KR20070074610A - 튜불린 억제제의 나노미립자 조성물 - Google Patents

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KR20070074610A
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파블로스 파파도포울로스
마크 도티
제임스 이. 키프
베르톨트 뢰슬러
게르하르트 라브
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백스터 인터내셔널 인코포레이티드
박스터 헬쓰케어 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 인돌 화합물군의 수난용성 튜불린 억제제, 바람직하게는 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드, 보다 바람직하게는 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실산 아미드 (D-24851) ("인디불린"으로도 공지되어 있음)의 나노미립자 및 마이크로미립자 제제를 포함하는 신규한 제약 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 및 상기 조성물을 항종양제 내성 암 및 다른 질환의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
인돌 화합물, 튜불린 억제제, 항종양제 내성 암, 나노미립자

Description

튜불린 억제제의 나노미립자 조성물{NANOPARTICULATE COMPOSITIONS OF TUBULIN INHIBITOR}
본 발명은 인돌 튜불린 억제제의 나노미립자 및 마이크로미립자 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 바람직한 인돌 튜불린 억제제는 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드, 보다 바람직하게는 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실산 아미드 (D-24851) ("인디불린(Indibulin)"으로도 공지되어 있음)를 포함한다. 인돌 튜불린 억제제의 미립자 조성물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으나, 바람직한 방법은 튜불린 억제제 화합물을 계면활성제(들)의 존재하에 수성 매질에서 침전시켜 예비현탁액을 형성한 후에 에너지를 부가함으로써 현탁액에서 목적하는 입자 크기 분포를 갖는 나노입자를 형성하는 것과 관련된다. 이러한 조성물은 다양한 질환의 치료, 바람직하게는 항종양제 내성 암 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
A. 난용성 약물의 나노입자 관련 배경기술
수용액에 난용성 또는 불용성인, 제제화된 약물의 수가 점점 증가하고 있다. 이러한 약물은 비경구 투여용 주사 형태로 제제화되는 것이 요망된다. 그러나, 수불용성 약물은 수성 매질 중 서브마이크론(submicron) 크기 입자의 현탁액으로 제 제화되는 경우에 안정성 측면에서 상당한 이점을 제공할 수 있다. 이러한 제제를 안전하고 효과적으로 사용하기 위해서는 입자 크기를 정확하게 제어하는 것이 필수적이다. 색전을 유발하지 않으면서 모세혈관을 안전하게 통과하기 위해 입자의 직경은 일반적으로 7 ㎛ 미만이어야 한다 (문헌 [Allen et al., 1987]; [Davis and Taube, 1978]; [Schroeder et al., 1978]; [Yokel et al., 1981]).
불용성 약물의 전달에 이용되는 한가지 접근법이 미국 특허 제2,745,785호에 개시되어 있다. 상기 특허는 비경구 투여에 적합한 페니실린 G (N,N'-디벤질에틸렌디아민 염)의 평판형 또는 판-유사형 결정의 제조 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 물을 첨가하여 페니실린 G의 용해도를 감소시킴으로써 포름아미드 용액으로부터 페니실린 G를 재결정화시키는 단계를 포함한다. 상기 '785 특허는 또한 페니실린 G 염 입자가 습윤제 (예컨대, 레시틴), 유화제, 계면-활성 소포제, 소르비탄의 부분적인 고급 지방산 에스테르 또는 이들의 폴리옥시알킬렌 유도체, 및 아릴 알킬 폴리에테르 알코올 또는 이들의 염으로 코팅될 수 있다고 개시하고 있다. 또한, 상기 '785 특허는 가압하에 에어 블라스트(air blast)를 사용하여 페니실린 G를 초미분쇄함으로써 약 5 내지 20 ㎛의 크기를 갖는 결정을 형성하는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,118,528호에 개시된 또다른 접근법은 나노입자 제조 공정을 기재하고 있다. 이 공정은 (1) 1종 이상의 계면활성제를 첨가할 수 있는 용매 또는 용매 혼합물 중 물질의 액상을 제조하는 단계, (2) 상기 물질에 대해 사용되는 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 비용매 또는 비용매 혼합물의 제2 액상을 제조 하는 단계, (3) 상기 (1) 및 (2) 단계의 용액을 교반하면서 함께 첨가하는 단계, 및 (4) 원하지 않는 용매를 제거하여 나노입자의 콜로이드상 현탁액을 생성하는 단계를 포함한다. 상기 '528 특허는 에너지를 공급하지 않고 제조한 500 nm 미만의 크기를 갖는 입자를 개시하고 있다. 상기 '528 특허는 특히, 초음파처리기 및 균질화기와 같은 고에너지 장치의 사용은 바람직하지 않다고 기술하고 있다.
미국 특허 제4,826,689호는 수불용성 약물 또는 다른 유기 화합물로부터 크기가 균일한 입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 우선, 적합한 고체 유기 화합물을 유기 용매에 용해시키고, 이 용액을 비용매로 희석시킬 수 있다. 이어서, 수성 침전액을 주입하여 실질적으로 균일한 평균 직경을 갖는 응집되지 않은 입자를 침전시킨다. 이어서, 이 입자를 유기 용매로부터 분리한다. 본 발명에 있어서, 온도, 유기 용매에 대한 비용매의 비, 주입 속도, 교반 속도 및 부피와 같은 파라미터는 유기 화합물 및 목적하는 입자 크기에 따라 달라질 수 있다. 이 공정은 열역학적으로 불안정한 준안정 상태의 약물을 형성하며, 이는 결국 보다 안정한 결정질 상태로 전환된다. 약물은 유리 에너지가 출발 약물 용액의 유리 에너지와 안정한 결정질 형태의 유리 에너지 사이 범주에 속하는 준안정한 상태로 포획된다. 상기 '689 특허는 결정화 억제제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리디논) 및 표면-활성제 (예를 들면, 폴리(옥시에틸렌)-옥시프로필렌 공중합체)를 사용하여 침전물을 충분히 안정화시켜 원심분리, 막 여과 또는 역삼투압에 의해 단리하는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,091,188호, 동 제5,091,187호 및 동 제4,725,442호는 (a) 천 연 또는 합성 인지질로 약물 미립자를 코팅하거나, 또는 (b) 약물을 적합한 친지성 담체에 용해시켜 천연 또는 반합성 인지질로 안정화시킨 에멀젼을 형성하는 방법을 개시하고 있다. 이러한 접근법의 한가지 문제점은 약물 원료의 품질에 의존하게 된다는 것이며, 원료의 형태를 쉽게 부서지며 보다 용이하게 가공되는 형태로 변화시키는 단계도 개시되어 있지 않다.
비경구 전달용 불용성 약제를 제공하기 위한 또다른 접근법이 미국 특허 제5,145,684호에 개시되어 있다. 상기 '684 특허는 표면 개질제의 존재하에 불용성 약물을 습윤 밀링하여 평균 유효 입자 크기가 400 nm 미만인 약물 입자를 제공하는 방법을 개시하고 있다. 표면 개질제는 약물 입자가 보다 큰 입자로 응집되는 것을 방지하기에 충분한 양으로 약물 입자 표면에 흡수된다.
비경구 전달용 불용성 약제를 제공하기 위한 또다른 시도가 미국 특허 제5,922,355호에 개시되어 있다. 상기 '355 특허는 표면 개질제 및 인지질의 조합을 사용하고, 이어서 초음파처리, 균질화, 밀링, 미세유동체화, 침전 또는 재결정화와 같은 기술을 이용하여 입자의 크기를 감소시킴으로써 불용성 약물의 서브마이크론 크기의 입자를 제공하는 방법을 개시하고 있다. 상기 '355 특허에는 결정을 보다 부서지기 쉬운 형태로 만드는 변화 공정 조건이 개시되어 있지 않다.
미국 특허 제5,780,062호는 (1) 약물을 수혼화성 제1 용매에 용해시키고, (2) 중합체/양친매성 물질 복합체가 형성되어 약물이 실질적으로 불용성인 수성 제2 용매 중 중합체 및 양친매성 물질의 제2 용액을 제조하고, (3) 상기 제1 및 제2 단계로부터의 용액을 혼합하여 약물과 중합체/양친매성 물질 복합체의 응집물을 침 전시킴으로써 불용성 약물의 미립자를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,858,410호는 비경구 투여에 적합한 제약 나노현탁액을 개시하고 있다. 상기 '410 특허는 용매에 분산시킨 1종 이상의 치료상 활성 고체 화합물을 피스톤 갭 균질화기에서 고압 균질화시키는 방법을 기재하고 있다. 형성된 입자의 평균 직경은 광양자 상관 분광법 (PCS)에 의해 측정시 10 nm 내지 1000 nm였고, 전체 집단 중에서 크기가 5 ㎛를 초과하는 입자의 비율은 0.1％ 미만 (코울터(Coulter) 계수기로 측정한 개수 분포)이었으며, 이들을 미리 용융물로 전환시키지 않았다. 상기 '410 특허의 실시예는 균질화시키기 전에 제트 밀링하는 방법을 개시하고 있다. 용매의 사용은 너무 큰 결정이 형성되는 결과를 초래하므로 권장되지 않는다.
미국 특허 제4,997,454호는 고체 화합물로부터 크기가 균일한 입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 고체 화합물을 적합한 용매에 용해시킨 후에 침전액을 주입하여 실질적으로 균일한 평균 직경을 갖는 응집되지 않은 입자를 침전시키는 단계를 포함한다. 이어서, 입자를 용매로부터 분리한다. 상기 '454 특허는 침전 과정 동안 결정이 용해되고 재결정화되어 입자 크기 분포 범위가 확대될 수 있기 때문에 결정질 상태의 입자를 형성하는 방법을 권장하지 않고 있다. 상기 '454 특허는 침전 과정 동안 입자를 준안정한 입자 상태로 포획하는 것을 권장한다.
미국 특허 제5,605,785호는 외관상 유용한 화합물의 나노무정형 분산액의 형성 공정을 개시하고 있다. 이 나노무정형 분산액 형성 공정은 무정형 미립자를 갖 는 분산상을 형성하는 임의의 공지된 유화 공정을 포함한다.
미국 출원 제2002/0127278A1호는 유기 화합물의 서브마이크론 크기 입자의 제조 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제6,607,784호는 제2 수성 용매에서보다 수혼화성 제1 용매에서 용해도가 더 높은 유기 화합물의 서브마이크론 크기 입자의 제조 방법을 개시하고 있으며, 이 공정은 (i) 유기 화합물을 수혼화성 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계, (ii) 이 용액을 제2 용매와 혼합하여 예비현탁액을 형성하는 단계, 및 (iii) 이 예비현탁액에 에너지를 부가하여 평균 유효 입자 크기가 400 nm 내지 2 ㎛인 입자를 형성하는 단계를 포함한다.
B. 인돌 유도체 및 이들의 항종양제로서의 용도 관련 배경기술
미국 공개공보 제2002/0091124A1호는 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 및 이들의 항종양제로서의 용도를 개시하고 있다.
미국 특허 제6,008,231호, 동 제6,232,327호 및 제6,693,119호는 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드, 그의 제조 및 암, 천식, 알레르기의 치료를 위한 사용 방법, 및 그의 면역억제제로서의 용도를 개시하고 있다. 상기 화합물은 항종양제 내성 종양, 전이의 발생 및 확산을 포함하는 전이성 암종, 혈관신생 억제제 민감성 종양, 또는 항종양제 내성이고 혈관신생 억제제 민감성인 종양의 치료에 특히 유용하다.
미국 공개공보 제2003/0195244A1호는 인돌 화합물 및 그의 암 및 혈관신생 관련 장애의 치료를 위한 용도를 개시하고 있다. 상기 2003/0195244A1호는 상기 유도체의 나노미립자 제제의 제조 및 그의 사용에 대해 기재하고 있지 않다.
미국 공개공보 제2004/0033267A1호는 혈관신생 억제제를 포함하는 나노미립자 조성물을 개시하고 있다.
C. 튜불린 억제제 관련 배경기술
세포 유사 분열 과정 동안, 세포의 DNA는 복제된 후에 2개의 새로운 세포에 분배된다. 새롭게 복제된 염색체를 2개의 새로 형성된 세포에 분배하는 과정에는 미세소관으로 구성된 방추형 섬유가 관여하는데, 이들은 튜불린이라 불리는 보다 작은 단백질 서브유닛의 장쇄에 의해 스스로 형성된다. 방추형 미세소관은 복제된 염색체에 부착되어 하나의 카피를 분열 중인 세포의 각 측면으로 잡아당긴다. 이러한 미세소관 없이는 세포 분열이 불가능하다 ([Cancerquest (2003): "Cancer treatments-Chemotherapy" www.cancerquest.org/index.cfm?page=520] 또는 유사한 웹사이트 참조).
