JP2017505315A - ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩 - Google Patents

３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩 Download PDF

Info

Publication number
JP2017505315A
JP2017505315A JP2016548371A JP2016548371A JP2017505315A JP 2017505315 A JP2017505315 A JP 2017505315A JP 2016548371 A JP2016548371 A JP 2016548371A JP 2016548371 A JP2016548371 A JP 2016548371A JP 2017505315 A JP2017505315 A JP 2017505315A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optionally substituted
furan
cancer
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016548371A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6695275B2 (ja
Inventor
曽根　俊彦
俊彦 曽根
亘 広瀬
亘 広瀬
尚明 島田
尚明 島田
リー，チャン，ジェー．
リー，ウェイ
レジェット，デイビッド
Original Assignee
ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド
ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド, ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド filed Critical ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド
Publication of JP2017505315A publication Critical patent/JP2017505315A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6695275B2 publication Critical patent/JP6695275B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、以下の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式（ｉ）の式中、Ｘは酸素原子などであり；Ｙは、−ＣＯ−、及び−Ｓ０２−などであり；Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、及び任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基などであり；Ｒ２は、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、及び任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環飽和複素環基などであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素原子などであり、本化合物は、癌細胞の増殖及びスフェア形成能の抑制に優れた効果を示し、抗腫瘍薬又は細胞増殖阻害剤として有用であり得る。【選択図】なし【化１】

