KR20060015553A - 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형 - Google Patents

항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20060015553A
KR20060015553A KR1020057020567A KR20057020567A KR20060015553A KR 20060015553 A KR20060015553 A KR 20060015553A KR 1020057020567 A KR1020057020567 A KR 1020057020567A KR 20057020567 A KR20057020567 A KR 20057020567A KR 20060015553 A KR20060015553 A KR 20060015553A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
surfactant
acid
particles
group
Prior art date
Application number
KR1020057020567A
Other languages
English (en)
Inventor
바렛 이. 라비노우
랜디 화이트
종-손 선
조셉 충 탁 웡
제임스 이. 킵
마크 제이. 도티
크리스틴 엘. 레벡크
파블로스 파파도포울로스
Original Assignee
백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 filed Critical 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Publication of KR20060015553A publication Critical patent/KR20060015553A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 1 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 항균제 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제의 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 약물을 함유하는 1 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제를 포함한다. 상기 입자는 레이저 회절법으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는다.
나노-현탁제, 계면활성제 코팅, 수성 현탁제

Description

항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형 {FORMULATION TO RENDER AN ANTIMICROBIAL DRUG POTENT AGAINST ORGANISMS NORMALLY CONSIDERED TO BE RESISTANT TO THE DRUG}
관련 출원에 대한 상호 참조:
본 출원은 2003년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제60/466,354호를 우선권으로 청구하고 있다.
본 발명은 항균제의 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제의 제형에 관한 것이다.
시험관내 살균 민감도 시험을 근거로 하여, 특정한 유기체에 대하여 유효한 것으로 간주되는 항균제의 수준을 결정할 수 있다. 이는 약물의 MIC (최소 억제 농도)로 지칭된다. 한편, 안전성 연구는 환자 또는 시험용 동물에게 안전하게 제공될 수 있는 약물의 양을 결정해줄 것이다. 이와 같이 투여될 수 있는 약물의 최대량은 숙주 동물에 대한 최대 생물학적 노출을 결정해줄 것인데, 이는 약물 농도 대 시간 플롯의 곡선 아래 면적 (AUC), 약물 농도 대 시간 플롯의 피크 높이, 조직 수준 대 시간 등에 의해 통상적으로 측정된다. 생체내 실험의 순간적 조직 또는 혈장 수준을 MIC 수치와 비교하여, 생체액 중에서 획득 가능한 약물 수준의 상대적 효능을 결정할 수 있다. 자유 약물 수준 만이 중요한 파라미터이기 때문에 실제적인 비교는 혈장 단백질 결합에 대해 보정해야만 하는데, 이는 이러한 상태에서는 약물이 자유로이 확산되어 생체막을 횡단할 수 있기 때문이다.
이러한 분석 결과, 특정 유기체 균주, 또는 보다 정확하게는 특정 수준 아래의 MIC 값을 갖는 특정 유기체 균주에 일반적으로 사용될 수 있는 약물이 무엇인지를 명시하는 임상 문헌이 정립되었다. 한 예로서, 항진균제 이트라코나졸 (itraconazole)은 이 약물에 대한 MIC가 8을 초과하는 칸디다 알비칸스 (Candida albicans) 균주에 대해 유효한 것으로 생각되지 않는다 (예를 들어, C. 알비칸스 (C. albicans) 균주 c43 (ATCC 번호 201794)의 경우에는, SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00001
이트라코나졸에 대한 MIC80이 16 ㎍/ml이다). 이들 칸디다 알비칸스 균주는 이트라코나졸에 대해 내성이 있는 것으로 생각된다. 이는 투여될 수 있는 상기 약물의 표준 투약 수준을 미리 추정하게 해준다.
그러나, 어떠한 방법이 투여될 수 있는 항균제 (예: 이트라코나졸)의 양을 실질적으로 증가시키는데 이용 가능한 경우에는, 지금까지 이러한 약물에 의해서는 치료할 수 없었던 것으로 간주되는 감염을 치료하는 것이 가능할 수도 있다. 이러한 방법은 약물을 나노-현탁제 (nanosuspension)로서 제형화함으로써 가능하다. 계면활성제 코팅에 의해 안정화된 마이크론 미만 크기의 약물 결정은 일부 경우에는 혈류 내로 주사시 즉시 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 대신, 이들은 비장과 간의 고정된 대식세포에 의해 포획된다. 이러한 은신처로부터, 약물은 장기간 (수일)에 걸쳐 서서히 방출될 것이다. 이는, 주사된 경우 통상적으로 가용화된 약물과는 대조적으로, 훨씬 더 신속하게 혈중 농도 감소를 나타낸다.
약물의 용해도를 증가시키기 위해 통상적으로 제형화되는 항균제의 한 예가 트리아졸 항진균제인 이트라코나졸이다 (도 2). 이트라코나졸은 전신 진균증, 특히 아스페르길루스증 (aspergillosis) 및 칸디다증 (candidiasis)에 대해 유효하다. 용해도의 결여와 연관된 생체내 이용효율 문제점을 극복하기 위해, 이트라코나졸의 신규한 경구 및 정맥내 제제를 제조하였다. 예를 들어, 이트라코나졸의 생체내 이용효율은, 약물과 봉입 복합체를 형성하는 담체 올리고당류인 히드록시프로파일-베타-시클로덱스트린에서 제형화하여 수용해도를 증가시킨 경우에 증가된다. 시판용 제제는 상표명 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00002
주사제로써 공지되어 있고, 얀센 파마슈티칼 프로덕츠 엘.피. (JANSSEN PHARMACEUTICAL PRODUCTS, L.P.)에 의해 개발되었다. 이 약물은 현재 애보트 랩 (Abbott Labs)이 제조하고 오르토 바이오텍, 인크 (Ortho Biotech, Inc.)가 배급하고 있다.
정맥내 이트라코나졸은 선택된 임상 상황 하에 유용할 수 있다. 기타 약물과의 동시 치료로 인해 경구용 약물을 효과적으로 흡수할 수 없는 질환인, AIDS 환자에게서의 위산 결핍증 (achlorhydria), 또는 경구용 약물을 섭취할 수 없는 중환자의 위산 결핍증이 그 예이다. 현재 시판되고 있는 제품인 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00003
주사제는 10 g의 히드록시프로파일-베타-시클로덱스트린 ("HPBCD"로서 지칭됨)과 함께 250 mg의 이트라코나졸을 함유하는 25 ml용 유리 바이알로 이용 가능하도록 만든 것이 다. 이들 바이알은 사용하기에 앞서 0.9% 식염수 50 ml에서 희석시킨다. 이로써 생성된 시클로덱스트린 농도는 재구성된 제품 내에서 10% (w/v)를 초과한다. HPBCD는 전통적으로 주사용으로서는 안전한 것으로 간주되어 왔지만 고농도, 예를 들어 10%에서는 동물 모델의 내피 조직에 상당한 변화를 유발시키는 것으로 보고되었다 [참조: Duncker G.; Reichelt J., Effects of the pharmaceutical cosolvent hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on porcine corneal endothelium. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (Germany) 1998, 236/5, 380-389].
정맥내 주사를 위해 난수용성 (poorly water-soluble)인 약물을 제형화하기 위해 흔히 기타 부형제를 사용한다. 예를 들어, 파클리탁셀 (paclitaxel) (Taxol
Figure 112005061908968-PCT00004
; Bristol-Myers Squibb에 의해 제조됨)은 52.7% (w/v)의 크레모포어 (Cremophor)
Figure 112005061908968-PCT00005
EL (폴리옥시에틸화 피마자유) 및 49.7% (v/v)의 탈수 알코올, USP를 함유하고 있다. 크레모포어
Figure 112005061908968-PCT00006
EL을 투여하면, 바람직하지 못한 과민성 반응이 유발될 수 있다 [참조: Volcheck, G. W., Van Dellen, R.G. Anaphylaxis to intravenous cyclosporine and tolerance to oral cyclosporine: case report and review. Annals of Allergy, Asthma, and Immunology, 1998, 80, 159-163; Singla A.K.; Garg A.; Aggarwal D., Paclitaxel and its formulations. International Journal of Pharmaceutics, 2002, 235/1-2, 179-192].
본 발명은 물리적 및 생물학적 성질을 기준으로 하여, 항균제가 제형화되지 않은 상태 또는 기존의 제형보다 더 유효하도록 만드는 조성물을 개시한다. 사용된 접근법은 항균제를 나노-현탁제로서 제형화하는 것이다. 이는 제형화되지 않은 약물에 대해 내성이 있는 것으로 통상 여겨지는 미생물을 처치하기 위해 개선된 제형을 이용할 수 있게 해준다. 통상적인 제형화 접근법은 용해도 또는 생체내 이용효율만을 증강시키고자 하였다. 이러한 방법에는 pH 변화, 염 형태의 변형, 유기 개질제 또는 시클로덱스트린의 사용이 포함된다. 본 발명에 개시된 접근법은 약물의 약동학적 특징을 변화시키고 훨씬 더 많은 양이 투약될 수 있도록 하여, 용해도와 생체내 이용효율만을 개선시킴으로써 달성될 수 있었던 것에 비해 효능을 크게 개선시킨다. 급성 독성 시험은 나노-현탁제로서 제형화되는 경우, 보다 많은 양의 약물을 동물에게 투여될 수 있음을 입증했다. 따라서, 보다 더 많은 양의 약물이 표적 기관에서 그 효능을 발휘하도록 이용 가능하다.
발명의 요약
본 발명은 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기의 항균제 입자의 수성 현탁제 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물에는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 약물을 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제가 포함된다. 이러한 입자는 광 산란 (HORIBA) 또는 현미경 측정으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 입자는 약 1 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 약 150 nm 내지 약 1 마이크론, 또는 이에 속하는 임의의 범위 또는 범위의 조합이어야 한다.
본 발명은 제약용으로 적합하다.
본 발명의 한 양태에서, 항균제는 항진균제이다. 바람직한 양태에서, 항진균제는 트리아졸 항진균제이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 트리아졸 항진균제는 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 에베르코나졸, 제나코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸 및 포사코나졸 중에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 항진균제는 이트라코나졸이다.
본 발명에서 입자를 코팅시키는데 적합한 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 또는 아미노산과 이의 유도체 중에서 선택될 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 (i) 항진균제를 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계; (ii) 이 용액을 수성인 제2 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 형성하는 단계; 및 (iii) 이러한 예비-현탁액에 에너지를 부가하여 평균 유효 입자 크기가 약 5 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 1 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 약 150 nm 내지 약 1 마이크론, 또는 이에 속하는 임의의 범위 또는 범위의 조합인 입자를 형성시키는 단계를 포함하는 미량침전법에 의해 제조되는데, 상기 항진균제의 용해도는 제2 용매에서 보다 제1 용매에서 더 크고, 제1 용매 또는 제2 용매는 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 발명은 또한, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 항균제를 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제로 항균제를 제형화함으로써, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 항균제가 되도록 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 항균제를 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제로서 제형화된 항균제를 대상체에게 투여함으로써, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 의한 대상체의 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이들 및 기타 국면 및 특징들은 다음 도면과 수반된 명세서를 참조로 하여 논의될 것이다.