이와 같이, 미세소관은 모든 세포에 존재하며, 유사분열, 간기 및 세포 유지 기능 (예를 들면, 세포내 수송, 세포 형태의 발생 및 유지, 세포 운동성 및 세포막 상의 가능한 분자 분포)에 필수적이므로 항암 화학요법의 가장 중요한 하위세포 표적이다. 튜불린과 상호작용하는 화합물은 튜불린을 침전 및 격리시켜 하위세포기관의 미세소관 군에 의존하는 다수의 중요한 생물학적 기능을 중단시킴으로써 세포 주기 진행을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 잠재적으로 다양한 기관으로부터 유래된 종양 세포주의 증식을 억제할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Bacher et al. (2001) Pure Appl. Chem. 73:9 1459-1464] 및 [Rowinsky ＆ Donehower (1991) Pharmac. Ther. 52:35-84]을 참조한다.
잘 규명되어 있으며 임상적으로 사용되고 있는 항유사분열 약물의 일군은 천연 기원의 일명 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈) 및 포도필로톡신/콜히친이다. 이들 제제는 튜불린의 중합체화를 억제하거나 (빈카 알칼로이드/콜히친), 미세소관의 해체를 방해한다 (탁산). 탁산 및 빈카 알칼로이드의 주요 문제점은 약물이 뉴런 소포체 수송을 매개하는 엑손 미세소관의 기능을 방해하기 때문에 신경독성이 발생한다는 것이다.
에포틸론 A 및 B, 및 이들의 유사체는 높은 세포독성을 나타내며, 미세소관을 양호하게 안정화시킨다. 이러한 천연 생성물은 최초로 믹소박테리아 (myxobacteria)로부터 단리되었다. 이들이 탁솔-내성 종양 세포주를 억제하는 독특한 능력 및 양호한 용해도를 갖는다는 것이 탁산에 비해 가장 유리한 점이다. 그러나, 화학 구조가 복잡하고, 입수가능한 천연 공급원이 한정되어 있다는 것은 약물 내성이 발생한다는 문제와 함께 일반적으로 상기 천연 생성물의 잠재력을 제한한다.
다른 천연 생성물 또는 이들로부터 유래된 유사체는 증가된 용해도 또는 효능을 갖는 것을 특징으로 하지만, 이들의 화학 구조는 여전히 복잡하다.
D. 인디불린에 대한 배경기술
튜불린에 결합하지만, 막횡단 펌프의 기질이 아니며 엑손 미세소관의 기능을 방해하지도 않는 새로운 합성 소분자 화합물은 악성 종양 치료에서의 치료 지수를 크게 증가시킬 것이다.
튜불린에 결합하는 일련의 합성 분자를 최근 전임상 또는 초기 임상 단계에서 평가하였다. 이들 중 합성 화합물인 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실산 아미드 (즉, D-24851)가 확인되었으며, 이는 또한 "인디불린"으로도 공지되어 있다.
D-24851은 시험관내 및 생체내에서 유의한 항종양 활성을 갖는 합성 소분자 인돌 튜불린 억제제이다. 이는 종양 세포에서 뿐만 아니라 무세포 계에서도 미세소관을 탈안정화시킨다. D-24851의 결합 부위는 잘 규명된 미세소관-탈안정화제인 빈크리스틴 또는 콜히친의 튜불린-결합 부위와 중복되는 것으로 나타나지 않았다. 또한, 분자는 중기에서의 세포 주기 진행을 선택적으로 차단한다.
시험관내에서, D-24851은 다양한 악성 종양 (예를 들면, 전립선, 뇌, 유방, 췌장 및 결장 종양)에 대해 유의한 항종양 활성을 나타낸다. D-24851은 동물에서 높은 생체내 항신생물 효능을 나타낸다. D-24851은 그의 작용 메커니즘에 기초하여 모든 유형의 충실성 종양을 표적화할 것으로 예상된다. 또한, D-24851은 항천식, 항알레르기, 면역억제 및 면역조절 작용을 나타낼 것으로 예상된다. 아직까지 동물 실험에서 신경학적 징후가 발견되지는 않았다. 설치류의 전임상 실험에서, 상기 화합물은 고도의 유효 투여량에 대한 허용성의 매우 높았다. 추가 개발에 유리한 또다른 이점은 D-24851이 다른 튜불린 억제제와는 달리 합성하기 용이하다는 것이다.
인돌 화합물군으로부터 유래된 다른 튜불린 억제 화합물 (문헌 ["New Small-molecule Tubulin Inhibitors", Pure Appl. Chem., Vol. 73, No. 9, 2001]에 기재 된 2-아릴인돌 유도체인 D-64131 포함)은 또한 인디불린과 유사한 작용 방식을 갖는 잠재적인 약물 후보자로 확인되었다.
<발명의 요약>
본 발명은 인돌-기재 튜불린 억제제의 미립자 조성물에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 아미노산 및 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제로 코팅된 인돌-기재 튜불린 억제제 나노입자의 수성 현탁액을 포함한다.
상기 조성물은 동물, 특히 인간에게 투여할 수 있다. 조성물 및 이들의 관련 투여 방법은 비경구 또는 경구 투여를 통한 조성물 전달 능력, 독성 감소 및 생체이용률 개선을 비롯한 다수의 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 입자 (예를 들면, 나노입자)가 항튜불린제를 높은 비율로 구성하고 있어 본 발명의 나노현탁액은 유의하게 감소된 농도의 부형제, 예컨대 계면활성제 또는 다른 가용화제를 함유하지만, 그렇지 않은 경우에는 투여용 제제를 용해시키기 위해 보다 많은 양을 필요로 할 것이다. 부형제의 수준이 감소하면 부형제 농도가 감소하여 이에 의해 유발되는 합병증이 감소하므로 상당히 더 많은 양의 활성제를 투여할 수 있게 된다. 또한, 본 발명의 바람직한 현탁액은 용매를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않아 대상체에 대한 용매 독성을 감소시키면서 보다 많은 양의 활성제를 투여할 수 있도록 한다.
본 발명의 제제를 제공하여 선행 기술이 갖는 수많은 문제점을 방지할 수 있 다. 이러한 문제점으로는 독성, 다중-약물 내성 (MDR) 종양에 대해 효과가 없는 점, 낮은 흡수율, 낮은 생체이용률, 및 합성하기 어렵게 만드는 복잡한 화학 구조가 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 튜불린 억제제 화합물의 입자와, 임의로는 1종 이상의 계면활성제의 입자를 제조하고, 생성된 입자를 투여에 적합한 비히클로 제형화시켜 튜불린 억제제의 미립자 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 튜불린 억제제의 수성 기재 비경구 투여용 나노현탁액을 제조하는 방법이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 항-튜불린 현탁액을 투여하여 포유동물, 바람직하게는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여된 조성물이 항암, 항천식, 항알레르기, 면역억제 또는 면역조절 활성을 제공할 것이다. 가장 바람직한 방법은 암 치료를 위해 인디불린 나노현탁액을 투여하는 방법이다.
본 발명의 다른 이점 및 측면은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 조성물 4 및 5를 정맥내 주사한 후의 D-24851 혈장 수준을 비교한 그래프이다.
도 2는 개에게 조성물 4를 정맥내 투여한 후 (제1일) D-24851의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 개에게 조성물 4를 정맥내 투여한 후 (제27일) D-24851의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 입자 현탁액 제조에 바람직한 공정 "방법 A"를 도시하고 있다.
도 5는 입자 현탁액 제조에 바람직한 공정 "방법 B"를 개략적으로 도시하고 있다.
도 6은 래트 AH13 종양 모델에서 D-24851 나노현탁액 (조성물 4)의 투여량 의존도를 대조군 용액과 비교한 그래프이다.
도 7은 D-24851 나노현탁액 (조성물 4)을 래트에게 상이한 투여량으로 정맥내 투여한 후의 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
도 8은 D-24851 나노현탁액 (조성물 4)을 래트에게 정맥내 투여한 후 제1일 및 제15일의 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 매우 다양한 형태의 실시양태가 가능하지만, 특히 본 발명의 바람직한 실시양태에 초점을 맞출 것이며, 이들 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하기 위한 것일 뿐 이들이 본 발명의 광범위한 측면을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본 발명은 하기 및 본 명세서 전반에 걸쳐 열거한 바와 같은 여러가지 정의를 사용하여 본원에서 기재하고 있다.
"약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이 용어가 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. "약"이 사용되는 문맥에서 당업자에게 명확하게 제시되지 않았다면, 상기 용어는 특정 용어 ± 10％까지를 의미할 것이다.
제약 조성물의 약동학적 성능과 관련하여, "생체이용률"이 제제의 생체내 성능을 설명하기 위해 당업계에 통상적으로 사용된다. 제제의 생체내 성능 (또는, 생체이용률)을 설명하기 위해 당업계에 통상적으로 사용되는 파라미터는 Cmax (혈중 활성의 최대 농도), Tmax (약물 투여 후에 약물이 Cmax에 도달하기까지 경과된 시간) 및 AUC (곡선 아래 면적; 환자에 의해 흡수된 약물의 총량을 측정한 값)이다. 따라서, 본 발명의 나노현탁액과 관련된 "개선된 생체이용률"은 본 발명에서 제시된 인돌 튜불린 억제제의 나노미립자 조성물이 아닌 제제에 비해 개선된 본 발명 나노현탁액의 성능 (예를 들면, 개선된 Cmax, Tmax, AUC, 또는 다른 성능 기준)을 나타낸다. 이 개선된 생체이용률은 또한 동일한 약물을 함유하는 다른 제제의 다중 투여 처방에 비해 본 발명의 나노현탁액의 다중 투여 처방에 적용된다. 투여되는 약물, 투여받을 환자 및 치료받을 환자의 증상의 중증도에 따라, 생체이용률을 개선시키기 위해 Cmax, Tmax, AUC, 또는 다른 성능 기준 값을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 약물의 효과 (즉, 효능 및 안전성)를 개선시키기 위해 주어진 약물에 대한 Cmax가 감소될 필요가 있는 경우, 투여되었을 때 동일한 약물을 함유하는 다른 투여 제제에 비해 Cmax가 감소한 본 발명의 나노현탁액이 개선된 생체이용률을 나타낼 것이다. 이와 마찬가지로, 약물의 효과를 개선시키기 위해 Tmax가 증가될 필요가 있는 경우, Tmax 파라미터가 증가한 본 발명의 나노현탁액이 개선된 생체이용률을 나타낼 것이다.
미립자 (예를 들면, 나노미립자 또는 마이크로미립자) 조성물의 계면활성제 또는 다른 부형제와 관련하여, "코팅된'은 입자의 표면 또는 표면 부근에 상기 화합물이 존재함을 나타낸다. 상기 화합물로 "코팅된" 입자는 이들 화합물에 의해 부분적으로 또는 완전히 도포될 수 있으며, 상기 화합물은 입자에 부분적으로 혼입되거나 혼입되지 않을 수 있다.
"이쇄성(friable)"은 부서지기 쉬워 더 작은 입자로 보다 용이하게 파쇄되는 입자를 나타낸다.
"마이크로현탁액"은 마이크로입자의 현탁액을 나타내며, 달리 특정되지 않는 한, "마이크로입자"는 평균 입자 크기가 약 200 nm 내지 약 5 ㎛인 활성제의 입자를 나타낸다.
"나노현탁액"은 나노입자의 현탁액을 나타내며, 달리 특정되지 않는 한, "나노입자" 및 "나노미립자"는 평균 입자 크기가 약 15 nm 내지 약 2 ㎛인 활성제의 입자를 나타낸다. "입자 현탁액"은 다양한 크기 분포를 가질 수 있는 입자의 현탁액을 나타낸다.
본원에 사용된 "입자 크기" 또는 "크기" (입자 관련)는 당업자에게 공지된 통상적인 입자 크기 측정 기술에 의해 측정된 부피-칭량된 평균 입자 크기에 기초하여 결정된다. 이러한 기술로는, 예를 들면 침강 장-흐름 분별법, 광양자 상관 분광법, 광산란법, 원반 원심분리법, 광학 현미경 또는 전자 현미경 조사가 있다.
"예비현탁액"은 무정형, 반결정질 또는 결정질일 수 있는 고체 분산액을 나타내며, 이는 크기가 목적하는 범위로 충분히 감소되지 않았고/않았거나 고체 분산액의 안정화를 위해 에너지 주입을 필요로 한다.
"수난용성"은 화합물의 수용해도가 약 10 mg/ml 미만인 것을 의미한다.
안정한 약물 입자와 관련하여, "안정한"은 튜불린 억제제 입자가 감지할 수 있을 정도로 뭉치거나 응집되지 않거나, 다르게는 입자 크기가 증가하지 않는 것을 의미한다.
"서방형"은 본 발명의 나노현탁액을 투여한 후 활성 제약 성분의 혈중 유효 농도가 비교적 장기간 유지되거나, 또는 동일한 활성 제약 성분을 함유하는 다른 제제를 투여한 후의 유효 농도 기간에 비해 보다 길게 유지되는 본 발명 나노현탁액의 투여형을 나타낸다.
"치료상 유효량"은 일반적으로 약물이 투여된 대상체에 개선 효과를 제공하는 약물의 투여량을 나타낸다. 질환 상태 및 개별 반응의 가변성 때문에 특정 경우에 특정 대상체에게 투여되는 본 발명 조성물의 "치료상 유효량"은, 당업자가 이러한 투여량을 "치료상 유효량"인 것으로 생각한다 하더라도, 본원에 기재된 질환의 치료에 항상 유효하지는 않을 것이다. 또한, 특정 경우에 약물 투여량은 비경구 또는 경구 투여량으로 측정되거나, 또는 혈액 또는 혈장에서 측정된 약물 수준에 대해 측정되는 것으로 이해될 것이다.
