CN1794975A - 使抗微生物的药物有效抗通常认为抗该药物的生物体的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗微生物剂的亚微米到微米大小粒子的组合物。尤其是，本发明涉及抗微生物的组合物，其使得该药剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体。该组合物包括含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂的亚微米到微米大小粒子的水悬液。粒子具有通过光散射(HORIBA)或通过显微测量测得的小于5μm的容重平均粒径。

Description

使抗微生物的药物有效抗通常认为抗该药物的生物体的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年4月29日提交的临时申请60/466,354的优先权。
发明背景
技术领域
本发明涉及抗微生物剂的组合物。尤其是本发明涉及使药物有效抗通常被人为抗药性的生物体的抗微生物剂的制剂。
发明背景
基于体外杀微生物的敏感性试验，可以确定有效抗特定生物体的抗微生物药物的水平。这称为药物的MIC(最低抑制浓度)。另一方面，安全研究将确定可以安全施用于患者或者试验动物的药物的量。可以施用的药物最大剂量将决定对宿主的最大生物暴露，通常由药物浓度与时间关系图的曲线以下区域，药物浓度与时间关系图的峰高度，组织水平与时间关系等等进行确定。体内实验的瞬时组织或者血浆水平可以与MIC值比较确定生物流体中可达到的药物水平的相对效力。必须对实际的比较进行血浆蛋白结合的校正，因为只有游离药物的水平是重要的参数，因为在该状态药物自由扩散穿越生物膜。
作为这种分析的结果，已经建立了指出通常什么药物用于特定的生物株，或者更确切的用于MIC值低于某些水平的特定生物株的临床文献。例如，抗真菌剂伊曲康唑不能有效用于该药物的MIC＞8，斯皮仁诺伊曲康唑的MIC80＝16μg/ml的白色假丝酵母的菌株(例如，白色假丝酵母菌株c43(ATCC号201794)。这些白色假丝酵母的菌株被认为是抗伊曲康唑的。这就预测这种药物可以施用的标准剂量水平。
然而，如果一种方法可用来显著增加可以施用的抗微生物药物(例如，伊曲康唑)的量，那么所述方法就可以治疗从前认为不能用所述药物治疗的感染。这种方法可以通过将药物配制成纳米悬浮液实现。已经发现有时，通过表面活性剂涂敷稳定的亚微米大小药物晶体不能在注入血流后立即溶解。反而，他们由脾和肝脏的固定巨噬细胞捕获。通过这种庇护，药物将在延长天期间内缓慢释放。这与常规溶解的药物相反，当注入常规溶解的药物时，血液浓度以相当快速的速率降低。
常规配制成增加药物溶解性的抗微生物剂的实例是三唑抗真菌剂伊曲康唑(图2)。伊曲康唑可有效抗系统性真菌病尤其是曲霉病和假丝酵母病。已经制备了伊曲康唑的新的口服和静脉内制剂以便克服与缺乏溶解性相关的生物利用率的问题。例如，当伊曲康唑配制在羟丙基-β-环糊精中时，伊曲康唑的生物利用率提高，所述羟丙基-β-环糊精是一种与药物形成包合络合物的载体寡聚糖由此增加其水溶性。商业制剂的商品名称为斯皮仁诺注射剂并且由JASSENPHARMACEUTICAL PRODUCTS，L.P.首创。该药物目前由Abbott Labs生产并且由Ortho Biotech公司分装。
静脉内伊曲康唑可用于选择的临床状况。例子有AIDS病人的胃酸缺乏，这种病人由于用其它药物并行治疗不能有效地吸收口服药物，或者是不能摄取口服药物的重症监护病人。当前的商品斯皮仁诺注射剂被配置在25mL的小玻璃管中，其中包含250mg的伊曲康唑，10g的羟丙基-β-环糊精(称作“HPBCD”)。这些小瓶在使用之前稀释在50mL的0.9％盐水中。产生的环糊精浓度超过了重组产品的10％(w/v)。虽然HPBCD传统上认为是可安全地用于注入，已经报到动物模型中诸如10％的高浓度被用于诱导内皮组织的显著变化(DunckerG.；Reichelt J，Effects of the pharmaceutical cosolvent hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on porcine corneal endothelium.Graefe′s Archive forClinical and Experimental Ophthalmology(Germany)1998，236/5，380-389)。
其它赋形剂常常被用于配制用于静脉注射的难溶于水的药物。例如，紫杉醇(Taxol，由Bristol-Myers Squibb)包含52.7％(w/v)的CremophorEL(聚氧乙烯化蓖麻油)以及49.7％(v/v)的无水酒精，USP。施用CremophorEL可以引起不希望的超敏反应(Volcheck，G.W，Van Dellen，R.G.Anaphylaxis to intravenous cyclosporine andtolerance to oral cyclosporine：case report and review.Annals of Allergy，Asthma，and Immunology，1998，80，159-163；Singla A.K.；Garg A.；Aggarwal D，Paclitaxel and its formulations.International Journal ofPharmaceutics，2002，235/1-2，179-192)。
本发明公开了一种组合物，其使得基于其物理以及生物学特性比其未配制的状态或者其现存制剂更加有效。该使用方法是将抗微生物剂配制成纳米悬浮液。这可以使用改良的制剂处理传统被认为抗未配制药物的微生物。传统的制剂方法仅仅试图增强溶解性或生物利用率。这种方法包括改变pH，修饰盐形成，使用有机的改性剂或环糊精。本发明公开的方法包括改变药物的药代动力学特性，允许更大的给药剂量，产生高于仅仅通过改良溶解性以及生物利用率实现的改良效果。急性毒性试验显示更多的药物当配制为纳米悬浮液时可以施用于动物。因此更多的药物可以达到靶器官发挥效果。
发明概述
本发明涉及抗微生物剂的亚微米到微米大小粒子的水悬液组合物，其使得该药剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体。该组合物包括含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂的亚微米到微米大小粒子的水悬液。粒子具有通过光散射(HORIBA)或通过显微测量测得的小于5μm的容重平均粒径。更优选地粒子应该小于约1微米以及最优选地从约150nm到约1微米或其中任意范围或范围的组合。
本发明适于药物应用。
在本发明的实施方案中，抗微生物剂是抗真菌剂。在一优选的实施方案中，抗真菌剂是三唑抗真菌剂。在本发明的另一实施方案中，三唑抗真菌剂选自伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，fluconazole，ravuconazole，伏立康唑，沙康唑，依柏康唑，genaconazo1e，克霉唑，益康唑，奥昔康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑以及posaconazole。在一优选的实施方案中，抗真菌剂是伊曲康唑。
本发明中涂敷粒子的合适的表面活性剂可以选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物学来源的表面活性剂或氨基酸及其衍生物。
在进一步优选的实施方案中，本发明的组合物通过微量沉淀方法制备，其包括如下步骤：(i)将抗真菌剂溶于第一水混溶的第一溶剂形成溶液；(ii)将溶液与含水的第二溶剂混合得到预悬浮液；以及(iii)向预悬浮液施加能量形成具有平均有效粒径小于5μm的粒子；更优选地小于约1微米，以及最优选地从约150nm到约1微米或其中任意范围或范围的组合，其中抗真菌剂在第一溶剂中的溶解度大于在第二溶剂中的溶解度，并且第一溶剂或第二溶剂包括一或多种选自如下的表面活性剂：非离子型表面活性剂，离子型表面活性剂，生物学来源的表面活性剂，以及氨基酸及其衍生物。
本发明也涉及通过配制为亚微米到微米大小粒子水悬液的药剂使得抗微生物剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体的方法，该粒子含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂。
本发明进一步涉及通过给受试者施用配制为亚微米到微米大小粒子水悬液的药剂治疗受试者被通常认为抗抗微生物剂的生物体感染的方法，该粒子含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂。
本发明的这些及其它方面以及特征将参考下列附图以及随后的说明书进行讨论。
附图说明
图1是三唑抗真菌剂的分子通式结构；
图2是伊曲康唑的分子结构；
图3是用于本发明的微量沉淀法制备悬浮液的方法A的流程图；
图4是用于本发明的微量沉淀法制备悬浮液的方法B的流程图；
图5为显示斯皮仁诺与本发明的伊曲康唑的制剂1悬浮液的药代动力学的比较图，其中ITC＝弹丸注射(bolus注射剂)制剂1(80mg/kg)后伊曲康唑的血浆浓度，ITC-OH＝弹丸注射制剂1(80mg/kg)后测定的初级代谢产物，羟基伊曲康唑的血浆浓度，总＝弹丸注射制剂1(80mg/kg)后测定的伊曲康唑和羟基伊曲康唑的组合浓度(ITC+ITC-OH)，斯皮仁诺-ITC＝弹丸注射20mg/kg斯皮仁诺IV后测定的伊曲康唑的血浆浓度，斯皮仁诺-ITC-OH＝弹丸注射20mg/kg斯皮仁诺IV后测定的初级代谢产物，羟基伊曲康唑的血浆浓度，斯皮仁诺-总＝伊曲康唑以及羟基伊曲康唑的组合浓度(ITC+ITC-OH)；
图6为由体外溶解实验确定的迅速溶解制剂，剂型A和缓慢溶解(巨噬细胞靶向)制剂，剂型B药物水平的比较图；剂型A的药物水平比剂型B获得的水平高得多；