도 1은 트리아졸 항진균제의 일반적인 분자 구조이고;
도 2는 이트라코나졸의 분자 구조이고;
도 3은 현탁제를 제조하기 위해 본 발명에 사용된 미량침전 공정의 방법 A의 개략도이고;
도 4는 현탁제를 제조하기 위해 본 발명에 사용된 미량침전 공정의 방법 B의 개략도이고;
도 5는 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00007
의 약동학을 본 발명의 이트라코나졸의 제형 1 현탁제의 약동학과 비교한 그래프인데, 여기서 ITC는 제형 1을 볼루스 (bolus) 주사 (80 mg/kg)한 후에 측정된 이트라코나졸의 혈장 농도이고; ITC-OH는 제형 1을 볼루스 주사 (80 mg/kg)한 후에 측정된 일차 대사물, 히드록시이트라코나졸의 혈장 농도이고; Total (총)은 제형 1을 볼루스 주사 (80 mg/kg)한 후에 측정된 이트라코나졸과 히드록시이트라코나졸을 합한 농도 (ITC + ITC-OH)이고; Sporanox-ITC는 20 mg/kg Sporanox IV를 볼루스 주사한 후에 측정된 이트라코나졸의 혈장 농도이고; Sporanox-ITC-OH는 20 mg/kg Sporanox IV의 볼루스 주사 후에 측정된 일차 대사물, 히드록시이트라코나졸의 혈장 농도이고; Sporanox-Total은 20 mg/kg Sporanox IV를 볼루스 주사한 후에 측정된 이트라코나졸과 히드록시이트라코나졸을 합한 농도 (ITC + ITC-OH)이고;
도 6은 시험관내 용해 실험에서 측정된, 신속하게 용해되는 제형, 형태 A와 서서히 용해되는 (대식세포 표적화) 제형, 형태 B에 대한 약물 수준을 비교한 그래프인데, 형태 A에 대한 약물 수준이 형태 B에 의해 획득 가능한 것 보다 훨씬 더 높고;
도 7은 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00008
주사제 및 제형 14288-1 및 14288-B로 치료한 면역억제 랫트에 대한, 일정 시간에 걸친 체중에 대한 결과를 비교하는 그래프이고;
도 8은 투여될 수 있는 투여량이 많을 수록 표적 기관 (본 경우에는 신장)에서 나타날 수 있는 약물 수준이 높아진다는 것을 보여주는, 신장 약물 수준 대 용량의 그래프이고;
도 9는 표적 기관 (신장)에서의 약물 수준이 높을 수록 더 많은 수의 감염성 유기체가 사멸된다는 것을 보여주는, 진균 계수치 대 신장 약물 수준 (N = 나노-현탁제; S = Sporanox IV 용액)의 그래프이고;
도 10은 이트라코나졸 내성 C. 알비칸스에 의해 전신 감염된 랫트에게 10일 동안 항진균제를 매일 투약하거나 격일로 투약한 후의 사망률/빈사율 프로파일을 도시한 그래프이다.
본 발명이 상이한 많은 형태의 양태를 허용하긴 하지만, 본 명세서가 본 발명 원리의 한 예시로서 간주되어야 하고 본 발명이 예시된 특정 양태로 제한되지 않아야 한다는 인식하에, 이의 특정 양태가 도면에 제시되고 본원에 상세히 기재될 것이다.
본 발명은 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제의 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물에는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 약물을 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제가 포함된다. 본 발명에 기재된 조성물은 약물의 약동학적 특징을 변화시키고 훨씬 더 많은 양이 투약될 수 있도로 하므로, 용해도와 생체내 이용효율만을 개선시킴으로써 달성될 수 있었던 것에 비해 훨씬 개선된 효능을 제공해준다. 계면활성제 코팅에 의해 안정화된 마이크론 미만 크기의 약물 결정은 일부 경우에는, 혈류 내로의 주사시 즉시 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 대신, 이들은 비장과 간의 고정 대식세포에 의해 포획된다. 이러한 은신처로부터, 약물은 장기간 (수일)에 걸쳐 서서히 방출될 수 있다. 급성 독성 시험은 나노-현탁제로서 제형화되는 경우, 보다 더 많은 양의 약물을 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다는 것을 입증해주었다. 따라서, 표적 기관에서 이용 가능하여 보다 더 많은 양의 약물이 효능을 발휘한다.
본 발명에서의 입자는 광 산란 (HORIBA) 또는 현미경 측정으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 입자는 약 1 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 약 150 nm 내지 약 1 마이크론, 또는 이에 속하는 임의의 범위 또는 범위의 조합이어야 한다. 본 발명의 조성물은 해당 약물에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 의한 감염증을 치료하기 위해 특정 대상체에게 투여될 수 있다.
항균제는 바람직하게는, 난수용성인 유기 화합물이다. "난수용성"이란 화합물의 수용해도가 10 mg/ml 미만, 바람직하게는 1 mg/ml인 것을 의미한다. 바람직한 부류의 항균제는 항진균제이다. 바람직한 항진균제는 도 1에 도시된 바와 같은 일반적인 분자 구조를 갖는 트리아졸 항진균제이다. 트리아졸 항진균제의 예에는 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 에베르코나졸, 제나코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸 및 포사코나졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 바람직한 항진균제는 이트라코나졸이다. 이트라코나졸의 분자상 구조는 도 2에 도시되어 있다.
본 발명은 제약용으로 적합하다. 본 발명의 조성물은 정맥내, 뇌내, 수막강내, 림프관내, 폐, 관절내 및 복강내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서는, 조성물의 수성 매질을 제거하여 건조 입자를 형성시킨다. 수성 매질을 제거하는 방법은 당해 분야에 공지된 임의의 방법일 수도 있다. 한 가지 예가 증발이다. 또 다른 예는 냉동 건조 또는 동결 건조이다. 이어서, 건조 입자를 용제, 정제, 캅셀제, 현탁제, 크림, 로션, 에멀젼, 에어로졸, 분말제, 지속적 방출을 위해 저장기 또는 매트릭스 장치 내로의 혼입 (예: 삽입물 또는 경피용 패치) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 허용 가능한 물리적 형태로 제형화시킬 수 있다.
입자가 대식세포에 의해 흡수되지 말아야 하는 경우에는, 이러한 입자가 5 ㎛ 초과 (예를 들면, 50 ㎛ 미만, 또는 7 ㎛ 미만) 또는 150 nm 미만 (예를 들면, 100 ㎛ 미만)일 수 있다. 이들 입자는 비경구, 경구, 볼, 치주, 직장, 비내, 폐, 경피 또는 국소 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 경로에 의해 투여할 수 있다. 비경구 투여 방식에는 정맥내, 동맥내, 수막강내, 복강내, 안내, 관절내, 수막강내, 뇌내, 근육내, 피하 등이 포함된다.
본 발명의 수성 현탁제를 냉동시켜 저장시 안정성을 개선시킬 수도 있다. 안정성을 개선시키기 위해 수성 현탁제를 냉동시키는 것은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되고 현재 계류중인 미국 특허원 제60/347,548호에 기재되어 있다.
본 발명의 한 양태에서, 항균제는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50% 중량 대 용적 (w/v), 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 30% w/v, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20% w/v의 양으로 존재한다.
본 발명에서 입자를 코팅시키는데 적합한 계면활성제는 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 또는 아미노산과 이의 유도체 중에서 선택될 수 있다. 이온성 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성일 수 있다.
적합한 음이온성 계면활성제에는 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 포타슘 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 소듐 알기네이트, 디옥틸 소듐 설포석시네이트, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노신, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티드산 및 이의 염, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 콜린산 및 기타 담즙산 (예: 콜린산, 데옥시콜린산, 글리코콜린산, 타우로콜린산, 글리코데옥시콜린산) 및 이의 염 (예: 소듐 데옥시콜레이트 등)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제로서 인지질을 사용할 수도 있다. 적합한 인지질에는 예를 들어, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산, 및 이의 염이 포함된다.
쯔비터이온성 계면활성제는 전기적으로 중성이지만, 동일한 분자 내에 국소적 양전하 및 음전하를 보유하고 있다. 적합한 쯔비터이온성 계면활성제에는 쯔비터이온성 인지질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 인지질에는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디아실-글리세로-포스포에탄올아민 [예: 디미리스토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일-글리세로-포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일-글리세로-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 디올레올릴-글리세로-포스포에탄올아민 (DOPE)]이 포함된다. 음이온성 인지질과 쯔비터이온성 인지질을 포함하는 인지질의 혼합물을 본 발명에 이용할 수 있다. 이러한 혼합물에는 리소포스포리피드, 난 (egg) 또는 대두 인지질, 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 인지질은 음이온성 또는 쯔비터이온성 인지질이든 아니면 인지질의 혼합물이든지 간에, 염 첨가 또는 탈염되거나, 수소화 또는 부분 수소화되거나, 또는 천연의 반합성 또는 합성일 수 있다. 인지질은 또한, 수용성 또는 친수성 중합체와 접합되어, 본 발명에서 대식세포로의 전달을 특이적으로 표적화할 수 있다. 그러나, 접합된 인지질은 다른 적용 분야에서 기타 세포 또는 조직을 표적화하기 위해 사용할 수도 있다. 바람직한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인데, 이는 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로도 알려져 있다. PEG의 분자량은 예를 들어, 200 내지 50,000으로 다양할 수 있다. 시판중인 흔히 사용되고 있는 일부 PEG에는 PEG 350, PEG 550, PEG 750, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, 및 PEG 5000이 포함된다. 인지질 또는 PEG-인지질 접합체 (conjugate)에 단백질, 펩티드, 탄수화물, 당단백질, 항체, 또는 제약적 활성 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 리간드에 공유적으로 부착될 수 있는 관능기를 혼입시킬 수도 있다. 이들 관능기는 예를 들어, 아미드 결합 형성, 디설피드 또는 티오에테르 형성, 또는 바이오틴/스트렙타비딘 결합을 통하여 리간드와 접합될 수 있다. 리간드-결합 관능기의 예에는 헥사노일아민, 도데카닐아민, 1,12-도데칸디카복실레이트, 티오에탄올, 4-(p-말레이미도페닐)부티라미드 (MPB), 4-(p-말레이미도메틸)시클로헥산-카복사미드 (MCC), 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (PDP), 석시네이트, 글루타레이트, 도데카노에이트 및 바이오틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 양이온성 계면활성제에는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 또는 알킬 피리디늄 할라이드, 또는 장쇄 알킬 아민, 예를 들면 n-옥틸아민 및 올레일아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 비이온성 계면활성제에는 글리세릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 [Macrogol 및 Brij], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 (폴리솔베이트: Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 솔비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로파일렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로파일렌 공중합체 (폴옥사머: poloxamer), 폴옥사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로파일셀룰로스, 히드록시프로파일메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류 (이에는 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 히드록시에틸전분 (HES)이 포함된다), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 본 발명의 바람직한 형태에서는, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로파일렌 공중합체, 및 바람직하게는 프로파일렌 글리콜과 에틸렌 글리콜의 블록 공중합체이다. 이러한 중합체는 폴옥사머 (POLOXAMER)란 상표명 (종종 PLURONIC
Figure 112005061908968-PCT00009
으로 지칭되기도 함)으로 시판되고 있으며, 몇몇 공급업체 (Spectrum Chemical and Ruger 포함)에 의해 시판중이다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르에는 알킬 단쇄를 갖는 것이 포함된다. 이러한 계면활성제의 한 가지 예는 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트인 SOLUTOL
Figure 112005061908968-PCT00010
HS 15로서 이는 공급처 (바스프 악티엔게젤샤프트 (BASF Aktiengesellschaft))에 의해 제작되었다.
표면 활성 생물학적 분자에는 알부민, 카세인, 히루딘, 또는 기타 적당한 단백질과 같은 분자가 포함된다. 다당류 생물 제제에는 전분, 헤파린 및 키토산이 포함되고 이들로 이루어지지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 적합한 계면활성제에는 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌, 페닐알라닌 등의 모든 아미노산, 또는 이들 아미노산의 유도체, 예를 들면 아미드 또는 에스테르 유도체, 및 이들 아미노산으로부터 형성된 폴리펩티드가 포함된다.
