲基氨基、哒嗪基甲基氨基和三嗪基甲基氨基)等。
具体而言，本文使用的“双取代的氨基”包括二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-l-甲基乙基氨基、二丁基氨基、二-2-甲基丙基氨基、二-1-甲基丙基氨基和二-1,1-二甲基乙基氨基)、N-(C1-6烷基)-N-(C3-10环烷基)氨基(如甲基环丙基氨基、甲基环丁基氨基、甲基环戊基氨基、甲基环己基氨基和甲基环庚基氨基)、N-(C1-6烷基)-N-(3-到8-元饱和杂环)氨基(如甲基四氢吡喃基氨基、甲基四氢吡啶基氨基、甲基吡咯烷基氨基、甲基氧代吡咯烷基吡咯烷基氨基、甲基四氢呋喃基氨基和甲基哌啶基氨基)等。
本文使用的术语“4-到7-元环氨基”包括，例如，包含1-3个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-到7-元环氨基；优选地包括5-到6-元环氨基。注意在“4-到7-元环氨基”中的氮用于将基团与母体分子部分相连。具体而言，“4-到7-元环氨基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、azepano、oxoazepano等；还包括环中具有部分不饱和键的环氨基，其中环可以形成桥接结构。“具有部分不饱和键的环氨基”包括二氢吡咯代、四氢吡啶代等。“其中环形成桥接结构的环氨基”包括氮杂双环辛烷基、氮杂双环壬烷基、氧代氮杂双环壬烷基、二氮杂双环壬烷基等。
“4-到7-元环氨基”或“5-到6-元环氨基”可以与C3-6环烷基、6-元芳香烃基、5-或6-元杂环基或4-到7-元环氨基连结在一起形成稠环；这样的稠环具体包括下列基团：
本文使用的术语“氨基羰基”指被上述的“氨基”(即本文的术语“氨基”，包括单取代的氨基、双取代的氨基和5-到7-元环氨基)取代的羰基。
本文使用的术语“任选取代的C1-6烷基”表示C1-6烷基可以任选地被，例如，下列取代基(a)到(ah)取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)硝基，
(e)巯基，
(f)C1-6烷基硫基，
(g)C6-10芳基硫基，
(h)C1-6烷基羰基，
(i)C1-6烷基羰基氧基，
(j)C6-10芳基羰基氧基，
(k)C3-10环烷基，
(l)C3-10环烷氧基，
(m)C3-10环烷基羰基，
(n)C6-10芳基，
(0)C6-10芳基羰基，
(p)C6-10芳基氧基羰基，
(q)羧基，
(r)任选地被1-2个独立地选自下组的基团取代的氨基：
(rl)C1-6烷基，
(r2)C3-10环烷基，
(r3)C3-10环烷基C1-4烷基，
(r4)3-到8-元饱和杂环基，
(r5)3-到8-元饱和杂环C1-4烷基，
(r6)C6-10芳基，
(r7)C7-14芳烷基，
(r8)5-或6-元单环杂芳基，和
(r9)5-或6-元单环杂芳基C1-4烷基，
(s)C1-6烷氧基，
(t)C6-10芳氧基，
(u)氧代基，
(v)5-或6-元单环杂芳基，
(w)5-或6-元单环杂芳基羰基，
(x)3-到8-元饱和杂环基，
(y)3-到8-元饱和杂环羰基，
(z)任选地被选自上述(rl)到(r9)的取代基取代的氨基羰基，
(aa)5-或6-元单环杂芳氧基，
(ab)3-到8-元饱和杂环氧基，
(ac)3-到8-元饱和杂环氧基羰基，
(ad)C1-6烷基磺酰基，
(ae)C6-10芳基磺酰基，
(af)C1-6烷氧基羰基，
(ag)C3-10环烷氧基羰基，和
(ah)任选地被选自上述(rl)到(r9)的取代基取代的4-到7-元环氨基。
本文使用的术语“任选取代的C2-6烯基”、“任选取代的C2-6炔基”、“任选取代的C1-6烷硫基”、“任选取代的C1-6烷基亚磺酰基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基”、“任选取代的C1-6烷基羰基”和“任选取代的C1-6烷氧基”表示他们可以任选地具有选自，例如，在术语“任选取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)的一种取代基。
本文使用的术语“任选取代的C3-10环烷基”、“任选取代的C3-10环烯基”、“任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基”、“任选取代的C3-10环烷基磺酰基”、“任选取代的C3-10环烷基羰基”、“任选取代的3-到8-元饱和杂环基”和“任选取代的3-到8-元饱和杂环羰基”表示他们可以任选地具有选自下组的一种取代基，例如，在术语“任选取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)，和任选地被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-6烷基。
本文使用的术语“任选取代的C6-10芳基”、“任选取代的C6-10芳硫基”、“任选取代的C6-10芳基亚磺酰基”、“任选取代的C6-10芳基磺酰基”、“任选取代的C6-10芳基羰基”、“任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基”、“任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基羰基”、“任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基硫基”、“任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基亚磺酰基”和“任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基磺酰基”表示他们可以任选地具有1-5个选自下组的取代基，例如，在术语“任选取代的C1-6烷基”中的上列(a)到(ah)，任选地被羧基或4-到7-元环氨基、C2-6烯基和C2-6炔基取代的C1-6烷基。
本文使用的术语“任选取代的4-到7-元环氨基”表示其可以任选地具有选自，例如，在术语“任选取代的C1-6烷基”中的上列(rl)到(r9)的取代基。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐；和有机酸盐，如柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。碱加成盐包括无机碱盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐；和有机碱盐，如三乙铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐和二异丙基铵盐，还有氨基酸盐(如碱性或酸性氨基酸的盐，如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸)。
为获得本发明的化合物的盐，本发明的化合物的盐形式可以被直接纯化，或以传统方式将溶解或悬浮在适当的有机溶剂中的游离形式与添加的酸或碱形成其盐。
