WO2018021833A1 - 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 - Google Patents

안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 Download PDF

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WO2018021833A1
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cyclodextrin
acid
injectable composition
formula
cellulose
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PCT/KR2017/008067
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오다원
류춘선
신경민
임형석
윤미영
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씨제이헬스케어 주식회사
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Definitions

  • the present invention is directed to (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide or It relates to an injectable composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same.
  • docetaxel a well-known poorly soluble drug
  • high-viscosity polysorbate in which case 0.22um filtration process, which is essential for the preparation of injectable formulations, is not easy, causing problems in manufacturing.
  • 0.22um filtration process which is essential for the preparation of injectable formulations, is not easy, causing problems in manufacturing.
  • a hypersensitivity reaction occurs due to the use of polysorbate.
  • the ratio of docetaxel and cyclodextrin can be increased up to 1: 400, so that the amount of cyclodextrin used to solubilize 80 mg of docetaxel becomes very large, thus increasing the volume of lyophilizate and lowering commercial productivity. do.
  • ethanol used to dissolve docetaxel remains.
  • (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide is a gastrointestinal disease,
  • gastroesophageal disease gastroesophageal reflux disease, peptic ulcer, gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, Helicobacter pylori infection , Dyspepsia, functional dyspepsia, Solinger-Elison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, difficulty swallowing, drooling, airway disorders or asthma )
  • the compounds are non-aqueous and, in particular, have very low solubility in
  • Non-aqueous compounds generally tend to have improved solubility in acidic environments, but (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-
  • S ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-
  • 1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide chemical structural stability in an acidic environment is extremely poor, leading to an increase in degradation products.
  • It is an object of the present invention to provide an injectable composition comprising the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin, and an organic acid, and a method for preparing the same:
  • the present invention provides an injectable composition
  • the compound of Formula 1 is a novel substance that prevents and treats bleeding associated with gastrointestinal diseases and gastrointestinal diseases by pharmacological mechanism of Potassium competitive acid blocker (P-CAB).
  • P-CAB Potassium competitive acid blocker
  • the compound of Chemical Formula 1 is insoluble in water or poorly soluble in a neutral to basic environment, and has an extremely poor chemical structural stability in an acidic environment, resulting in an increase in degradation products.
  • the compound of Formula 1 In order to formulate such a compound of Formula 1 into an injectable composition, the compound of Formula 1 must be dissolved, and stability of the dissolved composition must be ensured.
  • the present inventors have attempted various formulations to develop an injectable composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a poorly soluble drug, and as a result, the present invention includes a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been found that the inclusion of cyclodextrins and organic acids in the injectable compositions achieves complete dissolution of the compound of formula 1 and good formulation stability.
  • the compound of Formula 1 may use a free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula 1 in the present invention include acid addition salts and base salts.
  • the acid addition salts include, for example, acetates, adipates, aspartates, benzoates, besylates, bicarbonates / carbonates, bisulfates / sulfates, borates, chamlates, citrates, cyclates, edisylates, Acrylates, formates, fumarates, gluceptates, gluconates, glucuronates, hexafluorophosphates, hybenates, hydrochlorides / chlorides, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, Isethionate, lactate, maleate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-lead silicate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pa
  • Base addition salts also include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts; Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; Ammonium salts; Organic base salts such as triethylamine salt, diisopropylamine salt, cyclohexylamine salt, and the like. Specifically said salt is an alkali metal salt, more specifically sodium salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I can be readily prepared by mixing together a solution of the compound of formula I and the desired acid or base.
  • Injectable compositions according to the invention include cyclodextrins or derivatives thereof.
  • the cyclodextrin is a cyclic oligosaccharide in which 6 to 12 glucose molecules are alpha-1,4-glycosidic bonds, and alpha ( ⁇ ) -cyclodextrin is linked to six glucose molecules, and seven glucose molecules are linked to each other.
  • Cyclodextrins are hydrophobic pupils that vary in size according to the number of glucose they form, and are classified into alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, gamma-cyclodextrin, and specifically, beta-cyclodextrin, in which seven glucose units are cyclic. Ryu is appropriate.