바람직한 이온성 계면활성제는 담즙 염이고, 바람직한 담즙 염은 데옥시콜레이트이다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리알콕시에테르이고, 바람직한 폴리알콕시에테르는 폴옥사머 188이다. 또 다른 바람직한 비이온성 계면활성제는 솔루톨 HS 15 (폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트)이다. 또 다른 바람직한 비이온성 계면활성제는 히드록시에틸전분이다. 생물학적으로 유래된 바람직한 계면활성제는 알부민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 계면활성제는 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5% w/v, 보다 바람직하게는 약 0.005 내지 약 5% w/v, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5% w/v의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, pH 조정제를 추가로 포함하는 수성 매질에 입자를 현탁시킨다. 적합한 pH 조정제에는 염산, 황산, 인산, 모노카복실산 (예를 들면, 아세트산 및 락트산), 디카복실산 (예를 들면, 석신산), 트리카복실산 (예를 들면, 시트르산), THAM (트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 메글루민 (N-메틸글루코사민), 수산화나트륨, 및 아미노산, 예를 들면 글리신, 아르기닌, 리신, 알라닌, 히스티딘 및 류신이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 수성 매질은 삼투압 조정제, 예를 들면 글리세린, 단당류, 예를 들면 덱스트로스, 이당류, 예를 들면 수크로스, 삼당류, 예를 들면 라피노스, 및 당 알코올, 예를 들면 만니톨, 자일리톨 및 솔비톨을 부가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 조성물은 0.01 내지 50% w/v으로 존재하는 이트라코나졸 입자의 수성 현탁제를 포함하는데, 이러한 입자는 0.001 내지 5% w/v의 담즙 염 (예: 데옥시콜레이트) 및 0.001 내지 5% w/v 폴리알콕시에테르 (예: 폴옥사머 188)로 코팅시키고, 글리세린을 부가하여 제형의 삼투압을 조정한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 약 0.01 내지 50% w/v로 존재하는 이트라코나졸 입자의 수성 현탁제를 포함하는데, 이러한 입자는 약 0.001 내지 5% w/v의 담즙산 (예를 들면, 데옥시콜레이트) 및 0.001 내지 5% w/v 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트로 코팅시키고, 글리세린을 부가하여 제형의 삼투압을 조정한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 약 0.01 내지 50% w/v으로 존재하는 이트라코나졸의 수성 현탁제를 포함하는데, 입자는 약 0.001 내지 5% w/v의 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트로 코팅시키고, 글리세린을 부가하여 제형의 삼투압을 조정한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 약 0.01 내지 50% w/v으로 존재하는 이트라코나졸의 수성 현탁제를 포함하는데, 입자는 약 0.001 내지 5% w/v 알부민으로 코팅시킨다.
본 발명에서 현탁제를 제조하는 방법은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되고 현재 계류중인 미국 특허출원 제60/258,160호; 제09/874,799호; 제09/874,637호; 제09/874,499호; 제09/964,273호; 제10/035,821호, 제60/347,548호; 제10/021,692호; 제10/183,035호; 제10/213,352호; 제10/246,802호; 제10/270,268호; 제10/270,267호 및 제10/390,333호에 기재되어 있다. 본 발명의 입자에 유용한 현탁제를 제조하는 일반적인 과정은 다음과 같다.
공정은 3가지의 일반적인 카테고리로 분류할 수 있다. 이러한 공정 카테고리 각각은 (1) 항진균제를 수-혼화성의 제1 유기 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시키는 단계; (2) 이러한 제1 용액을, 항진균제를 침전시키기 위한 물의 제2 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 생성시키는 단계; 및 (3) 에너지를 고전단 혼합 또는 열의 형태로 상기 예비-현탁액에 부가하여, 상기 규정된 목적 크기 범위를 갖는 안정한 형태의 항진균제를 제공하는 단계를 공유한다.
이러한 3가지 공정 카테고리는 X선 회절 연구, 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 연구, 또는 에너지 부가 단계 이전 및 에너지-부가 단계 이후에 수행된 기타 적합한 연구를 통하여 결정된 항진균제의 물리적 특성을 기준으로 하여 구별된다. 제1 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전의 예비-현탁액 중의 항진균제는 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태를 취하며, 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 항진균제는 예비-현탁액과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기 (즉, 약 50 ㎛ 미만)를 갖는 결정성 형태이다.
제2 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전의 항진균제는 결정성 형태이고, 평균 유효 입자 크기를 갖는다. 에너지 부가 단계 후, 항진균제는 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이지만, 에너지 부가 단계 후의 결정은 응집되는 경향이 낮다.
유기 화합물이 응집되는 경향이 낮은 것은 레이저 동적 광 산란법과 광학 현미경검사법으로 관찰된다.
제3 공정 카테고리에서는, 에너지 부가 단계 이전의 항진균제는 부스러지기 쉬운 (friable) 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는다. "부스러지기 쉬운"이란 입자가 깨지기 쉬워 보다 용이하게 더 작은 입자로 파손되는 것을 의미한다. 에너지 부가 단계 후, 유기 화합물은 예비-현탁액의 결정 보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정성 형태이다. 부스러지기 쉬운 결정성 형태의 유기 화합물을 놓아 두는데 필요한 단계들을 거침으로써, 후속적인 에너지 부가 단계를, 보다 덜 부스러지기 쉬운 결정 형태의 유기 화합물에 비해 보다 신속하고도 효율적으로 수행할 수 있다.
에너지 부가 단계는 예비-현탁액을 공동화 (cavitation), 전단력 또는 충격력에 노출시키는 임의의 방식으로 수행할 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서, 에너지 부가 단계는 어닐링 단계이다. 어닐링은 본 발명에 있어서, 에너지 (직접적인 열 또는 기계적 응력)를 단일 적용하거나 반복해서 적용한 다음 열 이완시킴으로써, 열역학적으로 불안정한 물질을 보다 안정한 형태로 전환시키는 공정으로 정의된다. 이러한 에너지 저하는 고체 형태를 덜 정렬된 격자 구조에서 보다 더 정렬된 격자 구조로 전환시킴으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 이러한 안정화는 계면활성제 분자를 고체-액체 계면에 재정렬시킴으로써 이루어질 수 있다.
이들 3가지 공정 카테고리는 다음에 별도로 논의될 것이다. 그러나, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물의 선택, 사용된 계면활성제의 양, 반응 온도, 용액의 혼합 속도, 침전 속도 등의 공정 조건은 다음에 논의된 카테고리들 중의 어느 하나 하에 처리될 모든 약물에 허용되도록 선택할 수 있다.
제1 공정 카테고리, 뿐만 아니라 제2 및 제3 공정 카테고리는 2개의 서브카테고리, 즉 도 3 및 4에 각각 도식적으로 나타낸 방법 A 및 B로 추가로 분류될 수 있다.
본 발명에 따른 제1 용매는 관심있는 유기 화합물이 비교적 가용성이고 제2 용매와 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물이다. 이러한 용매에는 분자 중의 수소 원자가 전기음성 원자, 예를 들면 산소, 질소, 또는 원소 주기율표의 기타 제VA족, 제VIA족 및 제VII A족 원자와 결합되는 수-혼화성의 양성자성 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매의 예에는 알코올, 아민 (1급 또는 2급), 옥심, 히드록삼산, 카복실산, 설폰산, 포스폰산, 인산, 아미드 및 우레아가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
제1 용매의 기타 예에는 비양성자성 유기 용매가 포함되기도 한다. 이들 비양성자성 용매 중의 몇 가지는 물과 수소 결합을 형성할 수 있지만, 유효 양성자 공여기가 결여되어 있기 때문에 단지 양성자 수용체로서만 작용할 수 있다. 한 가지 부류의 비양성자성 용매는 쌍극성의 비양성자성 용매인데, 이는 다음에 의해 규정된 바와 같다 [참조: International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Ed., 1997]:
강력한 수소 결합을 형성하기 위해 적절하게 불안정한 수소 원자를 공여할 수 없는, 상당한 크기의 영구적 쌍극자 모멘트를 갖고 대략 15를 초과하는 비교적 높은 상대 유전율 (또는 유전 상수)을 나타내는 용매, 예를 들면 디메틸 설폭시드.
쌍극성의 비양성자성 용매는 아미드 (부착된 수소 원자가 없는 질소를 수반하여 완전 치환됨), 우레아 (질소에 부착된 수소 원자를 전혀 갖지 않으면서 완전 치환됨), 에테르, 사이클릭 에테르, 니트릴, 케톤, 설폰, 설폭시드, 완전 치환된 포스페이트, 포스포네이트 에스테르, 포스포르아미드, 니트로 화합물 등으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 특히, 디메틸설폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 2-피롤리디논, 1,3-디메틸이미다졸리디논 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 아세톤, 테트라히드로푸란 (THF), 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 및 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 니트로메탄이 이러한 부류의 구성원들이다.
일반적으로는 수-불혼화성이지만, 낮은 용적 (10% 미만)에서 충분한 수용해도를 지녀 이러한 감소된 용적에서도 수-혼화성의 제1 용매로서 작용하는 용매가 선택될 수도 있다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 및 할로겐화 방향족물, 할로겐화 알켄 및 할로겐화 알칸이 포함된다. 방향족물의 예에는 벤젠 (치환되거나 치환되지 않음) 및 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 아렌이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 치환된 벤젠의 예에는 크실렌 (오르토, 메타 또는 파라) 및 톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 알칸의 예에는 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄 및 시클로헥산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 방향족물의 예에는 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 클로로톨루엔이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 할로겐화 알칸 및 알켄의 예에는 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드 (EDC) 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 모든 용매 부류의 예에는 N-메틸-2-피롤리디논 (N-메틸-2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 2-피롤리디논 (2-피롤리돈으로 지칭되기도 함), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 카복실산 (예: 아세트산 및 락트산), 지방족 알코올 (예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3-펜탄올 및 n-프로판올), 벤질 알코올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 (부탄디올), 에틸렌 글리콜, 프로파일렌 글리콜, 모노- 및 디아실화 모노글리세리드 (예: 글리세릴 카프릴레이트), 디메틸 이소소르비드, 아세톤, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라메틸렌설폰 (설폴란), 아세토니트릴, 니트로메탄, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸 에테르 (TBME), 방향족 탄화수소, 알켄, 알칸, 할로겐화 방향족물, 할로겐화 알켄, 할로겐화 알칸, 크실렌, 톨루엔, 벤젠, 치환된 벤젠, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 (EDC), 헥산, 네오펜탄, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 예를 들면 PEG-4, PEG-8, PEG-9, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-120, PEG-75, PEG-150), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (예를 들면, PEG-4 디라우레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-6 이소스테아레이트, PEG-8 팔미토스테아레이트, PEG-150 팔미토스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 (예를 들면, PEG-20 솔비탄 이소스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르 (예를 들면, PEG-3 디메틸 에테르, PEG-4 디메틸 에테르), 폴리프로파일렌 글리콜 (PPG), 폴리프로파일렌 알기네이트, PPG-10 부탄디올, PPG-10 메틸 글루코스 에테르, PPG-20 메틸 글루코스 에테르, PPG-15 스테아릴 에테르, 프로파일렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로파일렌 글리콜 라우레이트, 및 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 제1 용매는 N-메틸-2-피롤리디논이다. 또 다른 바람직한 제1 용매는 락트산이다.
제2 용매는 수성 용매이다. 이러한 수성 용매는 물 그 자체일 수 있다. 상기 용매는 완충제, 염, 계면활성제(들), 수용성 중합체, 및 이들 부형제의 조합물을 함유할 수도 있다.
방법 A
방법 A (도 3 참조)에서는, 항균제를 먼저 제1 용매에 용해시켜 제1 용액을 생성시킨다. 항균제는 제1 용매 중에서의 항균제의 용해도에 따라서 약 0.01% (w/v) 내지 약 50% (w/v)를 부가할 수 있다. 이러한 항균제를 제1 용매에 완전히 용해시키기 위해서는, 농축물을 약 30 내지 약 100℃ 하에 가열하는 것이 필요할 수 있다.
제2 수용액에 하나 이상의 계면활성제를 첨가한다. 계면활성제는 상기 제시된 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 생물학적으로 유래된 계면활성제 중에서 선택될 수 있다.
수산화나트륨, 염산, 트리스 완충제 또는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메글루민 등의 pH 조정제를 제2 용매에 부가하는 것이 바람직할 수도 있다. 제2 용액은 약 3 내지 약 11 범위 내의 pH를 지녀야 한다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 마이크론 미만 크기의 항균제 입자의 제조 방법은 제1 용액을 제2 용액에 첨가하는 단계를 포함한다. 첨가 속도는 배치 크기와, 항균제에 대한 침전 역학에 의해 좌우된다. 전형적으로, 소규모의 실험실내 공정 (1리터 제조)의 경우에는 첨가 속도가 분당 약 0.05 cc 내지 약 10 cc이다. 첨가하는 동안, 상기 용액을 일정하게 진탕시켜야 한다. 광학 현미경 검사 결과, 무정형 입자, 반결정성 고형물 또는 과냉각 액체가 형성되어 예비-현탁액을 생성시키는 것이 관찰되었다. 본 발명의 방법은 상기 예비-현탁액을 어닐링 단계를 거쳐, 무정형 입자, 과냉각 액체 또는 반결정성 고형물을 보다 안정한 결정성 고체 상태로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다. 이로써 생성된 입자는 동적 광 산란법 [예를 들면, 상기 제시된 범위 내에서의 광상관 분광법, 레이저 회절, 낮은-각 레이저 광 산란 (LALLS), 중간-각 레이저 광 산란 (MALLS), 광 엄폐 (light obscuration) 방법 (예를 들면, 코울터 방법), 유동학, 또는 현미경 검사법 (광 또는 전자)]에 의해 측정된 바와 같은 평균 유효 입자 크기를 가질 것이다.