本发明包括式(1)化合物，和其前药和药学上可接受的盐；还包括其溶剂化物，如其水合物或乙醇溶剂化物。进一步地，本发明包括本发明的式(1)化合物的任何类型的互变异构体、立体异构体和晶型。
本文使用的术语“前药”指在生物体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应(例如，酶氧化、还原、水解等)转化成式(1)化合物的化合物。
本发明的化合物可以含有至少一个不对称碳原子。因此，本发明包括本发明的化合物的外消旋体，还包括其光学活性物质。一旦本发明的化合物含有二或多个不对称碳原子，其可作为立体异构体存在。因此，本发明还包括本发明的化合物的立体异构体及其混合物。
下面，用一些图解说明本发明的式(1)化合物的制备方法，但本发明不应限于此。
本发明的式(1)化合物可以通过下述方法1-8、与此类似的方法或本领域技术人员已知的方法由公知的化合物制备，这些方法可以单独使用或如果需要结合使用。另外，为了简化说明，下列缩略语可以任选地用于本文。
Boc：叔丁氧基羰基
Cbz：苄氧羰基
TMS：三甲基硅烷基
TBS：叔丁基二甲基硅烷基
SEM：2-[(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
Bu：丁基
i-Bu：异丁基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙氧羰基
方法1
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上文定义，和
L1和L2独立地是氢原子、羟基或离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
(步骤1)
在碱存在下在有机溶剂中化合物(1-1)与化合物(1-2)反应得到化合物(1-3)，其中化合物(1-1)和(1-2)可通过公知方法或下面所示的方法制备。
本文使用的有机溶剂包括非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基亚砜；醚溶剂，如四氢呋喃和1,4-二氧六环；卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯；烃溶剂，如甲苯和苯；及其混合物。有机溶剂优选地是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶、二甲基亚砜、乙腈或四氢呋喃。反应还可以在有机溶剂和水的两相体系中进行。
本文使用的碱包括其任何类型，即有机碱和无机碱两者。有机碱包括1-羟基苯并三唑、N–甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶和甲基吡啶。无机碱包括碱金属卤化物，如氟化钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸氢钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属醇盐，如乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；和碱金属，如正丁基锂、甲基锂和异丙基溴化镁。
本文的反应温度可选自约-78℃到约200℃的范围。反应温度典型地是约-20℃到约180℃，优选地是约0℃到约150℃。
本文使用的化合物(1-2)的量典型地是1mol到5mol，优选地是1.2mol到3mol每mol化合物(1-1)。本文使用的碱的量典型地是2mol到10mol，优选地是2mol到3mol每mol化合物(1-1)。
本文的反应时间典型地是约0.5到约48小时，优选地是约0.5到约12小时。
方法2
其中R3、R4、R5和R6如上文定义。
根据类似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1075,vol.9,(1999)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,6001,vol.16,(2006)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2511,vol.17,(2007)；European Journal of MedicinalChemistry,3938,vol.45,(2010)；Tetrahedron Letters,4119,vol.21,(1980)；和J.Med.Chem.1329,vol.29,(1986)的文献中公开的方法，进行此处的步骤1到4从化合物(2-1)制备化合物(1-1)。
方法3
其中
R3、R4、R5和R6如上文定义，和
L1和L2独立地是氢原子、羟基或离去基团，如氯原子、溴原子和碘原子。
根据类似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,171,vol.16,(2006)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,4617,vol.16,(2008)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,5924,vol.19,(2009)；US 2006/40996 Al；TetrahedronLetters,4119,vol.21,(1980)；Tetrahedron Letters,6769,vol.50,(2009)；J.Med.Chem.1329和1504,vol.29,(1986)；and J.Am.Chem.2540,vol.132,(2010)的文献中公开的方法，进行此处的步骤1到3从化合物(2-2)制备化合物(1-1)。
方法4
其中R3、R4、R5和R6如上文定义。
根据类似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,127,vol.17,(2007)；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,9432,vol.16,(2008)；US 2006/40996 Al；Tetrahedron Letters,5611,vol.24,(1983)；Tetrahedron Letters,4329,vol.42,(2001)；J.Med.Chem.2634,vol.51,(2008)；和Green Chemistry.318,vol.11,(2009)的文献中公开的方法，进行此处的步骤从化合物(4-1)制备化合物(3-2)。
方法5
其中R3、R4、R5和R6如上文定义。
根据类似于那些在如Tetrahedron,4997,vol.40,(1984)；Tetrahedron,9763,vol.68,(2012)；Tetrahedron Letters,5611,vol.24,(1983)；Tetrahedron Letters,4329,vol.42,(2001)；J.Med.Chem.,730,vol.25,(1982)；Chemical and PharmaceuticalBulletin.4671,vol.33,(1985)；Chemistry-A European Journal 3899,vol.11,(2005)；WO 2011/66263 Al；和WO 2005/123644 A2的文献中公开的方法，进行此处的步骤从化合物(2-1)制备化合物(3-2)。