"허용성"은 개체가 본 발명의 나노현탁액 (활성 제약 성분 함유)을, 유해하거나 바람직하지 않은 영향을 받지 않거나 또는 상기 다른 제제를 연속적으로, 볼루스로 또는 다중 투여 처방에 의해 개체에 투여하였을 때 받는 영향에 비해 더 적게 받으면서, 연속적으로, 볼루스로, 다중 투여량으로 또는 동일한 활성 제약 성분을 포함하는 다른 제제를 통해 투여되는 양보다 많은 양으로 투여받을 수 있는 능력을 나타낸다.
화합물/입자
하기 용어는 본 발명의 상세한 설명에서 다음과 같은 의미를 가질 것이다.
용어 "유리 히드록시기"는 OH기를 의미한다. 용어 "관능적으로 개질된 히드록시기"는 관능화되어, 수소가 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아실알킬, 알키닐 또는 헤테로아릴기로 치환된 에테르; 수소가 아실기로 치환된 에스테르; 수소가 아미노카르보닐기로 치환된 카르바메이트; 또는 수소가 아릴옥시-카르보닐기, 헤테로아릴옥시-카르보닐기, 알콕시-카르보닐기, 시클로알콕시-카르보닐기, 헤테로시클로알콕시-카르보닐기, 알케닐옥시-카르보닐기, 시클로알케닐옥시-카르보닐기, 헤테로시클로알케닐옥시-카르보닐기 또는 알키닐옥시-카르보닐기로 치환된 카르보네이트를 형성하는 OH기를 의미한다. 바람직한 잔기로는 OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3 및 OC(O)C2H5가 있다.
용어 "유리 아미노기"는 NH2를 의미한다. 용어 "관능적으로 개질된 아미노기"는 관능화되어, 수소 중 하나가 적절한 기로 치환된 아릴옥시-아미노기, 헤테로아릴옥시-아미노기, 알콕시-아미노기, 시클로알콕시-아미노기, 헤테로시클로알콕시-아미노기, 알케닐-아미노기, 시클로알케닐-아미노기, 헤테로시클로알케닐-아미노기, 알키닐-아미노기 또는 히드록시-아미노기; 수소 중 하나 또는 둘 모두가 적절한 기로 치환된 아릴-아미노기, 헤테로아릴-아미노기, 알킬-아미노기, 시클로알킬-아미노기, 헤테로시클로알킬-아미노기, 알케닐-아미노기, 시클로알케닐-아미노기, 헤테로시클로알케닐-아미노기, 아실알킬-아미노기 또는 알키닐-아미노기; 수소 중 하나가 아실기로 치환된 아미드; 수소 중 하나가 아릴옥시-카르보닐기, 헤테로아릴옥시-카르보닐기, 알콕시-카르보닐기, 시클로알콕시-카르보닐기, 헤테로시클로알콕시-카르보닐기, 알케닐-카르보닐기, 시클로알케닐-카르보닐기, 헤테로시클로알케닐-카르보닐기 또는 알키닐-카르보닐기로 치환된 카르바메이트; 또는 수소 중 하나가 아미노카르보닐기로 치환된 우레아를 형성하는 NH2기를 의미한다. 상기 치환 패턴의 조합, 예를 들면 수소 중 하나를 알킬기로 치환하고, 다른 수소를 알콕시카르보닐기로 치환한 NH2 또한 관능적으로 개질된 아미노기의 정의에 속하며, 이들이 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직한 잔기로는 NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH 및 NH(OCH3)이 있다.
용어 "유리 티올기"는 SH기를 의미한다. 용어 "관능적으로 개질된 티올기"는 관능화되어, 수소가 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 아실알킬 또는 헤테로아릴기로 치환된 티오에테르; 또는 수소가 아실기로 치환된 티오에스테르를 형성하는 SH기를 의미한다. 바람직한 잔기로는 SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 및 SCH2C(O)CH3이 있다.
용어 "아실"은 산소 원자에 이중 결합되어 있고 다른 탄소 원자에 단일 결합되어 있는 탄소 원자에 의해 연결된 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 포화된, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 함유하지 않는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 포함한다. 알킬기에는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황이 개재될 수 있으며, 이는 다른 기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시 또는 알콕시로 치환될 수도 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸이 있다.
용어 "시클로알킬"은 연결되어 융합되거나 단리될 수 있는 하나 이상의 고리를 형성하는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 포함한다. 상기 고리는 다른 기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N을 함유하며, 융합되거나 단리될 수 있는 시클로알킬 고리를 나타낸다. 상기 고리는 다른 기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 쇄에 하나 이상의 헤테로원자가 임의로 개재될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함한다. 쇄 수소는 다른 기, 예컨대 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기로는 알릴, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 4-펜테닐이 있다.
용어 "시클로알케닐"은 연결되어 융합되거나 단리될 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 하나 이상의 비-방향족 고리를 형성하는 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 포함한다. 상기 고리는 다른 기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기로는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유하며, 융합되거나 단리될 수 있는 시클로알케닐 고리를 나타낸다. 상기 고리는 다른 기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알케닐기로는 피롤리디닐, 디히드로피라닐 및 디히드로푸라닐이 있다.
용어 "카르보닐기"는 산소 원자에 이중 결합되어 있고 2가의 자유 원자가를 갖는 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "아미노카르보닐"은 자신의 탄소 원자를 통해 다른 원자에 결합되어 있는 카르보닐기의 탄소 원자에 질소 원자가 결합되어 있는 유리 아미노기 또는 관능적으로 개질된 아미노기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴"은 탄소-기재의 방향족 고리를 나타낸다. 상기 고리는 단리된, 예컨대 페닐이거나, 또는 융합된, 예컨대 나프틸일 수 있다. 이 고리의 수소는 다른 기, 예컨대 알킬, 할로겐, 유리 또는 관능화된 히드록시, 트리할로메틸 등으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 및 치환된 페닐기, 예컨대 2-할로페닐, 3-할로페닐 또는 4-할로페닐, 알킬페닐 및 3-(트리플루오로메틸)페닐이 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 치환기 상의 수소 중 하나 이상이 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 그의 예로는 벤질기, 및 치환된 벤질기, 예컨대 (2-할로페닐)메틸, (3-할로페닐)메틸 또는 (4-할로페닐)메틸 및 (4-알킬페닐)메틸이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N을 함유하는 방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자로 단리될 수 있거나, 8 내지 10개의 원자와 융합될 수 있다. 개방 원자가를 갖는 헤테로아릴 고리(들)의 수소 또는 헤테로원자는 다른 기, 예컨대 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 이미다졸, 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라히드로퀴놀린, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란 및 디히드로벤즈인돌이 있다.
용어 "아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "알콕시", "시클로알콕시", "헤테로시클로알콕시", "알케닐옥시", "시클로알케닐옥시", "헤테로시클로알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 각각 산소 결합을 통해 부착된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 또는 알키닐 기를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐", "아릴옥시카르보닐", "헤테로아릴옥시카르보닐", "시클로알콕시카르보닐", "헤테로시클로알콕시카르보닐", "알케닐옥시카르보닐", "시클로알케닐옥시카르보닐", "헤테로시클로알케닐옥시카르보닐" 및 "알키닐옥시카르보닐"은 각각 자신의 탄소 원자를 통해 다른 원자에 결합되어 있는 카르보닐기의 탄소 원자에 산소 원자가 결합되어 있는 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 알케닐옥시, 시클로알케닐옥시, 헤테로시클로알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기를 나타낸다.
본 발명의 인돌 튜불린 억제제 화합물은 하기 화학식 1의 화합물이다.
Figure 112007033806056-PCT00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아실, 카르복시 (-C=OOR), 알콕시, 히드록시, 관능적으로 개질된 히드록시기 (예를 들면, 아실옥시), 아릴, 헤테로아릴 또는
Figure 112007033806056-PCT00002
이고,
여기서 Y 및 Z는 독립적으로 NR, O 또는 S이고, 이 때 R은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 또는 아미노카르보닐이고,
R3 및 R3'는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는
X는 NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아실, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A, B, C 및 D는 독립적으로 질소 또는 탄소이고,
단, A가 질소이면 R4는 존재하지 않고, A가 탄소이면 R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
B가 질소이면 R5는 존재하지 않고, B가 탄소이면 R5는 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
C가 질소이면 R6은 존재하지 않고, C가 탄소이면 R6은 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
D가 질소이면 R7은 존재하지 않고, D가 탄소이면 R7은 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 아실 또는 아릴이며;
R2는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 시클로알케닐옥시카르보닐 또는 헤테로시클로알케닐옥시카르보닐이다.
바람직하게는, R1은 치환된 벤질기, 보다 바람직하게는 할로겐화된 벤질기 ((2-할로페닐)메틸, (3-할로페닐)메틸 또는 (4-할로페닐)메틸), 가장 바람직하게는 (4-클로로페닐)메틸기이다.
바람직하게는, R4, R5, R6 및 R7은 수소 원자이다.
바람직하게는, R3 또는 R3' 중 하나는 수소이고, 나머지 치환기 (R3 또는 R3')는 피리디닐기 (피리딘 고리)이다. 보다 바람직하게는, R3 또는 R3' 중 하나는 수소이고, 나머지 치환기 (R3 또는 R3')는 4-피리디닐기이다.
미국 특허 제2003/0195244호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에는 본 발명의 인돌 튜불린 억제제의 바람직한 종류 (특히, N-치환된 및 3-치환된 억제제)가 개시되어 있다.
미국 공개공보 제2002/0091124A1호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에는 본 발명의 인돌 튜불린 억제제의 바람직한 종류 (2-아실 인돌)가 기재되어 있다.
미국 특허 제6,008,231호, 동 제6,232,327호 및 동 제6,693,119호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 본 발명의 인돌의 가장 바람직한 종류 (N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드)가 기재되어 있다.
가장 바람직한 본 발명의 인돌은 하기 화학식 2의 화학 구조를 갖는 D-24851 이다.
Figure 112007033806056-PCT00003
본 발명의 인돌은 당업자에게 공지된 방법에 의해 또한 상기 참고로 포함된 특허 및 간행물에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다.
1종 이상의 튜불린 억제제는 본 발명의 조성물 중에 약 0.01 내지 약 20 ％(중량/부피), 바람직하게는 약 0.05 내지 약 15 ％(중량/부피), 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 ％(중량/부피)의 양으로 존재한다.
본 발명의 입자는 활성제, 존재하는 계면활성제, 투여 경로 및 투여 처방을 비롯한 다수의 요소에 따라 크기 분포가 달라질 것이다. 일반적으로, 입자는 약 15 nm 내지 50 ㎛, 바람직하게는 약 50 nm 내지 10 ㎛, 보다 바람직하게는 약 50 nm 내지 2 ㎛의 크기 분포를 가질 것이다. 입자를 주사 투여용으로 제조하는 경우, 이들은 유효 입자 크기를 가질 것이다. 바람직하게는, 이러한 입자의 크기는 약 5 ㎛ 미만 (마이크로입자), 보다 바람직하게는 약 2 ㎛ 미만 (나노입자)일 것이다.
계면활성제/현탁액
본 발명에서 입자 코팅에 적합한 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 또 는 아미노산 및 이들의 유도체로부터 선택될 수 있다. 이온성 계면활성제는 음이온성 또는 양이온성 계면활성제일 수 있다. 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01 내지 10 ％(중량/부피), 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 ％(중량/부피)의 양으로 존재한다.
적합한 음이온성 계면활성제로는 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실술페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 술페이트, 나트륨 알기네이트, 포스파티드산 및 이들의 염, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이들의 염 (예를 들면, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산 및 글리코데옥시콜산의 염), 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산 및 그의 염 (예를 들면, 나트륨 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트), 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 (DOSS), 나트륨 술포숙신산의 디알킬에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 인지질이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 양이온성 계면활성제로는 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 양이온성 지질, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4급 암모늄 화합물, 벤질- 디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클 로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로겐화물, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, "POLYQUAT 10" (중합체성 4급 암모늄 화합물의 혼합물), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4급화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 알킬 피리디늄 염, 아민, 아민 염, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화된 4급 아크릴아미드, 메틸화된 4급 중합체, 양이온성 구아 검, 벤즈알코늄 클로라이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 트리에탄올아민, 및 폴록사민이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정질 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 트리에탄올아민 스테아레이트, 아민 옥시드, 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체, 폴록사머, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드, 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노닐-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 및 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 공중합체가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
양쪽이온성 계면활성제는 전기적으로 중성이지만, 동일한 분자 내에 국부적 양성 전하 및 음성 전하를 보유하고 있다. 분자 상의 순전하는 pH에 따라 달라질 수 있으며, 따라서 몇몇 양쪽이온성 계면활성제는 낮은 pH에서는 양이온성 계면활성제로 작용하지만, 높은 pH에서는 음이온성 계면활성제로도 작용할 수 있다. 적합한 양쪽이온성 계면활성제로는 양쪽이온성 인지질이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 인지질로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 (예컨대, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE) 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE)), PEG화된 인지질, PEG-포스파티딜콜린, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-포스파티딜에탄올아민, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)-인지질, mPEG-포스파티딜콜린, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-포스파티딜에탄올아민, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 및 mPEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민이 있다.