图7是显示用斯皮仁诺注射剂以及制剂14288-1以及14288-B治疗的免疫抑制的大鼠的体重随着时间变化结果的比较；
图8是肾脏药物水平和剂量剂量关系的图，显示施用越大的剂量在靶器官中就会显示越高的药物水平，在图中为肾脏；
图9是真菌计数与肾脏药物水平(N＝纳米悬浮液；S＝斯皮仁诺IV溶液)关系的图，显示在靶器官(肾脏)中越高的药物水平就会引起感染性生物体越高的死亡率；以及
图10是每天或每隔一天用抗真菌药物给药10天后系统感染伊曲康唑抗性白色假丝酵母的大鼠的死亡率/垂死率的分布图。
优选实施方案的详细描述
虽然本发明可以有许多不同形成的实施方案，显示于附图中并且在这里详细描述，其以本公开为条件的具体的实施方案被认为是本发明原则的例证并且并不意味着本发明限于所列举的特定的实施方案。
本发明涉及抗微生物剂的组合物，其使得该药剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体。该组合物包括含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的亚微米到微米大小粒子的水悬液。本发明公开的组合物包括改变该药物的药代动力学特性，允许更大的剂量，产生高于仅仅通过改良溶解性以及生物利用率实现的改良效果。通过表面活性剂涂层稳定的亚微米大小的药物晶体已经发现有时注入血流后不立即溶解。反而，它们由脾以及肝脏的固定巨噬细胞捕获。通过这种庇护，药物将在持续天的时间内缓慢释放。急性毒性试验显示更多的药物当配制为纳米悬浮液时可以施用于动物或人类。因此更多的药物可以达到靶器官发挥效果。
本发明的粒子具有通过光散射(HORIBA)或通过显微测量测得的小于5μm的容重平均粒径。更优选地粒子应该小于约1微米以及最优选地从约150nm到约1微米或其中任意范围或范围的组合。组合物可以被施用于受试者治疗由通常认为抗该药剂的生物体的感染。
抗微生物剂优选地为难溶于水的有机化合物。“不溶于水”意思是化合物在水中的溶解度少于10mg/mL，优选地少于1mg/mL。优选的抗微生物剂是抗真菌剂。优选的抗真菌剂是具有图1所示分子通式结构的三唑抗真菌药。三唑抗真菌剂的例子包括但不限于：伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，fluconazole，ravuconazole，伏立康唑，沙康唑，依柏康唑，genaconazole，克霉唑，益康唑，奥昔康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑以及posaconazole。优选的抗真菌剂是伊曲康唑。伊曲康唑的分子结构显示于图2中。
本发明适于药物应用。组合物可以通过各种途径施用，包括但不限于静脉内，脑内，鞘内，淋巴内，肺，关节内以及腹膜内。在本发明的实施方案中，除去组合物的水介质形成干燥粒子。除去水介质的方法可以是本领域的任意已知的方法。一个实例是蒸发。另一个实例是冷冻干燥或冻干。然后干燥粒子可以制成任意可接受的剂型，包括但不限于，掺入储液囊或基质装置的溶液，片剂，胶囊，悬浮液，乳膏剂，洗液，乳化液，气雾剂，粉末用于持续释放(诸如移植物或透皮贴片)等等。
如果粒子不必通过巨噬细胞吸收，粒子可以大于5μM(例如，小于50μM或小于7μM)或小于150nm(例如，小于100μM)。这些粒子可以通过各种途径施用，包括但不限于非肠道，口服，口腔，牙周，直肠，鼻，肺，透皮或局部。肠胃外施用的方式包括静脉内，动脉内，鞘内，腹膜内，眼内，关节内，鞘内，脑内，肌内，皮下等等。
本发明的水悬液也可以在储存后冷冻以提高稳定性。冷冻水悬液从而提高稳定性公开在共转让以及悬而未决的美国专利60/347,548中，在此引入作为参考并且是本发明的一部分。
在本发明的实施方案中，抗微生物剂的存在量优选地从约0.01％到约50％重量体积比(w/v)，更优选地从约0.05％到约30％w/v，并且最优选地从约0.1％到约20％w/v。
本发明中涂敷粒子的合适的表面活性剂可以选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物学来源的表面活性剂或氨基酸及其衍生物。离子型表面活性剂可以是阴离子的，阳离子的或两性离子的。
合适的阳离子表面活性剂包括但是不局限于：烷基磺酸盐，磷酸烷基酯，膦酸烷基酯，月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，烷基聚氧乙烯硫酸酯，海藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰甘油，磷脂酰基次黄嘌呤核苷，磷脂酰肌醇，双磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和它们的盐，羧甲基纤维素钠，胆酸及其它胆汁酸(例如胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨脱氧胆酸)和它们的盐(例如脱氧胆酸盐钠，等等)。作为离子表面活性剂，可以使用磷脂。合适的磷脂包括例如磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，双磷脂酰甘油，磷脂酰甘油或磷脂酸及其盐。
两性离子表面活性剂是电中性的但是在相同的分子具有局部的正负电荷。合适的两性离子表面活性剂包括但不限于两性离子的磷脂。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(诸如二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)，二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DPPE)，二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)以及二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DOPE))。包括阴离子以及两性离子磷脂的磷脂混合物可用于本发明中。这种混合物包括但不限于溶血磷脂，卵或大豆磷脂或其任意组合。磷脂，阴离子，两性离子或磷脂的混合物可以是盐或脱盐的，氢化或部分氢化的或天然的半合成的或合成的。在本发明中磷脂也可以与水溶性的或亲水聚合物结合特异性靶向递送到巨噬细胞中。然而，在其它应用中结合的磷脂可被用来靶向其它细胞或组织。优选的聚合物是聚乙二醇(PEG)，又名单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。PEG的分子重量可以例如从200到50,000变化。一些通常使用的市售PEG包括PEG 350，PEG 550，PEG 750，PEG 1000，PEG 2000，PEG 3000以及PEG 5000。磷脂或PEG-磷脂结合物可以同时整合官能团，其共价连接到包括但不限于蛋白，肽，碳水化合物，糖蛋白，抗体或药学活性剂的配体。这些官能团可以与配体通过例如酰胺键形成，二硫化或硫醚形成，或生物素/链霉亲和素结合结合。配体结合官能团的实例包括但不限于己酰胺，十二烷酰胺，1，12-十二烷双羧酸酯，硫乙醇，4-(p-马来酰亚氨苯基)丁酰胺(MPB)，4-(p-马来酰亚氨甲基)环己烷-羧酰胺(MCC)，3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(PDP)，琥珀酸酯，戊二酸，十二酸盐以及生物素。
合适的阳离子表面活性剂包括但是不局限于季铵化合物，诸如苯扎氯铵，溴棕三甲铵，氯化十二烷基二甲基苯胺，酰基肉碱盐酸盐，或者卤化烷基吡啶盐，或者长链烷基胺，诸如，例如n-辛胺和油胺。
合适的非离子型表面活性剂包括：甘油酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij)，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polysorbates)，聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrj)，山梨聚糖酯(Span)，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇，芳烷基聚醚醇，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(poloxomers)，旋胺，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙甲基纤维素，非结晶纤维素，包括淀粉和淀粉衍生物诸如羟乙基淀粉(HES)等的多糖，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。在本发明优选的形式中，非离子型表面活性剂是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物，优选地为丙二醇和乙二醇的嵌段共聚物。这些多聚物以商品名称POLOXAMER出售，此外有时称为PLURONIC，由包括Spectrum Chemical和Ruger公司等在内的一些供应商出售。聚氧乙烯脂肪酸酯包括具有短烷基链的那些。这些表面活性剂的一个实施例是BASF Aktiengesellschaft公司生产的SOLUTOLHS 15，聚乙烯-660-羟基硬脂酸脂。
表面活性生物分子包括诸如白蛋白，酪蛋白，肝素，水蛭素等分子或者其它合适的蛋白质。也包括多糖生物制品，并且包含但不限于淀粉，肝素以及壳聚糖。其它合适的表面活性剂包括任意氨基酸诸如亮氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，或这些氨基酸的任意衍生物诸如，例如，酰胺或酯衍生物以及由这些形成的多肽。