方法6
其中
R1、R2和Y如上文定义，和
L3是离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
根据类似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry,5705,vol.20,(2012)；Tetrahedron,518,vol.67,(2011)；J.Am.Chem.,3460,vol.103,(1981)；J.Am.Chem.,11326,vol.126,(2004)；J.Med.Chem.,1347,vol.40,(1997)；J.Med.Chem.,5233,vol.45,(2002)；Journal of Heterocyclic Chemistry,815,vol.27,(1990)；WO 2008/124745 Al；WO 2005/000822 Al；US 2013/217918 Al；US 2011/105497 Al；US 2012/220784 Al；和WO2004/41264 Al的文献中公开的方法，进行此处的步骤从化合物(6-1)制备化合物(1-2)。
方法7
其中
R1、R2和Y如上文定义，和
L4是离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三甲基氨基。
根据类似于那些在如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2922,vol.22,(2012)；J.Med.Chem.,2771,vol.36,(1993)；J.Med.Chem.,954,vol.31,(1988)；WO 2009/106817 A2；和US 5466827 Al的文献中公开的方法，进行此处的步骤从化合物(7-1)制备化合物(1-2)。
方法8
其中
R1和R2如上文定义，和
L3是离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、咪唑基、吡咯基和任选取代的苯氧基。
根据类似于那些在如Org.Lett,1239,vol.7,(2002)；Org.Lett.,2856,vol.11,(2009)；and US 2013/109662 Al的文献中公开的方法，进行此处的步骤从化合物(8-1)制备化合物(1-2)。
在上述方法中说明的各反应中，有些情况下，没有清楚披露保护基团的使用，但非反应位点的基团在反应条件下发生反应不适合进行该方法。在这些情况中，如果需要，非反应位点的基团可被保护，然后在得到期望化合物的反应或一系列反应之后脱保护。本文使用的保护基团包括传统保护基团，如那些在Protective Groups in Organic Synthesis,4th ed.,T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc.(2006)中公开的。具体而言，氨基保护基团包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基等；羟基保护基团包括三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、乙酰基、苄基等。保护基团的引入和脱保护可以根据合成有机化学中常规使用的方法(如参见，上述的Protective Groups in OrganicSynthesis)或其类似方法进行。
本文使用的保护基团、缩合剂等可以任选地由本技术领域常用的缩略语表示，即IUPAC-IUB(国际生物化学联合会)。起始化合物和期望化合物的优选的盐和药学上可接受的盐是常用的非毒性的盐，包括酸加成盐，如有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和甲苯磺酸盐)和无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)；含有氨基酸的盐，如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；金属盐，如碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如钙和镁盐)；铵盐；有机碱盐，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺和N,N’-二苄基乙二胺盐；和本领域技术人员会用到的其他盐。
为制备在本发明中包括的但在上面方法中没有清楚公开的化合物，上面方法中的中间体或终产物的官能团可被任选地修饰(特别地，可以从氨基、羟基、羰基、卤素基团等开始不同地延长侧链)，如果需要可以进行上述的保护和脱保护。可根据传统方法进行官能团修饰和侧链延长[如参见，Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,JohnWiley&Sons Inc.(1999)]。
可根据在合成有机化学中常规使用的纯化方法分离和纯化在上述各方法中的中间体和期望化合物(如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种类型的层析)。另外，一些中间体可直接用于下一步反应，无需纯化。
本发明的式(1)化合物可由于光学活性中心作为光学异构体而存在、由于分子中旋转受限作为显示轴或平面手性的阻转异构体而存在、作为其他立体异构体、互变异构体、几何异构体等而存在。因此，本发明包括所有类型的可能的异构体(包括上述异构体)及其混合物。
特别地，光学异构体可作为外消旋体获得；一旦使用光学活性起始物质或中间体，阻转异构体可以作为光学活性物质获得。如果需要，相应的起始物质、中间体或终产物的外消旋体在上面方法中适当阶段可通过公知拆分方法(如光学活性柱和分步结晶)物理地或化学地拆分成其光学对映异构体。例如，如果是非对映异构体方法，通过与光学活性拆分剂反应从外消旋体获得两种类型的非对映异构体。两种不同的非对映异构体一般具有不同的物理性质，因此可以根据公知方法如分步结晶进行拆分。
为得到本发明式(1)化合物的药学上可接受的盐，本发明的化合物的药学上可接受的盐的形式可以被直接纯化，或以传统方式将溶解或悬浮在适当的有机溶剂中的游离形式与添加的酸或碱形成其盐。进一步地，本发明的化合物可以水或其他各种溶剂的加合物的形式存在，这种加合物也包括在本发明中。
在上面说明的各方法中，有些情况下，没有清楚公开起始化合物和中间体的方法。在这些情况中，起始化合物和中间体是市售的，或可通过本领域技术人员公知的方法或其类似方法由市售的化合物制备。