에너지-부가 단계는 에너지를 초음파 처리, 균질화, 역류 균질화 [예를 들어, 유체 제트가 제1 경로를 따라 유도되고, 특정 구조가 제1 경로 내에 개입되어 유체가 새로운 경로를 따라 제어된 유동 경로로 재유도될 수 있도록 하여, 유체의 유화 또는 혼합을 유발시켜 주는 미니 DeBEE 2000 균질화기; BEE 인코포레이티드, NC로부터 입수 가능함], 미세유동화, 또는 충격, 전단 또는 공동화 (cavitation) 힘을 제공해주는 기타 방법을 통하여 첨가하는 것을 포함한다. 이 단계 동안 샘플을 냉각 또는 가열시킬 수 있다. 본 발명의 한 가지 바람직한 형태에서, 어닐링 단계는 균질화로 수행한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서, 어닐링 단계는 초음파 처리로 달성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서는, 어닐링 단계는 미국 특허 제5,720,551호 (본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성한다)에 기재된 바와 같은 유화 처리 장치를 사용함으로써 달성할 수 있다.
어닐링 속도에 따라서, 가공 처리된 샘플의 온도를 대략 -30℃ 내지 100℃ 범위 내로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 가공 처리된 고형물 내에서 목적하는 상 변화를 일으키기 위해서는, 어닐링 단계 동안 예비-현탁액의 온도를 약 -30 내지 약 100℃ 범위 내의 온도로 조정하는 것이 필요할 수도 있다.
방법 B
방법 B는 다음 국면에 있어서 방법 A와 상이하다. 첫 번째로 상이한 점은 계면활성제 또는 계면활성제 조합물을 제1 용액에 첨가하는 것이다. 계면활성제는 상기 제시된 바와 같은 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 또는 생물학적으로 유래된 계면활성제 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 기재된 공정들을 적용함으로써 수득한 약물 현탁제는 주사용 용제로서 직접 투여할 수 있는데, 단 주사용 수 (Water for Injection)를 제형에 사용하고 용액 멸균에 적당한 수단을 적용해야 한다. 멸균은 예비-현탁액을 형성하기 위해 혼합하기에 전에 약물 농축물 (약물, 용매, 및 임의의 계면활성제) 및 희석 매질 (물, 및 임의의 완충제 및 계면활성제)를 별개로 멸균시킴으로써 달성할 수 있다. 멸균 방법에는 먼저 3.0 마이크론 필터를 통하여 예비-여과시킨 다음, 0.45 마이크론 입자 필터를 통하여 여과시킨 후, 스팀 또는 열 멸균, 또는 2개의 중복되는 0.2 마이크론 막 필터를 통하여 멸균 여과시키는 것이 포함된다.
임의로, 침전 후에 용매를 제거함으로써 무용매 현탁제를 제조할 수 있다. 이는 원심분리, 투석, 투석여과 (diafiltration), 역장 (force-field) 분획화, 고압 여과, 또는 당해 분야에 널리 공지된 기타 분리 기술에 의해 달성될 수 있다. N-메틸-2-피롤리디논의 완전한 제거는 전형적으로, 1 내지 3회의 연속적인 원심분리로 수행되는데, 각 원심분리 후, 상등액을 경사분리하고 버렸다. 유기 용매가 없는 새로운 용적의 현탁 비히클을 잔여 고형물에 부가하고, 혼합물을 균질화시킴으로써 분산시켰다. 당업자는 기타 고전단 혼합 기술이 상기 재구성 단계에 적용될 수 있었다는 것을 인지할 것이다.
더욱이, 바람직하지 못한 임의의 부형제 (예: 계면활성제)는 상기 문단에 기재된 분리 방법을 사용함으로써 보다 바람직한 부형제로 대체시킬 수 있다. 용매와 제1 부형제는 원심분리 또는 여과 후에 상등액과 함께 폐기할 수 있다. 그 다음, 용매와 제1 부형제를 수반하지 않는 새로운 용적의 현탁 비히클을 첨가할 수 있다. 별법으로, 신규한 계면활성제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 약물, N-메틸-2-피롤리디논 (용매), 폴옥사머 188 (제1 부형제), 소듐 데옥시콜레이트, 글리세롤 및 물로 이루어진 현탁액을, 상등액의 원심분리 및 제거 후에 인지질 (신규한 계면활성제), 글리세롤 및 물로 대체시킬 수 있다.
1. 제1 공정 카테고리
제1 공정 카테고리의 방법은 일반적으로, 항균제를 수혼화성 제1 용매에 용해시키는 단계; 및 이어서 이러한 용액을 수용액과 혼합하여 예비-현탁액 (여기서, 항균제는 X선 회절 연구, DSC, 광학 현미경조사법, 또는 기타 분석 기술로 결정된 무정형 형태, 반결정성 형태 또는 과냉각 액체 형태로 존재하고, 상기 제시된 유효 입자 크기 범위들 중의 하나 이내의 평균 유효 입자 크기를 갖는다)을 형성시키는 단계를 포함한다. 혼합 단계에 이어 에너지 부가 단계를 수행하는데, 본 발명의 바람직한 단계에서는 어닐링 단계를 수행한다.
II. 제2 공정 카테고리
제2 공정 카테고리의 방법은 제1 공정 카테고리의 단계에서와 본질적으로 동일한 단계를 포함하지만, 다음 국면에 있어서 상이하다. 예비-현탁액의 X선 회절, DSC 또는 기타 적합한 분석 기술 결과, 항균제가 결정성 형태이고 평균 유효 입자 크기를 갖는 것으로 나타났다. 에너지 부가 단계 후의 항균제는 에너지 부가 단계 이전과 본질적으로 동일한 평균 유효 입자 크기를 갖지만, 예비-현탁액의 입자와 비교할 경우에 보다 큰 입자로 응집되는 경향이 덜하다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 입자 안정성 상의 차이는 고체-액체 계면에서 계면활성제 분자가 재배열될 수 있기 때문인 것으로 여겨진다.
III. 제3 공정 카테고리
제3 공정 카테고리의 방법은 제1 및 제2 공정 카테고리 방법의 첫 번째 두 단계를 변형시켜, 예비-현탁액 중의 항균제가 평균 유효 입자 크기를 갖는 부스러지기 쉬운 형태 (예: 가느다란 침상 및 박판)로 존재하도록 한다. 부스러지기 쉬운 입자는 적합한 용매, 계면활성제 또는 계면활성제 조합물, 개개 용액의 온도, 혼합 속도 및 침전 속도 등을 선택함으로써 형성시킬 수 있다. 부스러지기 쉬운 성질은 제1 용액을 수용액과 혼합하는 단계 동안 격자 결함 (예: 절단면)을 도입함으로써 증강시킬 수도 있다. 이는 침전 단계에서 부여된 바와 같은 신속한 결정화에 의해 야기될 수 있을 것이다. 에너지 부가 단계에서, 이들 부스러지기 쉬운 결정은 역학적으로 안정화되고 예비-현탁액보다 작은 평균 유효 입자 크기를 갖는 결정으로 전환된다. 역학적으로 안정된이란, 입자가 역학적으로 안정되지 못한 입자에 비해 응집되는 경향이 감소된 것을 의미한다. 이러한 경우에, 에너지 부가 단계로 인해 부스러지기 쉬운 입자가 분쇄된다. 예비-현탁액의 입자가 부스러지기 쉬운 상태로 존재하도록 함으로써, 이들 입자를 부스러지기 쉬운 형태가 되도록 하는 단계를 거치지 않은 유기 화합물의 처리 과정에 비해 유기 화합물을 보다 용이하고도 보다 신속하게 목적 크기 범위 내의 입자로 만들 수 있다.
상기 언급된 미량침전법 이외에도, 당해 분야에서 마이크론 미만 크기의 입자 또는 나노-입자를 제조하기 위한 임의의 기타 공지된 침전방법을 본 발명과 연계해서 사용할 수 있다. 다음은 기타 침전 방법의 예에 관한 기재 내용이다. 이들 예는 예시 목적이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
에멀젼 침전 방법
한 가지 적합한 에멀젼 침전 기술은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되고 현재 계류중인 미국 특허원 제09/964,273호에 기재되어 있다. 이러한 접근법에서, 공정은 다음 단계를 포함한다: (1) 유기상과 수성상을 갖는 다상 시스템 (유기상이 그 안에 제약학상 유효 화합물을 가짐)을 제공하는 단계; 및 (2) 이러한 다상 시스템을 초음파 처리하여 유기상의 일부분을 증발시킴으로써 화합물이 수성상에 침전되도록 하고 약 2 ㎛ 미만의 평균 유효 입자 크기를 갖도록 하는 단계. 다상 시스템을 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약학상 유효 화합물과 혼합하여 유기 용액을 형성하는 단계; (2) 하나 이상의 표면 활성 화합물로 수성계 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유기 용액을 수용액과 혼합하여 다상 시스템을 형성하는 단계를 포함한다. 유기상과 수성상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 장비, 압출 장비, 수동 진탕 또는 교반 장비, 미세유동화기, 또는 고전단 조건을 제공하기 위한 기타 장비 또는 기술의 사용을 포함할 수 있다. 조 에멀젼은 직경이 대략 1 ㎛ 미만인 크기의 수중유 액적을 가질 것이다. 조 에멀젼을 초음파 처리하여 미소에멀젼 (microemulsion)을 규정하고, 궁극적으로는 마이크론 미만 크기의 입자 현탁제를 형성시킨한다.
마이크론 크기 미만의 입자를 제조하기 위한 또 다른 접근법은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는, 본 출원인에게 공동으로 양도되고 현재 계류중인 미국 특허원 제10/183,035호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 다음 단계를 포함한다: (1) 유기상과 수성상을 갖는 다상 시스템의 조 분산액 (유기상은 그 안에 제약 화합물을 가짐)을 제공하는 단계; (2) 상기 조 분산액에 에너지를 제공하여 미세 (fine) 분산액을 형성하는 단계; (3) 이러한 미세 분산액을 냉동시키는 단계; 및 (4) 미세 분산액을 동결건조시켜 마이크론 미만 크기의 제약 화합물 입자를 수득하는 단계. 다상 시스템을 제공하는 단계는 (1) 수 불혼화성 용매를 제약학상 유효 화합물과 혼합하여 유기 용액을 형성하는 단계; (2) 하나 이상의 표면 활성 화합물로 수성계 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유기 용액을 수용액과 혼합하여 다상 시스템을 형성하는 단계를 포함한다. 유기상과 수성상을 혼합하는 단계는 피스톤 갭 균질화기, 콜로이드상 밀, 고속 교반 장비, 압출 장비, 수동 진탕 또는 교반 장비, 미세유동화기, 또는 고전단 조건을 제공하기 위한 기타 장비 또는 기술의 사용을 포함한다.
용매 항-용매 침전
적합한 용매 항-용매 침전 기술은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,118,528호 및 제5,100,591호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 다음 단계를 포함한다: (1) 하나 이상의 계면활성제가 첨가될 수 있는 용매 또는 용매 혼합물 중에 생물학적 활성 물질의 액상을 제조하는 단계; (2) 비용매 또는 비용매 혼합물의 제2 액상 (비용매는 상기 물질에 대한 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성임)을 제조하는 단계; (3) (1)과 (2)의 용액을 교반시키면서 함께 첨가하는 단계; (4) 원치않는 용매를 제거하여 나노-입자의 콜로이드상 현탁제를 제조하는 단계. '528 특허에는 에너지 공급없이도 500 nm 미만의 물질 입자가 생성된다고 기재되어 있다.
