KR100858508B1 - 아졸계 항진균제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

아졸계 항진균제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아졸계 항진균제를 유효성분으로 하는 경구투여용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 수용액에서 콜로이드 분산계를 형성하는 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 아졸계 항진균제 조성물은, 물에 대한 약물의 용해도가 향상되어 경구 투여시 생체이용률이 현저하게 증가되고, 본 발명에 의한 제조방법에 따르면 50℃ 이하의 낮은 온도에서 조성물이 제조되므로 제조공정 중에 온도 상승에 따른 약물의 안정성에 대한 영향을 배제할 수 있다.
항진균제, 아졸, 경구투여, 콜로이드

Description

아졸계 항진균제를 포함하는 조성물 및 그의 제조방법{COMPOSITION COMPRISING AZOLE ANTIFUNGAL DRUG AND A PREPARATION PROCESS THEREOF}
도 1a는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 Rat에 단회 경구투여한 후 시간에 따른 약물(이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 Rat에 단회 경구투여한 후 시간에 따른 약물 대사체(히드록시 이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 비글견(Beagle Dog)에 단회 경구투여한 후 시간에 따른 약물(이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 비글견(Beagle Dog)에 단회 경구투여한 후 시간에 따른 약물 대사체(히드록시 이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 비글견(Beagle Dog)에 1주일 동안 반복 경구투여한 후 시간에 따른 약물(이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
도 3b는 본 발명의 일 실시예 에 따른 조성물과 시판제제인 스포라녹스 액제를 비글견(Beagle Dog)에 1주일 동안 반복 경구투여한 후 시간에 따른 약물 대사체(히드록시 이트라코나졸)의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 아졸계 항진균제를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염을 포함하는 약학적 조성물로서, 수용액에서 콜로이드 분산계를 형성하는 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
항진균제는 작용기전 및 화학구조에 따라서 이트라코나졸, 플루코나졸, 또는 케토코나졸 등의 아졸계; 암포테리신 B로 대표되는 폴리엔계; 테르비나핀, 또는 부테나핀 등의 알릴아민계; 카스포펀진, 또는 미카펀진 등의 에키노칸딘계; 아모롤핀 등의 모폴린계; 플루시토신 등의 피리미딘계; 및 기타 항진균제로 분류할 수 있다.
그 중 아졸계 항진균제는 진균 세포막의 에르고스테롤의 합성을 방해하여 항진균 효과를 나타내며, 전신 진균 감염증 및 표재성 진균 감염증에 효과적인 치료제로 알려져 있다. 아졸계 항진균제는 광범위한 항균활성에도 불구하고 수난용성이어서 경구투여할 경우에 생체이용율이 낮은 단점이 있으며, 이를 해결하기 위한 여 러 방법들이 시도되고 있다.
일반적으로 물에 난용성인 약물을 가용화하는 방법으로는, 수-혼화성 유기용매와 물의 혼합용매에 약물을 용해시키는 방법; 난용성 약물의 산 또는 염기의 염을 만드는 방법; 난용성 약물의 가용성 복합체를 만드는 방법; 계면활성제를 가하여 미셀화하는 방법; 난용성 약물의 화학구조를 변화시켜 친수성기를 도입하여 프로드럭화하는 방법; 약물을 미세화하여 용해도를 증가시키는 방법; 수용성 고분자와의 고체분산체를 형성하는 방법; 또는 난용성 약물의 포접화합물을 만드는 방법 등이 사용되고 있다(Mark Gibson, ed., "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", IHS Health Group, Colorado, USA, 2001).
국제 특허공개 WO 2002/42283호 및 미국 특허 제6,448,401호에서는 아졸계 약물에 친수성기를 도입하여 프로드럭화함으로써 용해도를 향상시키는 기술에 대해 개시하였고, 국제 특허공개 WO 2002/66465호에서는 항진균 활성을 갖는 트리아졸 화합물의 약리적으로 허용되는 염에 관하여 기술하고 있으며, 미국 특허 제 6,204,415호에서는 용해도가 향상된 아졸계 화합물의 유도체 및 염에 대하여 개시하였다.
미국 특허 제 6,673,373호에서는 에멀젼화제, 결합제 및 흡수보조제를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물에 관하여 개시하였고, 국제 특허공개 WO 95/22973호에서는 오일 성분 및 유화제를 사용하여 물에 분산시켜 용해도를 증가시킨 아졸계 항진균제 조성물에 대하여 기술하고 있다.