Description

本発明は、薬剤として有用である３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。具体的には、本発明は、３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明は、３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む薬物にも関する。
癌は、放射線、紫外線、発癌物質、及びウイルスなどに起因する遺伝子異常によって引き起こされる。癌による死亡者数は年々増加しており、現在、癌は日本において死亡の第１位の原因である。かかる癌を治療するための手段には、例えば、抗腫瘍薬、手術、放射線療法、及び免疫療法が含まれるが、抗腫瘍薬による治療は、医学的治療として最も重要である。主要な抗腫瘍薬は、核酸前駆体、ＤＮＡ合成、ＲＮＡ合成及びタンパク質合成の代謝のいずれかに作用する。しかしながら、かかる代謝過程は、癌細胞だけでなく正常細胞でも行われる。したがって、多くの抗腫瘍薬は、癌細胞だけでなく正常細胞にも作用し、正常細胞に及ぼす作用は様々な副作用を引き起こす。
近年、新しい種類の抗腫瘍薬である分子標的薬が使用されている。分子標的薬は、それぞれの癌において特異的に発現される分子を標的とするように設計された薬物である。したがって、分子標的薬は、従来の抗腫瘍薬と比較して癌に対してより特異的であり、副作用が低いと考えられる。しかしながら、分子標的薬は、これまでに知られている副作用は低減されるものの、新たな副作用が起こり、薬物の選択が制限されるという他の問題を有している。上記抗腫瘍薬は、癌を治療するために又は癌に罹患している患者の生命維持のために臨床的に使用されてきたが、これら抗腫瘍薬は、上記の副作用を含む多くの未解決の問題を有する。したがって、新たな抗癌剤の開発が依然として重要な課題である。
近年の研究によって、癌の悪性進行に密接に関連している、自己再生能を有する癌幹細胞（ＣＳＣ）の存在が明らかになった。乳癌、結腸癌、肺癌、及び血液悪性腫瘍などのほとんど全てのヒトの主要な癌のそれぞれのＣＳＣが、既に同定されている（非特許文献１）。ＣＳＣの生物学的特性は、ＣＳＣから分化した正常癌細胞のものとは非常に異なっている。これは、ＣＳＣが、悪性腫瘍の継続的な増殖、癌の転移、再発及び抗腫瘍薬に対する耐性に大きな役割を果たしていることを示している。腫瘍塊の大部分を構成する通常の癌細胞を標的とする従来の治療は、腫瘍の大きさを低減することが期待されているが、ＣＳＣも同時に標的としない限り、有意義な生存効果をもたらすことは期待されない。したがって、癌の新しい治療法を求めるためにＣＳＣを標的とすることは非常に有望である（非特許文献２）。ＣＳＣの特性の１つは、自己再生能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己再生能を評価する方法として確立された信頼できる方法は、血清の非存在下での非接着状態で行われる癌細胞のスフェア形成能の測定である（非特許文献４）。ＣＳＣではない癌細胞の増殖を阻害し、癌細胞のスフェア形成能を抑制する化合物は、新たな抗腫瘍薬として非常に有望であり得る。
ノウゼンカズラ科のタベブイア植物の抽出物から単離された以下の式：
Figure 2017505315
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨであるか；Ｒ１及びＲ３がＨであり、Ｒ２はＯＨであるか；Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２及びＲ３がＨであるか；Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３がＣＯＣＨ３であるか；又はＲ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３がＣＯＣ（ＣＦ３）（ＯＣＨ３）Ｃ６Ｈ５である）のキノン誘導体は、抗腫瘍活性を有することが既に知られている（非特許文献５）。しかし、より強力な抗腫瘍活性を有するキノン誘導体が望まれている。
過去において、例えば、特許文献１〜４に記載の以下の化合物は、ナフト[２，３−ｂ]フラン誘導体として知られている。特許文献１は、以下の化合物：
Figure 2017505315
 （式中、Ｒは、−ＯＲ’、−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ’、又は−ＯＣＯ−Ｒ’であり、Ｒ’は、水素原子、アルキル基及び／又はヒドロキシアルキル基である）を開示している。
特許文献２は、以下の化合物：
Figure 2017505315
 （式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−であり、；Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキル基などであり；Ｒ３は−ＯＲ９であり；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は−ＯＲ９であり、Ｒ５及びＲ６は、独立してＲ１及びＲ２として定義されており；Ｒ８は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８アルキル、非置換の又はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル又はベンジルであり；Ｒ９は、水素、又はＣ１〜Ｃ１２アルキルなどであり；Ｒ１０は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ１８アルキルなどであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルである）を開示している。
特許文献３は以下の化合物：
Figure 2017505315
 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を開示している。
特許文献４は以下の化合物：
Figure 2017505315
 （式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキルなどであり、Ｒ３は、水素、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキルなどであり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキルなどであり、ｎは１〜４であり、ただし、Ｒ３がＮＲｂＮｃでない場合には、Ｒ７は水素ではなく、Ｒ１及びＲ７の少なくとも一方はハロゲン、アリール又は置換アリールである）を開示している。しかし、特許文献１〜４は、式（１）の本発明の化合物を決して開示していない。
（特許文献）
特許文献１：ＪＰ ６３（１９８８）−１９６５７６ Ａ
特許文献２：ＪＰ ６（１９９４）−１９９７８７ Ａ
特許文献３：ＷＯ ２００６／０９８３５５
特許文献４：ＷＯ ２００９／０３６０５９
（非特許文献）
非特許文献１：Ｂｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２６（１７）：２７９５−２７９９．２００８
非特許文献２：Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２３：６７５−９９．２００７
非特許文献３：Ａｌ−Ｈａｊｊ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３（４３）：７２７４−８２．２００４
非特許文献４：Ｐｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５（１３）：５５０６−１１．２００５
非特許文献５：Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ４５（５）：６００−４．１９８２
本発明が解決しようとする問題は、悪性腫瘍の継続的な増殖、癌の転移、再発及び抗腫瘍薬に対する耐性において大きな役割を果たしているＣＳＣを標的とする化合物を提供することであり、かつ非ＣＳＣである癌細胞の増殖を阻害し、癌細胞のスフェア形成能も抑制する化合物を提供し、それによって、新規抗腫瘍薬として極めて有用であり、優れた溶解性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、上記の誘導体に着目し、その抗腫瘍活性について大規模に研究し、以下の式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、必要に応じて、「本化合物」と呼ぶ）が、癌細胞の増殖及びスフェア形成能の抑制に優れた効果を示し、したがって、新規抗腫瘍薬として極めて有用であることを見出した。新たな知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
具体的には、本発明は、次のとおりである：
態様１：
式（１）：
Figure 2017505315
 （式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ７であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルカルボニル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環カルボニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり：
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル基、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルチオ基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールチオ基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルフィニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基、又は任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルホニル基であり；
Ｒ７は、水素原子、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
但し、以下の化合物：
Ｙが−ＣＯ−であり、Ｒ１がメチル基である化合物、
３−（フラン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（２−ナフトイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
エチル ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−イソニコチノイル−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（４−メトキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−ベンゾイル−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（４−ブロモベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
２−（トリフルオロメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
３−（４−フルオロベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、及び
３−（チオフェン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン））
が除外されることを条件とする、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様２：
Ｘが酸素原子である、態様１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様３：
Ｙが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である、態様１もしくは態様２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様４：
Ｙが−ＣＯ−である、態様３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様５：
Ｙが−ＳＯ２−である、態様３の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様６：
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
態様７：
Ｒ１が、
（１）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｄ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
（２）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｄ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、
（３）ハロゲン原子もしくは１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基で任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は
（４）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｆ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｇ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、（ｈ）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は（ｉ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様６の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様８：
Ｒ１が、
（１）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、もしくは（ｂ）ヒドロキシ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
（２）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、又は
（３）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）シアノ基、又は（ｃ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、で任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、態様７の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様９：
Ｒ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された３〜８員の飽和複素環基である、態様１〜８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１０：
Ｒ２が、
（１）任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、
（３）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、
（４）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｄ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｅ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、又は（ｆ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、
（５）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｆ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｇ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｈ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は
（６）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｅ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｆ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、又は（ｇ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された３〜８員の飽和複素環基
である、態様９の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１１：
Ｒ２が、
（１）任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、又は一置換アミノ基もしくは二置換アミノ基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
（２）Ｃ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は
（３）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換された４〜７員の環状アミノ基
である、態様１０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１２：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１〜６でアルコキシ基である、態様１〜１１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１３：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子である、態様１２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様１４：
該化合物が以下の群から選択される、態様１の化合物又はその薬学的に許容される塩：
メチル ２−（１，１−ジメトキシエチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
メチル ２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸、
２−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド、
２−アセチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン塩酸塩、
メチル ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸、
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
メチル ２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸 、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド、
メチル ４，９−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
２−アセチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
メチル ２−（クロロメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
メチル ２−（モルホリノメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
２−アセチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（フェニルスルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
２−アセチル−３−（フェニルスルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド。
態様１５：
態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
態様１６：
態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗癌剤。
態様１７：
血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌を治療するための、態様１６の抗癌剤。
態様１８：
態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌の予防法又は治療法。
態様１９：
癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、態様１８に記載の方法。
態様２０：
癌の予防又は治療に使用するための、態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
態様２１：
癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、態様２０の化合物又はその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は、癌細胞の増殖及びスフェア形成能の抑制に優れた効果を示し、好ましくは抗腫瘍薬又は細胞増殖阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、優れた溶解性を有し、したがって、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内注射による投与、局所投与、経直腸投与、経皮投与、及び経鼻投与）することができ、それによって細胞増殖に関連し得る疾患もしくは病状（例えば、癌）を予防又は治療するために使用することができる。
以下で本発明をより詳細に説明する。本明細書で使用する「任意に置換された」という用語で定義される基の置換基の数は１以上であり、かつ置換が可能である限り限定されない。特に示さない限り、各基の説明は、その基が別の基の一部又は置換基である場合に適用される。置換基の定義における炭素原子の数は、任意に「Ｃ１〜６」として示され得る。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。特に示さない限り、「任意に置換された」又は「置換された」のいずれによっても定義されない置換基は、その置換基が「置換されていない」ことを意味する。
本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、好ましくは、フッ素原子及び塩素原子を含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基を指し、好ましくはＣ１〜４アルキル基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、及び１−メチルペンチルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ２〜６アルケニル基」は、１つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素基を指し、具体的には、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、及びメチルブテニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ２〜６アルキニル基」は、１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素基を指し、具体的には、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」は、３〜１０個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指し、好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルキル基などを含む。具体的には、「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどを含む。「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」は、以下に示すもの：
Figure 2017505315
 などの、シクロアルキル基が芳香環と共に、環に１０個以下の炭素原子を有する縮合環を形成するものも含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルケニル基」は、１つの二重結合を含有する３〜１０個の炭素原子を有する環状不飽和炭化水素基を指し、好ましくはＣ３〜７シクロアルケニル基を含む。具体的には、「Ｃ３〜１０シクロアルケニル基」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル基などを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキル基」で定義したようなＣ１〜６アルキル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルコキシ基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチルオキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、及び１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキルチオ基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキル基」で定義したようなＣ１〜６アルキル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルキルチオ基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキルチオ基」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキル基」で定義したようなＣ１〜６アルキル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルキルスルフィニル基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基」は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキル基」で定義したようなＣ１〜６アルキル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルキルスルホニル基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキル基」で定義したようなＣ１〜６アルキル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルキルカルボニル基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」で定義したようなＣ３〜１０シクロアルキル部分を有し、好ましくはＣ３〜７シクロアルコキシ基などを含む。具体的には、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ基」は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及びシクロヘプチルオキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルキルスルフィニル基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」で定義したようなＣ３〜１０シクロアルキル部分を有し、好ましくはＣ３〜７シクロアルキルスルフィニル基などを含む。具体的には、「Ｃ３〜１０シクロアルキルスルフィニル基」は、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、及びシクロヘプチルスルフィニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルキルスルホニル基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」で定義したようなＣ３〜１０シクロアルキル部分を有し、好ましくはＣ３〜７シクロアルキルスルホニル基を含む。具体的には、「Ｃ３〜１０シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、及びシクロヘプチルスルホニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルキル基」で置換されたカルボニル基を指し、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、及びシクロヘプチルカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルコキシカルボニル基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ基」で置換されたカルボニル基を指し、具体的には、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びシクロヘプチルオキシカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」は、上記の「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」で定義したようなＣ１〜６アルキルカルボニル部分を有し、好ましくはＣ１〜４アルキルカルボニルオキシ基などを含む。具体的には、「Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基」は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、１−メチルエチルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、２−メチルプロピルカルボニルオキシ、１−メチルプロピルカルボニルオキシ、及び１，１−ジメチルエチルカルボニルオキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基は、上記の「Ｃ１〜６アルコキシ基」で定義したようなＣ１〜６アルコキシ部分を有し、具体的には、メトキシカルボニル、及びエトキシカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリール基」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を指し、具体的には、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチルなどを含む。アリール基は、典型的には、Ｃ６〜１０アリール基、好ましくはＣ６又はＣ１０アリール基を含む。「Ｃ６〜１０アリール基」は、芳香族環が、Ｃ４〜６シクロアルキル基と共に、又は例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１〜３個の原子を含む５〜６員の複素環基と共に、以下に示すもの：
Figure 2017505315
 などの、環内に１０個以下の炭素原子を有する縮合環を形成するものも含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ７〜１４アラルキル基」は、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル基（すなわち、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で置換されている、上記で定義したようなＣ１〜４アルキル基を指し、好ましくはＣ７〜１０アラルキル基（すなわち、フェニルＣ１〜４アルキル基）を含む。具体的には、「Ｃ７〜１４アラルキル基」は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、及び１−ナフチルメチルなどを含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール基」は、例えば、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から独立して選択される１個以上（例えば、１〜４個）のヘテロ原子を含む５〜１２員の単環式又は多環式基を含む。「ヘテロアリール基」は、好ましくは５〜１０員の単環式又は多環式基など、より好ましくは５員又は６員の単環式ヘテロアリール基などを含む。具体的には、「ヘテロアリール基」は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジル、[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリル、イソキノリノリルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールチオ基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で定義したようなＣ６〜１０アリール部分を有し、具体的には、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、及び２−ナフチルチオなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールスルフィニル基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で定義したようなＣ６〜１０アリール部分を有し、具体的には、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、及び２−ナフチルスルフィニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールスルホニル基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で定義したようなＣ６〜１０アリール部分を有し、フェニルスルホニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールカルボニル基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で置換されたカルボニル基を指し、好ましくはＣ６アリールカルボニル基（すなわち、フェニルカルボニル基）を含む。具体的には、「Ｃ６〜１０アリールカルボニル基」は、ベンゾイル、１−ナフトイル、及び２−ナフトイルなどを含む。
本明細書で使用する用語「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールチオ基」は、上記の「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール基」で定義したような５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール部分を有し、具体的には、ピロリルチオ、チエニルチオ、ベンゾチエニルチオ、ベンゾフラニルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、フリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、ベンゾイソオキサゾリルチオ、ベンゾイソチアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、及びピリジルチオなどを含む。
本明細書で使用する用語「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールスルフィニル基」は、上記の「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール基」で定義したような５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール部分を有し、具体的には、ピロリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、ベンゾチエニルスルフィニル、ベンゾフラニルスルフィニル、ベンゾオキサゾリルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、フリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、イソオキサゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、ベンゾイソオキサゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、及びピリジルスルフィニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールスルホニル基」は、上記の「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール基」で定義したような５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール部分を有し、具体的には、ピロリルスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、ベンゾフラニルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、フリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、イソオキサゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、ベンゾイソオキサゾリルスルホニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、及びピリジルスルホニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールカルボニル基」は、上記の「５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール基」で定義したような５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール部分を有し、具体的には、ピロリルカルボニル、チエニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、フリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、ベンゾイソオキサゾリルカルボニル、ベンゾイソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、及びピリジルカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「３〜８員の飽和複素環基」は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１〜３個の環原子を含む３〜８員の飽和複素環基、好ましくは４〜７員の飽和複素環基、より好ましくは５員又は６員の飽和複素環基を含む。「複素環基」は、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、及びテトラヒドロピラニルなどを含み、環が架橋構造を有するものも含む。「複素環基」は、環原子として窒素を含んでもよいが、窒素は複素環基と他の基を結合するために使用されず、すなわち、「複素環基」は、ピロリジノ基などを含まない。
上記の「飽和複素環基」は、６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールと共に縮合環を形成してもよく、例えば、上記の「５員又は６員の飽和複素環基」が６員の芳香族炭化水素又は６員のヘテロアリールと縮合している二環式複素環基を含む。本明細書では「６員の芳香族炭化水素」はベンゼンなどを含む。本明細書では「６員のヘテロアリール」は、ピリジン、ピリミジン、及びピリダジンなどを含む。本明細書では「縮合環」は、具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、及びテトラヒドロピリドアゼピニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「３〜８員の飽和複素環オキシ基」は、上記の「飽和複素環基」で定義したような飽和複素環部分を有し、好ましくは４〜７員の飽和複素環オキシ基、より好ましくは５員又は６員の飽和複素環オキシ基である。具体的には、「３〜８員の飽和複素環オキシ基」は、４−ピラニルオキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜４アルキル基」は、上記の「Ｃ３〜１０シクロアルキル」で置換されたＣ１〜４アルキル基を指し、具体的には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルなどを含む。
本明細書で使用する用語「３〜８員の飽和複素環Ｃ１〜４アルキル基」は、上記の「３〜８員の飽和複素環基」で定義したような３〜８員の飽和複素環部分を有し、具体的には、４−ピラニルメチルなどを含む。
本明細書で使用する用語「３〜８員の飽和複素環カルボニル基」は、上記の「３〜８員の飽和複素環基」で定義したような３〜８員の飽和複素環部分を有し、具体的には、４−ピラニルカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「３〜８員の飽和複素環オキシカルボニル基」は、上記の「３〜８員の飽和複素環基」で定義したような３〜８員の飽和複素環部分を有し、具体的には、４−ピラニルオキシカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールオキシ基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で定義したようなＣ６〜１０アリール部分を有し、好ましくはＣ６アリールオキシ基（すなわち、フェノキシ基）を含む。具体的には、「Ｃ６〜１０アリールオキシ基」は、フェノキシ、１−ナフトキシ、及び２−ナフトキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシ基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリール基」で定義したようなＣ６〜１０アリール部分を有し、好ましくは、Ｃ６アリールカルボニルオキシ基（すなわち、フェニルカルボニルオキシ基）を含む。具体的には、「Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシ基」は、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、及び２−ナフトイルオキシなどを含む。