本发明的化合物可用作，例如，抗癌药剂，用于任何类型的癌症，包括血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌、上皮细胞癌(中线癌)等。癌症类型优选地包括血液癌、骨髓瘤、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨肉瘤和结肠癌；更优选地包括血液癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌。本文使用的术语“血液癌”包括淋巴瘤和白血病。本发明的化合物可用作抗癌药剂，用于预防或治疗癌症，预期本发明的化合物可以在减小肿瘤的大小或清除肿瘤，或避免肿瘤的增大中表现出效果。另外，本文使用的术语“预防”表示将本发明的活性成分给健康受试者(即没患有疾病的那些)施用，用于(例如)避免疾病发生。本文使用的术语“治疗”表示将本发明的活性成分给患者(即医生诊断患有疾病的那些)施用，用于(例如)减轻疾病或症状、避免癌增大或使患者恢复到疾病发生前的状态。另外，即使施用本发明的活性成分是为了避免疾病或症状加重，或避免癌增大，只要是给患者施用，这种施用也认为是“治疗”。
为了使用本发明的化合物用于治疗，可以作为药物组合物口服或胃肠外给药(例如，静脉、皮下、通过肌内注释、局部、经直肠、经皮肤和经鼻)。用于口服给药的制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉末、液体、悬浮液等，其可根据传统技术制备。另外，这些制剂可包含在制剂领域常规使用的非毒性的/非活性的载体或赋形剂。
本发明的化合物的给药量可根据诸如症状、年龄和给药方法等因素改变。例如，如果是口服给药，根据其症状，期望本发明的化合物以每天0.01mg(优选1mg)作为下限、每天5000mg(优选500mg)作为上限的范围单剂量或多剂量给成人施用。如果是静脉注释，根据其症状，期望本发明的化合物以每天0.01mg(优选0.1mg)作为下限、每天1000mg(优选30mg)作为上限的范围单剂量或多剂量给成人施用，为展示出本发明的化合物的疗效。
为增强其效力，本发明的化合物可与其他药物结合使用。具体而言，本发明的化合物可与激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂或如抑制细胞生长因子和其受体作用的药物的药用制剂结合使用。下文，可与本发明的化合物结合使用的药物简写为“联合药物(thecombined drug)”。
激素治疗剂包括，例如，磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌酚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(如枸橼酸他莫昔芬和枸橼酸托瑞米芬)、丸剂制剂(pillformulations)、美雄烷、testololactone、氨鲁米特、LH-RH激动剂(如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林和亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸炔雌醇、芳香酶抑制剂(如盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑、伊西美坦、伏氯唑和福美司坦)、抗雄激素(如氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特)、肾上腺皮质类固醇(如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松和曲安奈德)、雄激素合成抑制剂、(如阿比特龙)，和维甲酸和减慢维甲酸代谢的药物(如利阿唑)。
化疗剂包括，例如，烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素和来源于植物的抗癌剂；下文列举其典型示例。
烷化剂包括，例如，氮芥、盐酸N-氧化-氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、对甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、鳞雌氮芥钠、三亚乙基蜜胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、盐酸二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新和其DDS制剂。
抗代谢物包括，例如，巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫肌苷、甲氨蝶呤、培美曲赛、依诺他宾、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、盐酸安西他滨、5-FU型药物(如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟和卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨、甲酰四氢叶酸钙、药片(tabloid)、甘氨巯嘌呤、甲酰四氢叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林、氨莫司汀、苯达莫司汀和其DDS制剂。
抗癌抗生素包括，例如，放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿克拉霉素、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和其DDS制剂。
来源于植物的抗癌剂包括，例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨和其DDS制剂。
免疫治疗剂包括，例如，毕西巴尼、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、淋巴霉素、BCG疫苗、短小棒状杆菌菌苗、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑、抗CTLA4抗体、PD-1抗体和Toll样受体激动剂(如TLR7、TLR8和TLR9激动剂)。
“抑制细胞生长因子和其受体作用的药物”的细胞生长因子包括只要促进细胞生长的任何物质，典型地包括因子是具有20,000或更低分子量并可在低浓度通过结合受体发挥效果的肽。具体而言，细胞生长因子包括EGF(表皮生长因子)或基本上具有相同活性的物质(如TGF-α)、胰岛素或基本上具有相同活性的物质[如IGF(胰岛素样生长因子)-1和IGF-2]、FGF(成纤维细胞生长因子)或基本上具有相同活性的物质[如酸性FGF、碱性FGF、KGK(角质化细胞生长因子)和FGF-10]和其他类型的细胞生长因子，如CSF(集落刺激因子)、EPO(促红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源生长因子)、TGF-β(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、调蛋白和血管生成素。