국제 특허공개 WO 98/57967호에서는 아졸계 화합물의 입자경을 감소시키고 결정화도를 높여서 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제에 관하여 기술하고 있다.
대한민국 특허 제159,730호에서는 아졸계 화합물 중 하나인 케토코나졸에 유기산을 가하여 용해도를 개선한 제제에 대하여 개시하였다.
국제 특허공개 WO 85/02767호 및 WO 95/08993호에서는 난용성인 아졸 화합물과 사이클로덱스트린 유도체의 포접화합물을 형성하여 약물의 용해도를 증가시키는 방법에 대하여 기술하고 있으며, 이 방법을 이용하여 난용성 아졸계 화합물인 이트라코나졸을 주사제 및 경구 용액제로 제제화한 제품이 Sporanox라는 상품명으로 시판되고 있다.
국제 특허공개 WO 00/76520호에서는 난용성 항진균제와 인산의 용융분산체를 이용하여 용해도를 증가시키는 기술을 개시하였다.
상기의 기술에 의해 난용성인 아졸계 항진균제의 용해도가 개선된다고 하더라도 경구 투여에 의해 효과적인 생체이용률에 도달하는 데는 한계가 있으며, 상기 기술들은 여러 단계의 복잡한 제조 공정이 필요하거나, 고온에 노출되어 약물의 안정성에 영향을 미치는 공정이 포함되는 등의 문제점이 지적되고 있다.
이에, 본 발명자들은 용해도 및 안정성이 향상되어 효과적인 생체이용률에 도달할 수 있는 아졸계 항진균제 조성물을 개발하기 위한 연구를 수행한 결과, 아졸계 항진균제와 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염을 함께 사용할 경우, 아졸계 항진균제가 수용액에서 안정한 콜로이드 분산계를 형성하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 물에 대한 약물의 용해도가 향상되어 생체이용률이 현저하게 증가된 아졸계 항진균제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1); 및
단계 1의 용액을 분무하여 건조된 고형 입자를 형성하는 단계(단계 2)를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게는 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1);
유동층 과립기 내부에 감미제를 투입하는 단계(단계 2); 및
건조 공기의 기류로 단계 2의 감미제를 유동시키면서, 단계 1의 용액을 분무 하여 건조된 고형 입자를 형성하는 단계(단계 3)를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
이와 같은 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 사용되는 아졸계 항진균제는 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 티오코나졸로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에서 사용되는 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
상기의 계면활성제 중에서 특히 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체인 폴록사머를 사용하는 것이 바람직하다. 폴록사머는 인체에서의 안전성이 입증되어 여러 제조원에서 시판하고 있으며, 예를 들면 BASF의 PluronicTM F-68(분자량: 8,350), PluronicTM F-108(분자량: 14,500) 또는 PluronicTM F-127(분자량: 12,500)을 사용한다.
본 발명에 따른 아졸계 항진균제 조성물은, 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 비이온성 계면활성제 1 내지 10 중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 비이온성 계면활성제 2 내지 8 중량부를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 비이온성 계면활성제의 사용량이 1 중량부 미만이면 콜로이드 분산계를 형성하지 못하고, 10 중량부를 초과하면 1회 복용량으로 조제하기에 부적합하다.
본 발명에서 사용되는 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체로는 바람직하게는 수평균 분자량이 500 내지 2,500 달톤인 것을 사용하고, 더욱 바람직하게는 수평균 분자량이 800 내지 2,000 달톤인 것을 사용한다. 이 때, 수평균 분자량이 500 미만이면 콜로이드 분산계를 형성하지 못하고, 2,500을 초과하면 침전을 형성하므로 바람직하지 않다.
이러한 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체는 국제 특허공개 WO 03/33952호에 기술된 방법에 의해 제조되며, 바람직하게는 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된다.
상기의 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 중에서 특히 카르복시산 말단기를 함유하는 D,L-폴리락트산을 사용하는 것이 바람직하다. D,L-폴리락트산은 인체에서 가수분해되어 체외로 배설되며, 고분자의 안전성이 입증되어 약물의 담체 및 외과용 생체재료로 널리 사용되고 있다.