本明細書で使用する用語「Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル基」は、上記の「Ｃ６〜１０アリールオキシ基」で置換されたカルボニル基を指し、好ましくはＣ６アリールオキシカルボニル基（すなわち、フェニルオキシカルボニル基）を含む。具体的には、「Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル基」は、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシキシカルボニル、及び２−ナフトキシカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「５員又は６員の単環式ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基」は、上記の「５員又は６員の単環式ヘテロアリール基」で置換されたＣ１〜４アルキル基を指し、具体的には、ピロリルメチルなどを含む。
本明細書で使用する用語「５員又は６員の単環式ヘテロアリールオキシ基」は、上記の「５員又は６員の単環式ヘテロアリール」で定義したような５員又は６員の単環式ヘテロアリール部分を有し、具体的には、ピロリカルボニルなどを含む。
本明細書で使用する用語「任意に置換されたアミノ基」は、アミノ基、一置換アミノ基又は二置換アミノ基、及び任意に置換された４〜７員の環状アミノ基などを含む。
本明細書で使用する用語「一置換アミノ又は二置換アミノ」は、そのアミノが上記の「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜４アルキル」、「３〜８員の飽和複素環基」、「３〜８員の飽和複素環Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ７〜１４アラルキル」、「５員又は６員の単環式ヘテロアリール」、及び「５員又は６員の単環式ヘテロアリールＣ１〜４アルキル」などの置換基（複数）で置換されていることを意味する。
具体的には、本明細書で使用する用語「一置換アミノ」は、モノＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、及び１，１−ジメチルエチルアミノ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、及びシクロヘプチルアミノ）、（Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜４アルキル）アミノ（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、及びシクロヘプチルメチルアミノ）、Ｃ６〜１０アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、及び２−ナフチルアミノ）、Ｃ７〜１４アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、及び２−ナフチルメチルアミノ）、３〜８員の飽和複素環アミノ（例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、及びピペリジニルアミノ）、（３〜８員の飽和複素環Ｃ１〜４アルキル）アミノ（例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、及びモルホリニルメチルアミノ）、（５員又は６員の単環式ヘテロアリール）アミノ（例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、及びトリアジルアミノ）、（５員又は６員の単環式ヘテロアリールＣ１〜４アルキル）アミノ（例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、及びトリアジルメチルアミノ）などを含む。
具体的には、本明細書で使用する用語「二置換アミノ」は、ジＣ１〜６アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２−メチルプロピルアミノ、ジ−１−メチルプロピルアミノ、及びジ−１，１−ジメチルエチルアミノ）、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）アミノ（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、及びメチルシクロヘプチルアミノ）、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｎ−（３〜８員の飽和複素環）アミノ（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、及びメチルピペリジニルアミノ）などを含む。
本明細書で使用する用語「４〜７員の環状アミノ基」は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の環状アミノ基を含み、好ましくは５〜６員の環状アミノ基を含む。「４〜７員の環状アミノ基」の窒素が、親分子部分にその基を結合するために使用されることに留意されたい。具体的には、「４〜７員の環状アミノ基」は、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、及びオキソアゼパノなどを含み、環内に部分的不飽和結合（複数）を有する環状アミノ基も含み、環が架橋構造を形成してもよい。「部分的不飽和結合（複数）を有する環状アミノ基」は、ジヒドロピロリノ、及びテトラヒドロピリジノなどを含む。「環が架橋構造を形成する環状アミノ基」は、アザビシクロオクタノ、アザビシクロノナノ、オキソアザビシクロノナノ、及びジアザビシクロノナノなどを含む。
「４〜７員の環状アミノ基」又は「５〜６員の環状アミノ基」は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、６員の芳香族炭化水素基、５員もしくは６員の複素環基、又は４〜７員の環状アミノ基と共に、縮合環を形成してもよく、かかる縮合環は、具体的には、以下に示す基：
Figure 2017505315
 を含む。
本明細書で使用する用語「アミノカルボニル基」は、上記の「アミノ基」で置換されたカルボニル基を指し、すなわち、本明細書では用語「アミノ基」は、一置換アミノ基、二置換アミノ基及び５〜７員の環状アミノ基を含む。
本明細書で使用する用語「任意に置換されたＣ１〜６アルキル基」は、Ｃ１〜６アルキル基が、例えば、以下の置換基（ａ）〜（ａｈ）：
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）チオール基、
（ｆ）Ｃ１〜６アルキルチオ基、
（ｇ）Ｃ６〜１０アリールチオ基、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、
（ｊ）Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシ基、
（ｋ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（ｌ）Ｃ３〜１０シクロアルコキシ基、
（ｍ）Ｃ３〜１０シクロアルキルカルボニル基、
（ｎ）Ｃ６〜１０アリール基、
（ｏ）Ｃ６〜１０アリールカルボニル基、
（ｐ）Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル基、
（ｑ）カルボキシ基、
（ｒ）以下のもの：
（ｒ１）Ｃ１〜６アルキル基、
（ｒ２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（ｒ３）Ｃ３〜１０シクロアルキルＣ１〜４アルキル基、
（ｒ４）３〜８員の飽和複素環基、
（ｒ５）３〜８員の飽和複素環Ｃ１〜４アルキル基、
（ｒ６）Ｃ６〜１０アリール基、
（ｒ７）Ｃ７〜１４アラルキル基、
（ｒ８）５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、及び
（ｒ９）５員又は６員の単環式ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意に置換されたアミノ基、
（ｓ）Ｃ１〜６アルコキシ基、
（ｔ）Ｃ６〜１０アリールオキシ基、
（ｕ）オキソ基、
（ｖ）５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、
（ｗ）５員又は６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基、
（ｘ）３〜８員の飽和複素環基、
（ｙ）３〜８員の飽和複素環カルボニル基、
（ｚ）上記の（ｒ１）〜（ｒ９）から選択される基で任意に置換されたアミノカルボニル基、
（ａａ）５員又は６員の単環式ヘテロアリールオキシ基、
（ａｂ）３〜８員の飽和複素環オキシ基、
（ａｃ）３〜８員の飽和複素環オキシカルボニル基、
（ａｄ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル基、
（ａｅ）Ｃ６〜１０アリールスルホニル基、
（ａｆ）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、
（ａｇ）Ｃ３〜１０シクロアルコキシカルボニル基、及び
（ａｈ）上記の（ｒ１）〜（ｒ９）から選択される基で任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、
で任意に置換されてよいことを意味する。
本明細書で使用する用語「任意に置換されたＣ２〜６アルケニル基」、「任意に置換されたＣ２〜６アルキニル基」、「任意に置換されたＣ１〜６アルキルチオ基」、「任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニル基」、「任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基」、「任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基」、及び「任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基」は、例えば、用語「任意に置換されたＣ１〜６アルキル基」において上記に列挙した（ａ）〜（ａｈ）から選択される１つの置換基を任意に有してよいことを意味する。
本明細書で使用する用語「任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基」、「任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニル基」、「任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルフィニル基」、「任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルホニル基」、「任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルカルボニル基」、「任意に置換された３〜８員の飽和複素環基」、及び「任意に置換された３〜８員の飽和複素環カルボニル」は、それらが、例えば、用語「任意に置換されたＣ１〜６アルキル基」において上記に列挙した（ａ）〜（ａｈ）、及びカルボキシもしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１つの置換基を任意に有してよいことを意味する。
本明細書で使用する用語「任意に置換されたＣ６〜１０アリール基」、「任意に置換されたＣ６〜１０アリールチオ基」、「任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルフィニル基」、「任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基」、「任意に置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基」、「任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリール基」、「任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールカルボニル基」、「任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールチオ基」、「任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールスルフィニル基」、及び「任意に置換された５〜１２員の単環式又は多環式ヘテロアリールスルホニル基」は、それらが、例えば、用語「任意に置換されたＣ１〜６アルキル基」において上記に列挙した（ａ）〜（ａｈ）、カルボキシ又は４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、及びＣ２〜６アルキニル基からなる群から選択される１〜５個の置換基を任意に有してよいことを意味する。
本明細書で使用する用語「任意に置換された４〜７員の環状アミノ基」は、それが、例えば、用語「任意に置換されたＣ１〜６アルキル基」において上記に列挙した（ｒ１）〜（ｒ９）から選択される置換基を任意に有してもよいことを意味する。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。例えば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩及びリン酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びカンファースルホン酸塩などの有機酸塩を含む。塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩などの無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、及びジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩、並びにアミノ酸塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸及びグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸の塩）も含む。
本発明の化合物の塩を得るために、本発明の化合物の塩型を直接精製してもよく、又は従来法で酸もしくは塩基を添加して、その遊離型を適切な有機溶媒に溶解又は懸濁して、その塩型を形成してもよい。
本発明は、式（１）の化合物、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩；その水和物又はエタノール溶媒和物などのその溶媒和物も含む。さらに、本発明は、本発明の式（１）の化合物の互変異性体、立体異性体及び結晶型の全ての種類を含む。
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下での酵素又は胃酸などとの反応（例えば、酵素的酸化、還元、又は加水分解など）により、式（１）の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有してよい。したがって、本発明は、本化合物のラセミ体、及びそれらの光学活性物質も含む。本発明の化合物が２つ以上の不斉炭素原子を有している場合には、本発明の化合物は立体異性体として存在してよい。したがって、本発明は、本発明の化合物の立体異性体及びそれらの混合物も含む。
以下は、本発明の式（１）の化合物のプロセスをいくつかの図を用いて説明しているが、本発明はそれらに限定されるべきではない。
本発明の式（１）の化合物は、必要に応じて、単独でもしくは組み合わせて使用してよい以下に示すプロセス１〜８、それと類似したプロセス、または当業者に公知のプロセスによって、周知の化合物から調製することができる。さらに、以下に示す略語は、説明を簡略化する目的のために本明細書で任意に使用され得る。
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
プロセス１
Figure 2017505315
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、上記で定義したとおりであり、
Ｌ１及びＬ２は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基である。
（ステップ１）
化合物（１−１）及び（１−２）は、以下に示す周知のプロセス又は複数のプロセスによって調製することができ、化合物（１−１）を塩基の存在下で、有機溶媒中で化合物（１−２）と反応させて、化合物（１−３）を得る。
本明細書で使用する有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒；テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン及びベンゼンなどの炭化水素溶媒；並びにこれらの混合物を含む。有機溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランである。この反応は、有機溶媒と水の二相系で行うこともできる。
本明細書で使用する塩基は、その任意の種類、すなわち、有機塩基及び無機塩基の両方を含む。有機塩基は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びピコリンを含む。無機塩基は、フッ化カリウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物；水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；重炭酸ナトリウム；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；並びにｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム及びイソプロピルマグネシウムブロミドなどのアルカリ金属を含む。
本明細書で反応温度は、約−７８℃〜約２００℃の範囲から選択することができる。反応温度は、典型的には、約−２０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
本明細書で使用する化合物（１−２）の量は、典型的には、化合物（１−１）１モルあたり１モル〜５モル、好ましくは１．２モル〜３モルである。本明細書で使用する塩基の量は、典型的には、化合物（１−１）１モルあたり２モル〜１０モル、好ましくは２モル〜３モルである。
本明細書で反応時間は、典型的には、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１２時間である。
プロセス２
Figure 2017505315
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義したとおりである。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０７５，９巻，（１９９９）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６００１，１６巻，（２００６）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５７７，１７巻，（２００７）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＪｏｕｒｎａＬ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９３８，４５巻，（２０１０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１１９，２１巻，（１９８０）；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３２９，２９巻，（１９８６）などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップ１〜４を実行して、化合物（２−１）から化合物（１−１）を調製することができる。
プロセス３
Figure 2017505315
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したとおりであり、
Ｌ１及びＬ２は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、又は塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などの脱離基である。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７１，１６巻，（２００６）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ，４６１７，１６巻，（２００８）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５９２４，１９巻，（２００９）；米国特許公開第２００６／４０９９６ Ａ１号；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１１９，２１巻，（１９８０）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６７６９，５０巻，（２００９）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３２９ ａｎｄ １５０４，２９巻，（１９８６）；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．２５４０，１３２巻，（２０１０）などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップ１〜３を実行して、化合物（２−２）から化合物（１−１）を調製することができる。
プロセス４
Figure 2017505315