  • cyclodextrin is used in the concept including all cyclodextrin derivatives in which a substituent is present in the glucose unit.
  • Methyl and hydroxyethyl, hydroxypropyl beta cyclodextrin, sulfobutylether beta cyclodextrin derivatives are present depending on the alkyl group substituted in the glucose unit, and the composition of the present invention is preferably commercially available as an injection and is published in the European Pharmacopoeia.
  • Hydroxypropyl beta cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) or sulfobutylether beta cyclodextrin (SBE- ⁇ -CD) can be used.
  • the content of the cyclodextrin or derivatives thereof may be 1 to 100 parts by weight, preferably 2 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of Formula 1. If too large amount of cyclodextrin or derivative thereof is included in the injectable composition according to the present invention, the viscosity of the injectable composition is too high to facilitate the filtration step, whereas if too little cyclodextrin or derivative thereof is used as an injectable agent, There is a problem that does not secure solubility and stability.
  • Injectable compositions of the invention also comprise an organic acid.
  • the organic acid may be, for example, any one or more selected from the group consisting of tartaric acid, pyroglutamic acid, malic acid, citric acid, and lactic acid, but is not limited thereto.
  • the content of the organic acid may be 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 4.0 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of Formula 1. If less than 0.1 part by weight of the organic acid, the active ingredient can not be sufficiently dissolved, if more than 4.0 parts by weight of the organic acid is unstable stability under severe conditions due to the nature of the active ingredient unstable under acidic conditions to produce a decomposition product.
  • Injectable compositions according to the invention may further comprise at least one water-soluble polymer, in addition to the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin and organic acid thereof.
  • water-soluble polymer examples include polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxymethyl cellulose (HMC), and hydroxyethyl Cellulose (HEC) and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and the like can be used.
  • the content of the water-soluble polymer may be 0.1 to 100 parts by weight, specifically 0.1 to 4.0 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of Formula 1.
  • compositions of the invention may be in the form of a liquid or dry powder.
  • the dry powder for injection may be reconstituted with water for injection, physiological saline, glucose solution, amino acid solution, and the like, when administered to the patient.
  • the drying may be performed by a conventional drying method, for example, lyophilization, rotary evaporation drying, spray drying, or fluid bed drying, and specifically, may be performed by lyophilization.
  • the present invention provides a method for preparing a polymer comprising: a) dissolving cyclodextrin or a derivative thereof and an organic acid in an aqueous medium; b) mixing and dissolving the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the solution prepared in step a)
  • It provides a method for preparing the injectable composition of claim 1 comprising the step of lyophilizing after sterile filtration of the mixed solution prepared in step b).
  • the cyclodextrin or a derivative thereof, an organic acid, a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as described above.
  • the process of the present invention dissolves cyclodextrin or derivatives thereof in an aqueous medium and dissolves the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the aqueous medium may be distilled water, water for injection or saline solution.
  • a mixture of the cyclodextrin or a derivative thereof, an organic acid, and a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is sufficiently stirred to induce stabilization, filtered through sterile filtration, for example, a 0.22 um filter, and then lyophilized. Do this.
  • the stirring is carried out in a temperature range of 5 ⁇ 50 °C, specifically carried out at 15 ⁇ 30 °C.
  • the filtered mixture is frozen at a low temperature of -30 ° C. or lower for freeze drying, and then dried under reduced pressure in a freeze state to prepare a white or almost white lyophilized composition.
  • the cyclodextrin may be hydroxypropyl-beta cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) or sulfobutylether-beta cyclodextrin (SBE- ⁇ -CD).
  • HP- ⁇ -CD hydroxypropyl-beta cyclodextrin
  • SBE- ⁇ -CD sulfobutylether-beta cyclodextrin
  • the organic acid may be any one selected from the group consisting of tartaric acid, pyroglutamic acid, malic acid, citric acid and lactic acid.
  • the aqueous medium of step a) may further include at least one water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer include polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxymethyl cellulose (HMC), and hydroxyethyl Cellulose (HEC) and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) and the like can be used.
  • the lyophilized composition prepared above is capable of long-term storage and easy formulation into injections by ensuring excellent stability to temperature and humidity. In addition, there is no additive that can cause ethanol or sensitizing side effects, so it is not harmful to human use.