本发明的化合物和联合药物的给药间隔不受限，其可同时或有时间滞后给受试者施用。另外，本发明的化合物与联合药物还可以以药物组合的形式施用。联合药物的剂量可基于临床实践中的使用剂量决定。本发明的化合物与联合药物的混合比例可基于诸如受试者、给药途径、疾病、症状和联合药物的类型的因素决定。例如，如果受试者是人类，每重量份本发明化合物可使用0.01到100重量份的联合药物。另外，本发明的化合物还可以与止吐药、催眠药、抗惊厥药等结合使用，用于降低副作用。
实施例
下面，通过参考实施例、实施例和试验更详细地说明本发明，但本发明不应限于此。
另外，注意在参考实施例和实施例中的有些化合物名字可能不遵守IUPAC命名。
实施例1
2-(1,l-二甲氧基乙基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(2.27g)、4,4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(2.09g)和碳酸钾(3.46g)在乙腈(100mL)中的溶液于90℃加热搅拌6小时。沉淀的固体用乙酸乙酯经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/氯仿)纯化得到黄色固体(2.87g)的标题化合物。
MS(ESI+)313(M-OMe+)
实施例2
2-乙酰基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
实施例1的化合物(1.15g)在甲酸(20mL)中的溶液于25℃搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，向其中加入甲醇(10mL)，然后搅拌混合物。在滤器上收集固体得到标题化合物(灰色，0.96g)。
MS(ESI+)299(M++1)
实施例3
2-乙酰基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
实施例2的化合物(0.96g)在4N HCl/1,4-二氧六环(10mL)和浓HCl(4mL)的混合物中的溶液于120℃搅拌9小时。减压浓缩反应溶液。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，萃取混合物。用HCl酸化水层，然后用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液得到标题化合物(灰色，0.44g)。
MS(ESI+)285(M++1)
实施例4
2-乙酰基-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
向实施例3的化合物(85mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg)在甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(143mg)。反应溶液于90℃加热搅拌4小时，然后减压浓缩。向残余物中加入四氢呋喃(5mL)。于0℃向混合物中逐滴加入二甲胺(在四氢呋喃中2.0M，0.5mL)。混合物于25℃搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(氯仿)纯化得到黄色固体(70mg)的标题化合物。
MS(ESI+)312(M++1)
实施例5
2-乙酰基-3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮盐酸盐
向实施例3的化合物(85mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg)在甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(143mg)。反应溶液于90℃加热搅拌4小时，然后减压浓缩。向残余物中加入四氢呋喃(5mL)。于0℃向混合物中逐滴加入甲基哌嗪(50mg)。混合物于25℃搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化得到固体。向固体中加入4N HCl/1,4-二氧六环，将混合物浓缩得到灰色固体(100mg)的标题化合物。
MS(ESI+)367(M++1)
实施例6
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(2.27g)、甲基-4,4,4-三氟乙酰丙酮(1.87g)和碳酸钾(3.46g)在乙腈(100mL)中的溶液于120℃加热搅拌20小时。沉淀的固体用乙酸乙酯经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/氯仿)纯化得到黄色固体(300mg)的标题化合物。
MS(ESI+)325(M++1)
实施例7
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
实施例6的化合物(300mg)以如在实施例3中相同的方式反应得到黄色固体(212mg)的标题化合物。
MS(ESI+)311(M++1)
实施例8
3-(4-甲基哌嗪基-1-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
实施例7的化合物(93mg)以如在实施例5中相同的方式反应得到橙色固体(84mg)的标题化合物。
MS(ESI+)393(M++1)
实施例9
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
2,3-二氯-1,4-萘醌(227mg)、3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸甲酯(200mg)和碳酸钾(346mg)在乙腈(10mL)中的溶液于110℃加热搅拌6小时。用水稀释混合物。在滤器上收集沉淀的固体得到黄色固体(317mg)的标题化合物。
MS(ESI+)351(M++1)
实施例10
2-(4-氟苯基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸
实施例9的化合物(200mg)以如在实施例3中相同的方式反应得到黄色固体(90mg)的标题化合物。
MS(ESI+)337(M++1)
实施例11
2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
实施例10的化合物(90mg)以如在实施例4中相同的方式反应得到黄色固体(65mg)的标题化合物。
MS(ESI+)364(M++1)
实施例12
4,9-二氧-2-(吡啶-3-基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
烟酰乙酸甲酯(188mg)以如在实施例1中相同的方式反应得到黄色固体(200mg)的标题化合物。
MS(ESI+)334(M++1)
参考实施例1
4,4-二甲氧基-1-吗啉基戊-1,3-二酮