상 반전 침전
한 가지 적합한 상 반전 침전은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제6,235,224호, 제6,143,211호 및 미국 특허원 제2001/0042932호에 기재되어 있다. 상 반전은 연속상 용매계에 용해된 중합체를 고형의 거대 분자상 네트워크 (여기서, 중합체는 연속상임)로 반전시키는 물리적 현상을 서술하기 위해 사용된 용어이다. 상 반전을 유도시키는 한 가지 방법은 비용매를 연속상에 첨가하는 것이다. 중합체는 단일상으로부터 불안정한 이상 혼합물 (중합체 풍부 분획과 중합체 부족 분획)로 전이된다. 중합체 풍부 상 중의 비용매의 미셀 액적은 핵형성 부위로서 작용하고 중합체로 코팅된다. '224 특허에는 중합체 용액을 특정 조건 하에 상 반전시키면, 나노-입자를 포함한 별개의 미립자가 자발적으로 형성될 수 있다고 기재되어 있다. '224 특허에는 중합체를 용매에 용해 또는 분산시키는 것이 기재되어 있다. 약제는 또한 용매에 용해 또는 분산된다. 이러한 공정에서 유효한 결정 접종 (crystal seeding) 단계를 위해서는, 약제를 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 중합체, 약제 및 용매는 함께 연속상을 갖는 혼합물을 형성하는데, 여기서 용매가 연속상이다. 이어서, 상기 혼합물을 10배 이상 과량의 혼화성 비용매 내로 도입하여, 평균 입자 크기가 10 nm 내지 10 ㎛인 미세포막형성된 약제 미립자가 자발적으로 형성되도록 한다. 입자 크기는 용매:비용매 용적비, 중합체 농도, 중합체-용매 용액의 점도, 중합체의 분자량, 및 용매-비용매 쌍의 특징에 의해 영향을 받는다. 이러한 공정은 예를 들어, 에멀젼을 형성시킴으로써 용매의 미소액적 생성 단계를 생략한다. 이 공정은 또한, 진탕 및/또는 전단력을 부가하지 않아도 된다.
pH 이동 침전
pH 이동 침전 기술은 전형적으로, 특정 약물을 약물이 용해되는 pH를 갖는 용액에 용해시키는 단계; 및 이어서 약물이 더 이상 용해되지 않는 지점까지 pH를 변화시키는 단계를 포함한다. pH는 특정한 제약 화합물에 따라서 산성 또는 염기성일 수 있다. 이어서, 용액을 중화시켜 마이크론 미만 크기의 제약학상 활성 화합물 입자의 예비-현탁액을 형성시킨다. 한 가지 적합한 pH 이동 침전 공정은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,665,331호에 기재되어 있다. 이러한 공정은 약제를 결정 성장 조절제 (CGM)와 함께 알칼리성 용액에 용해시키는 단계; 및 이어서, 이러한 용액을 적합한 표면-조절성 표면 활성제(들)의 존재 하에 산으로 중화시켜 상기 약제의 미세 입자 분산액를 형성시키는 단계를 포함한다. 침전 단계에 이어 상기 분산액을 투석여과 클린-업한 다음, 분산액의 농도를 목적하는 수준으로 조정하는 단계를 수행할 수 있다. 이 공정으로 인해, 광자 상관 분광법에 의해 측정된 바와 같은 Z-평균 직경이 400 nm 미만인 미세결정성 입자가 생성된다고 보고되었다.
pH 이동 침전법의 한 가지 예가 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,716,642호; 제5,662,883호; 제5,560,932호 및 제4,608,278호에 기재되어 있다.
주입 침전 방법
적합한 주입 침전 기술은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제4,997,454호 및 제4,826,689에 기재되어 있다. 첫째, 적합한 고형 화합물을 적합한 유기 용매에 용해시켜 용매 혼합물을 형성시킨다. 그 다음, 유기 용매와 혼화성인 침전성 비용매를 약 -10 내지 약 100℃ 하에 50 ml 용적당 약 0.01 ml/min 내지 약 1000 ml/min의 주입 속도로 용매 혼합물에 주입하여, 10 ㎛ 미만의 실질적으로 균일한 평균 직경을 갖는, 침전되고 비-응집된 고형 화합물 입자의 현탁액을 생성시킨다. 침전성 비용매를 주입하면서 용액을 진탕 (예를 들면, 교반)시키는 것이 바람직하다. 비용매는 입자가 응집되지 못하게 안정화시키기 위한 계면활성제를 함유할 수 있다. 이어서, 입자를 용매로부터 격리시킨다. 고형 화합물과 목적하는 입자 크기에 따라서, 온도, 비용매 대 용매 비, 주입 속도, 교반 속도 및 용적 파라미터를 본 발명에 따라서 다양하게 할 수 있다. 입자 크기는 비용매:용매 용적비와 주입 온도에 비례하고, 주입 속도와 교반 속도에 반비례한다. 침전성 비용매는 화합물과 목적하는 현탁화 비히클의 상대적 용해도에 따라 수성 또는 비수성일 수 있다.
온도 이동 침전
열-용융 기술로도 알려져 있는 온도 이동 침전 기술은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,188,837호 (Domb)에 기재되어 있다. 본 발명의 한 양태에서, 리포스피어 (liposphere)는 (1) 전달하고자 하는 물질 (예: 약물)을 용융 비히클에 용융 또는 용해시켜 전달하고자 하는 물질의 액상물을 형성시키는 단계; (2) 상기 물질 또는 비히클의 용융 온도보다 높은 온도에서 상기 용융 물질 또는 비히클에 수성 매질과 함께 인지질을 첨가하는 단계; (3) 균질한 미세 제제가 수득될 때까지 비히클의 용융 온도 이상의 온도에서 현탁액을 혼합하는 단계; 및 이어서, (4) 상기 제제를 실온 이하로 신속하게 냉각시키는 단계에 의해 제조된다.
용매 증발 침전
용매 증발 침전 기술은 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제4,973,465호에 기재되어 있다. '465 특허에는 (1) 통상의 유기 용매 또는 용매 조합물에 용해된 제약 조성물과 인지질의 용액을 제공하는 단계; (2) 이러한 용매(들)를 증발시키는 단계; 및 (3) 용매(들)를 증발시켜 수득된 필름을 격렬하게 교반시켜 수용액에 현탁시키는 단계를 포함하는 미세결정의 제조 방법이 기재되어 있다. 충분한 양의 용매를 증발시키기 위해 상기 용액에 에너지를 부가하여 용매를 제거함으로써 화합물의 침전을 유발시킬 수 있다. 용매는 또한 널리 공지된 기타 기술, 예를 들면 용액에 진공을 첨가하거나 질소를 상기 용액 상으로 블로잉시킴으로써 제거할 수 있다.
반응 침전
반응 침전은 제약 화합물을 적합한 용매 내로 용해시켜 용액을 형성시키는 단계를 포함한다. 상기 화합물은, 용매 중에서의 포화점 또는 그 미만의 양으로 부가해야 한다. 이 화합물은 화학 시약과 반응시키거나, 열 또는 자외선 등의 에너지 부가에 대한 반응으로써의 개질에 의해 변형되고, 변형된 화합물은 용매에서 보다 낮은 용해도를 나타내고 용액으로부터 침전된다.
압축 유체 침전
유체를 압축시켜 침전시키는데 적합한 기술은, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 WO 97/14407 (Johnston)에 기재되어 있다. 이 방법은 수 불용성 약물을 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 용액을 기체, 액체 또는 초임계 유체일 수 있는 압축 유체 내로 분무할 수 있다. 압축 유체를 용매 중의 용질 용액에 첨가하면, 용질이 과포화 상태에 도달하거나 이에 접근함으로써 미세 입자로서 침전된다. 이러한 경우, 압축 유체는 약물이 용해된 용매의 응집 에너지 밀도를 저하시키는 항-용매로서 작용한다.
별법으로, 약물을 압축 유체에 용해시킨 다음, 이를 수성상 내로 분무시킬 수 있다. 압축 유체의 신속한 팽창은 유체의 용매력을 저하시켜, 결국에는 용질이 수성상에 미세 입자로서 침전되도록 한다. 이러한 경우에는, 압축 유체가 용매로서 작용한다.
입자를 침전시키기 위한 기타 방법
본 발명의 입자는 활성제를 기계적으로 연마함으로써 제조할 수도 있다. 기계적 연마에는, 예를 들어, 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있고 본 발명의 일부를 구성하는 미국 특허 제5,145,684호에 기재된 바와 같은, 제트 밀링, 펄 밀링, 볼 밀링, 해머 밀링, 유체 에너지 밀링 또는 습식 연마 기술이 포함된다.
본 발명의 입자를 제조하기 위한 또 다른 방법은 활성제를 현탁시키는 것이다. 이러한 방법에서는, 활성제 입자를 수성 매질에 직접 부가함으로써 이러한 활성제를 수성 매질에 분산시켜 예비-현탁액을 유도시킨다. 입자는 표면 조절제로 통상 코팅시켜 입자의 응집을 억제시킨다. 한 가지 이상의 기타 부형제를 활성제 또는 수성 매질에 가할 수 있다.
실시예 1: 데옥시콜린산 코팅을 수반한 1% 이트라코나졸 현탁제의 제조
현탁제 100 ml당 다음을 함유한다:
이트라코나졸 1.0g (1.0% w/v)
데옥시콜린산, 나트륨 염, 일수화물 0.1g (0.1% w/v)
폴옥사머 188, NF 0.1g (0.1% w/v)
글리세린, USP 2.2g (2.2% w/v)
수산화나트륨, NF (0.1 N 또는 1.0 N) pH 조정하기 위함
염산, NF (0.1 N 또는 1.0 N) pH 조정하기 위함
멸균성 주사용 수, USP QS
표적 pH (범위) 8.0 (6 내지 9).
미량침전용 계면활성제 용액 (2 리터)의 제조:
적절한 수준으로 깨끗하게 한 탱크에 멸균성 주사용 수를 채운 다음 진탕시켰다. 요구량의 글리세린을 첨가하고 용해될 때까지 교반시켰다. 요구량의 데옥시콜린산, 나트륨 염 일수화물을 첨가하고, 용해될 때까지 진탕시켰다. 필요한 경우, 최소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용하여 계면활성제 용액의 pH를 8.0으로 조정하였다. 계면활성제 용액을 0.2 ㎛ 필터 내로 여과시켰다. 이러한 계면활성제 용액을, 용기가 장착된 균질화기 내로 정량적으로 옮겼다. 계면활성제 용액을 혼합시키면서 호퍼에서 냉각시켰다.
대체 용액의 제조:
4 리터의 대체 용액을 제조하였다. 적당한 수준으로 깨끗하게 한 탱크에 WFI를 채운 다음 진탕시켰다. 칭량된 폴옥사머 188 (Spectrum Chemical)을 측정 용적의 물에 부가하였다. 폴옥사머 188이 완전히 용해될 때까지 폴옥사머 188/물 혼합물을 혼합하기 시작한다. 요구량의 글리세린을 첨가하고, 용해될 때까지 진탕시켰다. 글리세린이 완전히 용해되면, 요구량의 데옥시콜린산, 나트륨 염 일수화물을 첨가하고, 용해될 때까지 교반시켰다. 필요한 경우, 최소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용하여 세척 용액의 pH를 8.0으로 조정하였다. 대체 용액을 0.2 ㎛ 막 필터 내로 여과시켰다.
약물 농축물의 제조:
2-L용 배치에 대해, 120.0 ml의 N-메틸-2-피롤리디논을 250-ml용 비이커에 첨가하였다. 2.0 g 폴옥사머 188을 칭량하였다. 20.0 g의 이트라코나졸 (Wyckoff)을 칭량하였다. 이와 같이 칭량한 폴옥사머 188을 N-메틸-2-피롤리디논과 함께 250 ml용 비이커에 옮겼다. 용해될 때까지 교반시킨 다음, 이트라코나졸을 첨가하였다. 용해될 때까지 가열 및 교반시켰다. 약물 농축물을 실온으로 냉각시키고 0.2-마이크론 필터 내로 여과시켰다.
미량침전:
목적하는 표적 농도에 도달하도록, 용기가 장착된 균질화기 내의 계면활성제 용액에 충분한 양의 WFI를 첨가하였다. 계면활성제 용액을 냉각시킬 경우, 약물 농축물을 지속적으로 혼합하면서 계면활성제 용액 내로 부가하기 시작하였다.
