CZ297847B6 - Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297847B6 CZ297847B6 CZ0346198A CZ346198A CZ297847B6 CZ 297847 B6 CZ297847 B6 CZ 297847B6 CZ 0346198 A CZ0346198 A CZ 0346198A CZ 346198 A CZ346198 A CZ 346198A CZ 297847 B6 CZ297847 B6 CZ 297847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ziprasidone
- pharmaceutical composition
- sbecd
- group
- Prior art date
Links
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical class C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 164
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 82
- -1 napsylate Chemical compound 0.000 claims abstract description 47
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims abstract description 40
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 29
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 8
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 8
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003071 maltose group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Machine Translation (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky vhodnou sul arylheterocyklické slouceniny, jako jeziprasidon, v cyklodextrinu. Prednostními cyklodextriny jsou SBECD a HPBCD. Farmaceutická kompozicemuze zahrnovat suchou smes, suchý inkluzní komplex nebo vodný roztok. Inkluzní komplex soli v cyklodextrinu prednostne poskytuje ziprasidon v mnozství alespon 2,5 mgA/ml, kdyz se tento komplex rozpustí ve vode na roztok o koncentraci 40 % (hmotnost/objem). Dává se prednost následujícím solím ziprasidonu: methansulfonátu, ethansulfonátu, benzensulfonátu, tartrátu, naftalensulfonátu a toluensulfonátu. Sul zvolená ze souboru sestávajícího z ethansulfonátu ziprasidonu, methansulfonátu ziprasidonu atartrátu ziprasidonu.
Description
Farmaceutická kompozice obsahující sůl arylheterocyklické sloučeniny a soli ziprasidonu
Oblast techniky
Vynález se týká kom pozic obsahujících sůl arylpiperazinylalkylenheterocyklické sloučeniny se 2 nebo 4 atomy uhlíku v alkylenové části a cyklodextrin. Také se týká některých solí ziprasidonu.
Dosavadní stav techniky
Přípravě farmaceutických dávkovačích forem často brání nízká rozpustnost ve vodě a/nebo stabilita léčiv, jež jsou předmětem zájmu, což může závažně omezit jejich terapeutickou aplikaci. Zvyšování rozpustnosti a stability léčiv pomocí vhodného zpracování může tedy naopak vést ke zvýšení terapeutické účinnosti léčiv. Pro zvyšování rozpustnosti a stability léčiv se používá různých postupů, jako je použití organických rozpouštědel, emulzí, liposomů a micel, nastavení pH a dielektrické konstanty prostředků, použití rozpouštědlových systémů, chemických modifikací a komplexování léčiv s vhodnými komplexotvomými činidly, jako cyklodextriny.
Cyklodextriny, někdy označované jako Schardingerovy dextriny, poprvé izoloval v roce 1891 Viliers, jako výluh kultury Bacillus amylobacter na bramborovém škrobu. Základy cyklodextrinové chemie položil Schardinger v období let 1903 až 1911. Až do roku 1970 však cyklodextriny mohly být připravovány pouze laboratorně v malých množstvích, a průmyslovému využití cyklodextrinů zabraňovaly vysoké výrobní náklady. Před několika lety ve výrobě a čištění cyklodextrinu došlo k dramatickému zlepšení a cyklodextriny se staly levnějšími, což umožnilo jejich průmyslové využití.
Cyklodextriny jsou cyklické oligosacharidy s hydroxylovými skupinami na vnějším povrchu a prázdnou dutinou uvnitř. Jejich vnější povrch je hydrofílní, a proto jsou obvykle rozpustné ve vodě, ale dutina má lipofílní charakter. Nejběžnějšími cyklodextriny jsou alfa-, beta- a gamma cyklodextriny. Alfa-cyklodextrin se skládá ze šesti jednotek, beta-cyklodextrin ze sedmi jednotek a gamma-cyklodextrin z osmi jednotek alfa-l,4-glukózy. Počet glykosových jednotek určuje velikost dutiny.