본 발명에 따른 아졸계 항진균제 조성물은, 바람직하게는 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 0.5 내지 5 중량부를 사용하고, 더욱 바람직하게는 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 1 내지 3 중량부를 사용한다. 이 때, 폴리락트산 유도체의 사용량이 0.5 중량부 미만이면 콜로이드 분산계를 형성하지 못 하고, 5 중량부를 초과하면 1회 복용량으로 조제하기에 부적합하다.
본 발명에서 사용되는 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염으로는 수평균 분자량이 500 내지 2,500 달톤인 것을 사용하는 것이 바람직하며, 수평균 분자량이 800 내지 2,000 달톤인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이 때, 수평균 분자량이 500 미만이면 콜로이드 분산계를 형성하지 못하고, 2,500을 초과하면 침전을 형성하므로 바람직하지 않다.
이러한 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염은 국제 특허공개 WO 03/33952호에 기술된 방법에 의해 제조되며, 바람직하게는 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 또는 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기의 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염 중에서 특히 카르복시산 말단기를 함유하는 D,L-폴리락트산의 나트륨염을 사용하는 것이 바람직하다. D,L-폴리락트산은 인체에서 가수분해되어 체외로 배설되며, 고분자의 안전성이 입증되어 약물의 담체 및 외과용 생체재료로 널리 사용되고 있다.
본 발명에 따른 아졸계 항진균제 조성물은, 바람직하게는 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염 1 내지 20 중량부를 사용하며, 더욱 바람직하게는 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염 5 내지 15 중량부를 사 용한다. 이 때, 금속염의 사용량이 1 중량부 미만이면 콜로이드 분산계를 형성하지 못하고, 20 중량부를 초과하면 1회 복용량으로 조제하기에 부적합하다.
바람직하게는 본 발명의 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 또는 그의 금속염은 하기 화학식 1의 화합물을 포함한다:
[화학식 1]
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM
상기 식에서,
A 는 -COO-CHZ-이고,
B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2이며,
R은 수소 원자, 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸이고,
Z 및 Y는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 페닐이며,
M은 H, Na, K, 또는 Li이고,
n은 1 내지 30의 정수이며,
m은 0 내지 20의 정수이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 카르복실산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 2의 화합물을 포함한다:
[화학식 2]
RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY’]q-COO-CHZ-COOM
상기 식에서,
X는 메틸기이고,
Y’는 수소 원자 또는 페닐이며,
p는 0 내지 25의 정수이고,
q는 0 내지 25의 정수이며,
여기서, p+q는 5 내지 25의 정수이고,
R, Z 및 M은 각각 화학식 1에 정의된 바와 같다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 폴리락트산 유도체는 하기 화학식 3 내지 5의 화합물을 포함한다:
[화학식 3]
RO-PAD-COO-W-M’
상기 식에서,
W-M’은
Figure 112005075872042-pat00001
또는
Figure 112005075872042-pat00002
이고,
PAD는 D,L-락트산, D-폴리락트산, 폴리만델산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되며,
R 및 M은 화학식 1에 정의된 바와 같다.
[화학식 4]
S-O-PAD-COO-Q
상기 식에서,
S는
Figure 112005075872042-pat00003
이고,
L은 -NR1- 또는 -O-이며,
R1은 수소 원자 또는 C1 - 10알킬이고,
Q는 C1 - 4알킬, 또는 벤질이며,
a 는 0 내지 4의 정수이고,
b는 1 내지 10의 정수이며,
M은 화학식 1에 정의된 바와 같고,
PAD는 화학식 3에 정의된 바와 같다.
[화학식 5]
Figure 112005075872042-pat00004
상기 식에서,
R’는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고,
M은 화학식 1에 정의된 바와 같으며,
PAD는 화학식 3에 정의된 바와 같고,
a는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 아졸계 항진균제 조성물은 바람직하게는 1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 감미제로는 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 수크랄로스, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 사카린, 암모늄 글리시리지네이트, 염화나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상을 사용한다.
본 발명에 따른 아졸계 항진균제 조성물은, 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여 감미제 0.1 내지 50 중량부를 함유하는 것이 바람직하며, 1 내지 40 중량부를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따르는 아졸계 항진균제 조성물은, 약제학적으로 허용되는 향미제 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 아졸계 항진균제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
먼저, 일정 비율의 아졸계 항진균제, 비이온성 계면활성제, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 금속염, 바람직하게는 약학적으로 허용된 향미제 또는 착색제를 유기용매에 용해시켜 용액을 제조한다. 상기 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 메틸렌클로라이드를 이용하는 것이 가장 바람직하다. 유동층 과립기에서 상기 용액을 정해진 속도로 분무하여 건조 분말 형태로 본 발명의 아졸계 항진균제 조성물을 제조 할 수 있다.