균질화:
작동 압력 10,000 psi에 도달할 때까지 균질화기의 압력을 서서히 상승시켰다. 혼합하는 동안 재순환시키면서 현탁액을 균질화시켰다. 50 Hz 하의 2,000 ml 현탁액의 경우에는, 1회 순환시키는데 대략 54초가 요구된다. 균질화시킨 후, 입자 크기 분석을 위해 20 ml 샘플을 수집하였다. 현탁액을 냉각시켰다.
세척 대체:
이어서, 현탁액을 나누어 500-ml 원심분리용 병에 채워 놓았다. 퇴적물의 깨끗한 분리가 관찰될 때까지 원심분리시켰다. 상등액 용적을 측정하고, 미리 준비한 새로운 대체 용액으로 대체시켰다. 침전물을 각 원심분리용 병으로부터, 적당한 수준으로 깨끗해지고 표지시킨 용기 내로 정량적으로 옮겼다 (재현탁시키기 위함) (샘플을 모음). 이와 같이 모은 샘플을, 가시적 덩어리가 전혀 관찰되지 않을 때까지 고 전단 혼합기를 사용하여 재현탁시켰다. 입자 크기 분석을 위해 20-ml 샘플을 수집하였다.
이어서, 현탁액을 나누어 500-ml 원심분리용 병에 채워 놓았다. 퇴적물의 깨끗한 분리가 관찰될 때까지 원심분리시켰다. 상등액 용적을 측정하고, 미리 준비한 새로운 대체 용액으로 대체시켰다. 침전물을 각 원심분리용 병으로부터, 적당한 수준으로 깨끗해지고 표지시킨 용기 내로 정량적으로 옮겼다 (재현탁시키기 위함) (샘플을 모음). 이와 같이 모은 샘플을, 가시적 덩어리가 전혀 관찰되지 않을 때까지 고 전단 혼합기를 사용하여 재현탁시켰다. 입자 크기 분석을 위해 20-ml 샘플을 수집하였다.
제2 균질화:
상기 현탁액을 균질화기의 호퍼에 옮기고 혼합하면서 이 현탁액을 냉각시켰다. 작동 압력 10,000 psi에 도달할 때까지 균질화기 압력을 서서히 상승시켰다. 용액 온도를 모니터하면서 균질화시켰다. 균질화시킨 후, 현탁액을 냉각시키고 입자 분석을 위해 3가지 30-ml 샘플을 수집하였다. 나머지 현탁액을 2-리터용 병에 수집하였다.
충전:
허용되는 입자 크기 결정 시험 결과 (50 nm 내지 5 마이크론의 평균 용적-가중 직경)를 근거로 하여, 고무 마개가 있는 50 ml용 유리 바이알 내에 30 ml 샘플을 수집하였다.
실시예 2: 인지질 코팅을 수반하는 1% 이트라코나졸 나노-현탁제의 제조
현탁제 100 ml당 다음을 함유한다:
이트라코나졸 1.0g (1.0% w/v)
인지질 (Lipoid E 80) 1.2g (1.2% w/v)
글리세린, USP 2.2g (2.2% w/v)
수산화나트륨, NF (0.1 N 또는 1.0 N) pH 조정하기 위함
염산, NF (0.1 N 또는 1.0 N) pH 조정하기 위함
멸균성 주사용 수, USP QS
표적 pH (범위) 8.0 (7.5 내지 8.5).
미량침전용 계면활성제 용액 (2 리터)의 제조 :
계면활성제 용액을 이상으로 제조하였다. 상 1은 분산된 인지질을 포함하는 반면, 상 2는 여과된 글리세린을 포함하였다. pH 조정에 앞서 두 분획을 합하였다.
상 1: 적당한 수준으로 깨끗하게 한 용기에 대략 700 ml의 멸균성 주사용 수, USP (WFI)를 채운 다음 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다. 여액의 온도를 50 내지 70℃로 상승시키고, 요구량의 인지질을 첨가하고, 완전한 분산이 달성될 때까지 50 내지 500 rpm 하에 혼합하였다. 인지질을 부가한 시간 및 온도와 이것이 분산되는 시간 및 온도를 기록하였다. 인지질을 분산시키는데 소요되는 총 혼합 시간을 결정하였다. 계면활성제 용액을 18 내지 30℃로 냉각시킨 다음, 글리세린을 부가하였다.
상 2: 적당한 수준으로 깨끗하게 한 용기에 대략 700 ml의 WFI를 채운 다음 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다. 요구량의 글리세린을 18 내지 30℃ 하에 첨가하고, 용해될 때까지 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다.
조합 상: 50 내지 500 rpm 하에 혼합하면서, 글리세린 용액을 0.2 ㎛ 필터 셋업을 통하여 상 1 내로 여과시켰다 (18 내지 30℃). 용적은 대략 1.4 리터였다. 계면활성제 용액의 pH를 기록하였다. 필요한 경우, 최소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용하여 계면활성제 용액의 pH를 8.0±0.5로 조정하였다. 2-L 눈금 실린더를 사용하여, 계면활성제 용액의 용적을 18 내지 30℃ 하에 측정하였다.
계면활성제 용액을, 용기가 장착된 균질화기 (Avestin C-160) 내로 정량적으로 옮겼다. 온도가 10℃를 초과하지 않을 때까지 관찰 가능한 용액 와동을 수반하는 속도로 혼합하면서 계면활성제 용액을 호퍼에서 냉각시켰다.
대체 용액 (4 L)의 제조:
대체 용액을 이상으로 제조하였다. 상 1은 분산된 인지질을 포함하는 반면, 상 2는 여과된 글리세린을 포함하였다. pH 조정에 앞서 두 분획을 합하였다.
상 1: 적당한 수준으로 깨끗하게 한 용기에 대략 1.4 리터의 WFI를 채운 다음 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다. 수온을 50 내지 70℃로 상승시키고, 요구량의 인지질을 첨가하고, 완전한 분산이 달성될 때까지 50 내지 500 rpm 하에 혼합하였다. 계면활성제 용액을 18 내지 30℃로 냉각시킨 다음, 글리세린을 부가하였다.
상 2: 적당한 수준으로 깨끗하게 한 용기에 대략 1.4 L의 WFI를 채운 다음 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다. 요구량의 글리세린을 첨가하고, 용해될 때까지 50 내지 500 rpm 하에 진탕시켰다.
조합 상: 50 내지 500 rpm 하에 혼합하면서, 글리세린 용액을 0.2 ㎛ 필터 셋업을 통하여 상 1 내로 여과시켰다 (18 내지 30℃). 눈금 실린더를 사용하여, 주사용 수로 희석시켜 용적이 4.0 L가 되도록 하였다. 세척 용액의 pH를 기록하였다. 필요한 경우, 최소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용하여 세척 용액의 pH를 8.0±0.5로 조정하였다.
약물 농축물의 제조:
2-L용 배치에 대해, 120.0 ml의 N-메틸-2-피롤리디논 (Pharmasolve
Figure 112005061908968-PCT00011
, ISP)을 250-ml용 비이커에 첨가하였다. 20.0 g의 이트라코나졸 (Wyckoff)을 칭량하였다. 이와 같이 칭량한 이트라코나졸을 NMP와 함께 70℃ 하에 250 ml용 비이커에 옮겼다. 70℃ 아래로 유지시키고, 용해될 때까지 100 내지 1000 rpm 하에 교반시켰다. 약물 농축물을 18 내지 30℃ 냉각시켰다. 약물 농축물을 예비필터 및 필터 셋업을 통하여 여과시켰다. 15 psi 및 주위 온도 하에, 하나의 폴리프로파일렌 예비필터 SBPP와 2개의 0.2 ㎛ 필터를 사용하였다. 약물 농축물을 3개의 60-ml 주사기에 옮기고 주사기 바늘을 주사기의 루어 (luer) 접속부에 부착시켰다. 이들 주사기를 사용하여, 약물 농축물의 용적을 결정하였다.
미량침전:
용기가 장착된 균질화기 내의 계면활성제 용액에 주사용 수를 첨가하였다. 18 내지 30℃ 하에 부가된 물의 양은 다음과 같이 산정해야 한다:
V = 2,000 ml - 약물 농축물의 용적 - 계면활성제 용액의 용적
주사기 펌프를 사용하여 각 주사 바늘 어셈블리를 설치하였다. 바늘 출구를 용기 상부에 위치시켰다. 계면활성제 용액이 10℃를 초과하지 않는 경우에는, 특유의 용액 와동을 창출시키는데 필요한 속도로 지속적으로 혼합하면서 약물 농축물을 계면활성제 용액 내로 부가하기 시작하였다. 이러한 농축물은 액적들이 와동 바닥에서 가장 높은 전단점에 부딪치도록 가해야 한다. 부가 속도는 대략 2.5 ml/min이어야 한다.
균질화:
아베스틴 (Avestin) C 160 균질화기를 사용하였다. 작동 압력 10,000 psi에 도달할 때까지 균질화기의 압력을 서서히 상승시켰다. 100 내지 300 rpm 하에 혼합하는 동안 재순환시키면서 현탁액을 20회 (18분) 동안 균질화시키고 현탁액 온도를 70℃ 아래로 유지시켰다. 50 Hz 하의 2,000 ml 현탁액의 경우에는, 1회 순환시키는데 대략 54초가 요구된다. 균질화시킨 후, 입자 크기 분석을 위해 20 ml 샘플을 50 ml 유리 바이알에 수집하였다. 현탁액을 10℃ 아래로 냉각시켰다.
세척 대체:
이어서, 현탁액을 나누어 500-ml 원심분리용 병에 채워 놓았다. 대략 20,434 g에 등가인, 회전자 SLA-3000, Superlite를 사용하여 원심분리기에 대한 속도를 11,000 rpm으로 설정하였다. 총 원심분리 시간은 10℃ 이하에서 60분이었다. 상등액 용적을 측정하고, 새로운 대체 용액으로 대체시켰다. 약수저로 침전물을 각 원심분리용 병으로부터, 적당한 수준으로 깨끗해지고 표지시킨 용기 내로 정량적으로 옮겼다 (재현탁시키기 위함) (샘플을 모음). 이와 같이 모은 샘플을, 가시 적 덩어리가 전혀 관찰되지 않을 때까지 고 전단 혼합 하에 재현탁시켰다.
제2 세척 및 원심분리 단계;
이어서, 현탁액을 나누어 500-ml 원심분리용 병에 채워 놓았다. 대략 20,434 g에 등가인, 회전자 SLA-3000, Superlite를 사용하여 원심분리기에 대한 속도를 11,000 rpm으로 설정하였다. 총 원심분리 시간은 10℃ 이하에서 60분이었다. 상등액 용적을 측정하고, 새로운 대체 용액으로 대체시켰다. 약수저로 침전물을 각 원심분리용 병으로부터, 적당한 수준으로 깨끗해지고 표지시킨 용기 내로 정량적으로 옮겼다 (재현탁시키기 위함) (샘플을 모음). 이와 같이 모은 샘플을, 가시적 덩어리가 전혀 관찰되지 않을 때까지 고 전단 혼합 하에 재현탁시켰다. 현탁액의 pH를 기록하였다. 필요한 경우, 최소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 이용하여 현탁액의 pH를 8.0±0.5로 조정하였다.
제2 균질화:
상기 현탁액을 균질화기의 호퍼에 옮겼다. 온도가 10℃ 미만으로 될 때까지 현탁액을 혼합하면서 냉각시켰다. 작동 압력 10,000 psi에 도달할 때까지 압력을 서서히 상승시켰다. 용액 온도를 70℃ 아래로 유지시키면서 20회 (180분) 동안 균질화시켰다. 균질화시킨 후, 현탁액을 10℃ 미만으로 냉각시키고 입자 크기 분석을 위해 3가지 30-ml 샘플을 수집하였다. 나머지 현탁액을 2-리터용 병에 수집하였다. 이 현탁액에 질소 기체를 10분 동안 살포하였다. 질소 기체가 0.2 ㎛ 필터를 통하여 여과되도록 하였다.
충전:
허용되는 입자 크기 결정 시험 결과 (50 내지 1000 nm의 평균 용적-가중 직경)를 근거로 하여, PTFE
Figure 112005061908968-PCT00012
-코팅 마개가 있는 50 ml용 유리 바이알 내에 30 ml 샘플을 수집하였다. 밀봉시키기에 앞서, 각 바이알의 헤드 공간을 질소로 퍼지하였다.