优选的离子型表面活性剂是胆盐并且优选的胆盐是脱氧胆酸盐。优选的非离子型表面流行性剂是聚烷氧醚，并且优选的聚烷氧醚是泊洛沙姆188。另一个优选的非离子型表面活化剂是Solutol HS 15(聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯)。另一优选的非离子型表面活化剂是羟乙基淀粉。优选的生物学来源的表面活性剂是白蛋白。
在本发明的实施方案中，表面活性剂的存在量优选地从约0.001％到约5％w/v，更优选地从约0.005％到约5％w/v，并且最优选地从约0.01％到5％w/v。
在本发明的优选实施方案中，粒子悬浮在进一步包括pH调节剂的水介质中。合适的pH调节剂包括但不限于，盐酸，硫酸，磷酸，单羧酸(诸如，例如乙酸以及乳酸)，二羧酸(诸如，例如，琥珀酸)，三羧酸(诸如，例如柠檬酸)，THAM(三(羟甲基)氨基甲烷)，葡甲胺(N-甲基葡糖胺)，氢氧化钠以及氨基酸诸如甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，丙氨酸，组氨酸以及亮氨酸。水介质可以另外包括渗透压调节剂，诸如但不限于甘油，单糖诸如葡萄糖，二糖诸如蔗糖，三糖诸如棉子糖以及糖醇诸如甘露糖醇，木糖醇以及山梨糖醇。
在本发明优选的实施方案中，组合物包括以0.01到50％w/v存在的伊曲康唑的粒子水悬液，粒子涂有0.001到5％w/v的胆盐(例如，脱氧胆酸盐)以及0.001到5％w/v聚烷氧醚(例如，泊洛沙姆188)以及添加调节制剂渗透压的甘油。
在本发明另一优选的实施方案中，组合物包括以约0.01到50％w/v存在的伊曲康唑的粒子水悬液，粒子涂有约0.001到5％w/v的胆盐(例如，脱氧胆酸盐)以及0.001到5％的聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯w/v以及添加调节制剂渗透压的甘油。
在本发明另一优选的实施方案中，组合物包括以约0.01到50％w/v存在的伊曲康唑的粒子水悬液，粒子涂有约0.001到5％的聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯w/v以及添加调节制剂渗透压的甘油。
在本发明另一优选的实施方案中，组合物包括以约0.01到50％w/v存在的伊曲康唑的水悬液，粒子涂有约0.001到5％的白蛋白w/v。
本发明中制备悬浮液的方法公开在共转让以及悬而未决的美国专利申请60/258,160；09/874,799；09/874,637；09/874,499；09/964,273；10/035,821，60/347,548；10/021,692；10/183,035；10/213,352；10/246,802；10/270,268；10/270,267以及10/390,333中，其内容在此处引入作为参考。制备用于本发明的悬浮液的一般流程如下所述。
该方法可以分成三个一般类别。每一类别的方法共享步骤：(1)将抗真菌剂溶解在水混溶的第一有机溶剂中产生第一溶液；(2)将第一溶液与水的第二溶剂混合沉淀抗真菌剂产生预悬浮液；以及(3)以高切剪混合或加热的形式向预悬浮液施加能量提供具有上述限定的需要粒度范围稳定型的抗真菌剂。
三种类别的方法基于通过X射线衍射研究，差示扫描量热法(DSC)研究或在施加能量步骤之前以及施加能量步骤以后进行的其它合适的研究确定的抗真菌剂的物理特性进行区分。第一方法类别中，能量施加步骤之前，预悬浮液中的抗真菌剂为非晶态，半晶状或过冷液体形式并且具有平均有效粒径。施加能量步骤后，抗真菌剂为具有与预悬浮液基本上相同的的平均有效粒径的晶形(即，从小于约50μm)。
第二方法类别中，能量施加步骤之前抗真菌剂为晶形并且具有平均有效粒径。能量施加步骤后，抗真菌剂为具有与能量施加步骤之前基本上相同的平均有效粒径的晶形，但是能量施加步骤后晶体很少会聚集。
由激光动态光散射以及光学显微术观察到有机化合物很少趋于聚集。
第三方法类别中，能量施加步骤之前，抗真菌剂为易碎的晶形，并且具有平均有效粒径。术语“易碎的”是指粒子易碎并且更容易地分解为较小的粒子。能量施加步骤后有机化合物为平均有效粒径小于预悬浮液的晶体的晶形。当与较不易碎的结晶形态的有机化合物相比，通过采取放置易碎的晶形的有机化合物所需的步骤，随后的能量施加步骤可以更迅速地并且有效地进行。
能量施加步骤可以任意方式进行，其中预悬浮液暴露于空化，剪切或冲击力下。在本发明一个优选的方式中，能量施加步骤是退火步骤。在本发明中退火被定义为通过单次或反复施加能量(直接加热或机械应力)继之以热松弛将热力学不稳定的物质转化为更稳定形态的方法。较低的能量可以通过将固态从较不有序晶格结构转化到较有序晶格结构实现。或者，这种稳定化可以通过表面活性剂分子在固-液界面的重排发生。
这三个方法类别将单独论述如下。然而应该理解，可以选择诸如选择表面活性剂或表面活性剂组合，使用表面活性剂的量，反应温度，溶液的混合速率，沉淀速度等等的工艺操作条件使得任意药物在以下论述的任一类别的条件下进行加工。
第一方法类别以及第二和第三方法类别可以进一步地分成分别图解在图3以及图4中的两个亚类，方法A以及B。
根据本发明的第一溶剂是溶剂或溶剂的混合物，其中目的有机化合物相对可溶并且可与第二溶剂混溶。这种溶剂包括但不限于可水混溶的质子化合物，其中分子中的氢原子与诸如氧，氮或其它元素周期表中VA，VIA以及VII A族的负电原子结合。这种溶剂的实例包括但不限于，乙醇，胺(初级或次级)，肟，羟基氨基酸，羧酸，磺酸，膦酸，磷酸，酰胺以及尿素。
第一溶剂的其它实例也包括质子惰性的有机溶剂。一些质子惰性的溶剂可以与水形成氢键，但是只作为质子受体，因为它们缺少有效的质子供体基团。一个类别的质子惰性溶剂是偶极非质子溶剂，如国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC Compendium of ChemicalTerminology，2nd Ed.，1997)所定义：具有大于ca.15的比较高的相对电容率(或介电常数)以及不能提供合适地不稳定氢原子形成强氢键的相当大的永久偶极矩的溶剂，例如二甲基亚砜。
偶极质子惰性溶剂可以选自：酰胺(用缺少连接的氢原子的氮完全取代)，尿素(用没有连接于氮的氢原子完全取代)，醚，环醚，腈，酮，砜，亚砜，完全取代的磷酸酯，膦酸酯，磷酰胺，硝基化合物等等。这类溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，二恶烷，丙酮，四氢呋喃(THE)，四亚甲基砜(sulfolane)，乙腈以及六甲基磷酰胺(HMPA)，硝基甲烷及其他。
选择的溶剂也通常与水不混溶，但是在低容量(小于10％)具有充分的水溶性以作为在这些低容量的可水混溶的第一溶剂。实例包括芳香烃，烯，烷以及卤化芳香族物质，卤代烯以及卤代烷。芳族化合物包括但不限于苯(取代或未被取代的)以及单环的或多环的芳烃。取代苯的实例包括但不限于二甲苯(邻，间或对)以及甲苯。烷的实例包括但不限于己烷，新戊烷，庚烷，异辛烷以及环己烷。卤化芳族化合物的实例包括但不限于氯苯，溴苯以及氯甲苯。卤化烷烃以及烯烃的实例包括但不限于三氯甲烷，二氯甲烷，二氯化乙烯等等。
上述所有溶剂类别的实例包括但不限于：N-甲基-2-吡咯烷酮(也称作N-甲基-2-吡咯烷酮)，2-吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，羧酸(诸如乙酸以及乳酸)，脂族醇(诸如甲醇，乙醇，异丙醇，3-戊醇以及正丙醇)，苯甲醇，丙三醇，丁二醇，乙二醇，丙二醇，单以及二酰化甘油一酯(诸如甘油基辛酸酯)，二甲基异山梨糖醇，丙酮，二甲基砜，二甲基甲酰胺，1，4-二恶烷，四亚甲基砜(sulfolane)，乙腈，硝基甲烷，四甲基脲，六甲基磷酰胺(HMPA)，四氢呋喃(THF)，二恶烷，二乙醚，叔-丁甲基醚(TBME)，芳香烃，烯烃，烷烃，卤化芳香族化合物，卤化烯烃，卤化烷烃，二甲苯，甲苯，苯，取代苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，醋酸丁酯，氯苯，溴苯，氯甲苯，三氯乙烷，二氯甲烷，二氯乙烯(EDC)，己烷，新戊烷，庚烷，异辛烷，环己烷，聚乙二醇(PEG，例如，PEG-4，PEG-8，PEG-9，PEG-l2，PEG-14，PEG-16，PEG-120，PEG-75，PEG-150)，聚乙二醇酯(实例诸如PEG-4二月桂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，PEG-6异硬脂酸酯，PEG-8棕榈酸硬脂酸酯，PEG-150棕榈酸硬脂酸酯)，聚乙二醇山梨聚糖(诸如PEG-20山梨聚糖硬脂酸酯)，聚乙二醇单烷基醚(诸如PEG-3二甲醚，PEG-4二甲醚)，聚丙二醇(PPG)，聚丙烯藻酸酯，PPG-10丁二醇，PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，PPG-15硬脂酰醚，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，月桂酸丙二醇酯以及glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)。优选的第一溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。另一优选的第一溶剂是乳酸。
第二溶剂是水溶剂。水溶剂可以是本身就是水。
该溶剂也可以含有缓冲液，盐，表面活性剂，水溶性聚合物以及这些赋形剂的组合。
方法A
在方法A中(参见附图3)，抗微生物剂首先溶于第一溶剂产生第一溶液。可以添加从约0.01％(w/v)到约50％(w/v)的抗微生物剂，取决于抗微生物剂在第一溶剂中的溶解度。从约30℃到约100℃加热浓缩物可以确保抗微生物剂在第一溶剂中的总的溶解。
第二水溶液提供有一或多种表面活性剂添加其中。表面活性剂可以选自上述离子型表面活性剂，非离子型表面活化剂或生物学来源的表面活性剂。
可能同时需要向第二溶液添加pH调节剂，诸如氢氧化钠，盐酸，Tris缓冲液或柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，葡甲胺等等。第二溶液应该具有从约3到约11范围内的pH值。