  • the injectable composition according to the present invention not only completely dissolves the compound of Chemical Formula 1, but also has excellent storage stability, and thus may be usefully used as an injectable drug having excellent efficacy and long-term storage.
  • FIG. 1 is a graph comparing the total amount of flexible substances generated during storage, while storing the lyophilized composition for injection obtained in Examples 1 to 17 and Comparative Examples 3 to 6 under severe conditions (60 ° C., 80% RH). to be.
  • Example 1 to 6 hydroxypropyl-beta- Cyclodextrin And preparation of injectable compositions comprising an organic acid.
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin HP- ⁇ -CD
  • tartaric acid and polyethylene glycol (PEG) were weighed to the amounts shown in Table 1, and these were dissolved by stirring at room temperature in distilled water for injection, and then the compound of Formula 1 was dissolved. It was added to the above solution and dissolved by stirring. Then, the solution was filtered through a 0.22 um filter and then lyophilized to prepare an lyophilized composition for injection. The lyophilized composition prepared was white or almost white. Specific components and content included in the composition are shown in Table 1 (unit: mg) below.
  • Example 7 Sulfobutyl ether -beta- Cyclodextrin And preparation of injectable compositions comprising an organic acid.
  • SBE- ⁇ -CD Sulfobutylether-beta-cyclodextrin
  • PEG polyethylene glycol
  • Example 8 to 13 hydroxypropyl-beta- Cyclodextrin And preparation of injectable compositions comprising an organic acid.
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin HP- ⁇ -CD
  • tartaric acid or citric acid and polyethylene glycol (PEG) were weighed to the amounts shown in Table 2, and these were dissolved by stirring at room temperature in distilled water for injection, followed by The compound was added to the above solution and stirred to dissolve. Then, the solution was filtered through a 0.22 um filter and then lyophilized to prepare an lyophilized composition for injection. The lyophilized composition prepared was white or almost white. Specific components and content included in the composition are shown in Table 2 (unit: mg) below.
  • Example 14-17 hydroxypropyl-beta- Cyclodextrin And preparation of injectable compositions comprising an organic acid.
  • Stability was evaluated while storing the lyophilized composition for injection obtained in Examples 1 to 17 and Comparative Examples 3 to 6 under severe conditions (60 ° C., 80% RH). Stability was assessed by the amount of total analog produced during storage. Analytical conditions for measuring lead content are as follows.
  • UV absorbance (measuring wavelength: 220 nm)
  • the water solubility of the compound of Formula 1 was measured by Comparative Example 1 (concentration of the compound of Formula 1: 10 mg / ml).
  • a solution containing the components of the contents described in Examples 1 to 17 and Comparative Example 2 was prepared at a concentration of 10 mg / ml, the solution was filtered through a 0.22 um filter, and then the properties of the solution and the formula (1) before lyophilization were performed.
  • the content of the compound was measured. The content was analyzed under the same conditions as in Test Example 1, and the results are shown in Table 8 (unit: mg / mL).
  • Injectable compositions according to the invention not only completely dissolve the compound of formula 1, but also have excellent storage stability. Therefore, it is possible to stably store the injection containing the compound of Formula 1 as an active ingredient for a long time, and may be usefully used in this field.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 유기산을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
본 발명은 (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 매우 낮은 수용해도를 갖는 약물을 주사용 조성물로 개발하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기용제 기재를 필요로 한다. 그런데, 가용화제 및 유기용제를 많이 함유하고 있는 약학 조성물의 경우, 활성 성분의 고용량 투여 시 과민증이 발생할 수 있는 문제점이 있다.
예를 들어, 잘 알려진 난용성 약물인 도세탁셀은 고점도의 폴리소르베이트를 사용하여 가용화를 시키는데, 이 경우 주사제형의 제조시 필수적인 0.22um 여과과정이 용이하지 않아 제조시에 문제가 발생하며, 더욱이 고용량 폴리소르베이트의 사용으로 인한 과민반응이 발생하는 문제점도 있다.