실시예 3: 이트라코나졸 현탁제의 기타 제형
실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여, 상이한 계면활성제 조합을 갖는 이트라코나졸 현탁제의 기타 제형을 제조할 수도 있다. 표 1에는 각종 이트라코나졸 현탁제의 계면활성제 조성이 요약되어 있다:
Figure 112005061908968-PCT00013
실시예 4: 시판용 이트라코나졸 제형 (SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00014
)과 본 발명의 현탁 조성물 간의 급성 독성 비교
시판용 이트라코나졸 제형 (SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00015
)의 급성 독성을, 표 1에 열거된 바와 같은 본 발명에서의 각종 1% 이트라코나졸 제형의 급성 독성과 비교하였다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00016
은 공급처 [Janssen Pharmaceutical Products, L.P.]로부터 입수 가능하였다. 이는 히드록시프로파일-β-시클로덱스트린에 의해 용해된 1% 정맥내 (I.V.) 용액으로서 입수 가능하였다. 그 결과가 각 제형에 대해 지시된 최대 내량 (MTD)과 함께 표 2에 제시되었다:
Figure 112005061908968-PCT00017
표 2의 데이터는 시클로덱스트린과의 용제로서 제형화된 경우 보다, 나노-현탁제로서 제형화된 경우에 동물은 훨씬 더 높은 수준의 항진균제 이트라코나졸에 내성이 있다는 것을 지시해 주었다. 이러한 내성 능력 증가에 대한 원인이 시클로덱스트린을 사용하지 않은 것과 연관이 있는 것으로 여겨질 수 있다. 그러나, Sporanox에 사용된 수준의 시클로덱스트린 그 자체는 관찰된 수준의 독성을 유발시키지 못하였다. 오히려, 나노-현탁제에 의해 유발된 약동학적 프로파일의 변화에 기인된 것으로 여겨진다.
실시예 5: SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00018
대 이트라코나졸의 현탁 제형의 약동학적 비교
젊은 성체 숫컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트에게, SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00019
주사제를 1ml/min의 속도로, 제형 1 및 B를 20, 40 및 80 mg/kg으로, 또는 제형 3, 14, A6 및 C를 80 mg/kg으로 단일 주사하면서 꼬리 정맥을 통하여 정맥내 (IV) 처리하였다.
투여한 후, 동물을 마취시키고 안와후 혈액을 상이한 시점에 수집하였다 (n=3). 시점은 다음과 같다: 0.03, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 96, 144, 192, 288 및 360 시간 (SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00020
주사한 경우만 192시간에 수집하였다). EDTA를 수반한 관 내로 혈액을 수집하고 3200 rpm 하에 15분 동안 원심분리시켜 혈장을 분리시켰다. 이 혈장을 분석할 때까지 -70℃ 하에 저장하였다. 모 이트라코나졸 및 대사물 히드록시-이트라코나졸의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정하였다. 윈놀린 (WinNonlin
Figure 112005061908968-PCT00021
) 프로페셔널 버전 3.1 (Pharsight Corp., Mountain View, CA)을 이용한 비-구획화 방법을 사용하여, 이트라코나졸 (ITC) 및 히드록시-이트라코나졸 (OH-ITC)에 대한 약동학 (PK) 파라미터를 유도하였다.
표 3은 각 이트라코나졸 제형에 대해 결정된 혈장 약동학적 파라미터의 비교를 제공해준다. 혈장 이트라코나졸은 5 mg/kg 하의 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00022
주사제의 경우에는 24시간째, 20 mg/kg 하의 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00023
주사제의 경우에는 48시간째, 및 제형 1 및 B의 경우에는 96시간째에 더 이상 검출되지 않았다. 혈장 히드록시-이트라코나졸은 초기에, SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00024
주사제 및 제형 1 및 B의 경우에는 0.25시간째에 검출되었다. 혈장 히드록시-이트라코나졸은 초기에, 5 및 20 mg/kg 하의 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00025
주사제 및 20 mg/kg 하의 제형 1 및 B의 경우에는 0.25시간째에 검출되었다. 히드록시-이트라코나졸은 5 mg/kg 하의 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00026
주사제의 경우에는 48시간째, 20 mg/kg 하의 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00027
주사제의 경우에는 96시간째, 및 제형 1 및 B의 경우에는 144시간째에 더 이상 검출되지 않았다.
Figure 112005061908968-PCT00028
도 5는 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00029
와 이트라코나졸 입자의 제형 1 현탁제의 약동학 (PK)을 비교한 것이다. 상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 현탁 제형은 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00030
보다 덜 독성이기 때문에, 등독성 (equtoxic) 실험에서 보다 다량으로 투여하였다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00031
는 20 mg/kg으로 투약하고 제형 1은 80 mg/kg으로 투약하였다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00032
는 20시간에 걸쳐 혈장 농도가 비교적 신속하게 감소되었다. 나노-현탁제 혈장 수준은 대략 3 내지 4배 정도 더 오랫 동안 상승된 채로 있었다. 나노-현탁제는 초기 30분째에 최소 혈장 수준을 나타내었다. 이는 혈장 농도에 있어 최하점에 상응하는데, 이는 비장과 간의 대식세포에 의해 약물 나노-결정이 격리되어, 약물이 순환으로부터 일시적으로 제거되기 때문이다. 그러나, 대식세포가 약물을 순환계 내로 명백히 방출시킴에 따라, 약물 수준이 신속하게 되돌아 왔다. 더우기, 나노-현탁제 약물은 히드록시 이트라코나졸 대사물에 대한 PK 곡선에 의해 제시된 바와 같이 효과적으로 대사되었다. 나노-현탁제에 대한 대사물의 출현 속도는 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00033
제형에 대한 대사물에 대한 PK 곡선과 비교해서 지연되었다. 그러나, 나노-현탁제에 대한 모 분자의 경우와 마찬가지로, 대사물은 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00034
제형에 대한 대사물의 경우에서 보다 훨씬 더 장기간 동안 순환을 지속하였다. AUC (혈중 농도 대 시간 곡선 하의 면적)을 용량으로써 정규화시킨 경우, 나노-현탁제는 최소한 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00035
만큼이나 생체내 이용 가능하였다.
실시예 6: 신속히 용해되는 나노-현탁제의 급성 독성
부가의 실험을 수행하였다. 훨씬 더 많은 양이 혈액 내에 용이하게 용해되도록, 이트라코나졸 나노-현탁제를 상이하게 제형화하였다. 이는 입자를 보다 작거나 무정형인 것으로 만들거나 보다 작고 무정형인 입자로 만듬으로써 달성하였다. 이들 제형의 급성 독성이 표 1에서 제형 등록 번호 14331-1 및 14443-1에 대해 서술되어 있다. 서서히 용해되는 나노-현탁제와는 대조적으로, 신속히 용해되는 나노-현탁제는 훨씬 더 낮은 수준에서도 동물을 사망시켰는데, 이는 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00036
을 이용한 경우에 밝혀진 것과 유사하였다. 이러한 신속히 용해되는 나노-현탁제는 시클로덱스트린을 함유하지 않았기 때문에, 부형제가 독성에 책임이 없다는 것은 명백하다. 오히려 신속히 용해되어 해당 약물이 혈액 내에 즉시 이용 가능하도록 한 것이 유발 요인었다. 신속하게 용해되는 제형인 형태 A의 약물 수준은 시험관내 용해 실험에서 결정된 바와 같이, 서서히 용해되는 (대식세포 표적화) 제형인 형태 B에 의해 획득된 것 보다 훨씬 더 높았다. 이는 5% 알부민/소렌슨 (Sorenson) 완충액으로 이루어진 혈장 자극성 매질과 관련이 있었다. 그 결과가 도 6에 도시되었다.
실시예 7: 항진균성 효능 연구
9.5 x 106 또는 3 x 106 cfu C. 알비칸스/ml 식염수를 1회 정맥내 접종시킨 정상 랫트 및 면역억제 랫트 (접종하기 전날 및 접종날에 1일 2회씩 프레드니솔론을 투여함)에게 10일 연속해서 매일 1회씩 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00037
주사제를 정맥내 투여하였는데, 첫번째 투여는 접종한지 4 내지 5시간 후에 수행하였다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00038
주사 랫트에게 처음 2일간은 5 또는 20 mg/kg을 투약한 다음, 나머지 8일 동안은 5 또는 10 mg/kg을 투약하였는데, 이는 투약한지 2일 후에 20 mg/kg에서 독성이 나타났기 때문이다. 유사하게, 1 x 106.5 cfu C. 알비칸스/ml 식염수를 접종시킨 면역억제 랫트에게, 접종일부터 시작하여 10일 동안 격일마다 1회씩 제형 1 또는 B를 각각 20, 40 또는 80 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00039
주사제, 제형 1 및 제형 B 처리된 랫트는 C. 알비칸스를 접종한지 11일 후에 희생시키고, 신장을 수집하며, 칭량한 다음, C. 알비칸스 콜로니 계수치와 이트라코나졸 및 히드록시-이트라코나졸 농도를 결정하기 위해 배양하였다. 빈사 상태가 관찰되거나 또는 동물이 20% 체중을 나타낼 경우에는, 처리되지 않은 대조군 랫트로부터 신장을 수집하였다. 또한, 각 연구 과정 동안 체중을 주기적으로 측정하였다.
SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00040
주사제 및 제형 1 및 B로 처리된 면역억제 랫트에 대한 결과 비교가 표 4 및 도 7에 제시되었다. SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00041
주사제를 매일 10 내지 20 mg/kg씩 투여하면, SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00042
주사제를 매일 5 mg/kg씩 투여한 경우보다 약간 더 유효한 것으로 나타났다. 신장 콜로니 계수치를 기준으로 하면, 제형 1 또는 B를 20 mg/kg씩 격일로 투약하는 것이 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00043
주사제를 20 mg/kg씩 매일 투약한 경우와 마찬가지로 유효한 것으로 나타났으며, SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00044
주사제를 5 mg/kg (즉, 권장되는 임상 용량)씩 투약한 경우 보다는 더 유효한 것으로 추정된 반면, 제형 1 및 B 둘 다에 대한 보다 높은 용량은 신장 콜로니 계수치 (즉, C. 알비칸스가 검출되지 않았다) 및 증가된 신장 이트라코나졸 농도를 근거로 하면, 가장 효과적인 것으로 나타났다.
Figure 112005061908968-PCT00045
상기 실시예에서, 항진균제의 나노-현탁 제형은 동일한 약물의 통상적으로 완전히 용해성인 제형 보다 덜 독성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 보다 많은 양의 약물을 부작용 유발 없이 투여할 수 있었다. 해당 약물의 나노-입자는 주사시 즉시 용해되지 못하였기 때문에, 간과 비장의 디포 (depot) 저장기 내에 포획되었다. 이들은 방출 연장 은신처로서 작용하여, 투약 횟수를 줄여줄 수 있었다. 투여될 수 있었던 것 보다 더 많은 양이 투여되면, 보다 많은 약물 수준이 표적 기관 (본 경우에는 신장) 내에 발현될 수 있었다 (도 8). 이러한 기관 내에서의 약물 수준이 더 높으면, 감염성 유기체가 훨씬 더 많이 사멸되었다 (도 9).
실시예 8: 내성 균주 항진균성 효능 시험
C. 알비칸스 균주 c43 (ATCC 번호 201794)의 치사 용량 (MIC60 = SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00046
이트라코나졸의 경우에는 16 ㎍/ml; Vfend의 경우에는 8-16, 및 Cancidas의 경우에는 0.1)을 면역기능저하 랫트 모델 (프레드니솔론 qd)에게 투여하였다. 24시간 후, 시험 그룹 (n=6)을 20, 40, 또는 80 mg/kg NANOEDGE™ 이트라코나졸 나노-현탁제로 2일마다 처리하였다. 대조군 그룹은 비처리, 즉 SPORANOX
Figure 112005061908968-PCT00047
(10 mg/kg/d), Vfend
Figure 112005061908968-PCT00048
(10 mg/kg/d), 및 Cancidas
Figure 112005061908968-PCT00049
(l mg/kg/d)을 포함하였다. 치료는 10일 동안 지속되었다. 생존률과 신장 cfu/g을 평가하였다.