음이온성 및 양쪽이온성 인지질을 포함하는 인지질 혼합물이 본 발명에 사용 될 수 있다. 이러한 혼합물로는 리소인지질, 난(egg) 인지질 또는 대두 인지질, 또는 이들의 임의의 조합이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
적합한 생물학적으로 유래된 계면활성제로는 지단백질, 젤라틴, 카세인, 리소자임, 알부민, 카세인, 헤파린, 히루딘 또는 다른 단백질이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 이온성 계면활성제는 담즙산 염이며, 바람직한 담즙산 염은 나트륨 데옥시콜레이트이다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리알콕시에테르이며, 바람직한 폴리알콕시에테르는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 3중 블럭 공중합체, 예컨대 폴록사머 188 및 폴록사머 407이다. 또다른 바람직한 계면활성제는 폴리알콕시에테르가 에테르 결합을 통해 지질에 공유 결합되어 있는 지질이다. 이들 중 바람직한 계면활성제는 PEG화된 인지질이다. 또다른 바람직한 계면활성제는 PEG화된 인지질 메틸 에테르 (예를 들면, mPEG-DSPE)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 입자는 pH 조정제를 더 포함하는 수성 매질에 현탁시킨다. 적합한 pH 조정제로는 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충제, 모노카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 이들의 염, 시트레이트 완충제, 포스페이트, 글리세롤-1-포스페이트, 글리세롤-2-포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노당, 모노알킬화된 아민, 디알킬화된 아민 및 트리알킬화된 아민, 메글루민 (N-메틸글루코사민) 및 아미노산이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 수성 매질은 삼투압 조정제 (예컨대, 글리세린 등), 단당류 (예컨대, 덱스트로스), 2당류 (예컨대, 수크로스, 트레할로스 및 말토스), 3 당류 (예컨대, 라피노스), 및 당 알코올 (예컨대, 만니톨 및 소르비톨)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서는, 입자 현탁액 조성물의 수성 매질을 제거하여 무수 입자를 형성한다. 수성 매질의 제거 방법은 당업계에 공지된 임의의 방법일 수 있다. 하나의 예는 증발법이다. 또다른 예는 냉동건조법 또는 동결건조법이다. 이어서, 무수 입자는 용제, 정제, 캡슐, 현탁액제, 크림, 로션, 에멀젼, 에어로졸, 분말, 서방형 막제어 또는 매트릭스 장치로의 혼입물 (예컨대, 이식편 또는 경피 패치) 등을 비롯한 임의의 허용되는 물리적 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 수성 현탁액을 냉동시켜 보관시 안정성을 개선시킬 수 있다. 안정성 개선을 위한 수성 현탁액의 냉동 방법은 본 출원인에 공동으로 양도되어 동시-계류 중인 미국 특허 출원 제10/270,267호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다.
바람직한 조성물은 0.05 내지 10 ％(중량/부피)의 양으로 존재하는 튜불린 억제제 입자의 수성 현탁액을 포함하고, 상기 입자는 0.05 내지 5 ％(중량/부피)의 이온성 계면활성제 (예를 들면, 데옥시콜레이트) 또는 양쪽이온성 계면활성제 (예를 들면, mPEG-DSPE), 0.05 내지 5 ％(중량/부피)의 폴리알콕시에테르 (예를 들면, 폴록사머 188), 및 제제의 삼투압 조정을 위해 첨가된 글리세린으로 코팅된다.
본 발명의 입자 현탁액은 당업자에게 공지된 방법 및 하기 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
입자/현탁액 제조 방법
본 발명의 입자 현탁액 제조에 이용되는 에너지 부가 방법은 본 출원인에 공동으로 양도되어 동시-계류중인 미국 특허 출원 제60/258,160호, 동 제09/874,799호, 동 제09/874,637호, 동 제09/874,499호, 동 제09/964,273호, 동 제10/035,821호, 동 제60/347,548호, 동 제10/021,692호, 동 제10/183,035호, 동 제10/213,352호, 동 제10/246,802호, 동 제10/270,268호, 동 제10/270,267호 및 동 제10/390,333호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 본 발명을 실시하는데 유용한 일반적인 현탁액 제조 절차는 다음과 같다.
상기 공정은 3가지 일반적인 카테고리로 분류할 수 있다. 각 공정의 카테고리는 (1) 튜불린 억제제 화합물을 수혼화성 제1 유기 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성하는 단계, (2) 이러한 제1 용액과 물의 제2 용매를 혼합하여 튜불린 억제제를 침전시킴으로써 예비현탁액을 생성하는 단계, 및 (3) 에너지를 고전단 혼합 또는 열 형태로 상기 예비현탁액에 부가하여 상기에 규정된 목적하는 크기 범위를 갖는 튜불린 억제제의 안정한 형태를 제공하는 단계를 공유한다.
이들 공정의 3가지 카테고리는 에너지 부가 단계 이전 및 에너지 부가 단계 이후에 수행된 X-선 회절 연구, 시차주사열량측정 (DSC) 연구 또는 다른 적합한 연구를 통해 측정된 튜불린 억제제의 물리적 특성에 기초하여 구별한다.
I. 제1 공정 카테고리
제1 공정 카테고리의 방법은 일반적으로 튜불린 억제제를 수혼화성 제1 용매에 용해시키는 단계, 및 이어서 이 용액을 수용액과 혼합하여, X-선 회절 연구, DSC 연구, 광학 또는 전자 현미경 조사 또는 다른 분석 기술에 의해 측정시 튜불린 억제제가 무정형 형태, 반결정질 형태 또는 과냉각 액체 형태이며 상기 열거된 유효 입자 크기 범위 중 하나에 속하는 평균 유효 입자 크기를 갖는 예비현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 혼합 단계 이후에 에너지 부가 단계를 수행하며, 본 발명의 바람직한 형태에서는 어닐링 단계를 수행한다.
II. 제2 공정 카테고리
제2 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계와 본질적으로 동일한 단계를 포함하지만, 다음과 같은 측면에서 상이하다. 예비현탁액의 X-선 회절 연구, DSC 연구 또는 다른 적합한 분석 연구는 튜불린 억제제가 결정질 형태이며 평균 유효 입자 크기를 갖는다는 것을 보여주고 있다. 에너지 부가 단계 이후의 튜불린 억제제는 본질적으로 에너지 부가 단계 이전과 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖지만, 예비현탁액의 입자에 비해 보다 큰 입자로 응집되는 경향은 더 약하다. 이론에 국한되는 것은 아니지만, 입자 안정성의 차이는 고체-액체 계면에서의 계면활성제 분자의 재정렬로부터 비롯될 수 있는 것으로 여겨진다.
III. 제3 공정 카테고리
제3 공정 카테고리의 방법은 예비현탁액 중의 튜불린 억제제가 평균 유효 입자 크기를 갖는 이쇄성 형태 (예를 들면, 가는 바늘 또는 박판 형태)로 존재하도록 상기 제1 및 제2 공정 카테고리의 최초 두 단계를 변형시킨다. 이쇄성 입자는 적합한 용매, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물, 개별 용액의 온도, 혼합 속도 및 침전 속도 등을 선택하여 형성할 수 있다. 제1 용액을 수용액과 혼합하는 단계 동 안 격자 결함 (예를 들면, 절단면)을 도입하여 이쇄성을 증대시킬 수도 있다. 이는, 예컨대 침전 단계에서 제공되는 급격한 결정화에 의한 것이다. 에너지 부가 단계에서, 상기 이쇄성 결정은 역학적으로 안정화되고 예비현탁액보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정으로 전환된다. 역학적으로 안정화된 입자는 역학적으로 안정화되지 않은 입자에 비해 응집 경향이 약해진 입자를 의미한다. 이러한 경우에, 에너지 부가 단계가 이쇄성 입자를 분쇄 및 코팅한다. 예비현탁액의 입자를 이쇄성 상태가 되도록 함으로써, 입자를 이쇄성 형태로 만드는 단계를 수행하지 않는 유기 화합물 처리 단계에 비해 유기 화합물을 보다 용이하고 신속하게 목적하는 크기 범위에 속하는 입자로 제조할 수 있다.
에너지 부가 단계는 예비현탁액을 캐비테이션(cavitation)력, 전단력 및 충격력에 노출시키는 임의의 방식으로 수행할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서, 에너지 부가 단계는 어닐링 단계이다. 어닐링은 본 발명에 있어서 에너지를 1회 적용하거나 반복하여 적용 (직접 가열하거나 기계적 응력을 가함)한 후에 열 이완시킴으로써 열역학적으로 불안정한 물질을 보다 안정한 형태로 전환시키는 공정으로 정의한다. 이러한 에너지 저하는 고체 형태를 덜 정렬된 격자 구조로부터 보다 정렬된 격자 구조로 전환시킴으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 이러한 안정화는 계면활성제 분자를 고체-액체 계면에서 재정렬시킴으로써 일어날 수 있다.
이들 3가지 공정 카테고리는 하기에 별도로 논의될 것이다. 그러나, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물의 선택, 사용되는 계면활성제의 양, 반응 온도, 용액의 혼합 속도, 침전 속도 등과 같은 공정 조건으로는 임의의 약물이 다음에 논의되 는 카테고리 중 어느 하나에 의해 처리되는 조건이 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
제1 공정 카테고리 뿐만 아니라, 제2 및 제3 공정 카테고리도 2개의 하위 카테고리, 즉 각각 도 4 및 도 5에 도식적으로 나타낸 방법 A 및 B로 더 분류할 수 있다.
본 발명에 따른 제1 용매는 해당 유기 화합물이 비교적 가용성이며 제2 용매와 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물이다. 이러한 용매로는 분자 내의 수소 원자가 전기적으로 음성인 원자 (예컨대, 산소, 질소) 또는 원소 주기율표의 다른 제VA족, 제VIA족 및 제VIIA족에 결합된 수혼화성 양성자성 화합물이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 용매의 예로는 알코올, 아민 (1급 또는 2급), 옥심, 히드록삼산, 카르복실산, 술폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 제1 용매의 다른 예로는 비양성자성 유기 용매가 있다. 이들 비양성자성 용매 중 일부는 물과 함께 수소 결합을 형성할 수 있으나, 이들에게는 유효 양성자 공여기가 없으므로 양성자 수용자로서만 작용할 수 있다. 비양성자성 용매의 일군은 문헌 [International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Ed., 1997)]에 정의된 쌍극성 비양성자성 용매이다:
강한 수소 결합을 형성하도록 적합하게 불안정한 수소 원자를 공여할 수 없고, 약 15를 초과하는 비교적 높은 상대 유전율 (또는, 유전 상수) 및 상당히 큰 영구적 쌍극자 모멘트를 갖는 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드).
쌍극성 비양성자성 용매는 아미드 (완전 치환됨, 질소에 부착된 수소 원자가 결핍됨), 우레아 (완전 치환됨, 질소에 부착된 수소 원자가 없음), 에테르, 시클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 술폰, 술폭시드, 완전 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드, 니트로 화합물 등으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 것들 중에서 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 아세톤, 테트라히드로푸란 (THF), 테트라메틸렌술폰 (술폴란), 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 니트로메탄 및 1,2-프로필렌 글리콜 카르보네이트가 상기 군의 구성원이다.
용매는 일반적으로는 수불혼화성이지만, 적은 부피 (10％ 미만)에서도 충분한 수용해도를 가져 이러한 감소된 부피에서 수혼화성 제1 용매로서 작용하는 용매로부터 선택될 수 있다. 이들의 예로는 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 및 할로겐화된 방향족 화합물, 할로겐화된 알켄 및 할로겐화된 알칸이 있다. 방향족 화합물로는 벤젠 (치환되거나 비치환됨), 및 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 치환된 벤젠의 예로는 크실렌 (오르토, 메타 또는 파라) 및 톨루엔이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 알칸의 예로는 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄 및 시클로헥산이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 할로겐화된 방향족 화합물의 예로는 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 클로로톨루엔이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 할로겐화된 알칸 및 알켄의 예로는 트리클로로에탄, 메틸렌 클로 라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC) 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 모든 용매 군의 예로는 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 카르복실산 (예컨대, 아세트산 및 락트산), 지방족 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜타놀 및 n-프로판올), 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올 및 2,3-부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노아실화된 글리세리드 및 디아실화된 글리세리드, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸술폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌술폰 (술폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르, tert-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화된 방향족, 할로겐화된 알켄, 할로겐화된 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 에스테르, PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, PEG-20 소르비탄 이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리 프로필렌 알기네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)이다. 또다른 바람직한 제1 용매는 락트산이다.
제2 용매는 수성 용매이다. 이 수성 용매는 물 자체일 수 있다. 이 용매는 또한 완충액, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체 및 이들 부형제 조합물을 포함할 수 있다.