또는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 추가로 1종 이상의 감미제를 포함할 수 있다. 감미제를 첨가하는 경우, 유동층 과립기(Glatt사의 GPCG-1) 하부에 1종 이상의 감미제를 투입하고, 상기의 용액이 미터링 펌프를 통해 유동층 과립기 내부로 분무될 수 있도록 연결한 후, 미리 설정된 공정조건을 확인한다. 유동층 과립기를 가동하여 건조 공기의 기류로 상기의 감미제를 유동시키면서, 상기 약물을 함유하는 용액을 정해진 속도로 분무하여 건조 분말 형태로 본 발명의 아졸계 항진균제 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액제, 정제, 캅셀제 등의 경구투여제나 스프레이 등의 외용제로 제조하여 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
아졸계 항진균제인 이트라코나졸 100g, 비이온성 계면활성제인 폴록사머 188 (Pluronic F-68, BASF) 300g, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체인 PLA-COOH 100g, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 나트륨염 (PLA-COONa) 1,500g 및 체리향 10g을 메틸렌클로라이드 5 L에 용해시켜 용액을 제조하였다.
유동층 과립기(Glatt사의 GPCG-1)의 하부에 감미제로 수크로스 1,500g, 수크 랄로스 50g, 아세설팜 칼륨 100g 및 염화나트륨 50g을 투입하고, 상기의 용액이 미터링 펌프를 통해 유동층 과립기 내부로 분무될 수 있도록 연결하였다.
유동층 과립기를 가동하여 건조 공기의 기류(40℃)로 상기의 감미제를 유동시키면서, 10mL/분의 속도로 상기의 용액을 분무하여 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
각 성분 및 함량은 표 1에 나타내었다.
[표 1]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COONa 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
실시예 2
다음 표 2에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 케토코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 2]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 케토코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COONa 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
실시예 3
다음 표 3에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 3]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 407 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COOK 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 아스파탐 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 포도향 10
실시예 4
다음 표 4에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 플루코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 4]
ㅍ구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 플루코나졸 100
계면활성제 폴록사머 407 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COOK 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 아스파탐 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 포도향 10
실시예 5
다음 표 5에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 5]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 600
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COOK 1,200
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
실시예 6
다음 표 6에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 클로트리마졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 6]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 클로트리마졸 100
계면활성제 폴록사머 188 600
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COOK 1,200
감미제 수크로스 1,500
감미제 아스파탐 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 포도향 10
실시예 7
다음 표 7에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 7]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 Cremphore RH60* 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COONa 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
*폴리옥시에틸렌 캐스터 오일
비교예 1
다음 표 8에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 8]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 - -
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COONa 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
비교예 2
다음 표 9에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 9]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 300
폴리락트산 유도체 - -
폴리락트산 유도체의 금속염 PLA-COONa 1,500
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
비교예 3
다음 표 10에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 10]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 300
폴리락트산 유도체 PLA-COOH 100
폴리락트산 유도체의 금속염 - -
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
비교예 4
다음 표 11에 나타낸 바와 같은 성분 및 중량을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 이트라코나졸을 함유한 건조분말 조성물을 제조하였다.
[표 11]
구 분 성 분 중 량 (g)
아졸계 항진균제 이트라코나졸 100
계면활성제 폴록사머 188 300
폴리락트산 유도체 - -
폴리락트산 유도체의 금속염 - -
감미제 수크로스 1,500
감미제 수크랄로스 50
감미제 아세설팜 칼륨 100
감미제 염화나트륨 50
향미제 체리향 10
실험예 1 : 용해도 측정
실시예 1~7 및 비교예 1~4에서 제조한 조성물이 각각 아졸계 항진균제 500mg을 함유하도록 정밀하게 취하고, 이와는 별도로 아졸계 항진균제인 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸 및 클로트리마졸 500mg을 취하여, 20mL 용량 플라스크에 넣은 후, 증류수를 가하여 표선에 맞추었다. 25℃의 수욕 진탕기 (shaking water bath)를 사용하여 24시간 동안 100rpm으로 교반하여 용해시켰다. 30분 동안 방치한 후, 각각의 용액 10mL를 취하여 30분 동안 5,000rpm으로 원심분리하고, 상등액을 취하여 0.45㎛ PVFD 필터로 여과하였다. 여과액을 취하여 15,000 rpm으로 원심분리한 후 상등액을 검액으로 하여 HPLC를 이용하여 약물의 함량을 분석하였다. 그 결과는 표 12에 나타내었다.
실험예 2 : 콜로이드 입자의 크기 측정
실시예 1~7 및 비교예 1~4에서 제조한 조성물이 각각 아졸계 항진균제 100mg을 함유하도록 취하여 증류수 약 10mL에 용해한 후, 동적 광산란 광도계 (dynamic light scattering, DLS)를 이용하여 콜로이드 입자의 크기를 측정하였다. 그 결과를 표 12에 나타내었다.
[표 12]
구 분 용해도 (mg/mL) 입자크기 (nm)
실시예 1 15.3 35
실시예 2 16.7 45
실시예 3 14.6 40
실시예 4 17.5 50
실시예 5 14.3 35
실시예 6 14.4 40
실시예 7 14.8 40
비교예 1 7.2 침전형성
비교예 2 3.1 침전형성
비교예 3 2.7 침전형성
비교예 4 2.3 침전형성
이트라코나졸 < 0.01 -
케토코나졸 < 0.01 -
플루코나졸 7.5 -
클로트리마졸 < 0.0005 -
실험예 3 : 단회 경구 투여에 의한 약물의 체내동태 시험 (Rat)
체중 180~230g(6~8주령)의 Sprague-Dawley계 웅성 흰쥐를 Charles River Laboratories으로부터 공급 받아서, 항온, 항습이 유지되는 사육실에서 일주일 이상 적응시킨 후, 일반상태를 관찰하여 외관상 건강한 동물을 선별하여 실험에 사용하였다. 경구 투여를 위해서 투약 전 24시간 동안 절식을 실시하였고, 투약한 지 약 2시간 후부터 사료를 공급하였다.
실시예 1의 조성물을 10mg/mL의 농도가 되도록 증류수에 희석하여 사용하였고, 비교를 위하여 대조군으로서 시판제제인 스포라녹스 액을 사용하였다.
상기의 시료를 존데(sonde)를 사용하여 10mg/kg의 용량으로 경구로 투여하였다. 혈액 시료는 약물 투여 후 각 0.5, 1, 2, 3, 6, 9 및 24 시간이 경과한 때에 미정맥 (tail vein)으로부터 채혈하여 원심분리한 후, 상층의 혈장의 약물농도를 HPLC로 분석하였다. 이트라코나졸의 대사체 중 하나인 히드록시 이트라코나졸은 주약인 이트라코나졸과 동등한 효능을 나타내는 것으로 알려져 있으므로 혈액 중의 히드록시 이트라코나졸도 함께 분석하였으며, 그 결과를 각각 도 1a 및 도 1b에 나타내었고, 표 13에 혈중 농도-시간의 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 나타내었다.
[표 13] 혈중 농도-시간의 곡선하면적 (Area Under the Curve, AUC0 -24h)
이트라코나졸 (㎍ㆍh/mL) 히드록시 이트라코나졸(㎍ㆍh/mL)
실시예 1 4.0 5.9
시판제제 3.6 5.1
실험예 4 : 단회 경구 투여에 의한 약물의 체내동태 시험 (Dog)
11개월령의 웅성 비글견(Beagle Dog)을 Woo Jung BSC, Inc.(Korea)로부터 공급 받아서 항온, 항습이 유지되는 사육실에서 일주일 이상 적응시킨 후, 혈액학 및 혈액화학적 검사를 실시하여 실험에 적합한 동물을 선별하여 사용하였다. 경구 투여를 위해서 투약 전 12시간 동안 절식을 실시하였고, 투약한 지 약 3시간 후부터 사료를 공급하였다.
실시예 1의 조성물을 10mg/mL의 농도가 되도록 증류수에 희석하여 사용하였고, 비교를 위하여 대조군으로서 시판제제인 스포라녹스 액을 사용하였다.
상기의 시료를 존데(sonde)를 사용하여 7.5mg/kg의 용량으로 경구로 투여하였다. 혈액 시료는 약물 투여 후 각 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 및 72 시간이 경과한 때에 요측피정맥으로부터 채혈하여 원심분리한 후, 상층의 혈장의 약물 및 약물 대사체 농도를 LC-MS/MS로 분석하였으며, 그 결과를 각각 도 2a 및 도 2b에 나타내었고, 표 14에 혈중 농도-시간의 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 나타내었다.
[표 14] 혈중 농도-시간의 곡선하면적 (Area Under the Curve, AUC0 -72h)
이트라코나졸 (㎍ㆍh/mL) 히드록시 이트라코나졸(㎍ㆍh/mL)
실시예 1 11.0 13.5
시판제제 9.5 8.9
실험예 5 : 반복 경구 투여에 의한 약물의 체내동태 시험 (Dog)
상기 실험예 4에서 사용한 비글견(Beagle Dog)을 이용하여, 7일 동안의 휴약 기간을 가진 후 반복 경구 투여를 실시하였다.
실시예 1의 조성물을 10mg/mL의 농도가 되도록 증류수에 희석하여 사용하였고, 비교를 위하여 대조군으로서 시판제제인 스포라녹스 액을 사용하였다.
상기의 시료를 존데(sonde)를 사용하여 매일 1회 7일 동안 7.5mg/kg/day의 용량으로 경구로 투여하였다. 혈액 시료는 약물 투여 직전 및 투여 직후 1시간 경과한 때에 요측피 정맥으로부터 채혈하여 원심분리한 후, 상층의 혈장의 약물 및 약물 대사체 농도를 LC-MS/MS로 분석하였으며, 그 결과를 각각 도 3a 및 도 3b에 나타내었고, 표 15에 혈중 농도-시간의 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 나타내었다.
[표 15] 혈중 농도-시간의 곡선하면적 (Area Under the Curve, AUC0 -168h)
이트라코나졸 (㎍ㆍh/mL) 히드록시 이트라코나졸(㎍ㆍh/mL)
실시예 1 138.0 2.07
시판제제 123.1 1.96
본 발명의 아졸계 항진균제의 경구투여용 조성물은, 물에 대한 약물의 용해도가 향상되어 경구 투여시 생체이용률이 현저하게 증가된다. 또한 본 발명에 의한 제조방법에 따르면 50℃ 이하의 낮은 온도에서 조성물이 제조되므로 제공정 중에 온도 상승에 따른 약물의 안정성에 대한 영향을 배제할 수 있다.

Claims (15)

  1. 아졸계 항진균제, 폴록사머, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염을 포함하며, 여기에서 아졸계 항진균제 1 중량부에 대하여, 폴록사머 1 내지 10 중량부, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체 0.5 내지 5 중량부, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염 1 내지 20 중량부를 포함하는, 아졸계 항진균제 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 아졸계 항진균제는 이트라코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 티오코나졸로 이루어진 군에서 선택되는 아졸계 항진균제 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체는 수평균 분자량이 500 내지 2,500 달톤인 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체는 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 아졸계 항진균제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염은 수평균 분자량이 500 내지 2,500 달톤인 아졸계 항진균제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염은 D,L-폴리락트산, L-폴리락트산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 또는 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체의 나트륨염 및 칼륨염으로 이루어진 군에서 선택되는 아졸계 항진균제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는 아졸계 항진균제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 감미제는 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 수크랄로스, 아세설팜 칼륨, 아스파탐, 사카린, 암모늄 글리시리지네이트, 염화나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상인 아졸계 항진균제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 향미제 또는 착색제를 추가로 포함하는 아졸계 항진균제 조성물.
  13. 아졸계 항진균제, 폴록사머, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1); 및
    단계 1의 용액을 분무하여 건조된 고형 입자를 형성하는 단계(단계 2)를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물의 제조방법.
  14. 아졸계 항진균제, 폴록사머, 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체, 및 카르복시산 말단기를 함유하는 폴리락트산 유도체의 1가 금속염을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(단계 1);
    유동층 과립기 내부에 감미제를 투입하는 단계(단계 2); 및
    건조 공기의 기류로 단계 2의 감미제를 유동시키면서, 단계 1의 용액을 분무하여 건조된 고형 입자를 형성하는 단계(단계 3)를 포함하는 아졸계 항진균제 조성물의 제조방법.
  15. 제 13항 또는 14항에 있어서, 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
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