JP2008519036A - チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
A.難溶性薬物のナノ粒子に関する背景
水溶液に難溶性又は不溶性であるますます多くの薬物が調合されている。そのような薬物は非経口投与用の注射剤として調合することが困難である。しかし、水に不溶性の薬物は、水性媒体中サブミクロン粒子の懸濁液として調合するとき、安定性という重要な利点を備えている。これらの製剤を安全且つ有効に使用するには、粒径を精密に制御することが必須である。塞栓を引き起こすことなく、毛細管を安全に通過させるためには、粒子は一般的に直径が数ミクロン未満でなければならない(Allenら、1987;Davis及びTaube、1978;Schroederら、1978;Yokelら、1981)。
特許文献15は、インドール及びヘテロインドール誘導体並びに抗腫瘍薬としてのそれらの使用を開示している。
有糸分裂中、細胞のDNAは複製され、次いで、2つの新しい細胞に分裂する。新たに複製された染色体が2つの形成細胞に分離する過程は、それら自体がチューブリンと呼ばれているより小さいタンパク質サブユニットの長鎖によって形成されている微小管で構成されている紡錘体線維を必要とする。紡錘体微小管は、複製染色体に付着し、1つのコピーを分裂性細胞の各側に引張る。これらの微小管がなければ、細胞分裂は可能ではない。Cancerquest(2003):「Cancer Treatments−Chemotherapy」www.cancerquest.org/index.cfm?page=520又は同様なウェブサイトを参照のこと。
チューブリンに結合するが、トランスメンブランポンプの基質でもなく、軸索微小管の機能も妨害しない新規の合成小分子化合物は、悪性腫瘍の治療における治療指数を著しく増加させるであろう。
本発明は、インドールベースのチューブリン阻害剤の微粒子組成物を対象とする。好ましい組成物は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、アミノ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤で被覆されたインドールベースのチューブリン阻害剤のナノ粒子の水性懸濁液を含む。
本発明は多くの異なる形の実施形態が可能であるが、そのような実施形態は本発明の原理の典型的な具体例であるとみなすべきであり、本発明の広い態様を限定することを意図するものでないという理解のもとに、本発明の好ましい実施形態に特に焦点を合わせることとする。
以下の用語は、本発明の説明において意味を有するものとする。
Xは水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、カルボキシ(−C=OOR)、アルコキシ、ヒドロキシ、機能的に修飾されたヒドロキシ基(例えば、アシルオキシ)、アリール、ヘテロアリールであり、
R3及びR3’は独立にアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
或いはXはNR8R9であり、ただし、R8及びR9は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
A、B、C及びDは独立に窒素又は炭素であり、
ただし、Aが窒素である場合には、R4は存在せず、Aが炭素である場合には、R4は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Bが窒素である場合には、R5は存在せず、Bが炭素である場合には、R5は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Cが窒素である場合には、R6は存在せず、Cが炭素である場合には、R6は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Dが窒素である場合には、R7は存在せず、Dが炭素である場合には、R7は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
R1は水素、アルキル、アルキルアリール、アシル又はアリールであり、
R2は水素、アルキル、アシル、アリール、アルコシキカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル及びヘテロシクロアルケニルオキシカルボニルである]。
本発明における粒子を被覆するための適切な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、リン脂質、生物学的に誘導された界面活性剤又はアミノ酸及びそれらの誘導体から選択することができる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性又は陽イオン性であってよい。界面活性剤は、組成物中に約0.01%〜10%w/v、好ましくは約0.05%〜約5%w/vの量で存在する。
本発明の粒子懸濁液を調製するためのエネルギー付加方法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした、本発明の譲受人に譲渡され、同時係属中の米国特許出願第60/258160号、同第09/874799号、同第09/874637号、同第09/874499号、同第09/964273号、同第10/035821号、同第60/347548号、同第10/021692号、同第10/183035号、同第10/213352号、同第10/246802号、同第10/270268号、同第10/270267号及び同第10/390333号に開示されている。本発明の実施において有用な懸濁液を調製する一般的な手順は、以下のとおりである。
第1の方法カテゴリーの方法は、一般的にチューブリン阻害剤を水混和性の第1の溶媒に溶解する工程の後にこの溶液を水性溶液と混合して前懸濁液を生成させる工程を含み、チューブリン阻害剤は、X線回折試験、DSC、光学若しくは電子顕微鏡又は他の分析技術により測定される非晶質の形態、半結晶の形態又は過冷却液体の形態にあり、上述の有効粒径範囲の1つの範囲内の平均有効粒径を有する。混合工程の後にエネルギー付加工程が続くが、これは、本発明の好ましい形態においてはアニーリング工程である。
第2の方法カテゴリーの方法は、第1の方法カテゴリーと本質的に同じ工程を含むが、次の点が異なる。前懸濁液のX線回折、DSC又は他の適切な分析は、結晶の形態であり、平均有効粒径を有するチューブリン阻害剤を示す。エネルギー付加工程の後のチューブリン阻害剤は、エネルギー付加工程の前と本質的に同じ平均有効粒径を有するが、前懸濁液の粒子と比較したとき、より大きい粒子に凝集する傾向がより少ない。理論に拘束されることなく、粒子の安定性の差は固体−液体界面での界面活性剤分子の再配列に起因すると考えられている。
第3のカテゴリーの方法は、前懸濁液中のチューブリン阻害剤が平均有効粒径を有する砕け易い形態(例えば、細長い針状及び薄い板状)であることを保証するために、第1及び第2の方法カテゴリーの最初の2つの工程を修正したものである。砕け易い粒子は、適切な溶媒、界面活性剤又は界面活性剤の組合せ、個々の溶液の温度、混合速度及び沈殿速度等を選択することにより形成させることができる。砕け易さは、第1の溶液と水溶液を混合する工程において格子欠陥(例えば、へき開面)の導入によっても増大させることもできる。これは、沈殿工程でもたらされるような急速な結晶化によって生ずると思われる。エネルギー付加工程において、これらの砕け易い結晶は、動力学的に安定化されており、前懸濁液の平均有効粒子径より小さい平均有効粒子径を有する結晶に変換させる。動力学的に安定化されたとは、粒子が、動力学的に安定化されていない粒子と比較して凝集する低い傾向を有することを意味する。そのような場合には、エネルギー付加工程は砕け易い粒子の粉砕と被覆をもたらす。前懸濁液の粒子が砕け易い状態にあることを保証することにより、有機化合物は、粒子を砕け易い形にするための工程が設けられなかった有機化合物の処理と比較して、所望のサイズ範囲内の粒子に容易且つ速やかに調製することができる。
活性水素原子を適切に供与して強い水素結合を形成することができない、約15を超える比較的高い相対誘電率(又は比誘電率)及びかなり大きい永久双極子モーメントを有する溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド。
方法Aにおいては、チューブリン阻害剤を最初に第1の溶媒に溶解して第1の溶液を調製する。チューブリン阻害剤は、第1の溶媒に対するチューブリン阻害剤の溶解度によって約0.01%〜約20%重量/容積(w/v)で加えることができる。第1の溶媒におけるチューブリン阻害剤の完全な溶解を保証するために濃縮物の約30℃〜約100℃への加熱が必要であることがある。
方法Bは以下の点が方法Aと異なる。第1の相違点は、第1の溶液に加える界面活性剤又は界面活性剤の組合せである。界面活性剤は、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、リン脂質又は上記のように生物学的に誘導されたものから選択することができる。本発明において述べた方法の適用により得られる薬物懸濁液は、溶液の滅菌のための適切な手段が適用されるならば、注射液として直接投与することができる。
滅菌は、前懸濁液を調製するために混合する前に、薬物濃縮物(薬物、溶媒及び任意選択の界面活性剤)と希釈媒体(水並びに任意選択の緩衝液及び界面活性剤)の別個の滅菌によって達成することができる。滅菌方法は、最初に3.0μmフィルターによる前ろ過に続く0.45μm粒子フィルターによるろ過の後の蒸気若しくは熱滅菌又は2つの重複する0.2μmメンブランフィルターによるろ過滅菌を含むが、これらに限定されない。