방법 A
방법 A에서는, 튜불린 억제제를 우선 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성한다. 튜불린 억제제는 제1 용매에 대한 튜불린 억제제의 용해도에 따라 약 0.01 내지 약 20 ％(중량/부피)로 첨가될 수 있다. 튜불린 억제제를 제1 용매에 모두 용해시키기 위해 농축물을 약 30℃ 내지 약 100℃로 가열하는 것이 필요할 수 있다.
1종 이상의 계면활성제가 첨가된 제2 수용액이 제공된다. 계면활성제는 상기 열거된 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질 또는 생물학적으로 유래된 계면활성제로부터 선택될 수 있다.
제2 용액에 pH 조정제, 예컨대 수산화나트륨, 염산, 아미노산 (예컨대, 글리 신), 트리스 완충제 또는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메글루민 등을 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다. 제2 용액은 약 2 내지 약 12 범위의 pH를 가져야 한다.
이어서, 제1 및 제2 용액을 합한다. 바람직하게는, 제1 용액을 제어된 속도로 제2 용액에 첨가한다. 첨가 속도는 배치 크기 및 튜불린 억제제에 대한 침전 역학에 따라 달라진다. 통상적으로, 소규모 실험실 공정 (1 L 제조)의 경우, 첨가 속도는 약 0.05 cc/분 내지 약 50 cc/분이다. 첨가 단계 동안, 용액은 지속적으로 교반해야 한다. 광학 현미경 조사를 이용하여 무정형 입자, 반결정질 고체 또는 과냉각 액체가 형성되어 예비현탁액이 생성되는 것이 관찰되었다. 또한, 상기 방법은 예비현탁액에 대해 어닐링 단계를 수행하여 무정형 입자, 과냉각 액체 또는 반결정질 고체를 보다 안정한 고체 상태의 결정질로 전환시키는 단계를 포함한다. 생성된 입자는 동적 광산란법 (예를 들면, 광상관 분광, 레이저 회절, 저각 레이저 광산란 (LALLS), 중각 레이저 광산란 (MALLS) 방법), 광 차단 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유변학 또는 현미경 (광학 또는 전자 현미경) 조사에 의해 측정시 상기 열거된 범위의 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다.
에너지 부가 단계는 초음파처리, 균질화, 역류 균질화 (예를 들면, BEE 인코포레이티드(Incorporated) NC에서 시판되는 미니 DeBEE 2000 균질화기; 여기서 유체의 제트 흐름은 제1 경로 방향을 향하고, 구조물을 제1 경로에 개입시켜 상기 유체가 제어된 흐름 경로로 새로운 경로 방향을 향하게 함으로써 유체를 유화시키거나 혼합함), 미세유동체화, 또는 충격력, 전단력 또는 캐비테이션력을 제공하는 다 른 방법을 통해 에너지를 부가하는 것을 포함한다. 상기 단계 동안 샘플은 냉각시키거나 가열할 수 있다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서, 어닐링 단계는 균질화에 의해 수행된다. 본 발명의 또다른 바람직한 형태에서, 어닐링은 초음파처리에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 또다른 바람직한 형태에서, 어닐링은 미국 특허 제5,720,551호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 기재된 유화 장치를 이용하여 수행할 수 있다.
어닐링 속도에 따라, 처리되는 샘플의 온도를 대략 0℃ 내지 30℃의 범위로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 처리되는 고체의 목적하는 상 변화를 수행하기 위해, 어닐링 단계 동안 예비현탁액의 온도를 약 -30℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도로 조정하는 것이 필요할 수도 있다.
방법 B
방법 B는 다음과 같은 측면에서 방법 A와 상이하다. 첫번째 차이점은 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용액에 첨가한다는 것이다. 계면활성제는 상기 열거된 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 인지질 또는 생물학적으로 유래된 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 기재된 공정을 적용하여 얻은 약물 현탁액은 주사용 용액으로 직접 투여될 수는 있으나, 용액의 멸균에 적절한 수단이 적용되어야 한다.
멸균
약물 농축물 (약물, 용매 및 임의의 계면활성제) 및 희석 매질 (물, 및 임의의 완충액 및 계면활성제)을 혼합 전에 분리 멸균하여 예비현탁액을 형성함으로써 멸균시킬 수 있다. 멸균 방법은 3.0 ㎛ 필터를 통해 1차 예비-여과한 다음, 0.45 ㎛ 입자 필터를 통해 여과한 후, 증기 또는 고온 멸균, 또는 0.2 ㎛의 이중막 필터를 통해 멸균 여과하는 것을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
무용매 현탁액 제조
임의로는, 침전시킨 후에 용매를 제거하여 무용매 현탁액을 생성할 수 있다. 이는 원심분리, 투석, 정용여과, 역장 분별, 고압 여과, 또는 당업계에 공지된 다른 분리 기술에 의해 수행할 수 있다. 락트산 또는 N-메틸-2-피롤리디논은 통상적으로 1 내지 3회의 연속적인 원심분리를 수행하고, 각 원심분리 후에 상층액을 따라내어 완전하게 제거한다. 유기 용매가 없는 소정 부피의 새로운 현탁 비히클을 잔류 고체에 첨가하고, 혼합물을 균질화에 의해 분산시킨다. 당업자라면 다른 고전단 혼합 기술이 상기 재구성 단계에 적용될 수 있음을 인지하고 있을 것이다.
부형제 교체
또한, 임의의 바람직하지 않은 부형제, 예컨대 계면활성제를 상기 단락에 기재된 분리 방법을 이용하여 보다 더 바람직한 부형제로 교체할 수 있다. 용매 및 제1 부형제는 원심분리 또는 여과 후에 상층액과 함께 제거할 수 있다. 이어서, 용매 및 제1 부형제가 없는 소정 부피의 새로운 현탁 비히클을 첨가할 수 있다. 별법으로, 새로운 계면활성제를 첨가할 수 있다. 예를 들면, 원심분리하여 상층액을 제거한 후에 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴록사머 188 (제1 부형제), 나트륨 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 이루어진 현탁액을 인지질 (새로운 계면활성제), 글리세롤 및 물로 교체할 수 있다.
동결건조
현탁액은 동결건조 (냉동건조)에 의해 건조시켜 투여에 적합한 현탁액으로 재구성되는 동결건조된 현탁액을 형성할 수 있다. 안정화된 무수 고체를 제조하기 위한 목적을 위해, 팽화제, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 전분, 락토스, 트레할로스 또는 라피노스를 동결건조시키기 전에 첨가할 수 있다. 현탁액은 예를 들면 다음과 같은 임의의 적용가능한 동결건조 프로그램을 이용하여 동결건조시킬 수 있다:
+25℃에서 로딩함
1시간 내에 -45℃로 냉각시킴
평균 3.5시간 동안 -45℃에서 정치함
+15℃까지 온도를 계속적으로 증가시키면서 0.4 mbar 압력으로 33시간 동안 건조시킴
0.03 mbar의 압력으로 +20℃에서 10시간 동안 최종 건조시킴
동결방지제: 만니톨
상기 기재된 미세침전 방법 이외에도, 활성제 입자 (보다 바람직하게는, 나노입자) 제조에 이용되는 당업계에 공지된 임의의 다른 침전 방법을 본 발명과 함께 이용할 수 있다. 이하 다른 침전 방법의 예를 기재한다. 이들은 단지 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
에멀젼 침전 방법
한 적합한 에멀젼 침전 기술이 본 출원인에게 공동으로 양도되어 동시-계류 중인 미국 출원 제09/964,273호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 이 접근법에서, 상기 공정은 (1) 수성상과, 제약상 유효 화합물을 포함하는 유기상을 갖는 다중상 계를 제공하는 단계, 및 (2) 이러한 계를 초음파처리하여 유기상의 일부분을 증발시킴으로써 수성상에 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 미만인 화합물을 침전시키는 단계를 포함한다. 다중상 계를 제공하는 단계는 (1) 수불혼화성 용매를 제약상 유효 화합물과 혼합하여 유기 용액을 제공하는 단계, (2) 1종 이상의 표면 활성 화합물을 이용하여 수성 기재 용액을 제조하는 단계, 및 (3) 상기 유기 용액과 수용액을 혼합하여 다중상 계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기상과 수성상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 기기, 압출 기기, 수동 교반 또는 진탕 기기, 미세유동체화기, 또는 고전단 조건을 제공하는 다른 기기 또는 기술을 사용하는 것을 포함한다. 조 에멀젼은 직경이 대략 1 ㎛ 미만인 크기의 수중 오일 액적을 가질 것이다. 조 에멀젼을 초음파처리하여 마이크로에멀젼을 제공하며, 결국 서브마이크론 크기 입자의 현탁액이 생성된다.
서브마이크론 크기의 입자를 제조하는 또다른 접근법이 본 출원인에게 공동으로 양도되어 동시-계류 중인 미국 출원 제10/183,035호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 상기 공정은 (1) 수성상과, 제약 화합물을 갖는 유기상을 갖는 다중상 계의 조 분산액을 제공하는 단계, (2) 상기 조 분산액에 에너지를 제공하여 미세 분산액을 형성하는 단계, (3) 이러한 미세 분산액을 냉동시키는 단계, 및 (4) 미세 분산액을 동결건조 시켜 제약 화합물의 서브마이크론 크기의 입자를 수득하는 단계를 포함한다. 다중상 계를 제공하는 단계는 (1) 수불혼화성 용매와 제약상 유효 화합물을 혼합하여 유기 용액을 제공하는 단계, (2) 1종 이상의 표면 활성 화합물을 이용하여 수성 기재 용액을 제조하는 단계, 및 (3) 유기 용액을 수용액과 혼합하여 다중상 계를 형성하는 단계를 포함한다. 유기상과 수성상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 기기, 압출 기기, 수동 교반 또는 진탕 기기, 미세유동체화기, 또는 고전단 조건을 제공하는 다른 기기 또는 기술을 사용하는 것을 포함한다.
용매 항-용매 침전
적합한 용매 항-용매 침전 기술이 미국 특허 제5,118,528호 및 동 제5,100,591호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 상기 공정은 (1) 1종 이상의 계면활성제가 첨가될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물 중 생물학적 활성 물질의 액상을 제조하는 단계, (2) 상기 물질에 사용되는 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 비용매 또는 비용매 혼합물의 제2 액상을 제조하는 단계, (3) 상기 단계 (1) 및 (2)의 용액을 교반하면서 함께 첨가하는 단계, 및 (4) 원하지 않는 용매를 제거하여 나노입자의 콜로이드상 현탁액을 생성하는 단계를 포함한다. 상기 '528 특허는 상기 공정이 에너지 공급 없이도 500 nm 보다 작은 물질의 입자를 생성한다고 개시하고 있다.
위상 반전 침전
한 적합한 위상 반전 침전 기술이 미국 특허 제6,235,224호, 동 제6,143,211 호 및 미국 특허 출원 제2001/0042932호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 위상 반전은 연속상 용매계에 용해된 중합체를 고체 거대분자 망상 구조 (여기서, 중합체는 연속상임)로 반전시키는 물리적 현상을 설명하는데 사용되는 용어이다. 위상 반전을 유도하는 한 가지 방법은 연속상에 비용매를 첨가하는 것이다. 중합체는 단일상에서 중합체 풍부 분획 및 중합체 부족 분획으로 이루어진 불안정한 2-상 혼합물로 전이된다. 중합체 풍부 상 중의 비용매의 마이셀 액적은 결정핵형성 부위로 작용하여 중합체로 코팅된다. 상기 '224 특허는 중합체 용액을 특정 조건하에 위상 반전시키면 별개의 마이크로입자 (나노입자 포함)가 자발적으로 형성될 수 있다고 개시하고 있다. 상기 '224 특허는 중합체를 용매에 용해 또는 분산시키는 단계를 개시하고 있다. 또한, 약제를 용매에 용해 또는 분산시킨다. 이러한 공정에 효과적인 결정 시딩 단계의 경우, 제제를 용매에 용해시키는 것이 바람직할 수 있다. 중합체, 제제 및 용매는 함께 연속상을 갖는 혼합물을 형성하는데, 여기서 용매는 연속상이다. 이어서, 상기 혼합물을 10배 이상 과량의 혼화성 비용매에 도입하여 평균 입자 크기가 10 nm 내지 10 ㎛인 마이크로캡슐화된 마이크로입자의 자발적인 형성을 유도한다. 입자 크기는 용매:비용매 부피 비, 중합체 농도, 중합체-용매 용액의 점도, 중합체의 분자량 및 용매-비용매 쌍의 특징에 의해 영향을 받는다. 이러한 공정은 예컨대 에멀젼 형성에 의해 용매의 마이크로액적을 생성하는 단계를 생략한다. 상기 공정은 또한 교반 및/또는 전단력을 부가하지 않아도 된다.
pH 이동 침전
pH 이동 침전 기술은 통상적으로 약물이 용해될 수 있는 pH를 갖는 용액에 약물을 용해시키는 단계, 및 이어서 상기 pH를 약물이 더 이상 용해될 수 없는 지점으로 변화시키는 단계를 포함한다. pH는 특정 제약 화합물에 따라 산성이거나 염기성일 수 있다. 이어서, 용액을 중화시켜 제약상 활성 화합물의 서브마이크론 크기 입자의 예비현탁액을 형성한다. 한 적합한 pH 이동 침전 공정이 미국 특허 제5,665,331호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 이러한 공정은 약제를 결정 성장 개질제 (CGM)와 함께 알칼리성 용액에 용해시키는 단계, 및 이어서 이러한 용액을 적합한 표면-개질 표면-활성제(들)의 존재하에 산으로 중화시켜 상기 약제의 미세 입자 분산액을 형성하는 단계를 포함한다. 침전 단계 이후에 분산액을 정용여과하여 정화시키고, 이어서 분산액의 농도를 목적하는 수준으로 조정하는 단계를 수행할 수 있다. 보고된 바에 따르면, 이러한 공정은 광양자 상관 분광법에 의해 측정시 Z-평균 직경이 400 nm 미만인 미세결정질 입자를 생성한다.
pH 이동 침전 방법의 다른 예는 미국 특허 제5,716,642호, 동 제5,662,883호, 동 제5,560,932호 및 동 제4,608,278호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다.