在本发明优选的形成中，制备抗微生物剂的亚微米大小粒子的方法包括将第一溶液添加到第二溶液的步骤。加入速率取决于抗微生物剂的批量大小以及沉淀动力学。通常，对于小规模的实验室方法(制备1升)，加入速率为从约0.05cc每分钟到约10cc每分钟。在施加期间，溶液应该在恒定搅拌的条件下。已经观察到利用光学显微术形成无定形粒子，半晶状的固形物或过冷液体从而产生预悬浮液。该方法进一步地包括将预悬浮液进行退火步骤使得无定形粒子，过冷液体或半结晶固体转化为更稳定的固态的结晶。产生的粒子具有通过动态光散射法(例如，上述范围内的光相干波谱学(Photocorrelation spectroscopy)，激光衍射，小俯冲角激光散射(LALLS)，中等角激光散射(MALLS)，光模糊法(obscuration method)(例如Coulter方法)，流变学或显微镜学(光或电子))测定的平均有效粒径。
能量施加步骤包括通过声处理，均化作用，逆流均化作用(例如，获自BEE Incorporated，NC的Mini DeBEE 2000匀浆器，其中一股流体沿着第一路径导入，并且将一结构插入第一路径使得液体重定向在沿着新路径的控制的流径引起液体的乳化或混合)，微液化或其它提供冲力剪切或空化压力的方法施加能量。样品可以在这个阶段冷却或加热。在本发明一优选的实施方案中退火步骤受到均化作用的影响。在本发明另一优选的实施方案中退火步骤通过超声破碎完成。在本发明另一优选的实施方案中，退火可以通过利用美国专利5,720,551描述的乳化器完成，其在此处引入作为参考并且是本发明的一部分。
取决于退火的速率，可能需将处理样品的温度调节到从大约-30℃到100℃的范围内。或者，为了影响处理固体的目的相变，同时需要在退火步骤期间将预悬浮液的温度调节到从约-30℃到约100℃的范围内。
方法B
方法B与方法A的不同之处在如下的方面。第一差异是被添加给第一溶液的表面活性剂或表面活性剂组合。表面活性剂可以选自上述离子型，非离子型表面活化剂或生物学来源的表面活性剂。
由施加本发明所述的处理产生的药物悬浮液可以作为可注射的溶液直接施用，在制剂中使用注射用水并且应用溶液灭菌的适当装置。可以通过在混合形成预悬浮液之前，药物浓缩物(药物，溶剂以及任选的表面活性剂)以及稀释介质(水以及任选的缓冲液以及表面活性剂)的分开灭菌完成。灭菌方法包括首先通过3.0微孔过滤器继之以通过0.45-微米粒径的滤纸过滤进行预过滤，继之以蒸汽或热力灭菌或通过另两个0.2-微米薄膜滤器的无菌过滤。
任选地，无溶剂的悬浮液可以通过沉淀后除去溶剂产生。这可以通过离心，透渗析，渗滤，力场分馏，高压过滤或其它本领域公知的分离技术实现。通常通过一次到三次连续的离心运行进行N-甲基-2-吡咯烷酮的完全脱除；每一次离心后倒出上清液并且丢弃。添加新鲜不含有机溶剂的一定体积的悬浮液介质到剩余的固形物中并且通过均化作用分散混合物。其它的本领域技术人员应该认识到其它高切剪混合技术可以应用在该重构步骤中。
此外，任意不希望的赋形剂诸如表面活性剂可以通过利用上述的分离方法由更合乎需要的赋形剂取代。离心或过滤后溶剂以及第一赋形剂可以随上清液丢弃。然后可以添加无溶剂并且无第一赋形剂的一定新鲜体积的悬浮液介质。或者，可以添加新的表面活性剂。例如，离心并且除去上清液后包含药物，N-甲基-2-吡咯烷酮(溶剂)，泊洛沙姆188(第一赋形剂)，脱氧胆酸钠，丙三醇以及水的悬浮液可以由磷脂(新的表面活性剂)，丙三醇以及水取代。
I.第一处理类别
第一处理类别的方法通常包括将抗微生物剂溶解在水溶性的第一溶剂的步骤继之以将这种溶液与水溶液混合形成的预悬浮液，其中通过X-射线衍射研究，DSC，光学显微术或其它分析技术确定的抗微生物剂为非晶态，半结晶形式或过冷液体形式并且具有上述有效粒径范围之一的平均有效粒径。混合步骤继之以能量施加步骤以及，在本发明优选的方案中是退火步骤。
11.第二处理类别
第二处理类别的方法包括与第一处理类别基本上相同的步骤，区别在如下方面。预悬浮液的X射线衍射，DSC或其它合适的分析技术显示抗微生物剂为结晶形状并且具有平均有效粒径。能量施加步骤后抗微生物剂具有与能量施加步骤之前基本上相同的平均有效粒径但当与预悬浮液的粒子相比时较少倾向于聚集成大的粒子。不限于理论，相信粒子稳定性的差异可能取决于固-液界面表面活性剂分子的重排。
III.第三处理类别
第三类别的方法对第一以及第二处理类别的最初两个步骤进行了修饰以确保预悬浮液中的抗微生物剂为具有平均有效粒径的易碎的形式(例如，诸如纤细针以及薄板)。易碎粒子可以由选择合适的溶剂，表面活性剂或表面活性剂的组合，单独的溶液的温度，混合速率以及等等形成。易碎性可以同时通过在将第一溶液与水溶液混合步骤期间导入晶格缺陷(例如，劈裂面)得以增强。这将通过诸如在沉淀步骤提供的快速结晶产生。在能量施加步骤，这些易碎晶体转变为动力学稳定化并且具有小于预悬浮液的平均有效粒径的晶体。动力学稳定化是指与未动力学稳定化的粒子相比具有低倾向性聚集的粒子。在这种情况下，能量施加步骤导致易碎粒子的破碎。通过确保预悬浮液的粒子处于易碎的状态，与其中步骤没有使其处于易碎的形式的有机化合物的处理相比可以更容易地且更迅速地制备成目的粒度范围内的粒子。
除如上所述微量沉淀方法之外，本领域任意其它已知的制备亚微米大小粒子或纳米粒子的沉淀法可以用于本发明。下列描述了其它沉淀法的实例。实例用于例证的目的且不应被理解为对本发明范围的限制。
乳化沉淀法
共同悬而未决和共同转让的美国专利申请09/964,273中公开了一种合适的乳状沉淀技术，其引入此处作为参考并且作为本文的一部分。在这个方法中，该方法包括步骤：(1)提供具有有机相以及水相的多相系统，其中有机相具有药学上有效的化合物；以及(2)对系统进行声处理蒸发一部分有机相以使化合物沉淀水相中并且具有小于大约2μm的平均有效粒度。提供多相系统的步骤包括：(1)将水不溶性溶剂与药学上有效的化合物混合以产生有机溶液，(2)制备含有一种或多种表面活性化合物的含水溶液，以及(3)将有机溶液与水溶液混合以形成多相系统。将有机相与水相混合的步骤可以包括活塞开口匀浆器，胶体磨碎机，高速搅拌设备，挤出设备，手工搅动或者振荡设备，微量液流仪，或者其它设备或者技术以提供高剪切状况。粗乳化液在水中具有大小大约小于1μm直径的油珠。声处理粗乳化液以产生微乳化液并且最后产生亚微米细粒大小的粒子悬浮液。
另一种制备亚微米大小的粒子的方法公开于共同悬而未决和共同转让的美国专利申请10/183,035，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法包括步骤：(1)提供具有有机相和水相的多相系统粗悬浮液，其中有机相具有药用化合物；(2)对粗悬浮液提供能量以形成微分散体；(3)冷冻微分散体；以及(4)冻干微分散体以获得药用化合物的亚微米细粒大小粒子。提供多相系统的步骤包括：(1)将水不溶性溶剂与药学上有效的化合物混合以产生有机溶液；(2)制备含有一种或多种表面活性化合物的含水溶液；以及(3)将有机溶液与水溶液混合以形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括使用活塞开口匀浆器，胶体磨碎机，高速搅拌设备，挤出设备，手工搅动或者振荡设备，微量液流仪，或者其它设备或提供高剪切状况的技术。
溶剂抗溶剂沉淀法
合适的溶剂抗溶剂沉淀技术公开于美国专利5,118,528和5,100,591，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法包括步骤：(1)在溶剂或者溶剂混合物里制备生物活性物质的液相，其中可加入一或多种表面活性剂；(2)制备非溶剂或非溶剂混合物的第二液相，该非溶剂可与该物质的溶剂或者溶剂混合物混合；(3)通过搅拌将(1)和(2)的溶液加到一起；和(4)去除不需要的溶剂以产生纳米粒子胶体悬浮液。该′528专利公开了无需供应能量产生小于500nm物质粒子的方法。
反相沉淀
美国专利6,235,224；6,143,211和美国专利申请2001/0042932中公开了一种合适的反相沉淀法，此处引入作为参考并作为本文的一部分。反相是用来描述物理现象的术语，为将溶于连续相溶剂系统的多聚物转化成其中多聚物为连续相的固体大分子网格。诱导反相的一种方法是向连续相添加非溶剂。多聚物经受从单一相到不稳定的双相混合物的转变：富含多聚物和缺少多聚物的组分。富聚合物相中的非溶剂胶束小滴用作成核点并且涂有聚合物。该′224专利公开了在一定条件下聚合物溶液的反相可以自发形成不连续的微粒，包括纳米粒子。该′224专利公开了在溶剂中溶解或者分散多聚物。同时药剂溶解或者分散在溶剂中。为了使这个方法中晶种引入步骤是有效的，理想的是将药剂溶于溶剂中。多聚物，药剂和溶剂一起形成具有连续相的混合物，其中溶剂是连续相。然后向混合物加入到至少十倍过量的可混合的非溶剂以产生自发形成具有平均粒径在10nm和10μm之间的微密封的药剂微粒。粒度受溶剂与非溶剂体积比，聚合物浓度，多聚物-溶剂溶液的粘度，多聚物的分子量，和溶剂-非溶剂对特性的影响。该方法去除了产生溶剂微滴，诸如形成乳化液的步骤。该方法也避免了搅动和/或剪切力。
pH改变沉淀法
pH改变沉淀技术的步骤通常包括在溶液中药物可溶的pH条件下溶解药物，继之以改变pH至其中药物不再可溶。pH可以是酸性的或者碱性的，取决于特定的药用化合物。然后中和溶液以形成药学活性化合物亚微米细粒大小粒子的预悬浮液。一种合适的pH改变沉淀过程公开于美国专利5,665,331，引入此处作为参考并作为本文的一部分。该方法的步骤包括在碱性溶液中连同晶体生长改性剂(CGM)溶解药用药剂，然后在合适的表面修饰表面活性剂或者药剂存在的情况下用酸中和溶液以形成该药剂的细小粒子悬浮液。沉淀步骤后可进行悬浮液的渗滤净化步骤，然后将悬浮液浓度调节到目的水平。据报道通过光子相干谱学测量本方法产生Z-平均直径小于400nm的微晶粒子。
其它pH改变沉淀法的实施例公开于美国专利5,716,642；5,662,883；5,560,932；和4,608,278，此处引入作为参考并作为本文的一部分。
注入沉淀法