場合によって、沈殿の後の溶媒の除去により溶媒を含まない懸濁液を調製することができる。これは、遠心分離、透析、透析ろ過、力場分別、高圧ろ過又は当技術分野でよく知られている他の分離技術により達成することができる。乳酸又はN−メチル−2−ピロリジノンの完全な除去は、一般的に1〜3回の連続遠心分離により行われ、各遠心分離の後に、上清を傾斜し、捨てた。有機溶媒を含まない新たな量の懸濁媒体を残りの固体に加え、混合物を均質化により分散させた。他の高剪断混合技術をこの再構成工程に適用することができることは、当業者により認識されよう。
さらに、界面活性剤のような望ましくない賦形剤は、上のパラグラフで述べた分離法を用いてより望ましい賦形剤で置換することができる。溶媒及び第1の賦形剤は、遠心分離又はろ過の後に上清とともに捨てることができる。次いで、溶媒及び第1の賦形剤を含まない新たな量の懸濁媒体を加えることができる。或いは、新たな界面活性剤を加えてもよい。例えば、薬物、N−メチル−2−ピロリジノン(溶媒)、ポロキサマー188(第1の賦形剤)、デオキシコール酸ナトリウム、グリセロール及び水からなる懸濁液は、遠心分離と上清の除去の後にリン脂質(新たな界面活性剤)、グリセロール及び水で置換することができる。
懸濁液は、投与に適する懸濁液に再構成するために、凍結乾燥により乾燥して凍結乾燥懸濁液を調製することができる。安定化乾燥固体を調製する目的のために、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デンプン、ラクトース、トレハロース又はラフィノースなどの充填剤を凍結乾燥の前に加えることができる。懸濁液は、例えば以下のような凍結乾燥の適用可能なプログラムを用いて凍結乾燥することができる。
1時間で−45℃に冷却する
保持時間−45℃で3.5時間
0.4ミリバールの圧力で+15℃まで温度を連続的に上昇させながら平均33時間乾燥させる
0.03ミリバールの圧力で+20℃で10時間の最終乾燥
凍結保護剤:マンニトール。
1つの適切なエマルジョン沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした、同時係属中であり、本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願第09/964273号に開示されている。このアプローチでは、該方法は、(1)有機相と水相を有し、該有機相が製薬上有効な化合物を有する多相システムを準備し、(2)該システムを音波処理して有機相の一部を蒸発させて、水相中にあり、約2μm未満の平均有効粒径を有する化合物の沈澱を引き起こすという工程を含む。多相システムを準備する工程は、(1)水混和性溶媒を有機溶液を限定するための製薬上有効な化合物と混合し、(2)1つ又は複数の界面活性化合物を含む水溶液を調製し、(3)該有機溶液を該水溶液と混合して多相システムを形成させるという工程を含む。有機相を水相と混合する工程には、ピストンギャップホモジナイザー、コロイドミル、高速撹拌装置、押出し装置、手動撹拌機又は振とう装置、小型流動層又は高剪断状態をもたらす他の装置若しくは技術の使用を含み得る。粗エマルジョンは、水中に直径が約1ミクロンm未満の油滴を有する。粗エマルジョンを音波処理してミクロエマルジョンとし、最終的にサブミクロンサイズの粒子懸濁液とする。
適切な溶媒抗溶媒沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第5118528号及び第5100591号に開示されている。該方法は、(1)1つ又は複数の界面活性剤を加えてもよい溶媒又は溶媒の混合物中生物学的に活性な物質の液相を調製する工程と、(2)物質に対する溶媒又は溶媒の混合物と混和する非溶媒又は非溶媒の混合物の第2の液相を調製する工程と、(3)(1)及び(2)の溶液を撹拌しながら混ぜ合わせる工程と、(4)望ましくない溶媒を除去してナノ粒子のコロイド懸濁液を生成させる工程とを含む。該第528号特許は、エネルギーを加えることなく500nmより小さい物質の粒子を製造することを開示している。
1つの適切な転相沈澱は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第6235224号、第6143211号及び米国特許出願第2001/0042932号に開示されている。転相は、連続相溶媒系に溶解しているポリマーが、ポリマーが連続相である固体巨大分子ネットワーク中に転位する物理的現象を記述するのに用いられている用語である。転相を誘導する1つの方法は、連続相に非溶媒を加えることによるものである。ポリマーは、単相からポリマーに富む部分とポリマーに乏しい部分の不安定な2相混合物への転移を受ける。ポリマーに富む相中の非溶媒のミセル小滴が核形成部位として働き、ポリマーで覆われた状態になる。第224号特許は、特定の条件下でのポリマー溶液の転相がナノ粒子を含む不連続のミクロ粒子の自発的形成をもたらし得ることを開示している。第224号特許は、溶媒中のポリマーの溶解又は分散を開示している。薬剤も溶媒に溶解又は分散している。この方法において結晶接種工程が有効であるためには、薬剤が溶媒に溶解していることが望ましい。ポリマー、薬剤及び溶媒が連続相を有する混合物をともに形成していて、溶媒が連続相である。次いで、混合物を少なくとも10倍過剰の混和性非溶媒中に導入して、10nm〜10μmの平均粒径を有する薬剤のマイクロカプセル化ミクロ粒子を自発的に形成させる。粒径は、溶媒:非溶媒容積比、ポリマー濃度、ポリマー−溶媒溶液の粘性、ポリマーの分子量及び溶媒−非溶媒対の特性により影響される。該方法は、溶媒のエマルジョンを形成させることなどによる、微小滴を形成させる工程を必要としない。該方法は、撹拌及び/又は剪断力も回避する。
pHシフト沈澱法は一般的に、薬物が可溶性であるpHを有する溶液に薬物を溶解する工程に続き、薬物がもはや可溶性でない値までpHを変化させる工程を含む。pHは、個々の薬剤化合物によって酸性又は塩基性であり得る。次いで、溶液を中和して、製薬上活性な化合物のサブミクロンサイズの粒子の前懸濁液を形成させる。1つの適切なpHシフト沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第5665331号に開示されている。該方法は、薬剤を結晶成長調整剤(CGM)とともにアルカリ溶液に溶解し、次いで、適切な表面修飾性界面活性剤の存在下で酸で溶液を中和して薬剤の微粒子分散系を形成させる工程を含む。沈澱工程に続いて、分散系の透析ろ過浄化とその後の分散系の濃度を所望のレベルに調整する工程を設けることができる。この方法により、光子相関分光法により測定したとき、400nmより小さいZ平均直径の微小結晶粒子が得られると報告されている。
適切な注入沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第4997454号及び第4826689号に開示されている。最初に、適切な固体化合物を適切な有機溶媒に溶解して溶媒混合物を生成させる。次いで、有機溶媒と混和できる沈澱非溶媒を、約−10℃〜約100℃の温度で、50mlの容積当たり毎分約0.01ml〜毎分約1000mlの注入速度で溶媒混合物中に注入して、10μm未満の実質的に均一な平均直径を有する化合物の非凝集性沈澱固体粒子の懸濁液を調製する。沈澱非溶媒を注入する溶液の撹拌(例えば、かき混ぜによる)が好ましい。非溶媒は、撹拌に対して粒子を安定化するための界面活性剤を含んでいてよい。次いで、粒子を溶媒から分離する。固体化合物及び所望の粒径によって、温度、非溶媒と溶媒との比、注入速度、撹拌速度及び容積などのパラメーターを本発明により変化させることができる。粒径は、非溶媒:溶媒容積の比及び注入の温度に比例し、注入速度及び撹拌速度に逆比例する。沈澱非溶媒は、化合物の相対溶解性及び所望の懸濁化媒体によって、水性又は非水性であってよい。
熱溶融法としても知られている、温度シフト沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした、Dombへの米国特許第5188837号に開示されている。本発明の実施形態において、(1)送達する薬物などの物質を溶融するか、又は溶融媒体に溶解して、送達する液状の物質を形成する工程と、(2)リン脂質を水性媒体とともに該溶融物質又は媒体の融解温度より高い温度で該溶融物質又は媒体に加える工程と、(3)媒体の融解温度より高い温度で均一な微細沈澱物が得られるまで懸濁液を混合する工程と、次いで、(4)調合物を室温又はそれ以下に急速に冷却する工程とによりリポスフェアを調製する。
溶媒蒸発沈澱法は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第4973465号に開示されている。該第465号特許は、(1)一般的な有機溶媒又は溶媒の組合せに溶解した薬剤組成物及びリン脂質の溶液を準備する工程と、(2)溶媒又は複数の溶媒を蒸発させる工程と、(3)溶媒又は複数の溶媒の蒸発により得られた薄膜を、激しく撹拌することにより水溶液中に懸濁させる工程からなる工程を含む微結晶を調製する方法を開示している。溶媒は、化合物の沈澱をもたらすのに十分な量の溶媒を蒸発させるためにエネルギーを溶液に加えることにより除去することができる。溶媒は、溶液に真空を適用又は溶液上に窒素を吹き付けるなどの他のよく知られている手法によっても除去することができる。
反応沈澱は、薬剤化合物を適切な溶媒に溶解して溶液を調製する工程を含む。化合物は、溶媒中の化合物の飽和点又はそれを下回る量で加えるべきである。化合物は、修飾された化合物が溶媒中でより低い溶解度を有し、溶液から沈澱するように、化学物質と反応させることにより、又は熱若しくはUV光等のエネルギーの付加に応じた修飾により修飾する。