 式中、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義したとおりである。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２７，１７巻，（２００７）；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９４３２，１６巻，（２００８）；米国特許公開第２００６／４０９９６ Ａ１号；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５６１１，２４巻，（１９８３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３２９，４２巻，（２００１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６３４，５１巻，（２００８）；及びＧｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３１８，１１巻，（２００９）などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップを実行して、化合物（４−１）から化合物（３−２）を調製することができる。
プロセス５
Figure 2017505315
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義したとおりである。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９９７，４０巻，（１９８４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，９７６３，６８巻，（２０１２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５６１１，２４巻，（１９８３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３２９，４２巻，（２００１）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７３０，２５巻，（１９８２）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．４６７１，３３巻，（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，３８９９，１１巻，（２００５）；ＷＯ ２０１１／６６２６３ Ａ１；及びＷＯ ２００５／１２３６４４ Ａ２などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップを実行して、化合物（２−１）から化合物（３−２）を調製することができる。
プロセス６
Figure 2017505315
 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは上記で定義したとおりであり、
Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びブトキシ基などの脱離基である。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７０５，２０巻，（２０１２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１８，６７巻，（２０１１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，３４６０，１０３巻，（１９８１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，１１３２６，１２６巻，（２００４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３４７，４０巻，（１９９７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２３３，４５巻，（２００２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８１５，２７巻，（１９９０）；ＷＯ ２００８／１２４７４５ Ａ１；ＷＯ ２００５／０００８２２ Ａ１；米国特許公開第２０１３／２１７９１８ Ａ１号；同第２０１１／１０５４９７ Ａ１号；同第２０１２／２２０７８４ Ａ１号；及びＷＯ ２００４／４１２６４ Ａｌなどの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップを実行して、化合物（６−１）から化合物（１−２）を調製することができる。
プロセス７
Figure 2017505315
 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは上記で定義したとおりであり、
Ｌ４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基及びトリメチルアミノ基などの脱離基である。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９２２，２２巻，（２０１２）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７７１，３６巻，（１９９３）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９５４，３１巻，（１９８８）；ＷＯ ２００９／１０６８１７ Ａ２；及び米国特許第５４６６８２７ Ａ１号などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップを実行して、化合物（７−１）から化合物（１−２）を調製することができる。
プロセス８
Figure 2017505315
 式中、Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりであり、
Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イミダゾール基、ピロール基及び任意に置換されたフェノキシ基などの脱離基である。
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，１２３９，７巻，（２００２）；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２８５６，１１巻，（２００９）；及び米国特許公開第２０１３／１０９６６２ Ａ１号などの文献に開示されている方法と同様の方法に従って、本明細書におけるステップを実行して、化合物（８−１）から化合物（１−２）を調製することができる。
上記のプロセスで説明した各反応において、保護基の使用が明確に開示されておらず、反応部位以外の基が反応条件下で反応するか、又は反応部位以外の基が本方法を実行するのに適さない場合がある。このような場合には、必要に応じて、反応部位以外の基を保護し、次いで、反応後又は一連の反応後に脱保護して目的化合物を取得してよい。本明細書で使用する保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（２００６）に開示されているような従来の保護基を含む。より具体的には、アミノ基の保護基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、及びベンジルなどが含まれ、ヒドロキシ基の保護基には、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、アセチル、及びベンジルなどが含まれる。保護基の導入及び脱保護は、合成有機化学で日常的に使用される方法（例えば、上記のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照されたい）又はそれと類似の方法に従って実行することができる。
本明細書で使用する保護基、及び縮合剤などは、一般的に当技術分野、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（国際生化学連合）で使用される略号で任意に示され得る。出発化合物及び所望の化合物の好ましい塩及び薬学的に許容される塩は、一般的に使用される非毒性塩であり、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、及びトルエンスルホン酸塩）及び無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、及びリン酸塩）などの酸付加塩；アルギニン、アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基の塩；並びに当業者であれば使用することができる他の塩を含む。
本発明に含まれるが、上記のプロセスに明確に開示されていない化合物を調製するために、上記のプロセスにおける中間体又は最終生成物の官能基を、任意に修飾してよく（特に、側鎖は、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、及びハロゲン基などから出発して様々に伸長させてよく）、必要に応じて、上記の保護及び脱保護に供してよい。官能基の修飾及び側鎖の伸長は、従来の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９）を参照されたい］に従って実行することができる。
上記の各プロセスにおける中間体及び所望の化合物は、合成有機化学で日常的に使用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、及び各種クロマトグラフィー）に従って単離し、精製することができる。さらに、中間体のいくつかは、精製することなく次の反応に直接使用してよい。
本発明の式（１）の化合物は、光学活性中心により光学異性体として、分子内回転の制限により軸性もしくは平面性キラリティーを示すアトロプ異性体として、他の立体異性体、互変異性体、又は幾何異性体などとして存在してよい。したがって、本発明は、可能性のある（上述の異性体を含む）異性体及びそれらの混合物の全ての種類を含む。
特に、光学異性体は、ラセミ体として得ることができ、アトロプ異性体は、光学活性のある出発物質又は中間体を用いた場合に、光学活性物質として得ることができる。必要であれば、対応する出発物質、中間体又は最終生成物のラセミ化合物を、上記のプロセス中の適切な段階で、公知の分割方法（例えば、光学活性カラム及び分別結晶を用いて）、その光学鏡像異性体に物理的又は化学的に分割することができる。例えば、ジアステレオマー法の場合、光学活性分割剤との反応によって、ラセミ化合物から２種類のジアステレオマーが得られる。２種類の異なるジアステレオマーは、一般的に異なる物理的特性を有し、したがって、例えば、分別結晶などの周知の方法に従って分割することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容される塩型を直接精製するか、又は従来の方法で酸もしくは塩基を添加して、その遊離型を、適切な有機溶媒に溶解もしくは懸濁して、その塩を形成させてもよい。さらに、本発明の化合物は、水又は他の様々な溶媒との付加物の形態で存在してよく、かかる付加物も本発明に含まれる。
上で説明した各プロセスにおいて、出発化合物及び中間体のプロセスが明確に開示されていない場合がある。このような場合において、出発化合物及び中間体は、市販されているか、又は当業者に周知の方法もしくは類似の方法により市販の化合物から調製することができる。
本発明の化合物は、例えば、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、及び上皮細胞癌（正中線癌）などを含む癌の任意の種類のための抗癌剤として使用され得る。癌の種類には、好ましくは、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、及び結腸癌、より好ましくは、血液癌、前立腺癌、肺癌、及び結腸癌が含まれる。本明細書で使用する用語「血液癌」は、リンパ腫及び白血病を含む。本発明の化合物は、本発明の化合物が癌の大きさの縮小もしくは癌の排除、又は癌の増加の回避に効果を発揮することができることを期待して、癌の予防又は治療の目的のための抗癌剤として使用することができる。さらに、本明細書で使用する用語「予防する（予防）」は、例えば、疾患の発症を回避する目的のために、本発明の有効成分を健常者（すなわち、疾患に罹患していない人）に投与することを意味する。本明細書で使用する用語「治療する（治療）」は、例えば、疾患もしくは症状を軽減するか、癌の増大を回避するか、又は疾患の発症前の状態に患者をもどす目的のために、本発明の有効成分を患者（すなわち、医師によって疾患を患っていると診断された人）に投与することを意味する。さらに、本発明の有効成分が、疾患又は症状の悪化を回避するか、又は癌の増大を回避する目的で投与されたとしても、かかる投与は、それが患者に投与される限り、「治療」としても認められる。
治療のために本化合物を使用するために、本化合物を医薬組成物として経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内注射、局所投与、経直腸投与、経皮投与、及び経鼻投与）することができる。経口投与用の製剤には、従来の技術に従って製剤化することができる錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、及び懸濁剤などが含まれる。さらに、かかる製剤は、製剤分野で従来使用される非毒性／不活性の担体又は賦形剤を含むことができる。
投与に用いられる本化合物の量は、症状、年齢及び投与方法などの要因によって異なり得る。例えば、経口投与の場合には、本化合物は、その症状に応じて、単回投与又は複数回投与で、下限として１日あたり０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）及び上限として１日あたり５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）の範囲内で成人に投与することが望ましい。静脈内注射の場合には、本化合物の有効性を発揮するために、本化合物は、その症状に応じて単回投与又は複数回投与で、下限として１日あたり０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）及び上限として１日あたり１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）の範囲で成人に投与されると予想される。
本発明の化合物は、その有効性を高める目的のために他の薬剤と組み合わせて使用することができる。具体的には、本発明の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、又は細胞増殖因子及びその受容体作用を阻害する薬物などの薬剤と組み合わせて使用することができる。本明細書において以降、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬物は、「併用薬」と略記する。
ホルモン療法剤としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン及びクエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト類（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、及びリュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害剤（例えば、ファドロゾール塩酸塩、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、及びフォルメスタン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミド）、副腎コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、及びトリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）、並びにレチノイド及びレチノイド代謝を遅らせる薬物（例えば、リアロゾール）が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、及び植物由来抗癌剤が挙げられ、その代表例を以下にまとめる。
アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド塩酸塩、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵタイプの薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、及びカペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
植物由来抗癌剤としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、及びそれらのＤＤＳ製剤が挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、及びＴｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９アゴニスト）が挙げられる。
「細胞増殖因子及びその受容体作用を阻害する薬物」の細胞増殖因子には、細胞増殖を促進する限り、任意の物質が挙げられるが、典型的には、２０，０００以下の分子量を有するペプチドであり、低濃度で受容体に結合することによって効果を発揮することができる因子を含む。具体的には、細胞増殖因子には、ＥＧＦ（上皮成長因子）又は実質的に同じ活性を有する物質（例えば、ＴＧＦ−α）、インスリン又は実質的に同じ活性を有する物質［例えば、ＩＧＦ（インスリン様増殖因子）−１、及びＩＧＦ−２］、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）又は実質的に同じ活性を有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（ケラチノサイト成長因子）、及びＦＧＦ−１０]、並びにＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、ＴＧＦ−β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ヘレグリン、及びアンジオポエチンなどの細胞増殖因子の他の種類が挙げられる。
本発明の化合物と併用薬との投与間隔は限定されるものではないが、それらは同時に、又は時間差で対象に投与することができる。さらに、本発明の化合物及び併用薬は、配合剤型で使用してもよい。併用薬の用量は、臨床診療において使用される用量に基づいて決定することができる。本発明の化合物と併用薬の混合比は、対象、投与経路、疾患、症状、及び併用薬の種類などの要因に基づいて決定することができる。例えば、対象がヒトである場合には、本発明の化合物１に対して併用薬を０．０１〜１００の重量比で使用してよい。さらに、本発明の化合物は、副作用を低減する目的で制吐剤、睡眠導入薬、及び抗痙攣薬などと組み合わせて使用してもよい。
実施例
以下で、参考実施例、実施例及び試験により本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるべきではない。
さらに、参考実施例及び実施例における化合物名の一部は、ＩＵＰＡＣ命名法に従わない場合があることに留意されたい。
実施例１
メチル ２−（１，１−ジメトキシエチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２．２７ｇ）、メチル ４，４−ジメトキシ−３−オキソバレレート（２．０９ｇ）、及び炭酸カリウム（３．４６ｇ）の溶液を、６時間９０℃で加熱しながら攪拌した。沈殿した固体を酢酸エチルでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム）で精製して、黄色の固体として表題化合物（２．８７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１３（Ｍ−ＯＭｅ＋）。
実施例２
メチル ２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 ギ酸（２０ｍＬ）中の実施例１の化合物（１．１５ｇ）の溶液を、４時間２５℃で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）をそこに添加し、混合物を撹拌した。固体を濾取して、表題化合物（灰色、０．９６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９９（Ｍ＋＋１）。
実施例３
２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸
Figure 2017505315
 ４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と濃ＨＣ１（４ｍＬ）の混合物中の実施例２の化合物（０．９６ｇ）の溶液を９時間１２０℃で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物に飽和水性ＮａＨＣＣＯ３溶液及び酢酸エチルを添加し、混合物を抽出した。水層をＨＣｌで酸性化し、次いで、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（灰色、０．４４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８５（Ｍ＋＋１）。
実施例４
２−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド
Figure 2017505315
 トルエン（５ｍＬ）中の実施例３の化合物（８５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（１４３ｍｇ）を滴加した。反応溶液を４時間、９０℃で加熱しながら攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。この混合物に０℃でジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．５ｍＬ）を滴加した。この混合物を１時間、２５℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、黄色の固体として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１２（Ｍ＋＋１）。