4,4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(190mg)、吗啉(480mg)和DMAP(49mg)在甲苯(2mL)中的溶液于110℃加热搅拌6小时。将混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯和1N HC1萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液得到油状(201mg)的标题化合物。
实施例13
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(吗啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
参考实施例1的化合物(201mg)以如在实施例1中相同的方式反应得到黄色固体(200mg)的标题化合物。
MS(ESI+)368(M-OMe+)
实施例14
2-乙酰基-3-(吗啉-4-羰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
实施例13的化合物(200mg)以如在实施例2中相同的方式反应得到黄色固体(165mg)的标题化合物。
MS(ESI+)354(M++1)
实施例15
2-(氯甲基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
4-氯-3-氧代丁酸甲酯(201mg)以如在实施例1中相同的方式反应得到黄色固体(48mg)的标题化合物。
MS(ESI+)305(M++1)
实施例16
2-(吗啉甲基)-4,9-二氧-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸甲酯
实施例15的化合物(48mg)和吗啉(100mg)在乙腈(2mL)中的溶液于25℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，残余物经硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化得到灰色油状(40mg)标题化合物。
MS(ESI+)356(M++1)
参考实施例2
l-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪
向1-甲基哌嗪(1.0g)和三乙胺(2.09mL)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中于冰温逐滴加入甲磺酰氯(0.81mL)，混合物于室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将混合物分配于二氯甲烷和0.5mol/L NaOH水溶液之中。有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入己烷，在滤器上收集沉淀的固体得到浅黄色固体的标题化合物(1.54g)。
MS(ESI+)179(M++1)
参考实施例3
3,3-二甲氧基-l-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)丁-2-酮
正丁基锂在正己烷(1.58mol/L,7.09mL)中的溶液与四氢呋喃(18mL)混合，将混合物冷却至-78℃。向混合物中逐滴加入参考实施例2的化合物(1.0g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将混合物于-78℃搅拌1小时。向混合物中逐滴加入2,2-二甲氧基丙酸甲酯(0.91g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，将混合物于-78℃搅拌1.5小时。将混合物加热至室温，向其中加入饱和NH4Cl水溶液，将混合物用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇＝98/2-94/6)纯化得到浅黄色油状的标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+)295(M++1)
实施例17
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9- 二酮
参考实施例3的化合物(100mg)、2,3-二氯萘-1,4-二酮(85mg)和碳酸钾(117mg)在乙腈(7mL)中的混悬液回流加热搅拌7小时。将反应溶液冷却，分配于氯仿和饱和NH4Cl水溶液之中。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇＝99/1-95/5)纯化得到红色固体的标题化合物(13mg)。
MS(ESI+)449(M++1)
实施例18
2-乙酰基-3-((4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
实施例17的化合物(10mg)在甲酸(0.5mL)中的溶液于室温搅拌1小时。减压蒸发溶剂得到红色油状的标题化合物(9mg)。
MS(ESI+)403(M++1)
参考实施例4
3,3-二甲氧基-l-(苯磺酰基)丁-2-酮
将苯甲砜(0.50g)溶解在四氢呋喃(10mL)中，将溶液冷却至-78℃。向混合物中逐滴加入正丁基锂在正己烷(1.69mol/L,2.07mL)中的溶液，混合物于-78℃搅拌30分钟。向混合物中逐滴加入2,2-二甲氧基丙酸甲酯(0.58g)，混合物于-78℃搅拌3.5小时。将混合物加热至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到无色油状的标题化合物(0.86g)。
MS(ESI-)271(M--l)
实施例19
2-(1,l-二甲氧基乙基)-3-(苯磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
参考实施例4的化合物(200mg)、2,3-二氯萘-1,4-二酮(150mg)和碳酸钾(230mg)在乙腈(20mL)中的混悬液回流加热搅拌6小时。将反应溶液冷却，分配于氯仿和饱和NH4Cl水溶液之中。有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化得到固体。固体用二异丙基醚洗涤，然后在滤器上收集得到黄色固体的标题化合物(36mg)。
MS(ESI+)395(M+-OMe)
实施例20
2-乙酰基-3-(苯磺酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮
实施例19的化合物(36mg)在甲酸(4mL)中的溶液于室温搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂得到粗产物。将产物用二异丙基醚洗涤，然后在滤器上收集得到黄色固体的标题化合物(34mg)。MS(ESI+)381(M++1)
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52-8.47(2H,m),8.24-8.17(2H,m),7.85-7.76(2H,m),7.69-7.54(3H,m),2.79(3H,s).