合适的注入沉淀技术公开于美国专利4,997,454和4,826,689，此处引入作为参考并作为本文的一部分。首先，将合适的固体化合物溶于合适的有机溶剂以形成溶剂混合物。然后，在大约-10℃和大约100℃之间向溶剂混合物注入与有机溶剂混溶的沉淀非溶剂，注入速度从每50ml体积大约每分钟0.01ml到大约每分钟1000ml，以产生大体均一的平均直径基本上小于10μm的沉淀非聚合体固体粒子悬浮液。优选对注入沉淀非溶剂的溶液进行搅动(例如，通过搅拌)。非溶剂可以含有表面活性剂以抵抗聚合稳定粒子。然后将该粒子与有机溶剂分离。本发明的温度参数、非溶剂与溶剂的比值、注入速度、搅拌速度和体积等参数可根据固体化合物和目的粒度进行变化。粒度与非溶剂和溶剂体积的比值和注入温度成正比而与注入速度和搅拌速度成反比。根据该化合物和目的悬浮介质的相对溶解度，沉淀非溶剂可以是含水的或者无水的。
温度改变沉淀法
温度改变沉淀法，也称为热-熔解技术，公开于Domb的美国专利5,188,454中，此处引入作为参考并作为本文的一部分。在本发明的一个实施方案中，制备脂球体的步骤为：(1)在熔解介质中熔解或者溶解要递送的诸如药物等物质以形成要递送物质的液体；(2)在高于该物质或者介质熔解温度的温度，将磷脂与水介质一起添加到熔解物质或者载体中；(3)在超过介质熔解温度的温度混合该悬浮液直到获得匀质的细制备物；然后(4)快速地冷却制备物到室温或者室温以下。
溶剂蒸发沉淀法
溶剂蒸发沉淀技术公开于美国专利4,973,465中，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该′465专利公开了制备微晶的方法，包括步骤：(1)提供溶于常见的有机溶剂或者溶剂组合的药用组合物和磷脂溶液，(2)蒸发溶剂或者(多种)溶剂和(3)强烈搅拌，通过在水溶液中该溶剂或者(多种)溶剂的蒸发获得悬浮膜。通过向溶液中施加能量进行足够量溶剂的蒸发来除去溶剂以沉淀该化合物。还可以通过诸如对溶液应用真空或者对该溶液吹氮气等其它已知的技术除去溶剂。
反应沉淀法
反应沉淀法的步骤包括将药用化合物溶解到合适的溶剂中以形成溶液。加入化合物的量应该等于或低于该化合物在溶剂中的饱和点。通过与化学试剂反应或者通过诸如加热或者紫外线等加入能量进行修饰对该化合物进行修饰，使得修饰的化合物在溶剂中具有较低的溶解度并从溶液中沉淀出来。
压缩流体沉淀法
通过压缩流体进行沉淀的合适技术公开于Johnston的WO97/14407中，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法的步骤包括在溶剂中溶解水不溶性药物形成溶液。然后将溶液喷雾到可以是气体，液体或者临界流体的压缩流体中。将压缩流体添加到溶于溶剂中的溶解物溶液中，使得溶解物到达或者逼近过饱和状态，并且沉淀析出微粒。在这种情况下，压缩流体作为抗溶剂降低其中药物溶解的溶剂的内聚能密度。
或者，药物可以溶于压缩流体，然后喷雾到水相。压缩流体的迅速扩张减小了该液体的溶解能力，接着导致溶解物在水相中沉淀析出微粒。在这种情况下压缩流体作为溶剂。
制备粒子的其它方法
本发明的粒子还可以通过活性剂的机械研磨进行制备。机械研磨包括诸如喷射研磨，珍珠研磨，球磨研磨，锤碎，液力研磨或湿磨技术诸如公开在美国专利5,145,684中的技术，其在此处引入作为参考并且为本发明的一部分。
另一制备本发明粒子的方法是悬浮活性剂。在该方法中，活性剂的粒子通过将粒子直接添加到水介质获得预悬浮液分散在水介质中。粒子通常涂有表面改性剂抑制粒子的聚集。一或多种其它赋形剂可以添加到活性剂或者水介质中。
实例1：制备具有脱氧胆酸涂层的1％的伊曲康唑悬浮液。
每100mL的悬浮液含有：
伊曲康唑                       1.0g(1.0％w/v)
脱氧胆酸，钠盐，一水合物       0.1g(0.1％w/v)
泊洛沙姆188，NF                0.1g(0.1％w/v)
甘油，USP                      2.2g(2.2％w/v)
氢氧化钠，NF(0.1N或1.0N)       用于pH值调节
盐酸，NF(0.1N或1.0N)           用于pH值调节
无菌注射水，USP                QS
靶pH(范围)                     8.0(6到9)
制备表面活性剂溶液(2升)用于微量沉淀
给适当清洁的槽填充无菌水用于注射以及搅拌。添加需要量的甘油并且搅动直至溶解。添加需要量的脱氧胆酸，钠盐一水合物并且搅拌直至溶解。如果必要，用最低量的氢氧化钠和/或盐酸调节表面活性剂溶液的pH值到8.0。通过0.2μM滤纸过滤表面活性剂溶液。定量转移表面活性剂溶液到供给匀浆器的容器。在加料斗中伴随混合冷却表面活性剂溶液。
制备置换溶液
制备4升的置换溶液。给适当清洁的槽填充WFI并且搅拌。添加称重的泊洛沙姆188(Spectrum Chemical)到预定体积的水中。开始混合泊洛沙姆188/水混合物直至泊洛沙姆188完全地溶解。添加需要量的甘油并且搅拌直至溶解。一旦甘油完全地溶解，添加需要量的脱氧胆酸，钠盐一水合物并且搅动直至溶解。如果必要，用最低量的氢氧化钠和/或盐酸调节洗液的pH值到8.0。通过0.2μM薄膜滤器过滤置换溶液。
制备药物浓缩物
对于2-L批量，将120.0mL的N-甲基-2-吡咯烷酮添加到250-mL烧杯中。称重2.0g的泊洛沙姆188。称重20.0g的伊曲康唑(Wyckoff)。将称重的泊洛沙姆188转移到250mL具有N-甲基-2-吡咯烷酮的烧杯中。搅动直至溶解，然后添加伊曲康唑。加热并且搅动直至溶解。冷却药物浓缩物到室温并且通过0.2-微米过滤器过滤。
微量沉淀
向已经在提供了匀浆器的容器中的表面活性剂溶液添加充分的WFI从而达到目的浓度。当冷却表面活性剂溶液时，开始伴随连续混合将药物浓缩物添加到表面活性剂溶液中。
均化作用
缓慢提高匀浆器的压力直至已经达到10,000psi的工作压力。再循环同时混合匀化悬浮液。在50Hz对于2,000mL的悬浮液，一次应该需要大约54秒。均化作用后，收集20-mL样品用于粒度分析。冷却悬浮液。
冲洗置换
然后分装悬浮液并且填充到500-mL离心瓶中。离心直至观察到完全分离的沉淀。测定上清液的体积并且用先前制备的新鲜置换溶液取代。从每一离心瓶将沉淀物定量转移到适当清洁的并且标记的容器用于重悬浮(合并的样本)。用高剪切混合器进行合并的样本的重悬浮直至不能观察到可见的结块。收集20-mL样品用于粒度分析。
然后分装悬浮液并且填充到500-mL离心瓶中。离心直至观察到完全分离的沉淀。测定上清液的体积并且用先前制备的新鲜置换溶液置换。从每一离心瓶将沉淀物定量转移到适当清洁的并且标记的容器用于重悬浮(合并的样本)。用高剪切混合器进行合并的样本的重悬浮直至不能观察到可见的结块。收集20-mL样品用于粒度分析。
第二均化作用
将上述悬浮液转移匀浆器的加料斗并且伴随混合冷却悬浮液。缓慢提高匀浆器的压力直至已经达到10,000psi的工作压力。均化同时监控溶解温度。均化作用后，冷却悬浮液并且收集30-mL的样品用于粒度分析。将剩余的悬浮液收集在2-升瓶中。
填充
基于可接受的粒子大小测定试验(50nm到5微米的平均容重直径)，将30mL样品收集在50mL具有橡皮塞的小玻璃管中。
实例2：制备具有磷脂涂层的1％伊曲康唑纳米悬浮液
每100mL的悬浮液含有：
伊曲康唑                       1.0g(1.0％w/v)
磷脂(脂质E 80)                 1.2g(1.2％w/v)
甘油，USP                      2.2g(2.2％w/v)
氢氧化钠，NF(0.1N or 1.0N)     用于pH调节
盐酸，NF(0.1N or 1.0N)         用于pH调节
无菌注射水，USP                QS
靶pH(范围)                     8.0(7.5到8.5)
制备表面活性剂溶液(2升)用于微量沉淀
表面活性剂溶液制备为两相。相1是分散的磷脂而相2包括过滤的甘油。两个级分在pH值调节之前组合。
相1：用大约700mL的无菌注射水，USP(WFI)伴随在50-500rpm的搅拌用大约700mL的无菌注射水填充适当清洁的容器。滤液的温度升高到50℃-70℃并且伴随50-500rpm的搅拌添加需要量的磷脂直至获得完全的悬浮液。记录磷脂添加以及其分散的时间以及温度。确定需要分散磷脂的总搅拌时间。在施加甘油之前冷却表面活性剂溶液到18℃-30℃。
相2：用大约700mL的WFI，伴随在50-500rpm的搅拌，填充适当清洁的容器。在18℃-30℃添加需要量的甘油并且在50-500rpm搅拌直至溶解。
组合相：将甘油溶液过滤通过0.2μm过滤装置到相1(在18 18℃-30℃)，同时在50-500rpm混合。体积为大约1.4升。记录表面活性剂溶液的pH。如果必要，用最低量的氢氧化钠和/或盐酸调节表面活性剂溶液的pH值到8.0±0.5。在18℃-30℃利用2-L量筒测定表面活性剂溶液的体积。
将表面活性剂溶液定量转移到提供有匀浆器(Avestin C-160)的容器。在加料斗中以看得见溶液涡流的速度混合冷却表面活性剂溶液直至温度不超过10℃。
制备置换溶液(4L)
置换溶液制备为两相。相1包括分散的磷脂而相2包括过滤的甘油。在pH值调节之前组合两个级分。
相1：用大约1.4升的WFI，伴随在50-500rpm的搅拌，填充适当清洁的容器。水的温度升高到50℃-70℃并且伴随50-500rpm的搅拌添加需要量的磷脂直至获得完全的悬浮液。在添加甘油之前冷却表面活性剂溶液到18℃-30℃。
相2：用大约1.4L的WFI，伴随在50-500rpm的搅拌，填充适当清洁的容器。添加需要量的甘油并且在50-500rpm搅拌直至溶解。
组合相：将甘油溶液过滤通过0.2μm过滤装置到相1(在18℃-30℃)，同时在50-500rpm混合。利用量筒用注射用水稀释体积到4.0L。记录洗液的pH。如果必要，用最低量的氢氧化钠和/或盐酸调节表面活性剂溶液的pH值到8.0±0.5。
制备药物浓缩物