주입 침전 방법
적합한 주입 침전 기술은 미국 특허 제4,997,454호 및 동 제4,826,689호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 첫째, 적합한 고체 화합물을 적합한 유기 용매에 용해시켜 용매 혼합물을 형성한다. 이어서, 유기 용매와 혼화성인 침전성 비용매를 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 50 ml 부피 당 약 0.01 ml/분 내지 약 1000 ml/분의 주입 속도로 용매 혼합물에 주입하여, 10 ㎛ 미만의 실질적으로 균일한 평균 직경을 갖는 침전되고 비-응집된 고체 화합물 입자의 현탁액을 생성한다. 침전성 비용매를 주입하면서 용액을 교반 (예를 들면, 진탕)하는 것이 바람직하다. 상기 비용매는 입자를 응집되지 않도록 안정화시키는 계면활성제를 함유할 수 있다. 이어서, 입자를 용매로부터 분리한다. 본 발명에 있어서, 온도, 용매에 대한 비용매의 비, 주입 속도, 교반 속도 및 부피의 파라미터들을 고체 화합물 및 목적하는 입자 크기에 따라 변화시킬 수 있다. 입자 크기는 비용매:용매 부피 비 및 주입 온도에 비례하며, 주입 속도 및 교반 속도에 반비례한다. 침전성 비용매는 화합물 및 목적하는 현탁 비히클의 상대적 용해도에 따라 수성 또는 비수성일 수 있다.
온도 이동 침전
온도 이동 침전 기술 (고온-용융 기술로도 공지되어 있음)은 돔(Domb)의 미국 특허 제5,188,837호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 본 발명의 실시양태에서는, (1) 전달시킬 물질 (예컨대, 약물)을 용융된 비히클에 용융 또는 용해시켜 전달시킬 물질의 액상물을 형성하는 단계, (2) 인지질을 수성 매질과 함께 상기 물질 또는 비히클의 융점보다 높은 온도에서 상기 용융된 물질 또는 비히클에 첨가하는 단계, (3) 현탁액을 균질한 미세 제제가 생성될 때까지 비히클의 융점보다 높은 온도에서 혼합하는 단계, 및 (4) 상기 제제를 실온 이하의 온도로 신속하게 냉각시키는 단계에 의 해 지질구를 제조한다.
용매 증발 침전
용매 증발 침전 기술은 미국 특허 제4,973,465호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 상기 '465 특허는 (1) 통상적인 유기 용매 또는 용매 조합물에 용해된 제약 조성물 및 인지질의 용액을 제공하는 단계, (2) 용매(들)을 증발시키는 단계, 및 (3) 용매(들)을 증발시켜 수득한 필름을 격렬하게 교반하여 수용액에 현탁시키는 단계를 포함하는, 미세결정 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 용액에 에너지를 부가하여 충분한 양의 용매를 증발시킴으로써 용매를 제거하여 화합물을 침전시킬 수 있다. 용매는 또한 다른 공지된 기술, 예컨대 용액에 진공을 적용하는 기술 또는 용액 위로 질소를 취입하는 기술로 제거할 수 있다.
반응물 침전
반응물 침전은 제약 화합물을 적합한 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 용매 중에서 이러한 화합물이 포화 상태에 도달하는 양 또는 포화 상태 이전이 되는 양으로 첨가해야 한다. 화합물은 화학 물질과 반응시켜 개질시키거나, 개질된 화합물이 용매에 대한 용해도가 낮아져 용액으로부터 침전되도록 에너지 (예컨대, 열 또는 UV 광 등) 부가에 대한 반응을 변형시켜 개질시킨다.
압착 유체 침전
압착 유체에 의한 침전에 적합한 기술이 미국 특허 제6,576,264호 (상기 문 헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시되어 있다. 이 방법은 수불용성 약물을 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 용액을 기체, 액체 또는 초임계 유체일 수 있는 압착 유체로 분무한다. 용매 중의 용질 용액에 압착 유체를 첨가하면 용질은 과포화 상태에 도달하거나 이에 근접하여 미세 입자로서 침전된다. 이러한 경우, 압착 유체가 약물이 용해되는 용매의 응집 에너지 밀도를 저하시키는 항-용매로서 작용한다.
별법으로, 약물은 압착 유체에 용해시킨 후에 수성상으로 분무할 수 있다. 압착 유체의 급격한 팽창은 유체의 용매력을 저하시켜, 이후에 용질을 수성상에 미세 입자로 침전시킨다. 이러한 경우, 압착 유체는 용매로서 작용한다.
기타 입자 제조 방법
또한, 본 발명의 입자는 활성제를 기계적으로 연마하여 제조할 수 있다. 기계적 연마 기술은, 예컨대 미국 특허 제5,145,684호 (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함되며, 본 발명의 일부를 구성함)에 개시된 것과 같은 제트 밀링, 펄 밀링, 볼 밀링, 해머 밀링, 유체 에너지 밀링 또는 습식 연마 기술을 포함한다.
본 발명의 입자를 제조하는 다른 방법은 활성제를 현탁시키는 방법이다. 이 방법에서, 활성제의 입자는 수성 매질에 직접 첨가되어 수성 매질에 분산됨으로써 예비현탁액을 생성한다. 입자는 보통 입자의 응집을 억제하기 위해 표면 개질제로 코팅한다. 1종 이상의 다른 부형제를 활성제 또는 수성 매질에 첨가할 수 있다.
실시예 1: D-24851 현탁액 (조성물 1)의 소규모 제조 (300 g)
0.1％ 나트륨 데옥시콜레이트, 2.2％ 글리세린 (등장화제) 및 0.142％ 2염기성 나트륨 포스페이트 (완충제)를 함유하는 수성 계면활성제 용액을 저온 (10℃ 미만)으로 냉각시켰다. 락트산 중 D-24851 및 폴록사머 188의 용액을 상기 계면활성제 용액에 첨가하였다. 상기 2가지 용액 혼합시 현탁액이 형성되었다. 현탁액의 총 중량은 300 g이고, 그의 약물 농도는 대략 1 ％(중량/중량)였다. 침전 직후에, 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 고압 균질화를 수행하였다. 락트산을 원심분리에 의해 제거하고, 현탁액을 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 다시 균질화시켰다. 균질화시킨 후에, 현탁액의 입자 크기를 광산란법을 이용하여 조사하였다. 평균 입자 크기는 대략 190 nm였다.
실시예 2: D-24851의 현탁액 (조성물 2) 2,000 g 제조
0.1％ 나트륨 데옥시콜레이트, 2.2％ 글리세린 (등장화제) 및 0.142％ 2염기성 나트륨 포스페이트 (완충제)를 함유하는 수성 계면활성제 용액을 저온 (10℃ 미만)으로 냉각시켰다. 락트산 중 D-24851 및 폴록사머 188의 용액을 상기 계면활성제 용액에 첨가하였다. 상기 2가지 용액 혼합시 현탁액이 형성되었다. 현탁액의 총 중량은 2,000 g이고, 그의 약물 농도는 대략 1 ％(중량/중량)였다. 침전 직후에, 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 고압 균질화를 수행하였다. 락트산을 원심분리에 의해 제거하고, 현탁액을 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 다시 균질화시켰다. 균질화시킨 후에, 현탁액의 입자 크기를 광산란법을 이용하여 조사하였다. 평균 입자 크기는 대략 325 nm였다.
실시예 3: D-24851의 현탁액 (조성물 3)의 대규모 제조 (6,000 g)
0.1％ 나트륨 데옥시콜레이트, 2.2％ 글리세린 (등장화제) 및 0.142％ 2염기성 나트륨 포스페이트 (완충제)를 함유하는 수성 계면활성제 용액을 저온 (10℃ 미만)으로 냉각시켰다. 락트산 중 D-24851 및 폴록사머 188의 용액을 상기 계면활성제 용액에 첨가하였다. 상기 2가지 용액 혼합시 현탁액이 형성되었다. 현탁액의 총 중량은 6,000 g이고, 그의 약물 농도는 대략 1 ％(중량/중량)였다. 침전 직후에, 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 고압 균질화를 수행하였다. 락트산을 원심분리에 의해 제거하고, 현탁액을 대략 10,000 psi의 압력 및 70℃ 미만의 온도에서 다시 균질화시켰다. 균질화시킨 후에, 현탁액의 입자 크기를 광산란법을 이용하여 조사하였다. 평균 입자 크기는 대략 370 nm였다.
실시예 4: 본 발명의 나노현탁액의 안정성
가속 스트레스 (열 사이클, 교반, 동결-해동 및 원심분리)를 이용하여 현탁액의 안정성을 시험하고, 6개월까지 5℃에서 보관하였다. 평균 입자 크기, 제99 백분위수 및 제100 백분위수가 유의하게 변화하지 않았다 (조성물 3의 경우). 또한, 임의의 스트레스 시험에서 응집이 전혀 관찰되지 않았다. 초음파 처리 1분 전 및 1분 후에 입자 크기를 측정하고, 하기 수학식을 이용하여 응집률을 계산하여 응집에 대해 평가하였다:
Figure 112007033806056-PCT00004
식 중, P99는 초음파처리 이전 입자의 입자 크기 분포의 제99 백분위수를 나 타내고, P99S는 초음파처리 이후 입자의 입자 크기 분포의 제99 백분위수를 나타낸다.
실시예 5: D-24851 (조성물 4)
본 발명의 바람직한 조성물:
성분 농도
D-24851 10 mg/g
폴록사머 188 1 mg/g
데옥시콜산, 나트륨 염 1 mg/g
글리세린 22 mg/g
2염기성 나트륨 포스페이트 1.42 mg/g
NaOH 용액, HCl 용액 pH 조정에 사용됨
주사용수 총 중량 100 g으로 조정
PH 8.5
실시예 6: 솔루톨 / 프로판디올 제제 (조성물 5)
본 발명의 조성물과 비교하기 위해 하기 조성물을 제조하였다.
용액 500 g 당 조성:
D-24851 1.0 g (0.2％, 중량/중량)
솔루톨 HS15 375.0 g
1,2 프로판디올 125.0 g
실시예 7: 락트산 제제 (조성물 6)
본 발명의 조성물과 비교하기 위해 다음과 같은 조성물을 제조하였다. 락트산 제제는 D-24851의 과포화된 경구 투여용 용액이다. 이 용액은 과포화된 약물 농도 및 물리적 불안정성 때문에 투여 전에 신선하게 제조되어야 한다는 것이 중요하다. 약물을 제제 세트로 제공하였다. 이들 세트는 다음과 같이 3개의 바이알 또는 3개의 구획 장치를 포함한다:
약물 바이알 ( 바이알 1)의 내용물
1 바이알/구획 (100 mL 용기):
인디불린 (D-24851) 60.0 mg 함유
용매 바이알 A ( 바이알 2)의 내용물
1 바이알/구획 (10 mL 용기):
90％ 락트산 9041.3 mg 함유
용매 바이알 B ( 바이알 3)의 내용물
1 바이알/구획 (75 mL 용기):
글루코스 5705.5 mg
패션 프루트 향료 10.0 mg
정제수 51347.0 mg 함유
제조 후 D-24851-락트산 음료 용액의 조성
1 바이알/용기:
성분 양
D-24851 60.0 mg
락트산 7269.2 mg
글루코스 5601.8 mg
패션 프루트 향료 9.8 mg
정제수 50413.4 mg 함유
실시예 8: 바람직한 조성물
성분 농도
화학식 1의 화합물 범위 0.1 내지 10 ％(중량/중량)
제1 바람직한 계면활성제 (또는 군) 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴록사머 범위 0.01 내지 5 ％(중량/중량)
제1 바람직한 계면활성제 (또는 군) 음이온성 또는 양쪽이온성 계면활성제, 예를 들면 담즙산 염, 인지질, 또는 혼합물 범위 0.01 내지 5 ％(중량/중량)
부형제 1 완충제, 예를 들면 나트륨 포스페이트 범위 1 내지 5O mM
부형제 2 등장화제, 예를 들면 글리세린 또는 트레할로스 범위 1 내지 5 ％(중량/중량)
실시예 9: 바람직한 조성물
Figure 112007033806056-PCT00005
Figure 112007033806056-PCT00006
실시예 10: 조성물 4, 5 및 6의 생체이용률 및 약동학 비교 연구
본 연구는 6 마리의 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이 (수컷 3 마리 및 암컷 3 마리)에서 교차 설계하여 수행하였다. 시험 약물 조성물은 경구 및 정맥내 투여 경로 둘 모두로 투여하였다.