実施例５
２−アセチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017505315
 トルエン（５ｍＬ）中の実施例３の化合物（８５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（１４３ｍｇ）を滴加した。この反応溶液を４時間、９０℃で加熱しながら攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。この混合物に０℃でメチルピペラジン（５０ｍｇ）を滴加した。この混合物を１時間、２５℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、固体を得た。この固体に４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンを添加し、混合物を濃縮して、灰色の固体として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６７（Ｍ＋＋１）。
実施例６
メチル ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２．２７ｇ）、メチル−４，４，４−トリフルオロアセトアセトン（１．８７ｇ）及び炭酸カリウム（３．４６ｇ）の溶液を、２０時間、１２０℃で加熱しながら攪拌した。沈殿した固体を酢酸エチルでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム）で精製して、黄色固体として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２５（Ｍ＋＋１）。
実施例７
４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸
Figure 2017505315
 実施例６の化合物（３００ｍｇ）を実施例３と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（２１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１１（Ｍ＋＋１）。
実施例８
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 実施例７の化合物（９３ｍｇ）を実施例５と同様に反応させ、オレンジ色の固体として表題化合物（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９３（Ｍ＋＋１）。
実施例９
メチル ２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（２２７ｍｇ）、メチル ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（２００ｍｇ）及び炭酸カリウム（３４６ｍｇ）の溶液を、６時間、１１０℃で加熱しながら攪拌した。この混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾取して、黄色の固体として表題化合物（３１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５１（Ｍ＋＋１）。
実施例１０
２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸
Figure 2017505315
 実施例９の化合物（２００ｍｇ）を実施例３と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３７（Ｍ＋＋１）。
実施例１１
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド
Figure 2017505315
 実施例１０の化合物（９０ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６４（Ｍ＋＋１）。
実施例１２
メチル ４，９−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 メチルニコチノイルアセテート（１８８ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３４（Ｍ＋＋１）。
参考実施例１
４，４−ジメトキシ−１−モルホリノペンタン−１，３−ジオン
Figure 2017505315
 トルエン（２ｍＬ）中のメチル ４，４−ジメトキシ−３−オキソバレレート（１９０ｍｇ）、モルホリン（４８０ｍｇ）及びＤＭＡＰ（４９ｍｇ）の溶液を、６時間、１１０℃で加熱しながら攪拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル及び１ＮのＨＣｌで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、油として表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
実施例１３
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（モルホリン-４−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 参考実施例１の化合物（２０１ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、黄色固体として表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６８（Ｍ−ＯＭｅ＋）。
実施例１４
２−アセチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 実施例１３の化合物（２００ｍｇ）を実施例２と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５４（Ｍ＋＋１）。
実施例１５
メチル ２−（クロロメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 メチル ４−クロロ−３−オキソブタノエート（２０１ｍｇ）を実施例１と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（４８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０５（Ｍ＋＋１）。
実施例１６
メチル ２−（モルホリノメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
Figure 2017505315
 アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例１５の化合物（４８ｍｇ）及びモルホリン（１００ｍｇ）の溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製して、灰色の油として表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５６（Ｍ＋＋１）。
参考実施例２
１−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
Figure 2017505315
 ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍＬ）の溶液に、氷温で塩化メタンスルホニル（０．８１ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物をジクロロメタンと０．５モル／ＬのＮａＯＨ水溶液の間に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサンを加え、沈殿した固体を濾取して、淡黄色の固体として表題化合物（１．５４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７９（Ｍ＋＋１）。
参考実施例３
３，３−ジメトキシ−１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ブタン−２−オン
Figure 2017505315
 ｎ−ヘキサン（１．５８モル／Ｌ、７．０９ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム溶液を、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）と混合し、混合物を−７８℃まで冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の参考実施例２の化合物（１．０ｇ）の溶液を滴加し、混合物を１時間、−７８℃で攪拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル−２−２−ジメトキシプロパノエート（０．９１ｇ）の溶液を滴加し、混合物を１．５時間、−７８℃で撹拌した。この混合物を室温まで加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をそれに加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９４／６）で精製し、淡黄色の油として表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９５（Ｍ＋＋１）。
実施例１７
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 アセトニトリル（７ｍＬ）中の参考実施例３の化合物（１００ｍｇ）、２，３−ジクロロナフタレン−１，４−ジオン（８５ｍｇ）及び炭酸カリウム（１１７ｍｇ）の懸濁液を、７時間、加熱還流しながら攪拌した。反応液を冷却し、クロロホルムと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９５／５）で精製し、赤色の固体として表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９（Ｍ＋＋１）。
実施例１８
２−アセチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト[２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 ギ酸（０．５ｍＬ）中の実施例１７の化合物（１０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、赤色の油として表題化合物（９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０３（Ｍ＋＋１）。
参考実施例４
３，３−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）ブタン−２−オン
Figure 2017505315
 フェニルメチルスルホン（０．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。この混合物にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６９モル／Ｌ、２．０７ｍＬ）を滴加し、この混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。この混合物にメチル ２，２−ジメトキシプロパノエート（０．５８ｇ）を滴加し、この混合物を３．５時間、−７８℃で撹拌した。この混合物を室温まで加熱し、そこに水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、無色の油として表題化合物（０．８６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）２７１（Ｍ−−１）。
実施例１９
２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（フェニルスルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の参考実施例４の化合物（２００ｍｇ）、２，３−ジクロロナフタレン−１，４−ジオン（１５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２３０ｍｇ）の懸濁液を、６時間、加熱還流しながら攪拌した。反応液を冷却し、クロロホルムと飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液との間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで濾取して、黄色固体として表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９５（Ｍ＋−ＯＭｅ）。
実施例２０
２−アセチル−３−（フェニルスルホニル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン
Figure 2017505315
 ギ酸（４ｍＬ）中の実施例１９の化合物（３６ｍｇ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取して、黄色固体として表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８１（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２〜８．４７（２Ｈ、ｍ）、８．２４〜８．１７（２Ｈ、ｍ）、７．８５〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．５４（３Ｈ、ｍ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）。
実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド
Figure 2017505315
 実施例７の化合物（９３ｍｇ）を実施例４と同様に反応させ、黄色の固体として表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３８（Ｍ＋＋１）。
試験１：癌細胞の成長阻害を評価するための試験
ＨＣＴ−１１６細胞、ＨＴ−２９細胞、及びＦａｄｕ細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手した。ＨＣＴ−１１６細胞及びＨＴ−２９細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＭｃＣｏｙ’５ａ培地を用いて５％ＣＯ２の存在下で、３７℃で培養し、Ｆａｄｕ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＭＥＭを用いて５％ＣＯ２の存在下で、３７℃で培養した。各細胞を、３００〜６００細胞／ウェルでμクリアプレート黒色３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ社のカタログ番号７８１０９１）に播種し、次いで、各試験試料をそこに添加し、ＤＭＳＯ中でのその最終濃度を０．１％に調整して、試験用ウェルを４日間インキュベートした。次いで、各試料の生存細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定し、各試験試料における細胞増殖を５０％阻害する濃度を計算した（バルクIＣ５０値；μΜ）。
Figure 2017505315
試験２：癌細胞スフェアの形成阻害を評価するための試験
ＨＣＴ−１１６細胞、ＨＴ−２９細胞、及びＦａｄｕ細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手した。ＨＣＴ−１１６細胞及びＨＴ−２９細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＭｃＣｏｙ’５ａ培地を用いて５％ＣＯ２の存在下で、３７℃で培養し、Ｆａｄｕ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＭＥＭを用いて５％ＣＯ２の存在下で、３７℃で培養した。ＨＣＴ−１１６細胞、ＨＴ−２９細胞、及びＦａｄｕ細胞のそれぞれを、２％のＢ２７サプリメント（ＧＩＢＣＯ社）、２０ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（ＥＧＦ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）、１０ｎｇ／ｍＬの塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）、５μｇ／ｍＬのインスリン（Ｓｉｇｍａ社）、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を用いて、細胞３５０〜８００個／ウェルで３８４ウェル黒色クリアボトム超低接着マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社のカタログ番号３８２７）に播種した。各試験試料をそこに添加し、ＤＭＳＯ中でのその最終濃度を０．１％に調整して、試験用ウェルを４日間インキュベートした。次いで、各試料の生存細胞数をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定し、各試験試料における細胞増殖を５０％阻害する濃度を計算した（スフェアIＣ５０値；μΜ）。
Figure 2017505315
試験３：溶解性試験
各試験試料（１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）の各１５μＬを９６ウェルラック上の４Ｕｔｕｂｅに分注した。次いで、各試料をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。ＤＭＳＯ３μＬを各乾燥試料に添加し、再溶解した。次いで、ｐＨ７．４の緩衝液３００μＬを２つのウェルに添加し、ｐＨ１．２の緩衝液３００μＬを他の２つのウェルに添加した。各試料溶液を振とうした後、試料を静置した。次いで、各試料溶液を遠心分離し、不溶物を除去して、上清１００μＬを９６ウェルプレートに移した。これとは別に、各試験試料（１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）２μＬを９６ウェルプレートに分注し、５０％アセトニトリル１９８μＬで希釈し、各１００μΜの標準溶液を調製した。さらに、この１００μΜの標準溶液を５０％アセトニトリルで希釈し、各１０μΜの標準溶液を調製した。溶解性試験のための上記の試験試料及び２種類の標準試料をＨＰＬＣで分析した。各試験試料の溶解度を、標準溶液に対する面積比として計算した。
Figure 2017505315
試験４：血漿中の試験化合物の濃度
（血漿中及び腫瘍中の濃度の測定）
投与方法：所定の重量を量りとった試験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、投与溶液を調製した。マウスの体重を測定し、投与溶液を、マウスの体重に応じてマウスに経口投与した。
採血方法：ＥＤＡＴ−２Ｋを採血管に添加し、その中にマウスの血液を採取した。採取した血液を遠心分離し、血漿を得た。
標準溶液の調製：１ｍｇを量りとった試験化合物をメスフラスコ中のメタノール１０ｍＬに溶解し、１００μｇ／ｍＬの標準溶液を調製した。
血漿中濃度の測定：１００μｇ／ｍＬの標準溶液をＭｅＯＨで希釈し、所望の濃度を有する検量線用試料を調製した。検量線用試料５０μＬにブランク血漿５０μＬを添加し、血漿の検量線用試料を調製した。試験化合物で処理した血漿試料５０μＬにＭｅＯＨ５０μＬを添加し、血漿分析用の試料を調製した。血漿検量線用の試料及び血漿分析用試料の各１００μＬに、それぞれ内部標準を含有するＭｅＯＨ１５０μＬを添加した。本明細書で使用する内部標準はベザフィブラートで、その濃度は２００ｎＭであった。試料の各５μｌをＬＣ−ＭＳで分析した。検量線を、内部標準のＭＳピーク面積に対する試験試料のＭＳピーク面積のピーク比、及び血漿検量線用試料の濃度に基づいて作成した。各試料中の試験化合物の濃度を、各試料のピーク比、及び検量線に基づいて計算した。血漿及び腫瘍中の実施例８の化合物曝露は、試験１及び試験２のIＣ５０値を超えており、したがって、この化合物が有望であると考えられた。
Figure 2017505315
試験５：腫瘍における試験化合物の濃度
採取した腫瘍をチューブに入れ、内部標準を含有するＭｅＯＨ １ｍＬをこのチューブに添加した。本明細書で使用する内部標準はベザフィブラートであり、その濃度は２００ｎＭであった。混合物を電気ホモジナイザーでホモジナイズし、腫瘍抽出物を調製した。次いで、ブランク腫瘍抽出物を、未処置動物由来の腫瘍を用いて同様に調製した。１００μｇ／ｍＬの標準溶液をＭｅＯＨで希釈し、所望の濃度を有する検量線用試料を調製した。検量線用試料５０μＬにブランク腫瘍抽出物５０μＬを添加し、腫瘍検量線用試料を調製した。腫瘍抽出物５０μＬにＭｅＯＨ ５０μＬを添加し、腫瘍分析用試料を調製した。各試料５μＬをＬＣ−ＭＳで分析した。検量線を、内部標準のＭＳピーク面積に対する試験試料のＭＳピーク面積のピーク比、及び腫瘍検量線用試料の濃度に基づいて作成した。各試料中の試験化合物の濃度／重量を、各試料のピーク比、及び検量線に基づいて計算した。次いで、得られた重量を腫瘍中の重量で除して、腫瘍中の試験化合物の濃度を計算した。
Figure 2017505315
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、癌細胞の増殖及びスフェア形成能の抑制に優れた効果を発揮し、好ましくは抗腫瘍薬又は細胞増殖阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、細胞の増殖に関連し得る疾患もしくは病状（例えば、癌）の予防又は治療のために使用することができる。

Claims (21)

  1. 式（１）：
    Figure 2017505315
     （式中、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ７であり；
    Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルカルボニル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環カルボニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールカルボニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり：
    Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル基、任意に置換されたＣ２〜６アルキニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルチオ基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールチオ基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルフィニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリールスルホニル基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルケニル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルフィニル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル基、又は任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキルスルホニル基であり；
    Ｒ７は、水素原子、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル基、任意に置換された３〜８員の飽和複素環基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
    但し、以下の化合物：
    Ｙが−ＣＯ−であり、Ｒ１がメチル基である化合物、
    ３−（フラン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（２−ナフトイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    エチル ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    ３−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−イソニコチノイル−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（４−メトキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−ベンゾイル−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ２−（トリフルオロメチル）−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ３−（４−フルオロベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、及び
    ３−（チオフェン−２−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン）
    が除外されることを条件とする、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが−ＣＯ−である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが−ＳＯ２−である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、
    （１）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｄ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
    （２）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｄ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル基、
    （３）ハロゲン原子もしくは１〜２個のＣ１〜４アルコキシ基で任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は
    （４）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｆ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｇ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、（ｈ）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は（ｉ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基
    である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    （１）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、もしくは（ｂ）ヒドロキシ基、で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
    （２）Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、又は
    （３）５〜１２員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基
    である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は任意に置換された３〜８員の飽和複素環基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、
    （１）任意に置換されたＣ１〜６アルキル基、
    （２）Ｃ１〜６アルコキシ基、
    （３）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、
    （４）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｄ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｅ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、又は（ｆ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、
    （５）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）シアノ基、（ｅ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｆ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｇ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、もしくは（ｈ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換されたＣ６〜１０アリール基、又は
    （６）（ａ）１〜３個のハロゲン原子、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）カルボキシ基、（ｄ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル基、（ｅ）カルボキシ基もしくは４〜７員の環状アミノ基で任意に置換されたＣ１〜４アルキル基、（ｆ）１〜３個のＣ１〜４アルコキシ基、又は（ｇ）４〜７員の環状アミノ基、で任意に置換された３〜８員の飽和複素環基である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、
    （１）任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、又は一置換アミノ基もしくは二置換アミノ基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル基
    （２）Ｃ１〜６アルキル基で任意に置換されたアミノ基、又は
    （３）１〜２個のＣ１〜６アルキル基で任意に置換された４〜７員の環状アミノ基、
    である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１〜６アルコキシ基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素原子である、請求項１２の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物が以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    メチル ２−（１，１−ジメトキシエチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    メチル ２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    ２−アセチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸、
    ２−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド、
    ２−アセチル−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン塩酸塩、
    メチル ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    ４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸、
    ３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    メチル ２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート
    ２−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボン酸 、
    ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド、
    メチル ４，９−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    ２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ２−アセチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    メチル ２−（クロロメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    メチル ２−（モルホリノメチル）−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキシレート、
    ２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ２−アセチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ２−（１，１−ジメトキシエチル）−３−（フェニルスルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、
    ２−アセチル−３−（フェニルスルホニル）ナフト[２，３−ｂ]フラン−４，９−ジオン、及び
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，９−ジオキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，９−ジヒドロナフト[２，３−ｂ]フラン−３−カルボキサミド。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む抗癌剤。
  17. 血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌を治療するための、請求項１６に記載の抗癌剤。
  18. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌の予防法又は治療法。
  19. 前記癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、請求項１８に記載の方法。
  20. 癌の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、結腸癌、乳癌、皮膚癌、又は上皮細胞癌である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