对于2-L批量，将120.0mL的N-甲基-2-吡咯烷酮(Pharmasolve，ISP)添加到250-mL烧杯中。称重20.0g的伊曲康唑(Wyckoff)。在NMT70℃将称重的伊曲康唑转移到250mL具有NMP的烧杯中。保持低于70℃并且在100-1000rpm搅拌直至溶解。冷却药物浓缩物到18℃-30℃。过滤药物浓缩物通过预滤器以及过滤装置。在15psi以及室温使用一个聚丙烯预滤器SBPP以及两个0.2μm过滤器。将药物浓缩物转移到三个60-mL注射器并且将注射器针头连接至注射器的吕埃尔接头。利用注射器确定药物浓缩物的体积。
微量沉淀
向已经在提供有匀浆器的容器中的表面活性剂溶液添加注射用水。在18℃-30℃添加的水量应该计算为：
V＝2,000mL-药物浓缩物的体积-表面活性剂溶液的体积
利用注射器泵安装每一注射器针头组件。将针的出口置于容器的顶部。当表面活性剂溶液不超过10℃时，开始将药物浓缩物伴随需要产生不同溶液涡流的速度连续混合添加到表面活性剂溶液中。浓缩物的添加应该使液滴击中涡流底部最高剪切的点。添加速率应该为大约2.5mL/min。
均化作用
使用Avestin C160匀浆器。缓慢提高匀浆器的压力直至已经达到10,000psi的工作压力。用再循环均化悬浮液20次(18分钟)同时在100-300rpm混合并且保持悬浮液温度低于70℃。在50Hz对于2,000mL的悬浮液，一次应该需要大约54秒。均化作用后，将20-mL样品收集于50mL小玻璃管中用于粒度分析。冷却悬浮液到不超过10℃
冲洗置换
然后分装悬浮液并且填充到500-mL离心瓶中。离心速度利用相当于大约20,434g的转子SLA-3000，Superlite设定在11,000rpm。总的离心时间为在不超过10℃离心60分钟。测定上清液的体积并且用先前制备的新鲜置换溶液置换。利用刮勺，从每一离心瓶将沉淀定量转移到适当清洁的并且标记的容器用于重悬浮(合并的样本)。用高剪切混合进行合并的样本的重悬浮直至不能观察到可见的结块。
第二冲洗以及离心步骤
然后分装悬浮液并且填充到500-mL离心瓶中。离心速度利用相当于大约20,434g的转子SLA-3000，Superlite设定在11,000rpm。总的离心时间为在不超过10℃离心60分钟。测定上清液的体积并且用先前制备的新鲜置换溶液置换。利用刮勺，从每一离心瓶将沉淀定量转移到适当清洁的并且标记的容器用于重悬浮(合并的样本)。在下高-切剪混合进行合并的样本的重悬浮直至不能观察到可见的结块。记录悬浮液的pH。如果必要，用最低量的氢氧化钠和/或盐酸调节悬浮液的pH值到8.0±0.5。
第二均化作用
将上述悬浮液转移到匀浆器的加料斗。随着混合冷却悬浮液直至温度小于10℃。缓慢提高匀浆器的压力直至已经达到10,000psi的工作压力。均化20次(18分钟)同时保持溶解温度低于70℃。均化作用后，冷却悬浮液到小于10℃并且收集三个30-mL的样品用于粒度分析。将剩余的悬浮液收集在2-升瓶中。用氮气喷射悬浮液10分钟。确保氮气滤过0.2μm的过滤器。
填充
基于可接受的粒子大小测定试验(50nm到1000纳米的平均容重直径)，用PTFE-涂层制动器将30mL样品收集在50mL的小玻璃管中。在密封之前用氮气吹洗每一小瓶的顶部空间。
实例3：伊曲康唑悬浮液的其它制剂
具有不同表面活性剂的组合的伊曲康唑悬浮液的其它制剂可以利用实施例1或实施例2描述的方法进行制备。表1总结了各种的伊曲康唑悬浮液的表面活性剂的组合物。
表1：各种1％伊曲康唑悬浮液的组合物的总结
  制剂编号   制剂中的表面活性剂   量*
  1   泊洛沙姆188脱氧胆酸盐甘油   0.1％0.1％2.2％
  2   泊洛沙姆188脱氧胆酸盐甘油   0.1％0.5％2.2％
  3   泊洛沙姆188脱氧胆酸盐甘油   2.2％0.1％2.2％
  4   泊洛沙姆188脱氧胆酸盐甘油   2.2％0.5％2.2％
  9   Solutol脱氧胆酸盐甘油   0.3％0.5％2.2％
  14331-1   Solutol甘油   1.5％2.2％
  14443-1   白蛋白   5％
  14   磷脂脱氧胆酸盐甘油Na2PO4   2.2％0.5％2.2％0.14％
  A6   磷脂甘油   1.2％2.2％
  B   磷脂甘油N-甲基-2-吡咯烷酮   1.2％2.2％痕量
  C   磷脂甘油乳酸   1.2％2.2％痕量
  14412-3   磷脂羟乙基淀粉甘油TRIS   1.2％1.0％2.2％0.06％
*悬浮液重量与终体积的％(w/v)
实施例4：比较市售伊曲康唑制剂(斯皮仁诺)以及本发明悬浮液组合物的急性毒性
市售伊曲康唑制剂(斯皮仁诺))的急性毒性与本发明各种1％伊曲康唑制剂的急性毒性的比较结果列于表1中。斯皮仁诺)获自JANSSEN PHARMACEUTICAL PRODUCTS，L.P。以由羟丙基-β-环糊精增溶的1％静脉内的(I.V.)溶液提供。结果显示于表2中，显示了每一制剂的最大耐药量(MTD)。
表2：各种伊曲康唑制剂的急性毒性比较
  制剂编号   结果和结论
  斯皮仁诺I.V.   LD10＝30mg/kgMTD＝20mg/kg(轻微运动失调)
  1   MTD＝320mg/kg；NOEL＝80mg/kg脾obsb：320mg/kg红耳/脚：≥160mg/kg
  2   MTD＝320mg/kg脾obsb：320mg/kg轻微的昏睡：320mg/kg红尿：≥80mg/kg尾部obsc：≥40mg/kg
  3   MTD＝160mg/kg；NOEL＝80mg/kg脾obsb：320mg/kg红耳/脚：≥160mg/kg
  4   MTD＝160mg/kgLD20＝320mg/kg脾obsb：320mg/kg轻微的昏睡：320mg/kg红尿：≥40mg/kg尾部obsc：≥40mg/kg
  9   LD60＝320mg/kg；MTD＝160mg/kg脾obsb：320mg/kg尾部obs：320mg/kg红耳/脚：≥160mg/kg红尿：≥40mg/kg
  14331-1   MTD＝40mg/kg；NOEL＝40mg/kgLD40＝80mg/kg
  14443-1   LD40＝80mg/kg；NOEL＝40mg/kg
  14   MTD＝320mg/kg；NOEL＝40-80mg/kg脾obsb：320mg/kg运动失调＝320mg/kg尾部obs＝320mg/kg
  A6   MTD＝320mg/kg；NOEL＝160mg/kgSpleen obsb：320mg/kg
  B   MTD＝320mg/kg；NOEL＝80mg/kg脾obsb：160mg/kg红耳/脚：≥160mg/kg
  C   MTD＝320mg/kg；NOEL＝80mg/kg脾obsb：≥160mg/kg红耳/脚：≥160mg/kg
  14412-3   MTD＝320mg/kg；NOEL＝80mg/kg脾obsb：≥160mg/kg
a环糊精＝羟丙基-β-环糊精
b脾脏obs＝增大和/或苍白
c尾部obs＝灰色到黑色和/或坏死
LD10＝导致10％死亡率的致死剂量
LD40＝导致40％死亡率的致死剂量
LD50＝导致50％死亡率的致死剂量
NOEL＝无影响水平
MTD＝最大耐受剂量
表2中的数据表明当配制在纳米悬浮液中时，动物耐受比与环糊精一起配制为溶液时更高水平的抗真菌剂伊曲康唑。据信是由于增加的耐受性与不利用环糊精有关。然而，环糊精，单独地，以在斯皮仁诺中使用的水平不会引起所观察到的毒性程度。然而，据信原因在于由纳米悬浮液所引起的药代动力学分布图的改变。
实施例5：斯皮仁诺和伊曲康唑的悬浮液制剂药代动力学的比较
年轻的成熟雄性Sprague Dawley大鼠经尾部的尾静脉以1ml/min的速度单次注射斯皮仁诺注射剂或20，40和80mg/kg的制剂1和B，或者80mg/kg的制剂3，14，A6和C进行静脉内(IV)治疗。
施用后，麻醉动物并且在不同的时间点收集后眼眶血(n＝3)。时间点如下：0.03，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24，48，96，144，192，288以及360小时(斯皮仁诺注射剂仅仅在192小时)。血液收集在具有EDTA的小管中并且在3200rpm离心15分钟分离血浆。血浆贮藏在-70℃直至分析。通过高效液相层析(HPLC)确定亲代伊曲康唑以及代谢物羟基-伊曲康唑的浓度。伊曲康唑(ITC)以及羟基-伊曲康唑(OH-ITC)的药代动力学(PK)参数利用WinNonlinProfessional Version 3.1(Pharsight Corp，Mountain View，CA)的noncompartmental方法获得。
表3提供了每种伊曲康唑制剂确定的血浆药代动力学参数的比较。以5mg/kg斯皮仁诺注射剂24小时，以20mg/kg斯皮仁诺注射剂48小时以及制剂1以及B的96小时不再检测到血浆伊曲康唑。血浆羟基-伊曲康唑最初在斯皮仁诺注射剂以及制剂1和B的0.25小时检测到。血浆羟基-伊曲康唑最初在以5和20mg/kg的斯皮仁诺注射剂的以及20mg/kg的制剂1和B的0.25小时检测到，在以5mg/kg的斯皮仁诺注射剂的48小时，在以20mg kg的斯皮仁诺注射剂的96小时以及制剂1和B的144小时不再检测到羟基-伊曲康唑。
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表3.大鼠中IV施用斯皮仁诺和悬浮液制剂后血浆药代动力学参数的比较
                                                                           剂量/制剂
  5mg/kg               20mg/kg          40mg/kg                                80mg/kg
  分析物   PK参数   Spor   Spor   1   B   1   B   1   B   A6   C   3   14