국제특허 제WO99/24073호에서는 특정 시클로덱스트린을 이용하여 도세탁셀의 수용해도를 증가시켰다. 상기 특허에서는 도세탁셀을 소량의 에탄올에 용해한 후, 이를 아세틸 감마 시클로덱스트린(Ac-gamma-CD) 또는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린(HP-beta-CD)을 첨가하고, 수성용매에 위 혼합액을 용해시키는 과정을 포함하고 있다. 또한, 에탄올을 제거한 후, 이를 동결건조하여 동결건조 조성물을 제조하는 방법을 공지하고 있다.
그런데, 상기 특허에서 도세탁셀과 시클로덱스트린의 비율은 1:400까지 커질 수 있어 도세탁셀 80mg을 가용화시키기 위해 사용되는 시클로덱스트린의 양이 매우 많아지고, 이에 따라 동결건조물의 부피가 커지며 상업적으로 생산성이 떨어지기도 한다. 또한, 도세탁셀을 용해하기 위해 사용되는 에탄올이 잔류될 가능성이 높다.
(S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드는 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 같은(이들로 한정되지는 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 및 치료용도를 갖는 신규 화합물이다. 상기 화합물은 비수용성으로서 특히 중성 이상 pH 환경 하에서 용해도가 매우 낮아 수용액 내에서 용해 및 안정화시켜 제제화하기에 큰 어려움이 따른다.
비수용성 화합물의 경우 일반적으로 산성환경에서 용해도가 개선되는 경향이 있으나, (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드의 경우 산성환경에서의 화학구조적 안정성이 극히 불량하여 분해산물이 증가하는 문제가 있다.
따라서 저장안정성이 우수하며 주사제로 사용가능한 용해도를 확보하는 동시에 에탄올이나 폴리소르베이트와 같이 주사제로서 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제를 사용하지 않는 상기 화합물의 제형에 대한 연구의 필요성이 요구되었다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
국제특허 제WO99/24073호
본 발명의 목적은 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다:
Figure PCTKR2017008067-appb-I000001
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물을 제공한다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000002
본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 Potassium competitive acid blocker (P-CAB) 약리기전으로 위장관 질환 및 위장관 질환 관련 출혈을 예방 및 치료하는 신규 물질이다. 상기 화학식 1의 화합물은 중성 내지 염기성 환경에서는 비수용성 또는 난용성이고, 산성 환경에서는 화학구조적 안정성이 극히 불량하여 분해산물이 증가하는 문제가 있다.
이와 같은 화학식 1의 화합물을 주사용 조성물로 제형화하기 위해서는 화학식 1의 화합물을 용해시켜야 하고, 용해된 조성물의 안정성이 확보되어야 한다.
본 발명자들은 난용성 약물인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물을 개발하고자 다양한 제제화를 시도하였고 그 결과 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물에 시클로덱스트린 및 유기산이 포함되면, 화학식 1의 화합물의 완전한 용해 및 우수한 제제 안정정이 달성됨을 발견하였다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산부가염 및 염기염을 포함한다. 상기 산부가염은 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 있다.
또한, 염기 부가 염은 알칼리금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 암모늄 염; 유기 염기 염, 예를 들어 트라이에틸아민 염, 다이아이소프로필아민 염 및 사이클로헥실아민 염 등을 포함한다. 구체적으로 상기 염은 알칼리금속 염이고, 더욱 구체적으로 나트륨 염이다.
적합한 염에 대한 개괄적인 내용은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 스탈(Stahl) 및 워무쓰(Wermuth), Wiley-VCH, 독일 바인하임, 2002]을 참조한다. 적절한 경우 화학식 I 의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 조성물에는 시클로덱스트린 또는 이의 유도체가 포함된다. 상기 시클로덱스트린(cyclodextrin)은 6 ~ 12개의 포도당 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 환형의 올리고당으로서, 6개의 글루코오스 분자가 연결된 알파(α)-시클로덱스트린, 7개의 글루코오스 분자가 연결된 베타(β)-시클로덱스트린, 8개의 글루코오스 분자가 연결된 감마(γ)-시클로덱스트린 등이 있다.
시클로덱스트린은 이를 이루는 글루코오스 개수에 따라 소수성 동공의 크기가 달라지며 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린 등으로 분류되며, 구체적으로 7개의 글루코오스 단위체가 환형을 이루고 있는 베타-시클로덱스트린류가 적절하다.
본 발명에서, 용어 “시클로덱스트린”은 글루코오스 단위체에 치환기가 존재하는 시클로덱스트린 유도체를 모두 포함하는 개념으로 사용된다. 글루코오스 단위체에 치환된 알킬기에 따라 메틸 및 히드록시에틸, 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린, 설포부틸에테르 베타 시클로덱스트린 유도체가 존재하며, 본 발명의 조성물에는 바람직하게, 주사제로 이미 시판중이며 유럽약전에 게재된 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 설포부틸에테르 베타 시클로덱스트린(SBE-β-CD)를 사용할 수 있다.
본 발명의 주사용 조성물에 있어서, 상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체의 함량은 화학식 1의 화합물 1 중량부에 대하여 1 내지 100 중량부일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 40 중량부일 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물에 시클로덱스트린 또는 이의 유도체가 너무 많이 포함되면, 주사제 조성물의 점도가 너무 높아져 여과단계가 용이하지 않고, 반면, 상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체가 너무 적게 포함되면 주사제로 사용가능한 용해도 및 안정성을 확보하지 못하는 문제가 있다.
또한 본 발명의 주사제 조성물은 유기산을 포함한다. 상기 유기산은 예를 들어, 주석산, 피로글루타민산, 말산, 구연산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 유기산의 함량은 화학식 1의 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 ~ 100 중량부일 수 있고, 바람직하게는 0.1 ~ 4.0 중량부일 수 있다. 유기산을 0.1 중량부 미만으로 포함할 경우, 활성성분을 충분히 용해시킬 수 없으며, 유기산을 4.0 중량부 초과로 포함할 경우 산성조건에서 불안정한 활성성분의 특성상 가혹조건에서 안정성이 떨어져 분해산물이 생성된다.
본 발명에 따른 주사제 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시클로덱스트린 및 유기산 외에, 추가적으로 수용성 고분자를 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 수용성 고분자로는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 등이 사용될 수 있다. 상기 수용성 고분자의 함량은 화학식 1의 화합물 1중량부에 대하여 0.1 ~ 100 중량부일 수 있고, 구체적으로 0.1 ~ 4.0 중량부일 수 있다.
본 발명의 주사용 조성물은 액제 또는 건조분말의 형태일 수 있다. 상기 주사용 건조분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 다른 하나의 양태로서, a) 시클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 유기산을 수성 매질에 용해시키는 단계; b) 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 a) 단계에서 제조한 용액에 혼합하여 용해시키는 단계
Figure PCTKR2017008067-appb-I000003
; 및
상기 b) 단계에서 제조한 혼합용액을 멸균여과한 후 동결건조하는 단계를 포함하는, 제1항의 주사용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체, 유기산, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 보다 구체적으로, 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 수성 매질에 용해시키고, 여기에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시킨다. 이때 상기 수성 매질은 증류수, 주사용수 또는 생리식염수일 수 있다.
이후 시클로덱스트린 또는 이의 유도체, 유기산 및 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시킨 혼합액을 충분히 교반시켜 안정화를 유도하고, 멸균 여과, 예를 들어 0.22um 필터로 여과한 후, 동결건조를 수행한다.
이때 상기 교반은 5 ~ 50℃ 온도 범위에서 수행하며, 구체적으로 15 ~ 30℃에서 수행한다. 또한 여과된 혼합액을 동결 건조를 위해 -30℃ 이하의 저온에서 얼린 후 동결상태에서 감압-건조하여 백색 또는 거의 백색의 동결건조 조성물을 제조한다.
바람직하게, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타 시클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 설포부틸에테르-베타 시클로덱스트린(SBE-β-CD)일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 유기산은 주석산, 피로글루타민산, 말산, 구연산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 a) 단계의 수성 매질에, 추가적으로 수용성 고분자를 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 수용성 고분자로는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 등이 사용될 수 있다.
상기에서 제조된 동결건조 조성물은 온도 및 습도에 대한 탁월한 안정성을 확보함으로써 장기간 저장이 가능하고 주사제로 제제화가 용이하다. 또한 에탄올 성분이나 과민성 부작용을 일으킬만한 첨가제가 존재하지 않으므로 인체에 사용하는 데 전혀 해가 되지 않는다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 화학식 1의 화합물을 완전히 용해시킬 뿐아니라, 탁월한 저장안정성을 가지므로 효력이 우수하고, 장기간 저장이 가능한 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 17 및 비교예 3 내지 6에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 80% RH)에 보관하면서, 보관중 생성되는 총 유연물질의 양을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6: 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD), 주석산 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 표 1에 기재된 함량으로 칭량하고, 이들을 주사용 증류수에 상온에서 교반하여 녹인 뒤, 화학식 1의 화합물을 위 용액에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후 동결건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 제조된 동결건조 조성물은 백색 혹은 거의 백색이었다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 1 (단위: mg)과 같다.
실시예 7: 설포부틸에테르 -베타- 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물의 제조
설포부틸에테르-베타-시클로덱스트린(SBE-β-CD), 주석산 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 을 표 1에 기재된 함량으로 칭량하고, 이들을 주사용 증류수에 상온에서 교반하여 녹인 뒤, 화학식 1의 화합물을 위 용액에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후 동결건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 제조된 동결건조 조성물은 백색 혹은 거의 백색이었다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 1 (단위: mg)과 같다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000004
실시예 8 내지 13: 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD), 주석산 또는 구연산 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 표 2에 기재된 함량으로 칭량하고, 이들을 주사용 증류수에 상온에서 교반하여 녹인 뒤, 화학식 1의 화합물을 위 용액에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후 동결건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 제조된 동결건조 조성물은 백색 혹은 거의 백색이었다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 2 (단위: mg)와 같다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000005
실시예 14 내지 17: 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD), 젖산(2-hydroxyglutaric acid-γ-lactone), 피로글루탐산(Pyroglutamic acid), 또는 말산(Malic aicd) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 표 3에 기재된 함량으로 칭량하고, 이들을 주사용 증류수에 상온에서 교반하여 녹인 뒤, 화학식 1의 화합물을 위 용액에 넣고 교반하여 용해시켰다. 그 다음 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후 동결건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 제조된 동결건조 조성물은 백색 혹은 거의 백색이었다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 3 (단위: mg)과 같다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000006
비교예 1
다른 부형제를 추가하지 않고 화학식 1 화합물을 주사용수에 용해시켜 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 4 (단위: mg)와 같다.
비교예 2
유기산을 사용하지 않는 것 외에는 실시예 4와 동일하게 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 4 (단위: mg)와 같다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000007
비교예 3 내지 6
하기 표 5에 기재된 조성 및 함량으로 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD), D-만니톨, 소르비톨과 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 칭량하고, 이들을 주사용 증류수에 상온에서 교반하여 녹인 뒤, 구연산 또는 인산을 가하고, 위 용액에 화학식 1의 화합물을 넣고 교반하였다. 그 다음 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후 동결건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 5 (단위: mg)과 같다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000008
시험예 1: 안정성 평가
실시예 1 내지 17 및 비교예 3 내지 6에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 80% RH)에 보관하면서 안정성을 평가하였다. 안정성은 보관 중 생성되는 총 유연물질의 양으로 평가하였다. 유연물질 함유량을 측정하기 위한 분석조건은 다음과 같다.
컬럼: 액체크로마토그래피용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(4.6mm × 15cm × 2.7um)
컬럼온도: 30℃ 부근의 일정온도
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장: 220nm)
유량: 0.8mL/분
이동상 구배조건
Figure PCTKR2017008067-appb-I000009
그 결과를 총 유연물질 함유량에 대한 총 피크면적 %로 다음 표 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000010
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 17은 가혹조건에서 4주간 보관 후 총 유연물질의 양이 0.5% 이하인 반면, 비교예 3 내지 6의 유연물질의 양은 4.32 내지 8.19%까지 관찰되어, 본 발명에 따른 주사용 조성물의 저장 안정성이 매우 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 용해도 평가
비교예 1에 의해 화학식 1의 화합물의 수용해도를 측정하였다(화학식 1의 화합물의 농도: 10mg/ml). 또한 실시예 1 내지 17 및 비교예 2에 기재된 함량의 성분을 포함하는 용액을 10mg/ml 농도로 제조하고, 0.22um 필터를 통해 용액을 여과한 후, 동결건조하기 전 용액의 성상 및 화학식 1의 화합물의 함유량을 측정하였다. 함량은 시험예 1과 동일한 조건으로 분석하였고 그 결과를 표 8에 나타내었다(단위: mg/mL).
Figure PCTKR2017008067-appb-I000011
그 결과, 표 8에 나타나듯이, 실시예 1 내지 17의 용액은 화학식 1의 화합물이 완전히 용해되어 투명한 것을 관찰할 수 있었으나, 반면 비교예 1 및 2의 용액은 화학식 1의 화합물이 용해되지 않아 투명하지 않은 성상을 관찰할 수 있었다. 또한, 실시예 1 내지 17은 10mg/ml 이상의 화학식 1의 화합물이 검출되어 높은 용해도를 나타내었으나, 반면 비교예 1 및 2는 각각 0.02mg/ml 및 1.82 mg/ml의 매우 낮은 용해도를 나타내었다. 이로써, 본 발명의 주사용 조성물은 시클로덱스트린 및 유기산을 모두 포함하지 않는 비교예 1 및 유기산을 포함하지 않는 비교예 2와 비교하여 월등히 우수한 가용화를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 안정성 평가
실시예 1 내지 17 및 비교예 6을 가혹조건(60℃, 80%RH)에서 보관한 후, 화학식 1의 화합물의 함량% 및 성상변화를 확인하였다. 함량은 시험예 1과 동일한 조건으로 분석하였고 그 결과를 표 9에 나타내었다.
Figure PCTKR2017008067-appb-I000012
상기 표 9에 나타나 있듯이, 비교예 6의 경우 가혹조건에서 4주 후, 재분산 시 침전이 발생하였으며, 화학식 1의 화합물의 함량이 떨어지는 것으로 확인되었다. 반면, 실시예 1 내지 17은 화학식 1의 화합물 함량의 변화가 없으며, 동결건조 제형을 재분산 시에도 투명한 용액상태를 유지하는 것으로 확인되어 본 발명의 조성물이 매우 우수한 안정성 및 높은 용해도를 확인할 수 있었다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 화학식 1의 화합물을 완전히 용해시킬 뿐만 아니라, 탁월한 저장안정성을 가진다. 따라서 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 주사제를 장기간 동안 안정하게 저장시킬 수 있어, 이 분야에서 유용하게 활용 될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시클로덱스트린 및 유기산을 포함하는 주사용 조성물:
    Figure PCTKR2017008067-appb-I000013
  2. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 베타-시클로덱스트린류인 주사용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 7개의 글루코오스 단위체가 환형을 이루고 있는 것인 주사용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 설포부틸에테르-베타-시클로덱스트린(SBE-β-CD)인 주사용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린의 함량이 화학식 1로 표시되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 2 내지 40 중량부인 주사용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 주석산, 피로글루타민산, 말산, 구연산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 주사용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유기산의 함량이 화학식 1로 표시되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대하여 0.1 내지 4 중량부인 주사용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC) 및 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 주사용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액제 또는 건조분말의 형태인 주사용 조성물.
  10. a) 시클로덱스트린 또는 이의 유도체 및 유기산을 수성 매질에 용해시키는 단계;
    b) 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 a) 단계에서 제조한 용액에 혼합하여 용해시키는 단계
    Figure PCTKR2017008067-appb-I000014
    ; 및
    상기 b) 단계에서 제조한 혼합용액을 멸균여과한 후 동결건조하는 단계를 포함하는, 제1항의 주사용 조성물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타 시클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 설포부틸에테르-베타 시클로덱스트린(SBE-β-CD)인 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 유기산이 주석산, 피로글루타민산, 말산, 구연산 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 수성 매질이 증류수, 주사용수 또는 생리식염수인 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메틸셀룰로오스(HMC) 및 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 상기 a) 단계의 수성 매질에 추가로 용해시키는 제조방법.
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