液体を圧縮することにより沈澱させる適切な技術は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第6576264号に開示されている。該方法は、水に不溶性の薬物を溶媒に溶解して溶液を生成させる工程を含む。次いで、溶液を、ガス、液体又は超臨界流体であってよい、圧縮流体中に噴霧する。溶媒中の溶質への圧縮流体の添加により、溶質が過飽和状態に到達又は近づき、微粒子が析出する。この場合、圧縮流体は、薬物が溶解している溶媒の凝集エネルギー密度を低下させる抗溶媒として作用する。
本発明の粒子は、活性薬の機械的粉砕によっても調製することができる。機械的粉砕は、参照により本明細書に組み込み、本明細書の一部とした米国特許第5145684号に開示されているようなジェットミル粉砕、パールミル粉砕、ボールミル粉砕、ハンマーミル粉砕、流体エネルギーミル粉砕又は湿式粉砕法などの方法を含む。
0.1%デオキシコール酸ナトリウム、2.2%グリセリン(等張化剤)及び0.142%リン酸水素二ナトリウム(緩衝剤)を含む水性界面活性剤溶液を低温(<10℃)に冷却した。乳酸中D−24851及びポロキサマー188の溶液を上の界面活性剤溶液に加えた。2つの溶液を混合することにより、懸濁液が形成された。総懸濁液重量は300gであり、薬物濃度は約1%(w/w)であった。沈澱の直後に約10,000psiの圧力、<70℃の温度で高圧均質化を行った。遠心分離により乳酸を除去し、約10,000psi及び<70℃の温度で懸濁液を再び均質化した。均質化後に、光散乱法を用いて懸濁液の粒径を検査した。平均粒径は、約190nmであった。
0.1%デオキシコール酸ナトリウム、2.2%グリセリン(等張化剤)及び0.142%リン酸水素二ナトリウム(緩衝剤)を含む水性界面活性剤溶液を低温(<10℃)に冷却した。乳酸中D−24851及びポロキサマー188の溶液を上の界面活性剤溶液に加えた。2つの溶液を混合することにより、懸濁液が形成された。総懸濁液重量は2000gであり、薬物濃度は約1%(w/w)であった。沈澱の直後に約10,000psiの圧力、<70℃の温度で高圧均質化を行った。遠心分離により乳酸を除去し、約10,000psi及び<70℃の温度で懸濁液を再び均質化した。均質化後に、光散乱法を用いて懸濁液の粒径を検査した。平均粒径は、約325nmであった。
0.1%デオキシコール酸ナトリウム、2.2%グリセリン(等張化剤)及び0.142%リン酸水素二ナトリウム(緩衝剤)を含む水性界面活性剤溶液を低温(<10℃)に冷却した。乳酸中D−24851及びポロキサマー188の溶液を上の界面活性剤溶液に加えた。2つの溶液を混合することにより、懸濁液が形成された。総懸濁液重量は6000gであり、薬物濃度は約1%(w/w)であった。沈澱の直後に約10,000psiの圧力、<70℃の温度で高圧均質化を行った。遠心分離により乳酸を除去し、約10,000psi及び<70℃の温度で懸濁液を再び均質化した。均質化後に、光散乱法を用いて懸濁液の粒径を検査した。平均粒径は、約370nmであった。
懸濁液の安定性を、加速ストレス(熱サイクリング、撹拌、凍結−解凍及び遠心分離)並びに最長6ヵ月間にわたる5℃での保存を用いて試験した。粒径平均値、99百分位数及び100百分位数値の有意な変化はなかった(組成物3について)。さらに、ストレス試験のいずれにおいても凝集は認められなかった。凝集は、1分間の音波処理の前後に粒子径を測定し、以下の式を用いて凝集率(%)を計算することによって推定した。
本発明の好ましい組成物:
成分 濃度
D−24851 10mg/g
ポロキサマー188 1mg/g
デオキシコール酸ナトリウム塩 1mg/g
グリセリン 22mg/g
リン酸水素二ナトリウム 1.42mg/g
NaOH溶液、HCl溶液 pH調整用
注射用水 100gの総重量に調整
pH 8.5。
以下の組成物は、本発明の組成物との比較のために調製した。
D−24851 1.0g(0.2%、w/w)
ソルトールHS15 375.0g
1,2−プロパンジオール 125.0g。
以下の組成物は、本発明の組成物との比較のために調製した。乳酸製剤は、経口投与用のD−24851の過飽和溶液である。過飽和の薬物濃度と物理的不安定性のため、溶液を投与前に新たに調製しなければならないことが重要である。薬物は、製剤セットとして提供する。これらのセットは、以下のような3つのバイアル又は3つのコンパートメント用具を含む。
1バイアル/コンパートメント(100mL容器)は以下のものを含む。
インジブリン(D−24851) 60.0mg
溶媒バイアルA(バイアル2)の内容
1バイアル/コンパートメント(10mL容器)は以下のものを含む。
乳酸90% 9041.3g
溶媒バイアルB(バイアル3)の内容
1バイアル/コンパートメント(75mL容器)は以下のものを含む。
グルコース 5705.0mg
パッションフルーツ着香料 10.0mg
精製水 51347.0mg
調製後のD−24851−乳酸飲料溶液の組成
1バイアル/溶液は以下のものを含む。
表1−直接均質化により調合したD−24851懸濁液製剤のバッチ
本試験は、6匹のカニクイザル(雄3匹、雌3匹)においてクロスオーバーデザインで実施した。試験薬物組成物は、経口及び静脈内の両方で投与した。
B:組成物4、経口、5mg/kg/投与
C:組成物4、静脈内、5mg/kg/投与
D:組成物5、静脈内、0.2mg/kg/投与
血液試料をすべての動物から以下の時点に採取した。
1)n=6、2)n=5、3)n=4
*血漿中濃度は吸収相を含む非典型的曲線経過を示した。したがって、見かけのf分布容積は全身に利用可能であった投与量の分率を用いて計算した。
表4 静脈内投与又は経口投与後のD−24851の薬物動態パラメーター(血液中濃度)
実施例10に記載した投与法のもとでは、D−24851のナノ懸濁製剤、好ましくは組成物4は、静脈内注射後に徐放性薬物動態により特徴付けられる。表1及び2に示すように、また図1に例示するように、組成物4の静脈内注射は、組成物5と比較して、典型的な静脈内血漿曲線をもたらさない。D−24851の高いcmax値及び血漿中濃度の速やかな指数関数的低下の代わりに、徐放性プロファイルが認められた。D−24851の有効濃度は100mg/ml以上であると予想されるので、ナノ懸濁液(組成物4)は15時間以上にわたる有効性をもたらすが、ソルトール溶液(組成物5)は2時間未満有効であるにすぎない。
組成物4の亜慢性毒性を評価するために、イヌ(雄3匹、雌3匹)に4週間の時間枠にわたって投与した。組成物4を2.61mg/kg、5.62mg/kg及び12.1mg/kgの異なる用量レベルで静脈内注射した。
表6
得られた徐放性プロファイルは、その作用機序のため、D−24851及び本発明の他のチューブリン阻害剤について、特に興味深いものである。チューブリン阻害剤については、増殖性細胞の特殊な周期において有効な薬物濃度を与えることが重要である。すべての細胞が同時に同じ細胞周期にあるとは限らないため、できる限り多くの癌細胞に治療的に作用するのに十分な血漿中濃度を長時間にわたって与えることが必要である。本発明は、総投与の低減を可能にし、したがって、治療法の変化をもたらす可能性があるので、D−24851のような高度に有毒な抗腫瘍薬に対して特に有用である。したがって、非経口的に投与した組成物4の薬物動態プロファイルの優位性は、伝統的な組成物と比較して薬物の高い有効性につながるはずである。
D−24851ナノ懸濁液(組成物4)の静脈内薬物動態をラットにおいて試験した。用量と頻度を変化させることにより投与スケジュールを最適化し、Yoshida(登録商標)AH13肉腫をラットモデルにSC移植し、その後の腫瘍の成長を確認した。尾静脈へのIV投与を0.1gの腫瘍重量で開始した。ラットにおける薬物動態を、2、5及び10mg/kgでIV q2d投与し、血漿及び全血試料をHPLCにより分析した1ヵ月試験において測定した。組織分布は、有機溶液中0.25mg/kgIV D−24851(n=4)と比較して雄ラット(n=3)における10mg/kgIV投与後に14C−D−24851により測定し、PK比較にも用いた。
単回投与後の静脈内薬物動態から、血漿中濃度が上昇し、2時間のtmaxでCmaxとなった後、排泄相の開始前に多くの時間にわたりレベルが持続したことが明らかになった(図7)。Cmaxに関して用量比例性が認められるが、AUCはより大きい程度まで増加する。これは、多分、代謝酵素の飽和を反映していると考えられる(表8)。有機溶液中の極めて小さい濃度は、はるかに低いAUC、tmax及びt1/2をもたらした。
ラットにおける10mg/kg q2dの反復IV投与は、1日目の後と同等のAUC及びCmaxを示した(図8)。したがって、測定し得る薬物の蓄積は認められなかった。雌ラットは、雄ラットと比較して高いAUC及びt1/2を示している。一般的に、高薬物量の頻繁な投与に伴う、高負荷による薬物動態の延長は、観測されたスケジュール依存性を裏付けている。これと対照的に、ソルトール/プロパンジオール溶液製剤(組成物5)は、限られた投与をもたらし、薬物レベル持続時間が非常に短い。
D−24851について認められた用量依存的抗腫瘍効果は、IV送達のための十分な負荷を有する製剤を必要とする。これは、結晶ナノ懸濁液により十分に達成された。組織分布は、MPSの器官、すなわち肝臓及び脾臓へのナノ懸濁液の初期の標的を示すものであった。その後、薬物は明らかに放出され、疎水性薬物に対する親和性を有すると予想される他の器官、例えば、脂肪における薬物の組織レベルは増加した。薬物動態から、IV投与後の血漿中濃度の増加は、有効性に必要な長時間持続する薬物レベルをもたらす、最初の貯留槽からの可溶性薬物の放出と一致することが明らかになった。