JP2016548371A 2014-02-07 2015-02-06 ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩 Expired - Fee Related JP6695275B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461936925P 2014-02-07 2014-02-07
US61/936,925 2014-02-07
PCT/US2015/014865 WO2015120304A1 (en) 2014-02-07 2015-02-06 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-b]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017505315A true JP2017505315A (ja) 2017-02-16
JP6695275B2 JP6695275B2 (ja) 2020-05-20

Family

ID=53778488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016548371A Expired - Fee Related JP6695275B2 (ja) 2014-02-07 2015-02-06 ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩

Country Status (5)

Country Link
US (2) US10017488B2 (ja)
EP (1) EP3102036A4 (ja)
JP (1) JP6695275B2 (ja)
CN (2) CN109867647A (ja)
WO (1) WO2015120304A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109867647A (zh) 2014-02-07 2019-06-11 北京强新生物科技有限公司 3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐
US11434229B2 (en) 2016-03-01 2022-09-06 Academia Sinica 4,9-dioxo-4,9-dihydronaphtho[2,3-b]furan-3-carboxamide derivatives and uses thereof for treating proliferative diseases and infectious diseases
JP2018083799A (ja) * 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
US20190375723A1 (en) 2016-11-22 2019-12-12 Boston Biomedical, Inc. New Naphtho[2,3-B]Furan Derivatives
WO2018102427A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
CN109206390B (zh) * 2017-07-06 2021-04-27 北京大学 基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物及其在制造stat3抑制剂中的用途
CN108117535A (zh) * 2017-12-20 2018-06-05 淮阴师范学院 萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮衍生物的制备方法
CN107973788B (zh) * 2018-01-09 2021-07-09 沈阳药科大学 Bbi608衍生物及其制备与用途
CN110170053A (zh) * 2019-05-30 2019-08-27 澳门科技大学 组合物、其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用及药物组合物
CN111303096B (zh) * 2020-03-24 2021-12-28 海南医学院 一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法
CN112961170B (zh) * 2021-02-19 2022-03-11 中国科学院南海海洋研究所 一株海绵来源放线菌及所产含硫生物碱的制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002517397A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 細胞毒性抗腫瘍剤としてのナフト及びジヒドロベンゾチオフェン誘導体
JP2010539095A (ja) * 2007-09-10 2010-12-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 新規のＳｔａｔ３経路阻害剤及び癌幹細胞阻害剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63196576A (ja) 1987-02-10 1988-08-15 Tetsuo Ikegawa フラルナフトキノン誘導体と制癌剤及びその製造方法
JPH01121284A (ja) 1987-11-06 1989-05-12 Eisai Co Ltd トコフェロール　ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩
TW252136B (ja) 1992-10-08 1995-07-21 Ciba Geigy
JPH1121284A (ja) 1997-06-30 1999-01-26 Kotobuki:Kk フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬
US20060142271A1 (en) 2002-09-17 2006-06-29 Klaus Muller Novel lapacho compounds and methods of use thereof
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
JP2006290871A (ja) 2005-03-16 2006-10-26 Taheebo Japan Kk 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法
US7873324B2 (en) * 2007-08-01 2011-01-18 Broadcom Corporation Apparatus and method for E-HICH/E-RGCH processing, metric estimation and detection
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2793526C (en) * 2010-03-19 2018-05-01 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran compounds and compositions for targeting cancer stem cells
BR112012023660B8 (pt) 2010-03-19 2021-05-25 Boston Biomedical Inc usos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer
CN103402993A (zh) * 2011-03-04 2013-11-20 舟山海中洲新生药业有限公司 用于疾病治疗的4，9-二羟基-萘并[2,3-b] 呋喃新型酯
WO2013166618A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. PRODRUGS OF 4,9-DIHYDROXY-NAPHTHO[2,3-b]FURANS FOR CIRCUMVENTING CANCER MULTIDRUG RESISTANCE
CN103214506B (zh) * 2013-04-10 2016-02-17 上海大学 苯并呋喃或萘并呋喃衍生物及其制备方法
CN109867647A (zh) 2014-02-07 2019-06-11 北京强新生物科技有限公司 3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002517397A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 細胞毒性抗腫瘍剤としてのナフト及びジヒドロベンゾチオフェン誘導体
JP2010539095A (ja) * 2007-09-10 2010-12-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 新規のＳｔａｔ３経路阻害剤及び癌幹細胞阻害剤

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHOI, I. ET AL., JOURNAL OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 49, no. 5, JPN6018035783, 2005, pages 449 - 460, ISSN: 0004121943 *
CHUANG, C.-P. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 54, JPN6018035789, 1998, pages 10043 - 10052, ISSN: 0004121935 *
CHUANG, C.-P. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 55, JPN6018035791, 1999, pages 11229 - 11236, ISSN: 0004121936 *
GHERA, E. ET AL., TETRAHEDRON LETTERS, vol. 27, no. 33, JPN6018035785, 1986, pages 3935 - 3938, ISSN: 0004121945 *
HU, H.-Y. ET AL., SYNTHESIS, JPN6018035774, 2005, pages 1605 - 1610, ISSN: 0004121933 *
KUEHNE, M. E. ET AL., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 37, no. 25, JPN6018035784, 1972, pages 4031 - 4036, ISSN: 0004121944 *
LEE, H.-J. ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, JPN6018035770, 2003, pages 1511 - 1519, ISSN: 0004121930 *
PARK, H. J. ET AL., BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY, AND BIOCHEMISTRY, vol. 67, no. 9, JPN7018003160, 2003, pages 1944 - 1949, ISSN: 0004121931 *
PARK, H. J. ET AL., EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 527, JPN6018035781, 2005, pages 31 - 36, ISSN: 0004121942 *
SHUKLA, G. ET AL., RSC ADVANCES, vol. 3, JPN7018003162, 2013, pages Supporting Information, ISSN: 0004121940 *
STASEVYCH, M. V. ET AL., CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 44, no. 7, JPN6018035780, 2008, pages 897 - 898, ISSN: 0004121941 *
SUN, J.-W. ET AL., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 78, JPN6018035776, 2013, pages 10560 - 10566, ISSN: 0004121938 *
TSENG, C.-M. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 60, JPN6018035786, 2004, pages 12249 - 12260, ISSN: 0004121934 *
WANG, W. ET AL., THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 78, JPN6018035778, 2013, pages 6211 - 6222, ISSN: 0004121939 *
WU, Y.-L. ET AL., TETRAHEDRON, vol. 57, JPN6018035772, 2001, pages 5543 - 5549, ISSN: 0004121932 *
YI, H.-W. ET AL., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 42, JPN6018035775, 2005, pages 147 - 151, ISSN: 0004121937 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3102036A4 (en) 2017-09-20
WO2015120304A1 (en) 2015-08-13
US20170174646A1 (en) 2017-06-22
CN106163284A (zh) 2016-11-23
CN109867647A (zh) 2019-06-11
US10683274B2 (en) 2020-06-16
US20190241535A1 (en) 2019-08-08
EP3102036A1 (en) 2016-12-14
US10017488B2 (en) 2018-07-10
JP6695275B2 (ja) 2020-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10683274B2 (en) 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-B]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN107750251B (zh) 异噁唑基取代的咪唑并吡啶
JP6871864B2 (ja) イソオキサゾリル置換ベンズイミダゾール類
US10934309B2 (en) Tricyclic quinone derivative
JP6373280B2 (ja) イミダゾピリジン化合物及びその使用
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
CN107613769A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
US20140051679A1 (en) Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR20090024817A (ko) 글리코겐 신타제 키나제 (ｇｓｋ3) 관련 질환의 치료를 위한 이미다졸-피리미딘 유도체
CN108314677A (zh) 一种新型的ezh2抑制剂及其用途
JP2010523490A (ja) 新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド７０４
JP2018509441A (ja) 水溶性プロドラッグ
JP2020504139A (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
TW202033520A (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
CN114478520A (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
JP6847942B2 (ja) 二環式複素環式誘導体
WO2018096401A1 (en) New naphtho[2,3-b]furan derivatives
WO2022028353A1 (zh) 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
JP2019518032A (ja) Ｐｉ３ｋ ｂｅｔａ阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体
CN115003650A (zh) 二取代金刚烷基衍生物、其药学上可接受的盐及包含其作为有效成分的用于抑制癌生长的药物组合物
CN117285485A (zh) 一种双磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
WO2024077057A1 (en) Phenyl oxy amide kinase inhibitors
CN115385912A (zh) 吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法和其医药上的用途
JP2010018601A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180918

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180913

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20181115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181204

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20181115

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190401

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190725

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20190802

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190926

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200324

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200406

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200421

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6695275

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees