KR20140130881A - 보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 보리코나졸을 함유하는 주사용 조성물에 관한 것으로, 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 동결건조 주사용 조성물은 보리코나졸을 신속하게 용해시킬 수 있고, 보관 안정성이 매우 우수하다.

Description

보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물{The stable composition for injectable product containing voriconazole}

본 발명은 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.

제2세대 트리아졸계 약물인 보리코나졸은 플루코나졸 유도체로서, 광범위성 항진균제로 사용되고 있다. 보리코나졸의 화학식은 (2R,3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이고 화학구조는 하기 화학식 1과 같다. 보리코나졸은 C₁₆H₁₄F₃N₅O의 실험식을 갖는 백색 또는 거의 백색의 가루로써, 매우 지용성이고 물에서의 용해도는 0.7mg/mL로 난용성 약물로 알려져 있다.

<화학식 1>

대한민국 등록특허공보 제372988호에는 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBE-베타-CD)을 포함한 보리코나졸 동결건조된 제약 제제에 관한 것이 공지되어 있다.

현재, 보리코나졸은 Vfend 라는 상품명으로 화이자에 의해 시판되고 있으며, 상기 대한민국 등록특허공보 제372988호에 그 기술적인 근거를 두고 있다. 상기 특허에 의하면, 술포부틸기로 치환된 시클로덱스트린(SBE-베타-CD)을 사용하여 수성 용해도가 낮은 보리코나졸을 가용화하여 제제를 제조하였다.

유럽 특허공고 제 2,018,866호에는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(이하 ‘HP-베타-CD’라 한다)를 포함하는 보리코나졸 약제학적 조성물에 관하여 기술되어 있으나, 동결건조 제제 상태가 아닌 액상 상태에서 상당히 단시간(6시간)의 안정성 결과만을 기재하고 있다. 또한 해당 특허는 자진 취하 형식을 통하여 특허 등록을 포기하였음이 확인되었다.

또한, 유럽 특허공보 제2,409,699호에는 HP-베타-CD와 글리신을 함유하는 안정성이 확보된 보리코나졸 조성물에 관하여 기술되어 있다. 유럽 특허공보 제 2,108,866호에 기술된 처방과의 비교를 통하여 제제의 안정성을 확보하였다고 기술하고 있다. 그러나 이 역시 장시간 가속이나 가혹 조건하에서의 결과가 포함되어 있지 않아 해당 제제의 안정성이 의심되었다.

보리코나졸은 난용성이면서도 동시에 물에 대하여 상당히 불안정한 특성을 갖고 있으므로 일정 이상 안정성이 확보된 동결건조 조성물을 확립하는 것이 중요하다.

본 발명자는 보리코나졸의 주사용 제제의 안정성 및 투여방법을 개선하기 위해 연구하던 중에 산성화제를 첨가하여 pH를 조절함으로써 장기간 보관안정성이 현저히 개선된 보리코나졸의 동결건조된 약제학적 조성물의 효과를 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 과제는 관류액과 희석시 신속하게 용해되어 투여할 수 있고, 동결건조 조성물 및 희석액의 보관안정성이 우수한 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 주사용 조성물을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, HP-베타-CD 및 pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위해서, 보리코나졸 동결건조 조성물은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.

첫째, 난용성인 보리코나졸을 용해시켜야 하며,

둘째, 보리코나졸이 용해된 조성물의 안정성이 확보되어야 한다.

본 발명은 난용성인 보리코나졸을 용해시키기 위해서 가용화제인 HP-베타-CD를 함유하는 것이다. 시클로덱스트린 계열의 HP-베타-CD, 알파-CD, 감마-CD 외에 HPMC, 폴록사머, PVP, PG, PEG 등 보다 HP-베타-CD가 이들 중 용해도가 가장 우수하며 약제학적 조성물로 이용 가능한 농도로 용해시킬 수 있다. 유럽 특허공보 제 2,108,866호 및 제2,409,699호에서도 보리코나졸의 가용화제로서 HP-베타-CD에 관하여 기술되어 있다.

그런데, 가용화제인 HP-베타-CD로 용해시킨 보리코나졸 조성물은 보관 안정성에 많은 문제점이 있음을 알게 되었다. 즉, 보리코나졸을 HP-베타-CD를 이용한 조성물을 제조하여 가혹 조건 및 장시간 실온 및 가속 조건에서의 안정성 평가를 진행하였는데, 그 결과 시간이 지남에 따라 함량은 감소하며 유연물질 함량은 증가하는 양상을 나타내었다.

따라서, 본 발명은 가용화제인 HP-베타-CD로 용해시킨 보리코나졸 조성물에 산성화제를 첨가하여 pH를 2.0~5.0, 바람직하게는 pH 3.0~4.0으로 조절된 주사용 용액을 특징으로 한다.

기존 시판 제품이자 선행 특허인 대한민국 등록특허공보 제372988호에는 보리코나졸은 산성용액에서 수성 용해도가 낮아(pH 3에서 0.2mg/ml), 시판제제는 가용화제로서 술포부틸기로 치환된 시클로덱스트린(SBE-베타-CD)을 사용하며, pH는 약 pH 6.5로 조절된 동결건조된 제제이다.

그런데, 본 발명에 따른 가용화제로서 HP-베타-CD로 용해시킨 보리코나졸 조성물은 pH 6.5에서 제제 안정성이 좋지 않았으나, 놀랍게도 산성용액에서 수성 용해도가 낮은 보리코나졸을 pH를 산성으로 조절함으로써 난용성인 보리코나졸을 용해시킬 수 있을 뿐만 아니라, 제제 안정성을 크게 개선할 수 있다.

그러므로 본 발명은 보리코나졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 HP-베타-CD의 혼합용액의 pH를 2.0 내지 5.0으로 조절 가능한 염산, 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 타르트산, 인산 및 젖산 중에서 선택되는 pH 조절제를 이용한 보리코나졸 동결건조 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물 중 보리코나졸은 무수물, 수화물, 결정형(Polymorphs), 유도체 및 프로드럭의 모든 형태를 포함한다. 조성물 중 보리코나졸의 무수물로서의 농도는 5 내지 30 mg/mL이고, 바람직하게는 10mg/mL이다.

본 발명의 가용화제로는 HP-베타-CD가 사용되었으며, 농도는 약물량 대비 중량비로 1:10 내지 1:30이 좋으며, 바람직하게는 1:12 내지 1:20이 적당하다. 1:10 미만의 HP-베타-CD는 표적 농도에 도달하지 못하며, 1:30 이상의 경우 주사제 점성이 높아져 투여가 어려우며, 과다량 사용으로 독성 문제가 발생할 수 있다.

본 발명의 pH 조절제로는 염산, 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 타르트산, 인산 및 젖산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되어지고, 바람직하게는 구연산이 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 보리코나졸을 HP-베타-CD와 함께 물에 녹였을 때의 pH는 약 7.5로 가속 및 가혹 보관시 함량이 크게 감소하고 유연물질을 증가하는 문제가 발생하기 때문에 필수적으로 본 발명의 조성물은 pH 조절제에 의해서 pH를 5이하로 조절하여야 하며, 바람직하게는 pH 3 내지 4로 조절하여야 한다.

본 발명의 조성물은 다음의 공정을 통해 매우 손쉽게 제조할 수 있다.

1) HP-베타-CD를 물에 용해시킨 후 HP-베타-CD 함유액에 보리코나졸을 용해시킨다. 2) pH 조절제를 첨가하여 적절한 pH를 설정한다. 3) 멸균 여과를 거쳐 유리 바이알에 충전 후 동결건조한다.

본 발명은 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 동결건조 주사용 조성물로, 보관안정성이 우수할 뿐만 아니라 관류액 희석시 신속하게 용해되어 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1 ~ 9> 본 발명에 의한 보리코나졸 동결건조 주사용 조성물의 제조

하기 표 1에 기재된 조성과 함량으로 HP-베타-CD가 용해된 물에 보리코나졸 100mg을 완전히 용해시키고 pH 조절제를 추가로 첨가하여 적절한 pH를 조절한 후 표적 농도에 맞춰 정용한다. 최종용액을 PVDF 0.2um 필터를 사용하여 여과한 후 유리 바이알에 충전한 후 동결건조 공정을 거쳐 보리코나졸 동건주사제를 제조하고 각각 실시예 1 내지 9로 하였다.

< 비교예 1 ~ 11> 보리코나졸 제제 제조

하기 표 2에 기재된 조성과 함량으로 HP-베타-CD가 용해된 물에 보리코나졸 100mg을 완전히 용해시키고 표적 농도에 맞춰 정용한 제제를 각각 비교예 1 내지 비교예 11로 하였다. 특히, 비교예 10 내지 11은 실시예 1 내지 3과 대비하기 위하여 산성화제인 시트르산의 양을 더 줄여 pH를 6.0 내지 7.0으로 조절하여 제조한 것이며, 비교예 8은 유럽특허 제2,018,866호에 기재된 바에 같이, 별도의 첨가제 없이 보리코나졸을 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에 포접시켜 제조한 것이고, 비교예 9는 유럽특허 제2,409,699호에 기재된 바와 같이, 비교예 8 처방에 글리신을 첨가하여 제조한 것이다.

< 실험예 1> HP -베타- CD 의 가용화 효과 시험

상기 실시예 2 및 비교예 1 내지 7에서 제조된 보리코나졸 제제의 함량 평가를 통하여 표적 농도로의 보리코나졸 가용화가 가능한 부형제를 선정하였다. 보리코나졸 용액의 함량은 다음과 같은HPLC 시스템을 사용하여 분석하였다.

1) 이동상 용액 A (ACN : 정제수 = 20 : 80) : 용액B (ACN : 정제수 = 80 : 20) = 53 : 47

2) 컬럼 4.6 mm × 25 cm, 5 um, packing L1

3) 파장 254 nm

4) 유속 0.7 mL/min

5) 주입량 20 uL

함량 평가시, 검액은 보리코나졸로서 10mg 해당량 (10mg/ml 농도로 제조시 1ml)을 취하여100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액 (ACN : 정제수 = 50 : 50) 으로 정용하여 검액으로 사용하였고, 표준액은 보리코나졸 표준품 10mg을 정확히 취하여 검액과 같은 방법으로 제조하여 사용하였다.

표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 실시예 2는 부형제로서 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 사용하므로써 표적농도인 10.0mg/ml의 함량이 확인되어 전량 용해가 이루어졌으나, 비교예 1 내지 7은 표적농도에 미치지 못하여 완전한 용해가 이루어지지 못했다.

따라서, 보리코나졸 동건제제를 제조하기 위한 보리코나졸의 가용화 부형제로는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 선택하는 것이 가장 바람직함을 알 수 있다.

< 실험예 2> pH 조절제의 안정화 효과 시험

상기 실시예 1 내지 9와 비교예 8 내지 11의 조성물로부터 pH 조절제 사용 여부에 따른 보리코나졸 제제 안정성을 평가하였다. 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하여 표 4 에 나타내었다.

본 발명에 의한 실시예 1 내지 9의 경우, 평가 기준(IMP A < 0.7%, 총 유연물질 < 1.5%) 이내의 안정성을 가짐이 확인되었다. 그러나 비교예 8 내지 11은 평가 기준을 초과하는 유연물질이 검출되었다. 그러므로 본 발명은 안정성이 매우 우수하다는 것이 확인되었다.

따라서, pH 조절제를 통하여 보리코나졸 용액을 pH 2.0내지 5.0 사이의 범위로 산성화하는 것이 보리코나졸 조성물의 안정성 확보에 중요한 요소임을 알 수 있다.

< 실험예 3> 동결건조 제제에 대한 안정성 평가

상기 실시예 1, 2, 3 및 비교예 8, 9의 처방으로 동결건조 제제를 제조한 이후, 보리코나졸 주사용 제제의 실온, 가속 조건에서의 안정성 시험을 실시하였다. 동결건조 제제는 최종용액을 PVDF 0.2um 필터를 사용하여 여과한 후 유리 바이알에 충전한 후 동결건조 공정을 거쳐 제조하였다. 검액 제조는 동결건조된 제제를 희석액인 멸균증류수를 이용하여 표적 농도인 10mg/ml로 희석하였다. 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하여 각각 표 5, 표 6 에 나타내었다.

표 5의 결과를 보면, 가속보관 조건하에서는 실시예 1, 2, 3의 총 유연물질이 1% 미만으로 확인되었다. 그러나 비교예 8, 9는 제제 함량의 감소와 함께 평가 기준 (IMP A < 0.7%, 총 유연물질 < 1.5%)을 초과하는 것을 알 수 있다.

또한 표 6의 결과를 보면, 실온보관 조건하에서 실시예 1, 2, 3은 유연물질 검출이 되지 않는 데 반해, 비교예 8, 9는 총 유연물질이 약 0.2 ~ 0.3% 발생하였다.

따라서, 실온 및 가속보관 1개월 후 성상, 함량 및 총 유연물질 평가 결과로 판단할 때 pH가 2.0내지 5.0 사이의 범위로 조절된 제제들이 더 높은 안정성을 갖고 있음을 확인할 수 있다.

Claims (5)

1. 보리코나졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 pH 조절제를 포함하는 보리코나졸 주사용 조성물.
   　
2. 제 1 항에 있어서, 보리코나졸과 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린은 보리코나졸:시클로덱스트린이 1:10 내지 1:30 중량비임을 특징으로 하는 보리코나졸 주사용 조성물.
   
3. 제 1 항에 있어서, 조성물의 pH는 2.0 내지 5.0으로 조절됨을 특징으로 하는 보리코나졸 주사용 조성물.
   
4. 제 1 항에 있어서, pH 조절제는 염산, 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 타르트산, 인산, 젖산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 보리코나졸 주사용 조성물.
   
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 조성물은 동결건조 방식으로 제조됨을 특징으로 하는 보리코나졸 주사용 조성물.