Claims (78)
- 次の式(1)の少なくとも1つのチューブリン阻害化合物の約15nm〜約50μmの有効平均サイズを有する粒子を含むナノ粒子薬剤組成物、
Xは水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、機能的に修飾されたヒドロキシ基、アリール、ヘテロアリール、
式中、Y及びZは独立にNR、O又はSであり、ここで、Rは水素、アルキル、アリール、アシル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノカルボニルであり、
R3及びR3’は独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
或いはXはNR8R9であり、ここで、R8及びR9は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
A、B、C及びDは独立に窒素又は炭素であり、
ただし、Aが窒素である場合には、R4は存在せず、Aが炭素である場合には、R4は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Bが窒素である場合には、R5は存在せず、Bが炭素である場合には、R5は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Cが窒素である場合には、R6は存在せず、Cが炭素である場合には、R6は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Dが窒素である場合には、R7は存在せず、Dが炭素である場合には、R7は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
R1は水素、アルキル、アルキルアリール、アシル又はアリールであり、
R2は水素、アルキル、アシル、アリール、アルコシキカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル及びヘテロシクロアルケニルオキシカルボニルである]、
組成物。 - Y及びZが酸素であり、R3がアリール又はヘテロアリールであり、R3’が水素であり、R1がアルキルアリールである、請求項2に記載の組成物。
- Xがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項1に記載の組成物。
- R1がハロゲン化ベンジル基であり、A、B、C及びDが炭素であり、R2、R4、R5、R6及びR7が水素であり、R3がピリジンである、請求項3に記載の組成物。
- チューブリン阻害化合物が
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(4−メチルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−ニトロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N−(アリルアミノカルボニル−2−メチルプロプ−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−メトキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;及び
N−(ピリジン−4−イル−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−3−イル]グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤,陽イオン界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、並びにアミノ酸及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸トリエタノールアミン、アミン酸化物、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2、p−イソノニルフェノキシポリ(グリシドール)、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−β−デシル−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノニル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 陰イオン界面活性剤が、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジン酸及びそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸及びそれらの塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸及びグリコデオキシコール酸、並びにカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸及びその塩、ステアリン酸カルシウム、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びリン脂質からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記リン脂質が天然又は合成である、請求項10に記載の組成物。
- 前記リン脂質が、ホスファチド、陰イオンリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジル酸、リソリン脂質、ポリエチレングリコール−リン脂質複合体、卵リン脂質及びダイズリン脂質、陰イオンPEG−リン脂質及び陰イオンメトキシPEG−リン脂質からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記リン脂質がさらにリガンドに共有結合する官能基を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記リガンドがタンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体及び製薬上活性な作用物質からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチン、ハロゲン化アルキルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、陽イオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、硫酸ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12〜15−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C12〜15−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N−アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N−アルキル(C14〜18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N−アルキル及び(C12〜14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウムアルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N−アルキル(C12〜14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAROL、ALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩、アミン、アミン塩、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、及び陽イオングアールガム、塩化ベンザルコニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、トリエタノールアミン及びポロキサミンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 両性イオン性界面活性剤が、両性イオンリン脂質、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン(DSPE)、ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン(DOPE)、ペグ化リン脂質、PEG−ホスファチジルコリン、PEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ホスファチジルエタノールアミン、PEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン、メトキシポリエチレングリコール(mPEG)−リン脂質、mPEG−ホスファチジルコリン、mPEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ホスファチジルエタノールアミン、mPEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン及びmPEG−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記生物学的に誘導された界面活性剤が、リポタンパク質、ゼラチン、カゼイン、リゾチーム、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン又は他のタンパク質からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記アミノ酸及びそれらの誘導体が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン及びフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- pH調整剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及びそれらの塩、クエン酸緩衝液、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アミノ糖、モノアルキル化アミン、ジアルキル化アミン、トリアルキル化アミン、メグルミン(N−メチルグルコサミン)及びアミノ酸からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 浸透圧調整剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記浸透圧調整剤がグリセリン、単糖、無機塩及び糖アルコールからなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記チューブリン阻害化合物が0.1mg/g〜200mg/gの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記チューブリン阻害化合物が0.5mg/g〜50mg/gの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記チューブリン阻害化合物が1mg/g〜50mg/gの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が約10μm以下の有効平均粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が約2μm以下の有効平均粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 非経口、経口、口腔、歯周、直腸、鼻、肺、局所、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、眼内、脳内、リンパ腺内、肺、関節内、髄腔内及び腹腔内からなる群から選択される経路により投与される、請求項1に記載の組成物。
- 注射製剤、液剤、遅延放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤及び即時放出からなる群から選択される液体分散形態に製剤化される、請求項1に記載の組成物。
- 錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、アンプル、坐剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤、即時放出及び制御放出製剤からなる群から選択される固体剤形に製剤化される、請求項1に記載の組成物。
- パッチ、吸入させることができる散剤、懸濁剤、クリーム剤及び軟膏剤からなる群からなる形態に製剤化される、請求項28に記載の組成物。
- チューブリン阻害化合物粒子の懸濁液を形成するのに十分な時間と条件下で請求項1に記載の少なくとも1つのチューブリン阻害化合物を少なくとも1つの界面活性剤と混ぜ合わせることを含む、少なくとも1つのチューブリン阻害化合物を含む薬剤組成物を調製する方法。
- チューブリン阻害粒子を形成するために懸濁液にエネルギーを加えることを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記エネルギー工程が音波処理、均質化、粉砕、高剪断押出し又は微小流動化を含む、請求項33に記載の方法。
- 前懸濁液の形成が、
(i)有効な量の少なくとも1つのチューブリン阻害剤を水混和性の第1の溶媒に溶解して溶液を形成する工程と、
(ii)該溶液を第2の溶媒と混合して砕け易い形態の粒子の前懸濁液を規定する工程と
を含む、請求項34に記載の方法。 - 前記第1の溶媒が、N−メチル−2−ピロリジノン、乳酸、2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、3−ペンタノール、n−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノ及びジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、アルギン酸ポリプロピレン、PPG−10ブタンジオール、PPG−10メチルグルコースエーテル、PPG−20メチルグルコースエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、炭酸プロピレングリコール、乳酸及び酢酸からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が水、緩衝液、塩、界面活性剤、水溶性ポリマー及び賦形剤の組合せからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 界面活性剤又は界面活性剤の組合せを前記第1の溶媒に加える工程をさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、並びにアミノ酸及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸トリエタノールアミン、アミン酸化物、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2、p−イソノニルフェノキシポリ(グリシドール)、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノニル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチル−β−D−チオグルコピラノシド、PEG−コレステロール、PEG−コレステロール誘導体、PEG−ビタミンA、PEG−ビタミンE及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記陰イオン界面活性剤が、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジン酸及びそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸及びそれらの塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸及びグリコデオキシコール酸、並びにカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸及びその塩、ステアリン酸カルシウム、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びリン脂質からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記リン脂質が天然又は合成である、請求項39に記載の方法。
- 前記リン脂質が、ホスファチド、陰イオンリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジン酸、リソリン脂質、ポリエチレングリコール−リン脂質複合体、卵リン脂質及びダイズリン脂質、陰イオンPEG−リン脂質及び陰イオンメトキシPEG−リン脂質からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記リン脂質がさらにリガンドに共有結合する官能基を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記リガンドがタンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体及び製薬上活性な作用物質からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチン、ハロゲン化アルキルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、陽イオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、硫酸ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12〜15−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C12〜15−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N−アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N−アルキル(C14〜18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N−アルキル及び(C12〜14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウムアルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N−アルキル(C12〜14)ジメチル1−ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT10、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL、ALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩、アミン、アミン塩、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、及び陽イオングアールガム、塩化ベンザルコニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、トリエタノールアミン及びポロキサミンからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記両性イオン性界面活性剤が、両性イオンリン脂質、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン(DSPE)、ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン(DOPE)、ペグ化リン脂質、PEG−ホスファチジルコリン、PEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ホスファチジルエタノールアミン、PEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、PEG−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン、メトキシポリエチレングリコール(mPEG)−リン脂質、mPEG−ホスファチジルコリン、mPEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ホスファチジルエタノールアミン、mPEG−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、mPEG−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン及びmPEG−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミンからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記生物学的に誘導された界面活性剤が、リポタンパク質、ゼラチン、カゼイン、リゾチーム、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン又は他のタンパク質からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記アミノ酸及びそれらの誘導体が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン及びフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- Y及びZが酸素であり、R3がアリール又はヘテロアリールであり、R3’が水素であり、R1がアルキルアリールである、請求項50に記載の方法。
- Xがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項32に記載の方法。
- R1がハロゲン化ベンジル基であり、A、B、C及びDが炭素であり、R2、R4、R5、R6及びR7が水素であり、R3がピリジンである、請求項51に記載の方法。
- 前記チューブリン阻害化合物が
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(4−メチルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−ニトロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N−(アリルアミノカルボニル−2−メチルプロプ−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−メトキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;及び
N−(ピリジン−4−イル−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−3−イル]グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。 - 前記ナノ粒子が約10μm以下の平均粒径を有する、請求項32に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が約2μm以下の平均粒径を有する、請求項32に記載の方法。
- 有効な量の請求項1に記載の組成物を哺乳動物に投与することにより哺乳動物を治療する方法。
- 前記組成物が抗腫瘍活性、抗喘息活性、抗アレルギー活性、免疫抑制活性又は免疫調節活性を有する、請求項58に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項58に記載の方法。
- 免疫学的障害と特徴付けられる医学的障害を治療するために使用される、請求項58に記載の方法。
- 抗腫瘍薬抵抗性腫瘍、転移の発生及び広がりを含む転移性癌、チューブリン阻害剤に対して感受性の腫瘍、又は抗腫瘍薬抵抗性であり且つチューブリン阻害剤に対して感受性である腫瘍を治療するために使用される、請求項58に記載の方法。
- 炎症性障害と特徴付けられる医学的障害を治療するために使用される、請求項58に記載の方法。
- 前記医学的障害が膵炎、敗血症性ショック、アレルギー鼻炎、関節リウマチ、及び自己免疫疾患からなる群から選択されるものをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 哺乳動物の治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の少なくとも1つのチューブリン阻害化合物の約15nm〜約50μmの粒子の使用。
- 前記哺乳動物が、免疫学的障害、炎症性障害、抗腫瘍薬抵抗性腫瘍、転移の発生及び広がりを含む転移性癌、チューブリン阻害剤に対して感受性の腫瘍、又は抗腫瘍薬抵抗性であり且つチューブリン阻害剤に対して感受性である腫瘍、膵炎、敗血症性ショック、アレルギー鼻炎、及び関節リウマチ、及び自己免疫疾患からなる群から選択される医学的障害について治療される、請求項65に記載の使用。
- Y及びZが酸素であり、R3がアリール又はヘテロアリールであり、R3’が水素であり、R1がアルキルアリールである、請求項67に記載の使用。
- Xがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項66に記載の使用。
- R1がハロゲン化ベンジル基であり、A、B、C及びDが炭素であり、R2、R4、R5、R6及びR7が水素であり、R3がピリジンである、請求項68に記載の使用。
- 前記チューブリン阻害化合物が
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(4−メチルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−ニトロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N−(アリルアミノカルボニル−2−メチルプロプ−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−メトキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;及び
N−(ピリジン−4−イル−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−3−イル]グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項66に記載の使用。 - 前記チューブリン阻害化合物が
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(4−メチルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−3−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−ニトロフェニル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(4−フルオロフェニル)−[1−(3−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(2−ピリジルメチル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−2−イル)−(1−ベンジルインドール−3−イル)グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−)−[1−(4−フルオロベンジル)−6−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−N−(アリルアミノカルボニル−2−メチルプロプ−1−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)インドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−メトキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシインドール−3−イル]グリオキシルアミド;及び
N−(ピリジン−4−イル−[1−(4−フルオロベンジル)−5−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−3−イル]グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項58に記載の方法。 - 前記ナノ粒子組成物が哺乳動物における生物学的利用能の改善を示す、請求項58に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物が哺乳動物における徐放性活性を示す、請求項58に記載の方法。
- 前記哺乳動物が組成物の耐容性の改善を経験する、請求項58に記載の方法。
- 前記耐容性の改善が、ナノ粒子の形態でないチューブリン阻害剤を含む組成物の投与の時間間隔と比較して、ナノ粒子組成物の投与の間の時間間隔の増加の結果である、請求項77に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008543798A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | ジオファーム オンコロジー, インコーポレイテッド | チューブリンインヒビターであるインジブリン(Indibulin)の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 |
JP2018511302A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-04-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 治療用分子を選択する方法 |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018724B1 (ru) * | 2006-08-07 | 2013-10-30 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Соединения индола |
CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
US20080188540A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-07 | Wyeth | Pharmaceutical compositions containing substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
WO2009007992A2 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical composition produced by microprecipitation |
GB0715103D0 (en) * | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Lectus Therapeutics Ltd | Calcium ion channel modulators and uses thereof |
SI2200431T1 (sl) * | 2007-09-10 | 2016-10-28 | Boston Biomedical, Inc. | Sestave in metode za zdravljenje raka |
GB0817576D0 (en) * | 2008-09-25 | 2008-11-05 | Lectus Therapeutics Ltd | Calcium ion channel modulators & uses thereof |
WO2010102066A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals |
GB0909441D0 (en) * | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Univ Sheffield | Novel indole derivatives |
US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
WO2012138003A1 (ko) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | 경북대학교 산학협력단 | 탈황산화된 헤파린-담즙산 유도체의 염증성 질환의 예방 및 치료 용도 |
CO6540157A1 (es) * | 2011-04-15 | 2012-10-16 | Univ Antioquia | Proceso continuo para la elaboracion de nanoparticulas y nanoparticulas obtenidas mediante dicho proceso |
US9060938B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-06-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives |
JP2014532655A (ja) * | 2011-10-31 | 2014-12-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ナノ懸濁過程 |
LT3176170T (lt) | 2012-06-13 | 2019-04-25 | Incyte Holdings Corporation | Pakeisti tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai |
EP2873422A4 (en) * | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
CN103936979B (zh) * | 2013-01-21 | 2016-04-13 | 国家纳米科学中心 | 一种聚(谷氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法和应用 |
AU2014250940A1 (en) | 2013-04-09 | 2015-10-22 | Boston Biomedical, Inc. | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
DK2986610T5 (en) | 2013-04-19 | 2018-12-10 | Incyte Holdings Corp | BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS |
CN105934248A (zh) * | 2014-01-24 | 2016-09-07 | 融合生命科学公司 | 取代的吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪用于治疗癌症或炎性疾病 |
CN105342984A (zh) * | 2014-08-21 | 2016-02-24 | 中国人民解放军总医院 | 一种用于治疗急性胰腺炎的可注射温敏凝胶制剂 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
EP3247353A4 (en) | 2015-01-23 | 2018-07-04 | Confluence Life Sciences, Inc. | Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
CN104926937A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 广西复鑫益生物科技有限公司平南分公司 | 一种从水蛭唾液中提取水蛭素的方法 |
US9556301B1 (en) | 2015-12-02 | 2017-01-31 | King Fahd Universoty of Petroleum and Minerals | Cyclopolymer containing residues of methionine and synthesis and uses thereof |
US20200017482A1 (en) * | 2016-09-27 | 2020-01-16 | Novartis Ag | Surfactant systems for crystallization of organic compounds |
CA3045306A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
JP2020520923A (ja) | 2017-05-17 | 2020-07-16 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんを処置するための方法 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
PE20210920A1 (es) | 2018-05-04 | 2021-05-19 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas |
WO2019213506A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
KR20220100879A (ko) | 2019-10-14 | 2022-07-18 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클 |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
PE20221504A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-09-30 | Incyte Corp | Derivados de un inhibidor de fgfr |
CN113295678B (zh) * | 2021-05-14 | 2022-11-08 | 济南迪曼生物科技有限公司 | 一种电化学发光清洗液 |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07206690A (ja) * | 1994-01-14 | 1995-08-08 | Seitai Kagaku Kenkyusho:Kk | 癌治療薬およびその中間体 |
JP2000505098A (ja) * | 1996-09-06 | 2000-04-25 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制/免疫調節作用を有するn―置換インドール―3―グリオキシルアミド |
WO2002013817A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Traitements contre le cancer tolerant au cisplatine |
JP2002510622A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗腫瘍作用を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 |
JP2003510274A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | バクスター ヘルスケア ソシエテ アノニム | 治療上重要な特性を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 |
WO2004082659A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Baxter International Inc. | Method for preparing small particles |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4360523A (en) * | 1980-05-16 | 1982-11-23 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
EP1652539B8 (en) * | 1993-07-19 | 2011-06-15 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method of manufacturing a stent comprising an anti-angiogenic composition |
US5405864A (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemotherapeutic maleimides |
WO1998000133A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate |
US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
US6225329B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
BR9910029A (pt) * | 1998-04-28 | 2000-12-26 | Dresden Arzneimittel | Hidróxi indóis, sua aplicação como inibidores da fosfodiesterase 4 e processo para sua preparação |
EP1044683A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances |
US6432087B1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-08-13 | Becton, Dickinson And Company | Hypodermic syringe with selectively retractable needle |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
US7767656B2 (en) * | 2005-04-25 | 2010-08-03 | Molly S Shoichet | Blends of temperature sensitive and anionic polymers for drug delivery |
-
2005
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-
2007
- 2007-04-16 IL IL182563A patent/IL182563A0/en unknown
-
2012
- 2012-02-15 JP JP2012030443A patent/JP2012097120A/ja active Pending
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-
2013
- 2013-08-15 US US13/967,798 patent/US20140212495A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07206690A (ja) * | 1994-01-14 | 1995-08-08 | Seitai Kagaku Kenkyusho:Kk | 癌治療薬およびその中間体 |
JP2000505098A (ja) * | 1996-09-06 | 2000-04-25 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制/免疫調節作用を有するn―置換インドール―3―グリオキシルアミド |
JP2002510622A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗腫瘍作用を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 |
JP2003510274A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | バクスター ヘルスケア ソシエテ アノニム | 治療上重要な特性を有するインドリル−3−グリオキシル酸誘導体 |
WO2002013817A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Traitements contre le cancer tolerant au cisplatine |
WO2004082659A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Baxter International Inc. | Method for preparing small particles |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6011060224; 新・薬剤学総論(改訂第3版) , 19870410, p.323-326, 株式会社南江堂 * |
JPN6011060225; 薬剤学マニュアル , 19890320, p.93, 株式会社南山堂 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008543798A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | ジオファーム オンコロジー, インコーポレイテッド | チューブリンインヒビターであるインジブリン(Indibulin)の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 |
JP2013151574A (ja) * | 2005-06-14 | 2013-08-08 | Ziopharm Oncology Inc | チューブリンインヒビターであるインジブリン(Indibulin)の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 |
JP2018511302A (ja) * | 2015-02-04 | 2018-04-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 治療用分子を選択する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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