实施例21
N,N-二甲基-4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酰胺
实施例7的化合物(93mg)以如在实施例4中相同的方式反应得到黄色固体(41mg)的标题化合物。
MS(ESI+)338(M++1)
试验1：评估抑制癌细胞生长的试验
HCT-116细胞、HT-29细胞、和FaDu细胞从American Type Culture Collection(ATCC)获得。使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的McCoy's 5a培养基，在5％CO2存在下，于37℃培养HCT-116细胞和HT-29细胞；使用含有10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠和1％青霉素/链霉素的MEM，在5％CO2存在下，于37℃培养FaDu细胞。各细胞以每孔300-600个细胞接种于μClear-板、黑色384孔(Greiner bio-one Cat.No.781091)上，然后将各试验样品加入其中，调整其在DMSO中的终浓度为0.1％，将试验孔培养4天。然后，使用Luminescent Cell Viability Assay(Promega)测定各样品的活细胞计数，然后计算各试验样品中抑制细胞生长50％的浓度(Bulk IC50值；μM)。
表1
试验2：评估抑制癌细胞成球的试验
HCT-116细胞、HT-29细胞、和FaDu细胞从American Type Culture Collection(ATCC)获得。使用含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的McCoy's 5a培养基，在5％CO2存在下，于37℃培养HCT-116细胞和HT-29细胞；使用含有10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠和1％青霉素/链霉素的MEM，在5％CO2存在下，于37℃培养FaDu细胞。各HCT-116细胞、HT-29细胞和FaDu细胞以每孔350-800个细胞接种于384孔黑色壁透明底超低吸附微孔板(Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate)(CorningCat.No.3827)上，装有含有2％B27补充物(GIBCO)、20ng/mL表皮生长因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL胰岛素(Sigma)和1％青霉素/链霉素的DMEM/F12培养基。将各试验样品加入其中，调整其在DMSO中的终浓度为0.1％，将试验孔培养4天。然后，使用Luminescent CellViability Assay(Promega)测定各样品的活细胞计数，然后计算各试验样品中抑制细胞生长50％的浓度(Sphere IC50值；μM)。
表2
试验3：溶解性试验
将各15μL的各试验样品(10mM DMSO溶液)分配到96孔架上4个U管(Utubes)中。然后，用旋转蒸发器将各样品蒸干。向各干燥样品加3μL的DMSO使再溶解。然后，向2个孔加入300μL的pH 7.4的缓冲液，向另2个孔加入300μL的pH 1.2的缓冲液。震摇各样品溶液后，静置样品。然后，离心各样品以移去不溶物质，在96孔板上取出100μL的上清液。分别地，将2μL的各试验样品(10mM DMSO溶液)分配到96孔板上，用198μL的50％乙腈稀释来制备各100μM标准溶液。进一步地，将100μM标准溶液用50％乙腈稀释来制备10μM标准溶液。用HPLC分析用于溶解性试验的上述试验样品和2种标准样品。以对标准溶液的面积比计算各试验样品的溶解性。
表3
试验4：血浆中试验化合物的浓度(测定血浆和肿瘤中的浓度)
给药方法：将称取的指定重量的试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中以制备给药溶液。称量小鼠，依据小鼠重量口服给小鼠施用给药溶液。
取血样方法：向血液收集管中加入EDAT-2K，小鼠血液取样置于其中。离心所取血样得到血浆。
制备标准溶液：在容量瓶中将称取的1mg的试验化合物溶解于10mL的MeOH中以制备100μg/mL的标准溶液。
测定血浆浓度：将100μg/mL的标准溶液用MeOH稀释制备用于标准曲线的具有期望浓度的样品。向用于标准曲线的50μL的样品中加入50μL的空白血浆制备用于血浆标准曲线的样品。向50μL的用试验化合物处理的血浆样品中加入50μL的MeOH制备用于分析血浆的样品。分别向各100μL的用于血浆标准曲线的样品和用于分析血浆的样品中加入150μL的含有内标的MeOH。本文使用的内标是苯扎贝特(bezafibrate)，其浓度是200nM。用LC-MS分析每5μL样品。基于试验样品的MS峰面积对内标的MS峰面积的峰比，和用于血浆标准曲线的样品的浓度制备标准曲线。基于各样品的峰比和标准曲线计算各样品中试验化合物的浓度。在血浆和肿瘤中实施例8的化合物暴露超过试验1和2中的IC50值，因此认为该化合物有希望。
表4
试验5：肿瘤中试验化合物的浓度
将所取的肿瘤放于管中，将含有内标的1mL的MeOH加入到管中。本文使用的内标是苯扎贝特(bezafibrate)，其浓度是200nM。用电动均化器将混合物均化以制备肿瘤提取物。同时，以相同的方式用来自未处理动物的肿瘤制备空白肿瘤提取物。将100μg/mL的标准溶液用MeOH稀释制备用于标准曲线的具有期望浓度的样品。向用于标准曲线的50μL的样品中加入50μL的空白肿瘤提取物制备用于肿瘤标准曲线的样品。向50μL的肿瘤提取物中加入50μL的MeOH制备用于分析肿瘤的样品。用LC-MS分析每5μL样品。基于试验样品的MS峰面积对内标的MS峰面积的峰比，和用于肿瘤标准曲线的样品的浓度制备标准曲线。基于各样品的峰比和标准曲线计算各样品中试验化合物的浓度/重量。然后，用得到的重量除以在肿瘤中的重量计算肿瘤中试验化合物的浓度。
表5
工业实用性
本发明的化合物在抑制癌症细胞增殖和成球能力中展现出非常好的效果，可优选被用作抗肿瘤药物或细胞生长抑制剂。进一步地，本发明化合物可被用于预防或治疗可能与细胞增殖有关的疾病或状况(如，癌症)。