다음과 같이 투여 처방하였다:
A: 조성물 6, 경구 투여, 5 mg/kg/투여량
B: 조성물 4, 경구 투여, 5 mg/kg/투여량
C: 조성물 4, 정맥내 투여, 5 mg/kg/투여량
D: 조성물 5, 정맥내 투여, 0.2 mg/kg/투여량
혈액 샘플은 모든 동물로부터 다음과 같은 시점에 채취하였다:
경구 투여: 투여 전, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48 및 54 시간. 투여 후 60 시간에 추가의 혈액 샘플을 채취하였다 (조성물 4).
정맥내 투여: 투여 전, 및 투여 후 0.033, 0.083, 0.17, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 시간. 투여 후 10, 16, 24, 36, 48 및 60 시간에 추가의 혈액 샘플을 채취하였다 (조성물 4).
샘플 수집: 혈액 샘플을 Li-헤파린을 함유하는 튜브에 수집하고, 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 조성물 4를 정맥내 투여한 동물의 경우, 샘플을 2개의 유사 분취액으로 나누었다. 하나의 샘플은 원심분리하여 혈장을 수득하고, 다른 전혈 샘플은 시험 혈장 샘플과 함께 대략 -20℃에서 보관하였다. 인디불린의 혈장 및 혈액 농도를 공인된 HPLC 방법으로 측정하였다. 정량 한계 (LOQ)는 2 ng/ml이다. 수득한 시험 샘플의 부피는 약 100 내지 300 ㎕였다. 수득한 혈장 및 혈액 농도를 비-구획성 약동학 평가에 사용하였다.
D-24851의 경구 및 정맥내 투여 후의 중간 혈장 및 혈액 농도-시간 프로파일을 표 1 및 2에 기재하였다.
Figure 112007033806056-PCT00007
Figure 112007033806056-PCT00008
실시예 10에 기재된 처방 하에, 정맥내 주사 후의 서방형 약동학을 이용하여 D-24851의 나노현탁액 제제, 바람직하게는 조성물 4를 특성화하였다. 표 1 및 2에 나타내고 도 1에 도시한 바와 같이, 정맥내 주사한 조성물 4는 조성물 5에 비해 통상적인 정맥내 혈장 곡선을 나타내지 못하였다. 높은 Cmax 값과 D-24851 혈장 농도의 급격한 기하급수적인 감소 대신, 서방형 프로파일이 관찰되었다. D-24851에 대한 유효 농도가 100 mg/ml를 초과할 것으로 예상되므로, 나노현탁액 (조성물 4)은 15 시간 넘게 효능을 나타낼 것이나, 솔루톨 용액 (조성물 5)은 2 시간 미만으로만 효과적일 것이다.
투여량 직선성이 0.2 내지 5 mg/kg이라는 가정 하에 조성물 5 (솔루톨/프로판디올 용액)를 0.2 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여한 경우의 혈장 AUC 값에 대한 상이한 조성물들의 혈장 AUC 값에 기초하여 상기 상이한 조성물에 대한 절대 생체이용률을 산출하였다.
10％ 수성 락트산 용액으로 단일 경구 투여 (5 mg/kg)한 후의 조성물 4의 절대 생체이용률은 11.5％로 산출되었다.
락트산 용액 (조성물 6)은 락트산 함량이 높아 매우 쓴 맛이 나기 때문에 구토를 유발하며 허용성도 낮았다. 이와 달리, 나노현탁액 (조성물 4)은 락트산이 모두 제거되어 긍적적인 대안을 제공하기 때문에 상기 나노현탁액의 허용성이 훨씬 더 양호하였다.
위와 같은 약동학 특성 및 이에 따라 조성물 4를 정맥내 주사한 후에 D-24851의 혈장 반감기가 증가하기 때문에 Cmax 값이 낮아져 주사 후에 보다 양호한 허용성이 달성되었다. 포유동물에게 투여되는 D-24851의 전체 투여량이 전체 치료 주기에 걸쳐 감소될 수 있어 조성물 4의 전반적인 허용성 또한 개선되었다. 또한, 조성물 4는 조성물 5에 비해 7배보다 더 오랜 기간 유효 혈장 수준을 나타내므로 투여 간격이 연장되며, 이에 따라 전체 치료 주기에 걸쳐 포유동물에게 조성물을 투여하는 횟수를 감소시킬 수 있는데, 이 때 투여된 조성물은 보다 자주 투여되는 용액에 비해 여전히 동등한 종양 억제 효능을 유지하면서 부작용을 상당히 감소시켰다.
실시예 11: 조성물 4의 독성 프로파일 비교
조성물 4의 아만성(subchronic) 독성을 평가하기 위해, 개 (수컷 3 마리 및 암컷 3 마리)를 4주의 시간 프레임에 걸쳐 처치하였다. 조성물 4를 2.61 mg/kg, 5.62 mg/kg 및 12.1 mg/kg의 상이한 투여량 수준으로 정맥내 주사하였다.
모든 동물로부터 혈액 샘플을 다음과 같은 시점에 채취하였다: 적용 후 1, 2, 4, 8, 16, 24, 36 및 48 시간. HPLC을 이용하여 D-24851의 농도 수준을 측정하였다.
표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, D-24851 혈장 농도는 투여량에 따라 달라진다. 혈장 프로파일은 투여 후 제1일 및 제27일에 유사한 등급으로 나타났다.
Figure 112007033806056-PCT00009
Figure 112007033806056-PCT00010
D-24851 및 본 발명의 다른 튜불린 억제제에 대해 수득한 서방형 프로파일은 그 작용 방식 때문에 특별한 관심의 대상이 된다. 튜불린 억제제의 경우, 증식하는 세포의 특정 주기에 유효 약물 농도를 제공하는 것이 중요하다. 모든 세포가 동일한 시간에 동일한 세포 주기에 있지 않다는 사실 때문에 가능한 많은 암 세포에 치료 효과를 제공하기 위해서는 장기간에 걸쳐 충분한 혈장 농도를 제공하는 것이 필요하다. 본 발명은 전체 투여량을 감소시킴으로써 변경된 치료 처방을 제공할 수 있으므로 고도의 독성을 나타내는 항신생물제, 예컨대 D-24851에 특히 유용하다. 따라서, 비경구 투여된 조성물 4의 약동학 프로파일 이점은 종래의 조성물에 비해 더 높은 약물 효능을 나타낼 것이다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 조성물을 포유동물 (바람직하게는, 인간)에게 투여하여 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 치료상 유효량은 튜불린 억제제 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 것이며, 이는 볼루스 또는 제어된 속도로 투여된다. 바람직하게는, 상기 투여량이 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 것이다.
투여 경로 (예를 들면, 국소, 비경구 또는 경구 투여 경로) 및 투여 처방은 숙련된 임상의가 치료할 증상의 정확한 특징, 증상의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 신체적 상태 등과 같은 요소들에 기초하여 결정할 것이다. 선택되는 제제의 특정 유형은 화합물, 투여 횟수 및 치료할 질환과 같은 다양한 요소에 따라 달라질 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 암 치료를 위한 본 발명 조성물의 용도가 본 발명에 있어 특히 중요한 측면이다. 치료할 암의 유형으로는 전이의 확산을 포함하는 전이성 암종, 항종양제 내성 종양, 튜불린 억제제 민감성 종양 또는 이들의 조합이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 치료할 수 있는 다른 의학적 장애로는 자가면역 질환, 천식 및 알레르기성 반응, 및 췌장염, 패혈성 쇼크, 알레르기성 비염 및 류마티스성 관절염 등을 비롯한 염증성 장애가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 면역억제제로서 및 다른 면역조절 활성을 위해 투여될 수 있다.
실시예 12: 조성물 4 및 5를 투여한 래트에서의 정맥내 약동학 비교 연구
D-24851 나노현탁액 (조성물 4) 정맥내 약동학을 래트에서 연구하였다. 요시다(Yoshida; 등록상표) AH13 육종을 피하 이식한 래트 모델을 이용하여 투여량 및 투여 횟수 둘 모두를 변경시킴으로써 투여 계획을 최적화시키고, 이후의 종양 성장을 기록하였다. 꼬리 정맥으로의 정맥내 처리를 0.1 g 종양 중량에서 시작하였다. 래트에서의 약동학은, q2d 2, 5 및 10 mg/kg을 정맥내 투여하고, 혈장 및 전혈 샘플 모두를 HPLC에 의해 분석하는 연구를 1개월 동안 수행하여 결정하였다. 조직 분포는 14C-D-24851을 사용하여 수컷 래트 (n=3)에 10 mg/kg을 정맥내 투여한 후에 PK 비교용으로도 사용되는 유기 용액 중 D-24851 0.25 mg/kg을 정맥내 투여 (n=4)한 경우와 비교하여 결정하였다.
나노현탁액의 평균 입자 크기는 260 nm이고, 99％가 0.540 ㎛ 미만이었다. 투여 횟수는 투여 수준을 동시에 증가시켜 1주일에 2회로 감소시킬 수 있으며, 이 때 98％의 종양이 억제되었다 (표 7). 이러한 최적화된 계획에서, 약물 수준의 중요성을 도 6에 나타내었다.
Figure 112007033806056-PCT00011
단일 투여 후의 정맥내 약동학은 혈장 농도가 증가하여 2 시간의 tmax에서 Cmax에 도달한 후에, 배출 단계 개시 전까지 오랜 시간에 걸쳐 약물 수준이 지속되는 것을 보여준다 (도 7). Cmax 결과에서 투여량에 비례하는 것이 관찰되었으며, AUC는 훨씬 더 많이 증가하였는데, 이는 대사 효소의 포화를 반영하는 것일 수 있다 (표 8). 유기 용액 중의 낮은 농도가 AUC, tmax 및 t1 /2를 크게 감소시켰다.
Figure 112007033806056-PCT00012
래트에 q2d 10 mg/kg을 반복하여 정맥내 투여한 결과 제15일 후의 AUC 및 Cmax가 제1일 후의 AUC 및 Cmax와 유사한 것으로 나타났다 (도 8). 따라서, 측정가능한 약물의 축적이 관찰되지 않았다. 암컷 래트는 수컷 래트에 비해 AUC 및 t1 /2가 증가한 것으로 나타났다. 일반적으로, 고로딩량을 사용하는 장기 약동학은 고투여량의 약물을 자주 투여하는 것을 포함하는 계획에서 관찰되는 계획 의존성을 뒷받침한다. 이와 달리, 솔루톨/프로판디올 용액제 (조성물 5)는 약물 수준 지속 기간이 매우 짧은 제한된 투여량을 제공하였다.
장기 PK는 14C ADME 연구에서 관찰된 조직 분포 결과와 일치한다. 정맥내 투여 후 처음에는 MPS, 간 및 비장 기관에서 높은 수준이 관찰되었으며, 이후에 감소하였다. 이에 비해, 약물의 솔루톨/프로판디올 용액 (조성물 5)의 경우에는 간 수준이 시간이 지남에 따라 서서히 높아졌다. D-24851 나노현탁액 제형화된 약물 (조성물 4)은 MPS 조직으로부터 서서히 방출되므로, 다른 기관, 예컨대 지방 및 소장에서의 수준이 높아졌다. 이와 달리, 조성물 5의 경우에는, 약물 수준이 처음에는 상기 다른 조직에서 최고 수준에 도달하였다가 이후에 감소하였다 (표 9). 솔루톨/프로판디올 용액 비히클 중의 약물은 독성 때문에 0.25 mg/kg만 래트에게 전달될 수 있었다. 이와 달리, D-24851 나노현탁액 중 약물은 10 mg/kg을 투여하였다.
Figure 112007033806056-PCT00013
D-24851에 대해 관찰된 투여량 의존성 항-종양 효과는 정맥내 전달에 충분한 로딩량을 사용하는 제제를 필요로 한다. 이는 결정 나노현탁액을 사용하여 만족스럽게 수행하였다. 조직 분포는 나노현탁액이 처음으로 MPS, 간 및 비장 기관을 표적화시킨다는 것을 보여준다. 이후에, 약물이 외부로 방출되었으며, 소수성 약물에 친화성을 가질 것으로 예상되는 다른 기관, 예를 들면 지방에서 약물의 조직 수준이 증가하였다. 약동학은 정맥내 투여 후에 혈장 약물 수준이 증가하였음을 보여주고 있는데, 이는 처음 저장소로부터 가용성 약물이 방출되었음을 의미하며, 이로부터 효능에 필요한 장기간 유지되는 약물 수준이 달성되었다.
솔루톨/프로판디올 용액 제제 (조성물 5)에 비해, D-24851 나노현탁액 (조성물 4)은 훨씬 더 높은 투여량 (15 mg/kg 대 0.25 mg/kg)을 허용하였으며, 장기간 혈장 농도 수준을 유지하였다. 세포 주기 민감성 온콜리틱스(oncolytics) 작용 메카니즘에 기초하여, 상기 지속적인 활성은 예비 효능 연구에서 나타난 바와 같이 매우 효과적일 것으로 예상된다. 조직 분포 연구 결과는 약동학에 의해 나타낸 정맥내 저장 효과와 일치하였다.