6 및 10일 후에 생존한 동물의 수는 각각 다음과 같다: Sporanox (3,0), 20 및 40 mg/kg 나노-현탁제 (5,3), 80 mg/kg 나노-현탁제 (6,4), Vfend (0,0), Cancidas (0,0) (도 10).
이트라코나졸 나노-현탁제를 가능한 보다 많은 양으로 투약하는 것이, 이트라코나졸에 대해 내성이 있는 것으로 통상 추정되는 C. 알비칸스 균주의 감염증을 효과적으로 치료할 수 있어, 면역기능저하 랫트 모델에서의 생존률을 증가시킬 수 있다고 결론지을 수 있다.
현재 민감성 및 내성 진균성 균주에 관한 정의는 통상적인 투여 형태를 이용하여 투여되는 이트라코나졸의 특정 용량으로 추정하고 있다. 나노-현탁제 주사에 따른 보다 많은 양의 약물 부하로 인해, 현재 이트라코나졸에 내성이 있는 것으로 간주되는 C. 알비칸스 감염증을 치료할 수 있게 해주었다.
실시예 9: 기타 트리아졸 항진균제의 예언적 실시예
본 발명은 항진균제가 이트라코나졸 이외의 트리아졸 항진균제라는 것을 제외하고는, 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 방법 및 실시예 3에 기재된 제형을 사용하여 트리아졸 항진균제의 1 마이크론 미만 또는 마이크론 크기의 1% 현탁제를 제조하는 것을 고려한다. 사용될 수 있는 트리아졸 항진균제의 예에는 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 에베르코나졸, 제나코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸 및 포사코나졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예 10: 비-트리아졸 항진균제의 예언적 실시예
본 발명은 항진균제가 이트라코나졸 대신 암포테리신 B, 니스타틴, 테르비나핀, 아니둘라푼진 또는 플루시토신이라는 것을 제외하고는, 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 방법 및 실시예 3에 기재된 제형을 사용하여 1 마이크론 미만 또는 마이크론 크기의 비-트리아졸 항진균제의 1% 현탁제를 제조하는 것을 고려한다.
전술된 내용으로부터, 수 많은 변화 및 변형이 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 가능할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 본원에 예시된 특정 장치에 의해 제한되지 말아야 한다는 것을 인지해야 한다. 물론, 이러한 모든 변형은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 규정된다.

Claims (58)

  1. 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 약물을 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자의 수성 현탁제를 포함하고, 상기 입자는 레이저 회절법으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는 것인, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자가 레이저 회절법으로 측정시 2 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자가 레이저 회절법으로 측정시 약 1 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 입자가 레이저 회절법으로 측정시 약 150 nm 내지 약 1 ㎛의 용적-가중 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 항진균제인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항균제가 트리아졸 항진균제인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 트리아졸 항진균제가 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 보리코나졸, 사페르코나졸, 에베르코나졸, 제나코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸 및 포사코나졸로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 이트라코나졸인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 이온성 계면활성제가 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 쯔비터이온성 계면활성제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 알킬 설포네이트, 알킬 포스페이트, 알킬 포스포네이트, 포타슘 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데실설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 소듐 알기네이트, 디옥틸 소듐 설포석시네이트, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노신, 포스파티드산 및 이의 염, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 콜린산 및 기타 담즙산, 및 이의 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 담즙산이 콜린산, 데옥시콜린산, 글리코콜린산, 타우로콜린산 및 글리코데옥시콜린산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 인지질인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 인지질이 천연 또는 합성 인지질인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 인지질이 페길화 인지질인 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제가 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 아실 카르니틴 히드로클로라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 또는 지방족 아민으로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 상기 쯔비터이온성 계면활성제가 인지질인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 인지질이 천연 또는 합성 인지질인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 인지질이 페길화 인지질인 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 글리세릴 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 [Macrogol 및 Brij], 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 (폴리솔베이트: Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 솔비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로파일렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 아릴 알킬 폴리에테르 알코올, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로파일렌 공중합체 (폴옥사머: poloxamer), 폴옥사민, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로파일셀룰로스, 히드록시프로파일메틸셀룰로스, 비결정성 셀룰로스, 다당류 (이에는 전분 및 전분 유도체, 예를 들면, 히드록시에틸전분 (HES)이 포함된다), 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 생물학적으로 유래된 계면활성제가 알부민, 카세인, 기타 단백질 및 다당류로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 다당류가 전분, 헤파린 및 키토산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 아미노산이 류신, 알라닌, 발린, 이소류신, 리신, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌, 티로신 및 페닐알라닌으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 아미노산 유도체가 아미드, 에스테르 또는 폴리펩티드인 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 담즙 염인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 담즙 염이 데옥시콜레이트인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리알콕시에테르인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 폴리알콕시에테르가 폴옥사머 188인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 히드록시에틸전분인 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리에틸렌-660-히드록시스테아레이트인 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 알부민인 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 인지질인 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 수성 매질이 pH 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 pH 조정제가 염산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 석신산, 시트르산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 메글루민, 수산화나트륨 및 아미노산으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 아미노산이 글리신, 아르기닌, 리신, 알라닌, 메티오닌, 발린, 아스파라긴, 티로신, 프롤린, 세린, 이소류신, 트립토판, 페닐알라닌, 트레오닌, 시스테인, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 타우린 및 류신으로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 삼투압 조정제를 추가로 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 삼투압 조정제가 글리세린, 단당류, 이당류, 삼당류, 및 당 알코올로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 단당류가 덱스트로스인 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 이당류가 수크로스, 말토스 및 트레할로스로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 삼당류가 라피노스인 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 당 알코올이 만니톨 또는 솔비톨인 조성물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 약 0.01 내지 약 50% w/v의 양으로 존재하는 조성물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 약 0.05 내지 약 30% w/v의 양으로 존재하는 조성물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 항균제가 약 0.1 내지 약 20% w/v의 양으로 존재하는 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 0.001 내지 약 5% w/v의 양으로 존재하는 조성물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 0.005 내지 약 5% w/v의 양으로 존재 하는 조성물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 약 0.01 내지 약 5% w/v의 양으로 존재하는 조성물.
  47. 제1항에 있어서, 비경구, 경구, 볼, 치주, 직장, 비내, 폐 및 국소로 이루어진 군 중에서 선택된 경로로 투여되는 조성물.
  48. 제1항에 있어서, 정맥내, 근육내, 뇌내, 피하, 피내, 림프관내, 폐, 관절내, 수막강내 및 복강내로 이루어진 군 중에서 선택된 경로로 투여되는 조성물.
  49. 제1항에 있어서, 수성 매질을 제거하여 건조 입자를 형성시킨 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 수성 매질을 제거하는 방법이 증발 및 동결건조로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 수성 매질을 제거하는 방법이 동결건조 방법인 조성물.
  52. 제49항에 있어서, 상기 건조 입자가 허용되는 제약 투여 형태로 제형화된 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제약 투여 형태가 비경구용 용제, 정제, 캅셀제, 현탁제, 크림, 로션, 에멀젼, 폐 제형, 국소 제형, 제어 또는 지속 방출식 제형, 및 조직 특이적 표적화 전달 제형으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  54. 제1항에 있어서, 냉동시킨 조성물.
  55. 하나 이상의 계면활성제 및 삼투압 조정제로 코팅시킨 마이크론 미만 내지 마이크론 크기의 이트라코나졸 입자의 수성 현탁제를 포함하고, 상기 나노-입자는 레이저 회절법으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 가지며, 상기 이트라코나졸은 약 0.01 내지 약 50% w/v의 양으로 존재하고, 상기 계면활성제는 약 0.001 내지 약 5% w/v의 양으로 존재하는 것인, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제 조성물.
  56. (i) 항균제를 수-혼화성의 제1 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계;
    (ii) 상기 용액을 수성인 제2 용매와 혼합하여 예비-현탁액을 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 예비-현탁액에 에너지를 부가하여 평균 유효 입자 크기가 5 ㎛ 미만인 입자를 형성시키는 단계
    를 포함하고,
    상기 항균제의 용해도는 제2 용매에서보다 제1 용매에서 더 크고, 상기 제2 용매는 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 것인, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 약물이 되도록 하는 항균제 입자의 조성물.
  57. 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 항균제를 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자 (상기 입자는 레이저 회절법으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 가짐)의 수성 현탁제로서 항균제를 제형화하는 것을 포함하는, 상기 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 대하여 효능있는 항균제가 되도록 하는 방법.
  58. 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 생물학적으로 유래된 계면활성제, 및 아미노산과 이의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제로 코팅시킨 항균제를 함유하는 마이크론 미만 내지 마이크론 크기 입자 (상기 입자는 레이저 회절법으로 측정시 5 ㎛ 미만의 용적-가중 평균 입자 크기를 가짐)의 수성 현탁제로서 제형화한 항균제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에 의해 감염된 대상체의 치료 방 법.
KR1020057020567A 2003-04-29 2004-04-29 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형 KR20060015553A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46635403P 2003-04-29 2003-04-29
US60/466,354 2003-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060015553A true KR20060015553A (ko) 2006-02-17

Family

ID=33418369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057020567A KR20060015553A (ko) 2003-04-29 2004-04-29 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1617818A1 (ko)
JP (1) JP2006525345A (ko)
KR (1) KR20060015553A (ko)
CN (1) CN1794975A (ko)
AU (1) AU2004234003A1 (ko)
BR (1) BRPI0409929A (ko)
CA (1) CA2523151A1 (ko)
MX (1) MXPA05011607A (ko)
NO (1) NO20055616L (ko)
WO (1) WO2004096180A1 (ko)
ZA (1) ZA200508467B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100858508B1 (ko) 2005-12-23 2008-09-12 주식회사 삼양사 아졸계 항진균제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법
EP2040675A1 (en) * 2006-05-30 2009-04-01 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate posaconazole formulations
FR2922107B1 (fr) * 2007-10-10 2010-02-26 Aventis Pharma Sa Nouvelles compositions a base de taxoides
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
ES2476240T3 (es) * 2010-12-30 2018-03-06 Aktsionernoye Obshchestvo "Nauchnyi Tsentr Protivoinfektsionnyh Preparatov" Agente antibacteriano para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano
CN102085176A (zh) * 2010-12-31 2011-06-08 江苏中丹制药有限公司 一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途
CN102106832A (zh) * 2011-02-12 2011-06-29 华中师范大学 酮康唑纳米混悬剂冻干粉及其制备方法
EP3319608A4 (en) * 2015-07-07 2019-04-03 LifeRaft Biosciences, Inc. POLOXAMER 188 FORMULATIONS WITH REDUCED SODIUM AND METHOD OF USE

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU764001B2 (en) * 1998-05-29 2003-08-07 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
CN1174741C (zh) * 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
EP1642571A3 (en) * 2000-12-22 2007-06-27 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix

Also Published As

Publication number Publication date
EP1617818A1 (en) 2006-01-25
NO20055616D0 (no) 2005-11-28
ZA200508467B (en) 2006-09-27
WO2004096180A1 (en) 2004-11-11
CN1794975A (zh) 2006-06-28
JP2006525345A (ja) 2006-11-09
BRPI0409929A (pt) 2006-04-25
NO20055616L (no) 2006-01-25
AU2004234003A1 (en) 2004-11-11
MXPA05011607A (es) 2005-12-15
CA2523151A1 (en) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8263131B2 (en) Method for treating infectious organisms normally considered to be resistant to an antimicrobial drug
US20030072807A1 (en) Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
AU2002337894B2 (en) Stable composition comprising particles in a frozen aqueous matrix
US20050244503A1 (en) Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents
US9044381B2 (en) Method for delivering drugs to the brain
WO2005072706A2 (en) Nanosuspensions of anti-retroviral agents for increased central nervous system delivery
ZA200508467B (en) Formulation to render an antimicrobial drug potentagainst organisms normally considered to be resistant to the drug
MX2007015183A (es) Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
WO2007124224A2 (en) Method for delivering particulate drugs to tissues
Noor et al. Formulation and evaluation of ondansetron HCl nanoparticles for transdermal delivery

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid