KR20190005674A - 주사용 조성물 - Google Patents

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KR20190005674A
KR20190005674A KR1020170086696A KR20170086696A KR20190005674A KR 20190005674 A KR20190005674 A KR 20190005674A KR 1020170086696 A KR1020170086696 A KR 1020170086696A KR 20170086696 A KR20170086696 A KR 20170086696A KR 20190005674 A KR20190005674 A KR 20190005674A
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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 개선된 안정성을 가지는 주사용 조성물에 관한 것이다.

Description

주사용 조성물{Composition for injection}
본 발명은 (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드 [(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide]는 분자량 387.39를 갖는 의약 활성성분이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
위 화합물은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 같은(이들로 한정되지는 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 및 치료용도를 갖는 의약 원료 물질이다.
그런데 상기 화합물은 수용해도가 매우 낮고 (0.02 mg/ml, pH 6.8) 산성 조건에서 용해도가 증가(0.7 mg/ml, pH 3.0)하나 그 효과가 크지 않으며, 비수용성으로서 특히 중성 이상 pH 환경 하에서 용해도가 매우 낮아 수용액 내에서 용해 및 안정화를 통한 제제화에 큰 어려움이 있다. 또한 산성 조건하에서 분해산물이 증가하여 안정성이 좋지 않기 때문에 염의 선택에 제약이 따른다. 또한 용해도 개선을 위해 계면활성제 등 가용화제를 사용할 경우 과량의 부형제가 필요하여 어려움이 따른다.
위 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하여 일반적으로 매우 낮은 수용해도를 갖는 약물을 주사용 조성물로 개발하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기용제를 필요로 한다. 그런데, 가용화제 및 유기용제를 많이 함유하고 있는 약학 조성물의 경우, 활성 성분의 고용량 투여 시 과민증이 발생할 수 있는 문제점이 있다.
예를 들어, 잘 알려진 난용성 약물인 도세탁셀은 고점도의 폴리소르베이트를 사용하여 가용화를 시키는데, 이 경우 주사제형의 제조시 필수적인 0.22um 여과과정이 용이하지 않아 제조시에 문제가 발생하며, 더욱이 고용량 폴리소르베이트의 사용으로 인한 과민반응이 발생하는 문제점도 있다.
국제특허 제WO99/24073호에서는 특정 시클로덱스트린을 이용하여 도세탁셀의 수용해도를 증가시켰다. 상기 특허에서는 도세탁셀을 소량의 에탄올에 용해한 후, 이에 아세틸 감마 시클로덱스트린(Ac-gamma-CD) 또는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린(HP-beta-CD)을 첨가하고, 수성용매에 위 혼합액을 용해시키는 과정을 포함하고 있다. 또한, 에탄올을 제거한 후, 이를 동결건조하여 동결건조 조성물을 제조하는 방법을 공지하고 있다. 그러나, 위 특허에 의하면 도세탁셀을 가용화시키기 위하여 사용되는 시클로덱스트린의 양이 매우 많고, 이에 따라 동결건조물의 부피가 커지며 상업적 생산성이 매우 떨어지고 도세탁셀 용해시 사용되는 에탄올의 잔류가능성이 매우 높은 단점을 가진다.
또한, 유럽특허 제2,409,699호에는 난용성 약물인 보리코나졸을 안정화시키기 위해 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 글리신을 포함하는 조성물에 관하여 기술되어 있으나, 장시간 가속 또는 가혹 조건하에서의 안정성 유지 효과는 여전히 부족하다.
즉, 위와 같이 대다수의 낮은 수용해도를 가지는 약물에 있어서 우수한 안정성을 가지면서도 주사제로 사용가능하도록 높은 용해도를 가지는 제제의 개발이 매우 어렵다.
따라서 안정성이 우수하며 주사제로 사용가능한 용해도를 확보하는 동시에 에탄올이나 폴리소르베이트와 같이 주사제로서 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제를 사용하지 않는 상기 화합물의 제형에 대한 연구의 필요성이 요구되었다.
이에, 본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 우수한 수용해도와 안정성을 갖는 동시에 열역학적으로도 매우 안정한 주사제제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 주사용 조성물을 완성하였다.
국제특허 제WO99/24073호 유럽특허 제2,409,699호
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 수단으로 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 Potassium competitive acid blocker (P-CAB) 약리기전으로 위장관 질환 및 위장관 질환 관련 출혈을 예방 및 치료하는 신규 물질이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 중성 내지 염기성 환경에서 비수용성 또는 난용성이어서 주사제 개발이 어려우며, 비교적 용해도가 증가하는 산성 환경에서는 화학구조적 안정성이 극히 불량하여 분해산물이 증가하는 문제가 있다. 이와 같은 화학식 1로 표시되는 화합물을 주사용 조성물로 제형화하기 위해서는 화학식 1로 표시되는 화합물을 용해시킴과 동시에 용해된 조성물의 안정성이 확보되어야 한다.
본 발명자들은 난용성 약물인 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물을 개발하고자 다양한 제제화를 시도하였고 이에 따라 주사용 조성물에 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하면 완전한 용해 및 분해 안정성이 달성됨을 발견하였다. 또한, 용해도 개선을 통해 제조 공정을 간소화함으로써 제조 효율성을 높일 수 있었다.
본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산부가염을 포함한다. 상기 산부가염은 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 지노포에이트, 피돌레이트 염이 있다.
구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염은 하기 화학식 2로 표시되는 피돌레이트 염일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00003
본 발명에 따른 주사용 조성물은 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 이들은 무수 형태 또는 수화된 형태일수도 있다. 상기 안정화제를 포함함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 유연물질의 생성을 최소화하면서도 우수한 용해도를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액을 동결 건조하는 공정 이전에 제조되며 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함한다. 본 발명에서, 용액을 동결건조 하기 전에 저장 안정성을 파악하여 공정 설정에 도움을 줄 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 식염수 또는 다른 약제학적으로 허용되는 희석제로 재구성되어, 동결건조된 분말 또는 케이크로부터 제조된 용액을 포함한다. 추가로 본 발명의 조성물은 재구성 용액을 약제학적으로 허용되는 희석제로 희석시켜 수득한 용액을 포함한다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 안정화제의 함량은 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 1중량부에 대하여 0.5 ~ 3.0 중량부이며, 보다 구체적으로 0.7 ~ 2.0 중량부이다. 만약 안정화제의 3.0 중량부 초과하여 사용하면 용액의 점도가 지나치게 상승하여 용해 이후 여과가 불가능하고 동결건조 시간이 지나치게 오래 걸린다는 단점이 있다.
구체적으로 본 발명의 주사용 조성물은 액제 또는 건조분말의 형태이다. 상기 주사용 건조분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 분무건조, 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 화합물의 1 중량부에 대하여 안정화제를 0.7 내지 2.0 중량부로 포함하는 주사용 조성물에서 성상 변화가 없고, 가혹조건에서도 총 유연물질 및 개별 유연물질의 증가가 크지 않으며, 조성물의 안정성이 유지될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 주사용 조성물의 pH는 3.0 내지 5.0의 범위일 수 있고, 구체적으로 3.5 내지 4.5의 범위일 수 있다. 상기 주사용 조성물의 pH가 3.0 이하인 경우, 활성성분의 분해산물이 증가하고, pH가 5.0 이상인 경우 조성물 내 활성성분의 함량이 감소되는 문제점이 있다. 상기 pH는 조성물 중 pH 조절제의 첨가 등으로 조절될 수 있으며, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨 등 주사용 조성물의 제조시 조성물의 pH를 조절하는데 사용되는 통상적인 pH 조절제라면 제한없이 사용이 가능하다.
본 발명의 일 실시예에서는 주사용 조성물의 구성으로서 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 주사용 조성물의 pH가 상이한 조성물의 안정성을 분석한 결과, pH가 3.0 내지 5.0인 조성물은 보관기간 중 조성물의 성상 변화가 없고, 총유연물질을 적게 생성하며 화학식 2 화합물의 함량이 안정하게 유지되는 반면, pH 2.0 이하에서 조성물은 유연물질이 증가하고 화학식 2 화합물의 함량이 저하됨을 확인하였다.
이와 같이 본 발명의 주사용 조성물은 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하고, 조성물의 pH를 3.0 내지 5.0의 범위 내로 조정함으로써 주사제용 조성물을 구성하는데 필요한 용해도를 확보할 수 있음은 물론 장기간 안정한 보관이 가능한 장점이 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 활성성분의 양은 투여 대상 환자의 상태, 목적하는 치료 정도 등에 따라서 달라진다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화학식 1 화합물을 기준으로 1 내지 200 mg/mL의 농도로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 50 mg/mL의 농도를 포함할 수 있다. 상기 활성성분이 1 mg/mL 이하의 저농도인 경우 충분한 치료효과를 나타내기 위해 많은 용량의 주사액이 투입되어 환자의 환부 투여시 어려움을 야기할 수 있으며, 200 mg/mL 이상의 고농도인 경우 안정화제까지 용해시키는 조성물을 만족하기에 어려움이 따르며, 재현탁 또는 용해시 석출이 되거나 유연물질이 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 조성물을 제조할 때에는 주사용수를 사용하여 제조할 수 있으며, 본 발명에 있어서 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 주사제는 안정화제 및 pH 조절제 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 추가적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 등장화제, 완충액, 삼투화제 등을 제한되지 않고 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 활성성분을 완전히 용해시킬 뿐만 아니라 유연물질 생성율이 매우 낮으며 장기간 저장이 가능하여 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물의 1H-NMR 결과를 도시한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 화학식 2로 표시되는 피돌레이트 염의 제조
25℃에서 결정형의 화학식 1 화합물 100g과 L-피로글루탐산 (34.98g, 1.05eq.)을 메탄올 1000ml에 완전하게 용해시킨 후 용액을 50℃에서 감압 교반하며 고체가 석출될 때까지 농축하였다. 농축물에 25 ℃에서 아세톤/에틸아세테이트= 1/4 (500 ml)의 공용매(Co-solvent)를 가한 후 30분 간 격렬하게 교반하였다. 고체를 감압여과하여 거르고 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후 40 ℃에서 16 시간 진공건조하여 무정형의 화학식 2로 표시되는 화합물을 흰색의 분말로 113.8g (수율 85.4%) 얻었다(도 1).
실시예 1 내지 9: 만니톨 첨가에 따른 주사용 조성물의 성상 및 총유연물질 함량 확인
화학식 2로 표시되는 화합물(1000 mg)을 주사용수 (50 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 주성분(화학식 2로 표시되는 화합물)을 약 100 mg을 함유하는 용액의 분취량 (5 mL)을 만니톨 100 mg을 함유하는 20 mL 바이알 속에 용해시키고 1.0 N HCl을 가하여 pH를 각각 2.0, 2.5, 3.0, 4.0으로 조정하였다. 그리고 벌크용액을 분취하여 비어 있는 20 mL 샘플 바이알 속에 넣고 pH를 조정하지 않고 이 모든 용액을 동결건조법으로 건조시켰다. 모든 동결건조는 동결건조기를 사용하여 수행하였고 동결건조가 완료된 후 동결건조된 샘플은 60 /상대 습도 80 %의 챔버 속에서 4주 동안 두었다. 이어서, 샘플을 HPLC로 분석하고 안정성은 보관 중 생성되는 총 유연물질의 양으로 평가하고 유연물질 함유량을 측정하기 위한 분석조건은 다음과 같다.
컬럼 : 액체크로마토그래피용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼
컬럼온도 : 30℃ 부근의 일정온도
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장: 220nm)
유량 : 0.8mL/분
이동상 구배조건
Figure pat00004
그 결과를 총 유연물질 함유량에 대한 총 피크면적 %로 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00005
주성분만 동결건조한 실시예 1의 경우 총 유연물질 양(%)은 0.42%로서 안정성이 상당히 불량함을 확인하였다, 반면 본 발명에 따른 실시예 2의 경우 총유연물질은 0.17 %로 안정성이 크게 향상되었다. 한편, pH에 따른 총유연물질 변화를 확인한 결과, 유연물질의 양은 pH가 낮아질수록 증가하는 경향을 보였으며, pH 3.0 내지 5.0 사이에서 낮은 총유연물질 함량을 나타내었다.
또한, 위 실시예 1 내지 5와 동일한 방식으로 pH 조건을 달리하여 실험을 수행하였다.
주사용 조성물 제조를 위하여, 화학식 2로 표시되는 화합물(1000mg)을 주사용수 (50 mL)에 용해시켜 벌크 용액을 제조하였다. 제조용액을 실시예 1의 방식과 동일한 방식으로, 주성분 (약 100 mg)과 만니톨 100 mg 함유용액에 1.0N NaOH를 가한 후 pH 약 4.5, 5.0, 5.5 및 6.0으로 조정한 후 모든 샘플을 크리스티 Epsilon 2-10D 동결건조기 (Freeze-dryer)를 사용하여 건조시켰다. 동결건조된 샘플을 60/상대 습도 80%의 챔버 속에 4 주 간 두고, 보관 완료 후 HPLC로 유연물질을 분석하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다. 4주 간의 보관이 완료된 동결건조된 케이크를 생리식염수액을 사용하여 농도 10 mg/mL로 재구성하여 실온에서 보관하였다.
[표 2]
Figure pat00006
재구성 후 성상을 확인한 결과, pH 5.0 이하에서 재구성 후에도 낮은 총유연물질을 가지며 투명한 성상을 나타냄을 확인하였다.
실시예 10 내지 11 : 안정화제 종류 및 함량에 따른 주사용 조성물의 총유연 물질 함량 확인
화학식 2로 표시되는 화합물 (1000mg)을 주사용수 (50 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 주성분을 약 100 mg을 함유하는 용액의 분취량 (5 mL)을 만니톨 100mg, 또는 트레할로스 100 mg을 함유하는 바이알 속에 용해시키고 pH를 조정하지 않고 이 모든 용액을 동결건조법으로 건조시킨 후 60/상대 습도 80%의 챔버 속에서 4주 동안 두었다. 이어서, 샘플을 HPLC로 분석하고, 분석 결과를 표 3에 정리하여, 각각의 케이크에 대한 주요 분해 산물의 결과를 나타내았다.
[표 3]
Figure pat00007
실시예 10 및 11의 결과로 주성분과 만니톨, 트레할로스, 락토오스, 또는 글루코오스를 포함한 조성물에서 안정성이 크게 개선됨을 확인할 수 있었다.
그러나, 동일 조건하에 만니톨 또는 트레할로스 50 mg을 포함하는 주사용 조성물의 경우 낮은 안정화제 함량에 의해 총유연물질이 크게 늘어났다. 또한 300 mg 이상의 고중량으로 만니톨 또는 트레할로스를 포함하는 경우에는 부피가 지나치게 커지고 동결건조 제조에 시간이 오래걸리는 단점이 발생하였다.
실시예 12 내지 17 : 주사용 조성물의 성상 및 총유연물질 함량 확인
화학식 2로 표시되는 화합물 (1000mg)을 주사용수 (50 mL)에 용해시켜 용액을 제조하였다. 주성분을 약 100 mg을 함유하는 용액의 분취량 (5 mL)을 만니톨 100mg, 트레할로스 100mg 을 함유하는 바이알 속에 용해시키고 1.0N HCl 및 1.0N NaOH 을 가하여 pH를 각각 2.0, 4.0, 6.0으로 조정하고 동결건조를 수행하여 샘플은 60/상대 습도 80%의 챔버 속에서 4주 동안 보관 후 분석하여 총유연물질 및 재구성 후의 성상의 경향을 파악하였다.
[표 4]
Figure pat00008
상기 표 4에 나타나 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 13, 14, 16, 17의 조성물은 총 유연물질의 양이 pH의 변화에 따라 일정함을 알 수 있지만 pH 6.0으로 제조하면 재구성 후의 성상이 불투명하여 부적합함을 확인하였고 실시예 12, 15는 pH 2.0의 영향에 의해 유연물질의 양이 증가함을 알 수 있었다. 따라서 만니톨, 트레할로스 또는 이들 모두를 포함하고, 조성물의 pH가 약 3.0 내지 5.0인 제제의 경우 보관 시 케이크의 성상과 재구성시 용해성을 유지할 뿐 아니라, 함량이 변화하지 않고 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 갖는 제형임을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 안정화제로 만니톨, 트레할로스, 락토오스 및 글루코스로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 주사용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00009
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 주사용 조성물 :
    [화학식 2]
    Figure pat00010
  3. 제1항에 있어서, 상기 안정화제는 만니톨 또는 트레할로스인 주사용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량부에 대하여 0.5 내지 3.0 중량부인 주사용 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사용 조성물의 pH는 3.0 내지 5.0인 주사용 조성물.
  6. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사용 조성물은 액제 또는 건조 분말 형태인 주사용 조성물.
  7. 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제, 완충액, 삼투화제 및 pH 조절제로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 주사용 조성물.
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