본 발명에 따른 조성물을 이용함으로써, 이전에 생체이용률 문제가 있는 것으로 여겨지던 약물이 우수한 생체이용률을 갖는 투여 형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims (78)

  1. 평균 유효 입자 크기가 약 15 nm 내지 약 50 ㎛인, 1종 이상의 하기 화학식 1의 튜불린 억제제 화합물의 입자를 포함하는 나노미립자 제약 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112007033806056-PCT00014
    상기 식에서,
    X는 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아실, 카르복시, 알콕시, 히드록시, 관능적으로 개질된 히드록시기, 아릴, 헤테로아릴 또는
    Figure 112007033806056-PCT00015
    이고,
    여기서 Y 및 Z는 독립적으로 NR, O 또는 S이고, 이 때 R은 수소, 알킬, 아릴, 아실, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐 또는 아미노카르보닐이고,
    R3 및 R3'는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는
    X는 NR8R9이고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아실, 아릴 또는 헤테 로아릴이고;
    A, B, C 및 D는 독립적으로 질소 또는 탄소이고,
    단, A가 질소이면 R4는 존재하지 않고, A가 탄소이면 R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
    B가 질소이면 R5는 존재하지 않고, B가 탄소이면 R5는 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
    C가 질소이면 R6은 존재하지 않고, C가 탄소이면 R6은 수소, 할로겐 또는 알킬이고,
    D가 질소이면 R7은 존재하지 않고, D가 탄소이면 R7은 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
    R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 아실 또는 아릴이며;
    R2는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 시클로알케닐옥시카르보닐 또는 헤테로시클로알케닐옥시카르보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112007033806056-PCT00016
    인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, Y 및 Z가 산소이고, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3'가 수소이며, R1이 알킬아릴인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, X가 아실, 아실아릴 또는 아실헤테로아릴인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 할로겐화된 벤질기이고, A, B, C 및 D가 탄소이고, R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이며, R3이 피리딘인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    Figure 112007033806056-PCT00017
    인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(4-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-시클로펜틸옥시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카르보닐-2-메틸프로프-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]글리옥실아미드; 및
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 및 아미노산 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정질 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코 올, 폴리비닐피롤리돈, 트리에탄올아민 스테아레이트, 아민 옥시드, 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체, 폴록사머, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-β-데실-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드, 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노닐-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 및 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실술페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 술페이트, 나트륨 알기네이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 포스파티드산 및 이들의 염, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 담즙산 및 이들의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산 및 그의 염, 칼슘 스테아레이트, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 디옥틸술포숙시네이트, 나트륨 술포숙신산의 디알킬에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 인지질이 천연 또는 합성 인지질인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 인지질이 포스파티드, 음이온성 인지질, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노신, 포스파티드산, 리소인지질, 폴리에틸렌 글리콜-인지질 컨쥬게이트, 난(egg) 인지질, 대두 인지질, 음이온성 PEG-인지질 및 음이온성 메톡시 PEG-인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 인지질이 리간드에 공유결합된 관능기를 더 포함하는 것인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약상 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 양이온성 지질, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4급 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹 시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로겐화물, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, POLYQUAT, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4급화된 폴리옥시 에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOL, ALKAQUAT, 알킬 피리디늄 염, 아민, 아민 염, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화된 4급 아크릴아미드, 메틸화된 4급 중합체, 양이온성 구아 검, 벤즈알코늄 클로라이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 트리에탄올아민 및 폴록사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 양쪽이온성 계면활성제가 양쪽이온성 인지질, 포스파티딜콜린, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), PEG화된 인지질, PEG-포스파티딜콜린, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-포스파티딜에탄올아민, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)-인지질, mPEG-포스파티딜콜린, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-포스파티딜에탄올아민, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 및 mPEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 생물학적으로 유래된 계면활성제가 지단백질, 젤라틴, 카세인, 리소자임, 알부민, 카세인, 헤파린, 히루딘 및 다른 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제8항에 있어서, 아미노산 및 이들의 유도체가 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌 및 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, pH 조정제를 더 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, pH 조정제가 수산화나트륨, 염산, 트리스 완충제, 모노카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 이들의 염, 시트레이트 완충제, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노당, 모노알킬화된 아민, 디알킬화된 아민 및 트리알킬화된 아민, 메글루민 (N-메틸글루코사민) 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 삼투압 조정제를 더 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 삼투압 조정제가 글리세린, 단당류, 무기 염 및 당 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이 0.1 mg/g 내지 200 mg/g의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이 0.5 mg/g 내지 50 mg/g의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이 약 1 mg/g 내지 50 mg/g의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 입자의 평균 유효 입자 크기가 약 10 ㎛ 이하인 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 나노입자의 평균 유효 입자 크기가 약 2 ㎛ 이하인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 비경구, 경구, 구강, 치주, 직장, 비강, 폐, 국소, 경피, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 안구내, 뇌내, 림프내, 폐, 관절내, 경막내 및 복막내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여되는 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 주사용 제제, 용액제, 지연 방출형 제제, 제어 방출형 제제, 확장 방출형 제제, 박동 방출형 제제 및 속방형 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 액체 분산액 형태로 제형화되는 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 앰풀, 좌약, 동결건조 제제, 지연 방출형 제제, 제어 방출형 제제, 확장 방출형 제제, 박동 방출형 제제 및 속방형 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 투여 형태로 제제화되는 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 패치, 흡입가능한 분말제, 현탁액제, 크림 및 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제제화되는 조성물.
  32. 제1항의 1종 이상의 튜불린 억제제 화합물과 1종 이상의 계면활성제를 튜불린 억제제 화합물 입자의 현탁액을 형성하기에 충분한 조건하에 충분한 시간 동안 합하는 것을 포함하는, 1종 이상의 튜불린 억제제 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 현탁액에 에너지를 부가하여 튜불린 억제제 입자를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 에너지 부가 단계가 초음파처리, 균질화, 밀링, 고전단 압출 또는 미세유동체화를 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 예비현탁액 형성 단계가
    (i) 유효량의 1종 이상의 튜불린 억제제를 수혼화성 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및
    (ii) 상기 용액을 제2 용매와 혼합하여 이쇄성(friable) 형태 입자의 예비현탁액을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 제1 용매가 N-메틸-2-피롤리디논, 락트산, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드, 락트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜타놀, n-프로판올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 모노아실화된 모노글리세리드 및 디아실화된 모노글리세리드, 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 알기네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카르보네이트, 락트산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 제2 용매가 물, 완충액, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체 및 부형제 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용매에 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제, 및 아미노산 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세릴 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 에스테르, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로스, 히드록시셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정질 셀룰로스, 다당류, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸전분, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 트리에탄올아민 스테아레이트, 아민 옥시드, 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트래거캔스, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에 스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체, 폴록사머, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-이소노닐페녹시폴리(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-β-D-글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-β-D-말토시드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코시드, n-헥실-β-D-글루코피라노시드, 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노닐-β-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 및 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 칼륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실술페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 술페이트, 나트륨 알기네이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 포스파티드산 및 이들의 염, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 담즙산 및 이들의 염, 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 글리코데옥시콜산, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산 및 그의 염, 칼슘 스테아레이트, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 디옥틸술포숙시네이트, 나트륨 술포숙신산의 디알킬에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트 및 인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 인지질이 천연 또는 합성 인지질인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 인지질이 포스파티드, 음이온성 인지질, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노신, 포스파티드산, 리소인지질, 폴리에틸렌 글리콜-인지질 컨쥬게이트, 난 인지질, 대두 인지질, 음이온성 PEG-인지질 및 음이온성 메톡시 PEG-인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 인지질이 리간드에 공유결합된 관능기를 더 포함하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 리간드가 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체 및 제약상 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제39항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 키토산, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 양이온성 지질, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4급 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 -15-디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일 수화물, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 일수화물, N-알킬 (C12 -14)디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드 (DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로겐화물, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, POLYQUAT 10, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4급화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOL, ALKAQUAT, 알킬 피리디늄 염, 아민, 아민 염, 이미드 아졸리늄 염, 양성자화된 4급 아크릴아미드, 메틸화된 4급 중합체, 양이온성 구아 검, 벤즈알코늄 클로라이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 트리에탄올아민 및 폴록사민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 제39항에 있어서, 양쪽이온성 계면활성제가 양쪽이온성 인지질, 포스파티딜콜린, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민, 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE), PEG화된 인지질, PEG-포스파티딜콜린, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-포스파티딜에탄올아민, PEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민, PEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)-인지질, mPEG-포스파티딜콜린, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-포스파티딜에탄올아민, mPEG-디아실-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민, mPEG-디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 및 mPEG-디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 제39항에 있어서, 생물학적으로 유래된 계면활성제가 지단백질, 젤라틴, 카세인, 리소자임, 알부민, 카세인, 헤파린, 히루딘 또는 다른 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제39항에 있어서, 아미노산 및 이들의 유도체가 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌 및 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  50. 제32항에 있어서, X가
    Figure 112007033806056-PCT00018
    인 방법.
  51. 제50항에 있어서, Y 및 Z가 산소이고, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3'가 수소이며, R1이 알킬아릴인 방법.
  52. 제32항에 있어서, X가 아실, 아실아릴 또는 아실헤테로아릴인 방법.
  53. 제51항에 있어서, R1이 할로겐화된 벤질기이고, A, B, C 및 D가 탄소이고, R2, R4, R5, R6 및 R7은 수소이며, R3이 피리딘인 방법.
  54. 제32항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    Figure 112007033806056-PCT00019
    인 방법.
  55. 제32항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(4-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-시클로펜틸옥시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카르보닐-2-메틸프로프-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]글리옥실아미드; 및
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  56. 제32항에 있어서, 나노입자의 평균 입자 크기가 약 10 ㎛ 이하인 방법.
  57. 제32항에 있어서, 나노입자의 평균 입자 크기가 약 2 ㎛ 이하인 방법.
  58. 유효량의 제1항의 조성물을 포유동물에게 투여하여 상기 포유동물을 치료하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 조성물이 항종양, 항천식, 항알레르기, 면역억제 또는 면역조절 활성을 갖는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 면역 장애로 규명된 의학적 장애의 치료에 이용되는 방법.
  62. 제58항에 있어서, 항종양제 내성 종양, 전이의 발생 및 확산을 포함하는 전이성 암종, 튜불린 억제제 민감성 종양, 또는 항종양제 내성이고 튜불린 억제제 민감성인 종양의 치료에 이용되는 방법.
  63. 제58항에 있어서, 염증성 장애로 규명된 의학적 장애의 치료에 이용되는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 의학적 장애가 췌장염, 패혈성 쇼크, 알레르기성 비염, 류 마티스성 관절염 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 더 포함하는 것인 방법.
  65. 크기가 약 15 nm 내지 약 50 ㎛인 1종 이상의 제1항의 튜불린 억제제 화합물 입자의 포유동물 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
  66. 제65항에 있어서, 포유동물이 면역 장애, 염증성 장애, 항종양제 내성 종양, 전이의 발생 및 확산을 포함하는 전이성 암종, 튜불린 억제제 민감성 종양, 항종양제 내성이고 튜불린 억제제 민감성인 종양, 췌장염, 패혈성 쇼크, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의학적 장애에 대해 치료되는 것인 용도.
  67. 제66항에 있어서, X가
    Figure 112007033806056-PCT00020
    인 용도.
  68. 제67항에 있어서, Y 및 Z가 산소이고, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3'가 수소이며, R1이 알킬아릴인 용도.
  69. 제66항에 있어서, X가 아실, 아실아릴 또는 아실헤테로아릴인 용도.
  70. 제68항에 있어서, R1이 할로겐화된 벤질기이고, A, B, C 및 D가 탄소이고, R2, R4, R5, R6 및 R7이 수소이며, R3이 피리딘인 용도.
  71. 제66항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    Figure 112007033806056-PCT00021
    인 용도.
  72. 제66항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(4-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-시클로펜틸옥시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카르보닐-2-메틸프로프-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]글리옥실아미드; 및
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  73. 제58항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    Figure 112007033806056-PCT00022
    인 방법.
  74. 제58항에 있어서, 튜불린 억제제 화합물이
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(4-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-시클로펜틸옥시카르보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카르보닐-2-메틸프로프-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드;
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]글리옥실아미드; 및
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카르보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제58항에 있어서, 나노미립자 조성물이 포유동물에서 개선된 생체이용률을 나타내는 것인 방법.
  76. 제58항에 있어서, 나노미립자 조성물이 포유동물에서 서방 활성을 나타내는 것인 방법.
  77. 제58항에 있어서, 포유동물이 조성물의 개선된 허용성을 경험하는 것인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 개선된 허용성이 튜불린 억제제를 포함하는 나노미립자 형태의 조성물의 투여 시간 간격을 튜불린 억제제를 포함하는 나노미립자 형태가 아닌 조성물의 투여 시간 간격에 비해 증가시킨 결과인 방법.
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