  Cmax(μg/ml)   2.42   13.12   30.41   9.10   119.16   10.20   446.33   15.20   39.72   53.19   365.09   68.15
  伊曲康唑   Tmax(h)   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03   0.03
  AUC(0-∞)(μg.h/ml)   3.90   28.25   16.70   15.79   42.67   36.11   143.70   80.31   58.71   94.19   108.87   85.53
  T(h)   2.75   5.36   14.36   14.54   23.95   20.49   25.89   28.63   54.02   33.75   38.46   31.17
  CL(ul/h)   320.17   176.97   299.35   316.67   234.38   276.90   139.18   249.04   340.64   212.33   183.71   233.83
  MRT(h)   2.57   4.48   13.29   15.32   24.37   28.76   27.45   52.84   58.21   46.85   31.21   41.93
  羟基-伊曲康唑   Cmax(ug/m1)   0.38   0.78   0.40   0.44   0.61   0.69   1.03   0.48   0.32   0.56   0.52   0.51
  Tmax(h)   4.04   4.0   24   8   24   24   24   48   48   24.0   24.0   24.0
  AUC(0-∞)(μg.h/ml)   3.96   13.41   17.89   20.71   37.71   44.69   70.24   56.01   47.27   59.40   51.27   51.89
  T(h)   7.98   5.89   15.50   18.06   22.27   28.12   23.21   36.45   60.87   38.84   50.29   25.50
  MRT(h)   7.55   12.17   30.99   29.23   43.06   36.02   46.80   68.35   74.88   65.71   60.81   58.02
附图5比较了斯皮仁诺与伊曲康唑粒子制剂1悬浮液的药代动力学(PK)。因为，如上所述，本发明悬浮液制剂比斯皮仁诺的毒性较小，其以较高的量施用在equitoxic实验中。斯皮仁诺以20mg/kg的剂量且制剂1以80mg/kg的剂量施用。斯皮仁诺的血浆浓度在20小时内相对迅速地的降低。纳米悬浮液血浆水平保持升高大约3-4倍。纳米悬浮液的血浆水平在30分钟显示出最初最小值。此相应于血浆浓度中的最低点，取决于通过脾和肝脏巨噬细胞对药物纳米晶体的吸收，由此暂时由循环中除去药物。然而，药物水平重新迅速地增加，因为巨噬细胞显然将药物释放到循环中。此外，纳米悬浮液药物被有效地代谢，如羟基伊曲康唑代谢物的PK曲线所显示。和斯皮仁诺制剂代谢物的PK曲线相比，纳米悬浮液代谢物出现的速率被延缓。然而，因为在与纳米悬浮液的母体分子一起的情况下，代谢物比与斯皮仁诺制剂代谢物在一起的情况下在循环中持续更长的时间。当AUC通过剂量(血液浓度与时间关系曲线以下的区域)标准化时，纳米悬浮液至少如斯皮仁诺)一样是生物可利用的。
实施例6：速溶纳米悬浮液的急性毒性
进行其它的实验。配制不同的伊曲康唑纳米悬浮液，使得在血液中更加容易溶解。同时制备粒子或者较小的或无定形的，或二者。这些制剂14331-1和14443-1的急性毒性的特征描述在表1中。与缓慢溶解的纳米悬浮液相反，速溶的纳米悬浮液以更低的水平导致动物的死亡，类似于通过斯皮仁诺所发现的。因为这些速溶的纳米悬浮液不含有环糊精，显然这些赋形剂不导致毒性。相当快速的溶解，导致药物在血液中快速有效的立即获得为因素所在。快速溶解制剂，类型A，的药物水平比通过缓慢溶解(巨噬细胞靶)制剂，类型B，如在体外溶解实验中测定的获得的较高一些。这些包括含有5％白蛋白/Sorenson′s缓冲液的血浆模拟介质。结果显示于图6中。
实施例7：抗真菌效力研究
用9.5×106或3×106cfu白色假丝酵母/ml盐接种的正常和免疫-抑制的(接种之前一天和接种当天施用氢化泼尼松两次)大鼠被静脉内注射斯皮仁诺注射剂每天一次持续十天，在接种后4到5小时第一次给药。在第一个2天以5或20mg/kg的剂量使用斯皮仁诺注射剂注射大鼠，然后以5或10mg/kg进行其余的8天，因为在以20mg/kg施用2天后的毒性。类似地，从接种当天开始用1×106.5cfu白色假丝酵母/ml盐接种的免疫抑制大鼠被静脉内分别施用20，40，或80mg/kg的制剂1或B，每天一次持续10天。斯皮仁诺注射剂，制剂1，和制剂B处理大鼠在白色假丝酵母接种11天后被终止并且收集肾，称重和培养用于测定白色假丝酵母菌落数以及伊曲康唑和羟基-伊曲康唑浓度。当观察到垂死状态或当动物具有20％体重时，由未处理对照大鼠收集肾。此外，在每一研究过程中定期测定体重。
用斯皮仁诺注射剂和制剂1处理的免疫抑制大鼠的结果比较显示于表4和图7中。每天以10-20mg/kg斯皮仁诺注射剂处理好象比每天以5mg/kg斯皮仁诺注射更加有效。根据肾菌落数，每天以20mg/kg的制剂1或B给药好象与每天用以20mg/kg斯皮仁诺注射剂给药一样有效且比以5mg/kg注射斯皮仁诺(即，推荐的临床剂量)更加有效，而根据肾菌落数(即，未检测的白色假丝酵母)和增加的肾脏伊曲康唑浓度，两种制剂1和B的较高剂量看起来是最有效的。
表4.肾脏中的平均白色假丝酵母菌落数和伊曲康唑以及羟基-伊曲康唑浓度
  处理      白色假丝酵母滴度         肾脏中浓度
  量(cfu/g)   出现率   ITC(μg/g)   OH-ITC(μg/g)
  未处理(3×106cfu/ml)斯皮仁诺，5mg/kg，(3×106cfu/ml)斯皮仁诺，10-20mg/kg，(3×106cfu/ml)   6.9×10496.512.4   6/66/64/6   --1.28.5   --1.58.0
  未处理(2.5×106cfu/ml)制剂1，20mg/kg，(2.5×06cfu/ml)制剂1，40mg/kg，(2.5×106cfu/ml)制剂1，80mg/kg，(2.5×106cfu/ml)   3.5×1055.300   6/64/60/60/6   --6.118.541.2   --5.76.06.2
  未处理(2.5×106cfu/ml)制剂B，20mg/kg，(2.5×106cfu/ml)制剂B，40mg/kg，(2.5×106CfU/M1)制剂B，80mg/kg，(2.5×106cfu/ml)   8.0×1048.900   6/64/60/60/6   --2.57.821.3   --2.54.04.6
在上述实施例中，抗真菌剂的纳米悬浮液制剂被证明比同样药物的常规完全可溶的制剂具有较小的毒性。因此，可以用施更多药物而没有引起副作用。因为药物的纳米粒子在注射时不会立即溶解，它们截留在肝脏和脾脏的储存库中。这些充当延长释放的场所，允许较小快速的给药。可施用更大的给药允许在靶器官中显示更大的药物水平，在这种情况下，为肾(图8)。在这些器官中更大的药物水平导致传染性生物体更高的致死率。(图9)。
实施例8：抗性菌株抗-真菌效力试验
致死剂量的白色假丝酵母菌株c43(ATCC编号201794)(MIC80＝16μg/ml对于斯皮仁诺伊曲康唑；对于Vfend为8-16，对于Cancidas为0.1)施用于免疫损伤大鼠模型(氢化泼尼松每日一次)。24h后，测试组(n＝6)用20，40，或80mg/kg NANOEDGETM伊曲康唑纳米悬浮液处理q2d。对照组包括未处理arm，斯皮仁诺(10mg/kg/)，Vfend(10mg/kg/d)，和Cancidas(1mg/kg/d)。
处理持续10天。评价存活和肾脏cfu/g。
6和10天后存活动物的数目分别为：斯皮仁诺(3，0)，20和40mg/kg纳米悬浮液(5，3)，80mg/kg纳米悬浮液(6，4)，Vfend(0，0)，Cancidas(0，0)。图10。
可断定伊曲康唑纳米悬浮液的较大给药可有效地治疗通常认为抗伊曲康唑的白色假丝酵母菌株感染，导致免疫损伤大鼠模型存活率的增加。
目前对敏感的和抗性真菌菌株的定义假定使用常规的剂型施用特定剂量的伊曲康唑。更大的药物负载，伴随纳米悬浮液注射，可允许治疗目前被认为是伊曲康唑-抗性白色假丝酵母感染的情况。
实施例9：其它三唑抗真菌药的可能实例
本发明意欲制备亚微米-或微米大小的三唑抗真菌剂的1％悬浮液，利用在实施例1或实施例2中描述的方法以及实施例3中描述的制剂，所用抗真菌剂为除了伊曲康唑之外的三唑抗真菌剂。能被使用的三唑抗真菌药的实例包括，但不限于，酮康唑，咪康唑，氟康唑，瑞扶康唑，伏立康唑，沙康唑，依柏康唑，genaconazole，克霉唑，益康唑，奥昔康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑，和posaconazole。
实例10：可能的非-三唑抗真菌药的实例
本发明意欲制备亚微米-或微米大小的非-三唑抗真菌药的1％悬浮液，利用在实施例1或实施例2中描述的方法以及实施例3中描述的制剂，所用抗真菌剂用两性霉素B，制霉菌素，特比萘芬，anidulafungin或氟胞嘧啶代替伊曲康唑。
由上文，观察到许多的变化和修饰可以有效只要不背离本发明的精神和范围。应能理解在这里没有对特定举例说明意图的限制。当然，附加权利要求意欲覆盖的所有修饰落在权利要求的范围内。

Claims (58)

1.抗微生物剂的组合物，其使得该抗微生物剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体，该组合物包括含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂的亚微米到微米大小粒子的水悬液，其中的粒子具有激光衍射法测定的小于5μm的容重平均粒径。
2.权利要求1的组合物，其中的粒子具有激光衍射法测定的小于2μm的容重平均粒径。
3.权利要求1的组合物，其中的粒子具有激光衍射法测定的小于约1μm的容重平均粒径。
4.权利要求1的组合物，其中的粒子具有激光衍射法测定的从约150nm到约1μm的容重平均粒径。
5.权利要求1的组合物，其中的抗微生物药剂为抗真菌剂。
6.权利要求5的组合物，其中的抗微生物药剂为三唑抗真菌剂。
7.权利要求6的组合物，其中的三唑抗真菌剂选自伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，fluconazole，ravuconazole，伏立康唑，沙康唑，依柏康唑，genaconazole，克霉唑，益康唑，奥昔康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑以及posaconazole。
8.权利要求1的组合物，其中的抗微生物药剂为伊曲康唑。
9.权利要求1的组合物，其中的离子型表面活性剂选自离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性离子表面活性剂及其组合。
10.权利要求9的组合物，其中的阴离子表面活性剂选自：烷基磺酸酯，磷酸烷基酯，膦酸烷基酯，月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚氧化乙烯烷基硫酸酯，海藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，双磷脂酰甘油，磷脂酰甘油，磷脂酰基次黄嘌呤核苷，磷脂酸及其盐，羧甲基纤维素钠，胆酸及其它胆汁酸及其盐。
11.权利要求10的组合物，其中的胆汁酸选自胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸以及glycodeoxycholic酸。
12.权利要求9的组合物，其中的阴离子表面活性剂是磷脂。
13.权利要求12的组合物，其中的磷脂是天然的或合成的。
14.权利要求12的组合物，其中的磷脂是PEG化的。
15.权利要求8的组合物，其中的阳离子表面活性剂选自季铵化合物，诸如苯扎氯铵，溴棕三甲铵，氯化十二烷基二甲基苯胺，酰基肉碱盐酸盐，卤化烷基吡啶盐，或者脂肪族胺。
16.权利要求9的组合物，其中的两性离子表面活性剂是磷脂。
17.权利要求16的组合物，其中的磷脂是天然的或合成的。
18.权利要求16的组合物，其中的磷脂是PEG化的。
19.权利要求1的组合物，其中的非离子型表面活化剂选自：甘油酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij)，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polysorbates)，聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrj)，山梨聚糖酯(Span)，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇，芳烷基聚醚醇，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(poloxomers)，旋胺，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，非结晶纤维素，包括淀粉和淀粉衍生物诸如羟乙基淀粉(HES)等的多糖，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
20.权利要求1的组合物，其中的生物学来源的表面活性剂选自：白蛋白，酪蛋白，其它蛋白和多糖。
21.权利要求20的组合物，其中的多糖选自淀粉，肝素和壳聚糖。
22.权利要求1的组合物，其中的氨基酸选自：亮氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，甲硫氨酸，酪氨酸和苯丙氨酸。
23.权利要求1的组合物，其中的氨基酸衍生物为酰胺，酯或多肽。
24.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为胆盐。
25.权利要求24的组合物，其中胆盐为脱氧胆酸盐。
26.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为聚烷氧醚。
27.权利要求26的组合物，其中的聚烷氧醚为泊洛沙姆188。
28.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为羟乙基淀粉。
29.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯。
30.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为白蛋白。
31.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂为磷脂。
32.权利要求1的组合物，其中的水介质进一步包括pH调节剂。
33.权利要求32的组合物，其中pH调节剂选自：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，三(羟甲基)氨基甲烷，葡甲胺，氢氧化钠和氨基酸。
34.权利要求33的组合物，其中的氨基酸选自：甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，丙氨酸，甲硫氨酸，缬氨酸，天冬酰胺，酪氨酸，脯氨酸，丝氨酸，异亮氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，组氨酸，氨基乙磺酸和亮氨酸。
35.权利要求1的组合物，进一步包括渗透压调节剂。
36.权利要求35的组合物，其中的渗透压调节剂选自：甘油，单糖，二糖，三糖和糖醇。
37.权利要求36的组合物，其中的单糖为葡萄糖。
38.权利要求36的组合物，其中的二糖选自蔗糖，麦芽糖和海藻糖。
39.权利要求36的组合物，其中的三糖为棉子糖。
40.权利要求36的组合物，其中的糖醇为甘露糖醇或山梨糖醇。
41.权利要求1的组合物，其中抗微生物剂的存在量为从约0.01％到约50％w/v。
42.权利要求1的组合物，其中的抗微生物剂的存在量从约0.05％到约30％w/v。
43.权利要求1的组合物，其中的抗微生物剂的存在量从约0.1％到约20％w/v。
44.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂的存在量从约0.001％到约5％w/v。
45.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂的存在量从约0.005％到约5％w/v。
46.权利要求1的组合物，其中的表面活性剂的存在量从约0.01％到约5％w/v。
47.权利要求1的组合物，通过选自如下的途径进行施用：肠胃外，口服，口腔，牙周，直肠，鼻，肺和局部。
48.权利要求1的组合物，通过选自如下的途径进行施用：静脉内，肌内，脑内，皮下，皮内，淋巴内，肺，关节内，鞘内和腹膜内。
49.权利要求1的组合物，其中除去水介质形成干燥粒子。
50.权利要求49的组合物，其中除去水介质的方法选自：蒸发和冻干。
51.权利要求49的组合物，其中除去水介质的方法为通过冻干。
52.权利要求49的组合物，其中的干燥粒子被配置成可接受的药物剂型。
53.权利要求52的组合物，其中的药物剂型选自：肠胃外溶液，片剂，胶囊，悬浮液，乳膏剂，洗液，乳化液，肺制剂，局部制剂，控制或持续释放制剂和组织特异性靶向递送制剂。
54.权利要求1的组合物，其中的组合物为冷冻的。
55.抗微生物剂的组合物，其使得该抗微生物剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体，该组合物含有含有涂有至少一种表面活性剂以及渗透压调节剂的伊曲康唑的亚微米到微米大小粒子的水悬液，其中该纳米粒子具有激光衍射法测定的小于5μm的容重平均粒径，并且其中伊曲康唑的存在量从约0.01％到约50％w/v，并且表面活性剂的存在量从约0.001％到约5％。
56.抗微生物剂的粒子的组合物，其使得该抗微生物剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体，该组合物通过包括如下步骤的方法制备：
(i)将抗真菌剂溶于水混溶的第一溶剂形成溶液；
(ii)将溶液与含水的第二溶剂混合形成预悬浮液；以及
(iii)向预悬浮液施加能量形成具有平均有效粒径小于5μm的粒子；
其中抗真菌剂在第一溶剂中的溶解度大于在第二溶剂中的溶解度，并且第二溶剂包括一或多种选自如下的表面活性剂：非离子型表面活性剂，离子型表面活性剂，生物学来源的表面活性剂，以及氨基酸及其衍生物。
57.使得抗微生物剂有效抗通常认为抗该药剂的生物体的方法，该方法包括将药剂配制成亚微米到微米大小的粒子的水悬液，该粒子含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂，其中该粒子具有激光衍射法测定的小于5μm的容重平均粒径。
58.治疗感染有通常认为抗抗微生物剂的生物体的受试者的方法，包括给受试者施用药剂的步骤，其中的药剂配制成亚微米到微米大小的粒子的水悬液，该粒子含有涂有至少一种选自离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，生物来源的表面活性剂以及氨基酸及其衍生物的表面活性剂的药剂，其中的粒子具有激光衍射法测定的小于5μm的容重平均粒径。
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