Claims (10)

1.式(1)化合物：
或其药学上可接受的盐
其中
X是氧原子、硫原子或NR7；
Y是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的3-到8-元饱和杂环羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基羰基；
R2是氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；
R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C3-10环烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基或任选取代的C3-10环烷基磺酰基；和
R7是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-到8-元饱和杂环基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基；
条件是排除下列化合物：
其中Y是-CO-且R1是甲基的化合物，
3-(呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(2-萘甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
4,9-二氧-2-(三氟甲基)-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-3-甲酸乙酯，
3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-异烟酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-苯甲酰基-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-溴苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
2-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，
3-(4-氟苯甲酰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和
3-(噻吩-2-羰基)-2-(三氟甲基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氧原子。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CO-或-SO2-。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CO-。
5.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-SO2-。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C6-10芳基、或任选取代的5-到12-元单环或多环杂芳基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
(1)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)1-2个C1-4烷氧基或(d)4-到7-元环氨基取代的C1-6烷基，
(2)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)1-2个C1-4烷氧基或(d)4-到7-元环氨基取代的C1-6烷基羰基，
(3)任选被卤素原子或1-2个C1-4烷氧基取代的C6-10芳基，或
(4)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺酰基、(f)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3个C1-4烷氧基、(h)任选被1-2个C1-6烷基取代的氨基或(i)4-到7-元环氨基取代的5-到12-元单环或多环杂芳基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
(1)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷基羰基，或
(3)5-到12-元单环或多环杂芳基。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的3-到8-元饱和杂环基。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
(1)任选取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)任选被1-2个C1-6烷基取代的氨基，
(4)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)C1-4烷基磺酰基、(d)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(e)1-3个C1-4烷氧基或(f)4-到7-元环氨基取代的4-到7-元环氨基，
(5)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)氰基、(e)C1-4烷基磺酰基、(f)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(g)1-3个C1-4烷氧基或(h)4-到7-元环氨基取代的C6-10芳基，或
(6)任选被(a)1-3个卤素原子、(b)羟基、(c)羧基、(d)C1-4烷基磺酰基、(e)任选被羧基或4-到7-元环氨基取代的C1-4烷基、(f)1-3个C1-4烷氧基或(g)4-到7-元环氨基取代的3-到8-元饱和杂环基。
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