Cyklodextriny jsou schopny vytvářet inkluzní komplexy s celou řadou hydrofobních molekul tím, že převezmou celou molekulu („hostující molekulu“) nebo její část do prázdné dutiny. Stabilita výsledného komplexu závisí na tom, jak dobře hostující molekula zapadá do cyklodextrinové dutiny. Obvyklé deriváty cyklodextrinů se připravují alky lácí (například methyl- a ethyl-betacyklodextrin) nebo hydroxyalkylací hydroxyethylových derivátů alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinu nebo nahrazením primárních hydroxylových skupin sacharidovými skupinami (například glukózyl a maltosyl-beta-cyklodextrin). Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin a jeho příprava adicí propylenoxidu nebo beta-cyklodextrin, a hydroxyethyl-beta-cyklodextrin a jeho příprava adicí ethylenoxidu na beta-cyklodextrin byly popsány v US patentu US 3 459 731 (Gramera et al.) vydaném v srpnu 1969 před více než 20 lety.
Ačkoliv se cyklodextrinů používá pro zvýšení rozpustnosti, rychlosti rozpouštění a/nebo stability velkého počtu sloučenin, je známo, že existují mnohá léčiva, která nejsou schopna tvořit komplexy s cyklodextriny nebo se takovou tvorbou komplexů nedosáhne žádných výhod (viz J. Szejtli, Cyclodextrins idn Drug Formulatins: díl II, Pharmaceutical Technology, 24 až 38, srpen 1991).
Obecně se má za to, že sůl léčiva se rozpouští ve vodném médiu obsahujícím cyklodextrin jednoduchou disociací za vzniku nabité molekuly léčiva a protionu, a že je to disociovaná (nabitá) molekula léčiva, která účinkuje jako hostující zbytek a tvoří inkluzní komplexy s cyklodextrinem. V souvislosti s tím se předpokládá, že mezi solemi daného léčiva v konkrétním cyklodextrinů
-1 CZ 297847 B6 neexistuje žádné rozdíly v rovnovážné rozpustnosti. Jestliže je tedy generován fázový diagram rozpustnosti pro konkrétní léčivo v konkrétním vodném cyklodextrinu (tj. graf rovnovážné rozpustnosti soli léčiva ve vodném cyklodextrinu jako funkce koncentrace cyklodextrinu), potom by různým solím léčiva měly odpovídat přímky o stejné směrnici.
Vynález je mj. založen na zjištění, že sloučeniny, které jsou uvedeny dále tvoří stabilní inkluzní komplexy s cyklodextriny a že tyto inkluzní komplexy jsou vzhledem k nekomplexovanému léčivu vysoce rozpustné ve vodě.
Dále je vynález založen na nepředpokládaném a překvapivém zjištění, že za použití konkrétního cyklodextrinu existují mezi konkrétními solemi dále uvedených arylheterocyklických sloučenin rozdíly v rozpustnosti. Konkrétní sůl konkrétní aiylheterocyklické sloučeniny může vykazovat podstatně vyšší rozpustnost v konkrétním vodném roztoku cyklodextrinu než jiná sůl stejné arylheterocyklické sloučeniny ve stejném cyklodextrinu. Některé soli vykazují neočekávaně vysokou rozpustnost. Mnohé, pokud ne všechny, ze solí zkoušených v souvislosti s tímto vynálezem, vykazovaly při sestrojení fázového diagramu rozpustnosti své vlastní příznačné směrnice.
V případě konkrétní arylheterocyklické sloučeniny ziprasidonu bylo zjištěno, že pořadí rozpustnosti (například zvyšující se pořadí rozpustnosti) série různých solí ziprasidonu ve vodném roztoku cyklodextrinu nemusí korelovat s pořadím rozpustnosti stejných solí ve vodě.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice obsahující cyklodextrin a farmaceuticky vhodnou sůl arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
Ar představuje benzoizothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;
n představuje číslo 1 nebo 2; a
XaY dohromady sfenylskupinou, kníž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2aminobenzothiazolylskupinu; benzoizothiazolylskupinu; indazolylskupinu; 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolylskupinu; 2-aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-aminobenzoxazolinylskupinu; benzothiazolonylskupinu; benzoimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu.
Tyto sloučeniny jsou popsány v patentu US 4 831 031, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Přednostní podskupinu výše uvedených kompozic tvoří kompozice, kde X a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny, tvoří oxindol. Z této podskupiny se přednost dává kompozicím, kde oxindolovým zbytkem je 6-chloroxindol-5-ylskupina.
Jako další přednostní podskupinu je možno uvést podskupinu kompozic, kde Ar představuje benzoizothiaolylskupinu.
Další přednostní podskupinu tvoří kompozice, kde n představují číslo 1.
Přednostní arylheterocyklickou sloučeninou je ziprosidon, sloučenina vzorce
která je rovněž popsána ve výše citovaném patentu US 4 831 032. Tato sloučenina je neuroleptickým činidlem, aje tedy užitečná jako antipsychotické léčivo.
V dalším přednostním provedení kompozice zahrnuje farmaceuticky vhodnou sůl ziprasidonu a cyklodextrin, kde sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z toluensulfonátových, tartrátových, naftalensulfonátových, benzensulfonátových, aspartátových, ethansulfonátových a methansulfonátových solí; a cyklodextrin je zvolen ze souboru sestávajícího z gamma-cyklodextrinu, SBECDaHPBCD.
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky vhodnou sůl arylheterocyklické sloučeniny a cyklodextrin. Tuto kompozici je možno podávat savcům, kteří takové podávání potřebují, orálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například injekčně nebo inhalačně.
Pod pojmem „farmaceutická kompozice“ se v tomto textu, včetně připojených patentových nároků, rozumí mu. farmaceutické kompozice arylheterocyklické sloučeniny a cyklodextrinu, které jsou ve formě suché fyzikální směsi, suchých inkluzních komplexů nebo ve formě vodných roztoků inkluzních komplexů. Kompozice může například zahrnovat suchou směs, v níž je arylheterocyklická sloučenina fyzikálně smísena se suchým cyklodextrinem. V přednostním provedení kompozice může také představovat vodný roztok, který byl lyofílizován nebo vysušen jiným postupem (například ve vakuové sušárně nebo jiném vhodném zařízení), takže kompozice zahrnuje suchý, předem připravený inkluzní komplex cyklodextrinu a arylheterocyklické sloučeniny, z něhož je možno vodný roztok rekonstituovat. Kompozice může také zahrnovat vodný roztok jako takový, tj. arylheterocyklickou sloučeninu, cyklodextrin a vodu. Do rozsahu pojmu „farmaceutická kompozice“ tedy také spadají inkluzní komplexy, ať již připravené předem, vytvořené in šitu nebo vznikající in vivo.
Soli arylheterocyklických sloučenin jsou s výhodou relativně vysoce rozpustné ve vodném cyklodextrinovém roztoku, a jsou-li podávány pacientům parenterálně ve formě vodných roztoků, je proto možno používat relativně malých objemů injekcí.
Fyzikální směs cyklodextrinu a arylheterocyklických sloučeni jsou užitečné a spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Směsi cyklodextrinu a arylheterocyklické sloučeniny, použité například jako náplně tobolek nebo pro lisování do tablet pro orální podávání, vytvoří inkluzní komplex po
-3CZ 297847 B6 vystavení použitému/obvyklému vodnému prostředí, jako luminální kapalině gastrointestinálního traktu nebo slinné kapalině ústní dutiny, a tím napomohou zvýšení biodostupnosti vzhledem k nekomplexovaným léčivům. Cyklodextriny mohou být přítomny v množství vyšším, než je množství nutné pro úplné komplexování léčiva, jelikož nadbytečný cyklodextrin napomáhá tomu, aby se dávkovači forma rozpustila jakmile přijde do styku s vodnou tekutinou.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice vhodná pro podávání člověku ve formě roztoku (například pro injekční nebo intranasální podávání), která zahrnuje inkluzní komplex soli ziprasidonu v cyklodextrinu. V přednostním provedení takový komplex poskytne ziprasidon v množství alespoň 2,5 mgA/ml, přičemž množství ziprasidonu (nebo jiné arylheterocyklické sloučeniny) poskytnuté takovým komplexem se měří při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40 % (hmotnost/objem).
Inkluzním komplexům, které poskytují alespoň 10 mgA/mil ziprasidonu při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40 % (hmotnost/objem) se dává větší přednost.
Největší přednost se dává inkluzním komplexům, které poskytují alespoň 15 mgA/ml ziprasidonu při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40 % (hmotnost/objem).
Dalším předmětem vynálezu jsou methansulfonátové, ethansulfonátové a tartrátové soli ziprasidonu.
Pod pojmem „mgA“ se rozumí hmotnost (mg) ziprasidonu (nebo jiné arylheterocyklické sloučeniny) vztažená na volnou bázi (molekulová hmotnost ziprasidonu = 412,9).
Měření při koncentraci cyklodextrinu 40 % hmotnost/objem (400 g/litr) ve vodě (fráze, že se měření provádí za těchto podmínek se používá v popisu a nárocích) poskytuje standard, s níž je možno porovnávat stupeň rozpustnosti konkrétního inkluzního komplexu ziprasidonu v konkrétním cyklodextrinu, a tím i jeho užitečnost. Tuto frázi nelze interpretovat jako jakékoliv omezení tohoto vynálezu. Takto například, předpokládejme že byl připraven zkušební roztok cyklodextrinu X o koncentraci 40 % (hmotnost/objem) („hmotnost/objem“ se samozřejmě vztahuje k hmotnosti cyklodextrinu ve vodě, kde objem znamená celkový objem roztoku) a že tento zkoušený roztok při rovnovážné rozpustnosti poskytne koncentraci 10 mgA/ml soli ziprosidonu Y. Inkluzní komplex (suchý nebo nesolvatovaný) (tj. sůl Y ziprasidonu v cyklodextrinu X) použitý pro přípravu zkušebního roztoku o koncentraci 40 % bude představovat přednostní inkluzní komplex, jelikož přesahuje standard 2,5 mgA/ml. Za předpokladu že fázový diagram rozpustnosti soli X ziprasidonu je lineární a prochází počátkem, inkluzní komplex soli Y ve stejném cyklodextrinu X, například při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 20 % (hmotnost/objem), poskytne 5 mgA/ml. Inkluzní komplex použitý pro přípravu druhého roztoku je rovněž přednostní, ačkoliv pro měření rozpustnosti soli ziprasidonu bylo použito jiné koncentrace cyklodextrinu ve vodě.
Alternativně je možno uvést, že zkušební koncentrace vodného cyklodextrinu 40 % (hmotnost/objem) představuje míru, na základě které se lze rozhodovat o tom, zda cyklodextrinový inkluzní komplex konkrétní soli ziprasidonu v konkrétním cyklodextrinu může poskytnout alespoň 2,5 mgA/ml ziprasidonu. Pokud je zjištění pozitivní, potom je přednostní jakýkoliv inkluzní komplex připravený s tou solí a tímto cyklodextrinem.
Pojmem „soli“, jak se ho používá v tomto textu, včetně připojených nároků, se označují farmaceuticky vhodné adiční soli arylheterocyklických sloučenin, včetně ziprasidonu, s kyselinami, přičemž tyto soli mohou být bezvodé nebo jednou nebo vícekrát solvatované, například ve formě hydrátů, včetně jejich směsí. Tyto soli se mohou vyskytovat v různých polymemích formách. Tak například v související ještě nevyřízené prozatímní přihlášce US 60/016537 je popsán trihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu a v související ještě nevyřízené prozatímní přihlášce US 60/016757 je popsán dihydrát methansulfonátové soli ziprasidonu. Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsah do tohoto textu.
-4CZ 297847 B6
Pod pojmem „produktový roztok“ se rozumí vodný roztok inkluzního komplexu soli arylheterocyklické sloučeniny (jako ziprasidonu) v cyklodextrinu, přičemž je tento roztok farmaceuticky vhodný a připravený pro podávání pacientovi.
Skutečnost, že různé soli arylheterocyklických sloučenin mohou vykazovat různou rozpustnost v konkrétním vodném roztoku cyklodextrinu se vztahuje na cyklodextriny obecně, tedy i na ty, které jsou v současné době známé. Jako užitečné cyklodextriny je možno uvést alfa-, beta- a gammacyklodextriny, methylované cyklodextriny, hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (HPBCD), hydroxyethyl-beta-cyklodextrin (HEBCD), rozvětvené cyklodextriny s jedním nebo dvěma glukosovými nebo maltosovými zbytky enzymaticky připojenými k cyklodextrinovému kruhu, ethyl- a ethylkarboxymethylcyklodextriny, dihydroxypropylcyklodextriny a sulfoalkylethery cyklodextrinů. Stupeň substituce není považován na kritický a uvedené cyklodextriny mohou mít v podstatě jakýkoliv stupeň substituce (na celou molekulu cyklodextrinu), jak je známo v tomto oboru. Pro přípravu dávkovačích forem podle tohoto vynálezu jsou vhodné směsi cyklodextrinů, jakož i jednotlivé cyklodextriny.
Pro použití podle vynálezu se dává přednost sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD), hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a gamma-cyklodextrinu. HPBCD a SBECD jsou přednostní pro parenterální podávání. Při orálním podávání se dává přednost gamma-cyklodextrinu. HPBCD je dobře znám z dosavadního stavu techniky (viz například publikaci 5 81 216, „Encapsin HPB“, Janssen Biotech N. V.). SBECD je také známý a je popsán v patentech US 5 376 645 a US 5 134 127 (oba Stella et al). Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Přednostní skupinu inkluzních komplexů solí ziprasidonu tvoří (1) toluensulfonátová, nafitalensulfonátová, benzensulfonátová, aspartátová, tartrátová, ethansulfonátová nebo methansulfonátová sůl ziprasidonu komplexovaná se SBECD; a (2) tartrátová, ethansulfonátová nebo methansulfonátová sůl ziprasidonu komplexovaná s HPBCD.
Do skupiny, které se dává větší přednost, spadají inkluzní komplexy solí ziprasidonu, které zahrnují (1) toluensulfonátovou, naftalensulfonátovou, benzensulfonátovou, tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátovou sůl ziprasidonu komplexovanou se SBECD; a (2) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátovou sůl ziprasidonu komplexovanou s HPBCD.
Ještě výhodnější skupinu tvoří inkluzní komplexy solí ziprasidonu, které zahrnují (1) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátou sůl ziprasidonu komplexovanou s SBECD; a (2) tartrátovou, ethansulfonátovou nebo methansulfonátovou sůl ziprosidonu komplexovanou s HPBCD.
Ještě výhodnější skupinu tvoří inkluzní komplexy solí ziprosidonu, které zahrnují methansulfonát nebo tartrát ziprosidonu komplexovaný s SBECD.
Největší přednost se dává methansulfonátu ziprasidonu komplexovanému s SBECD.
Inkluzní komplexy podle vynálezu je možno podávat orálně a parenterálně, jak bylo uvedeno výše.
-5CZ 297847 B6
Jak již bylo uvedeno, je tento vynález založen mj. na zjištění, že za použití konkrétního cyklodextrinu je rozpustnost soli arylheterocyklické sloučeniny, jako soli ziprasidonu, závislá na konkrétně použité soli. To znamená, že různé soli arylheterocyklických sloučenin, jako ziprasidonu, vykazují (někdy výrazně) rozdílnou rozpustnost ve stejném cyklodextrinu. Tento fenomén různé rozpustnosti je zvláště důležitý pro parenterální podávání, jelikož dovoluje zvýšit obsah arylheterocyklické sloučeniny v cyklodextrinu tím, že se zvolí sůl s relativně vysokou cyklodextrinovou rozpustností. Zvýšení zavedeného obsahu dále umožňuje při parenterální dodávce podávat danou dávku arylheterocyklické sloučeniny v relativně zmenšeném objemu injekce. Alternativně je také možno uvést, že jelikož hmotnost cyklodextrinu požadovaná pro rozpouštění dané hmotnosti arylheterocyklické sloučeniny se snižuje se zvyšující se rozpustností soli ve vodném roztoku cyklodextrinu a za předpokladu, že je obsah zavedeného ziprasidonu konstantní, je injekční objem možno snížit zvolením vhodné, vysoce rozpustné soli. V medicíně je dobře známo, že bolest při injekcí se přímo úměrně zvyšuje s použitým objemem injekce. Tím může být ovlivněna kompliance pacienta s parenterálním podáváním. Možnost podávat ziprasion ve sníženém objemu injekce tedy představuje v tomto oboru významnou výhodu. Tak například, v řadě případů tento vynálezu poskytne terapeutické roztoky inkluzního komplexu ziprasidonu, které poskytnou maximální ziprasidonu při podávání jediné injekce o objemu méně než 2 ml jednou za den.
Přehled obrázku na výkrese
Na obr. 1 je znázorněn fázový diagram rozpustnosti, na němž je graficky znázorněna maximální rovnovážná rozpustnost řady solí ziprasidonu, jako funkce koncentrace SBECD ve vodě.
Na svislé ose (Y) je vynesena rozpustnost léčiva (mM) a na vodorovné ose (X) je vynesena koncentrace SBECD (také mM).
V tomto grafu se symbol „plus“ vztahuje k methansulfonátu, „X“ ktartrátu, „trojúhelník“ k ethansulfonátu, „plné kolečko! k naftalensulfonátu a „prázdné kolečko“ k hydrochloridu.
Arylheterocyklické sloučeniny mají být podávány pacientům v určitém množství, kteiým je 5 až 500 mgA, ve formě jediné nebo několika dílčích dávek, orálně nebo parenterálně. Specifická podaná dávka bude záviset na konkrétním léčeném stavu. Konkrétně u ziprasidonu je denní dávka doporučená pro orální podávání 5 až 300 mgA, výhodněji 40 až 200, nej výhodněji 40 až 80 mgA, a může být podána jako dávka jediná nebo ve formě několika dívčích dávek. Pro podávání ziprasidonu parenterálními injekcemi je doporučenou denní dávkou 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA, v závislosti na několika faktorech, jako je velikost a stav pacienta. Možnost vytvořit vodné cyklodextrinové komplexy, které poskytují alespoň 2,5 mgA/ml ziprasidonu znamená, že spodní hranice výše uvedených parenterálních terapeutických rozmezí (2,5 mgA/den a 5 mgA/den) je možno pokrýt jedinou nebo dvěma dílčími dávkami za den, přičemž každé podání zahrnuje injekci o objemu 1 ml při 2,5 mgA/ml. Dále bude demonstrováno, že vynález rovněž poskytuje inkluzní komplexy schopné dodávat mnohem větší koncentrace ziprasidonu.
Množství cyklodextrinu použité v konkrétním přípravku je množství, které zvyšuje biodostupnost. Malá množství cyklodextrinu, i když jsou přítomna v dávkovači formě, která je směsí, mohou posilovat biodostupnost tím, že tvoří inkluzní komplex in vivo. V přípravku je obvykle cyklodextrin v takovém množství, že molámí poměr cyklodextrinu k léčivu je v rozmezí 0,1 : 1 až 100 : 1, přednostně 0,25 : 1 až 10 : 1, výhodněji 0,5 : 1 až 5 : 1. Pokud je přípravkem vodný roztok, může obsahovat cyklodextrin v širokém rozmezí koncentrací, například od 5 do 100 % (hmotnost/objem). Při vysokých koncentracích cyklodextrinů se prostředky stávají poněkud viskózními, a je možno je podávat orálně ve formě elixírů nebo sirupů.
Jak bylo uvedeno výše, tento vynález je možno aplikovat na arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I definované výše. S ohledem na účelnost se však následující diskuse týká ziprasi
-6CZ 297847 B6 donu, jako reprezentanta třídy arylheterocyklických sloučenin. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že údaje vztahující se k ziprasidonu, je také možno aplikovat na jiné členy této třídy.
Farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu s kyselinami je možno připravovat obvyklými postupy známými v tomto oboru tak, že se roztok nebo suspenze ziprasidonu ve formě volné báze nechá reagovat s alespoň jedním chemickým ekvivalentem nebo mírným nadbytkem farmaceuticky vhodné kyseliny. Sůl lze izolovat konvenčními způsoby, jako filtrací po spontánním vysrážení soli například ve formě krystalické látky nebo, zejména je-li sůl amorfní, je možno ji izolovat zkoncentrováním a/nebo přídavkem nerozpouštědla. Tak například soli jichž se využívá v tomto vynálezu se připraví tak, že se nejprve naváží množství ziprasidonu ve formě volné báze a přidá se k rozpouštědlu, obvykle tetrahydrofuranu (THF), vodě, nižšímu alkoholu nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel. Použití rozpouštědla nebo rozpouštědel může záviset na tom, zda se požaduje izolovat sůl ze suspenze nebo roztoku. Je-li žádoucí izolovat sůl z roztoku, je rozpouštědlo možno za míchání zahřát na 60 až 70 °C, aby se usnadnilo rozpouštění. Poté se ke vzniklému roztoku za míchání přidá asi 1 molámí ekvivalent nebo mírný nadbytek (obvykle až do poměru kyselina: báze až 1,5 : 1) kyseliny, která odpovídá požadovanému protiontu. Zahřívání se udržuje po dobu obvykle asi 2 hodin nebo déle a poté se vzniklý roztok nechá během několika hodin, obvykle přes noc, za míchání zchladnout na teplotu místnosti. Pevnou látku je možno shromáždit filtrací a promýt chladným rozpouštědlem nebo jejich směsí.
Inkluzní komplexy farmaceuticky vhodných solí ziprosidonu s kyselinami je možno připravit známými postupy. Požadovaný inkluzní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu lze připravit in šitu tak, že se sůl ziprosidonu v množství, kterým může být až množství odpovídající jeho rovnovážné rozpustnosti (nebo menší v závislosti na požadované koncentraci produktorového roztoku), přidá přímo k předem připravenému roztoku cyklodextrinu ve vodě (nebo jiném farmaceuticky vhodném vodném médiu). Kombinace zahrnují vodu (nebo jiné farmaceuticky vhodné vodné médium, jako pufr), cyklodextrin a v něm rozpuštěnou sůl ziprasidonu, je dostatečná pro vznik produktového roztoku, jež může být přímo parenterálně podán člověku. Produktový roztok připravený se sterilní vodou může být bezprostředně použit pro podání pacientovi, přičemž se nevyžaduje žádné nastavení izotonicity, nebo může být skladován při 5 °C po dobu až dvou let nebo více.
Alternativně inkluzní komplex ziprasidonu v cyklodextrinu může být nejprve izolován vysušením, obvykle lyofilizací. Izolovaný suchý inkluzní komplex je možno skladovat při teplotě místnosti po dobu až 2 let nebo déle a když je to potřebné rekonstituovat v podobě produktového roztoku. V případě že je požadován produktový roztok, je možno ho připravit tak, že se izolovaný inkluzní komplex rozpustí ve vodě (nebo jiném vodném médiu) v množství dostatečném pro vznik roztoku o koncentraci požadované pro orální nebo parenterální podávání pacientům. Pokud se zvolí parenterální podávání, dává se přednost intramuskulárním injekcím.
Zkoušení rozpustnosti různých solí ziprasidonu například v cyklodextrinech SBECD a HPBCD se provádí tak, že se porovná rovnovážná rozpustnost každé ze solí ve stejném množství vodného cyklodextrinu. Může se navrhnout a použít mnoha různých experimentálních protokolů. Dále je ilustrován protokol použitý pro účely tohoto vynálezu za použití 40% vodného cyklodextrinu. Stejného protokolu bylo použito pro jiné koncentrace vodného cyklodextrinu, jako koncentrace použité pro sestrojení diagramu znázorněném na obr. 1 HPBCD je dostupný na trhu od firmy Wacker Chemie. Použitý SBECD vykazoval průměrný stupeň substituce molekuly beta-cyklodextrinu sulfobutylskupinami 6,5 a byl vyroben způsobem, jehož principy jsou popsány v příkladu 3 patentu US 5 376 645.
Roztok cyklodextrinu (SBECD nebo HPBCD) ve vodě o koncentraci 40 % (hmotnost/objem) se připraví tak, že se do 500ml kádinky obsahující přibližně 250 ml deionizované vody a tyčinku pro magnetické míchání přidá 200 g cyklodextrinu. Obsah kádinky se míchá, dokud se cyklodextrin ve vodě úplně nerozpustí; obvykle bude postačovat doba asi 1 hodiny. Roztok se poté převede do 500ml volumetrické nádoby a až po značku doplní deionizovanou vodou. 5 ml volu
-7CZ 297847 B6 metrického roztoku se napipetuje do lOml skleněné lahvičky se šroubovacím uzávěrem. Do lahvičky se umístí nadbytek zkoušené pevné soli ziprasidonu a tyčinka pro magnetické míchání. Obsah lahvičky se míchá 4 dny při teplotě místnosti, což poskytne dobu dostatečnou pro ustavení rovnováhy. Po vynětí magnetického míchadla přítomnost nerozpuštěné pevné látky indikuje, že byl připraven za daných podmínek nasycený roztok. Obsah se přefiltruje přes filtr Millex-GS (0,2 pm) do čisté lahvičky se šroubovacím uzávěrem a pomocí HPLC se stanoví koncentrace léčiva.
Jako příklad HPLC techniky, jíž je možno stanovit rozpustnost ziprasidonu, lze uvést chromatografii na sloupci Cl8 Puresil(R) (Waters Associates), přičemž eluce se provádí izokratickou mobilní fází sestávající z 60 %, 0,05M pufru na bázi dihydrogenfosforečnanu draselného a 40 % methanolu rychlostí 2 ml/min při 40 °C. Detekce lze provádět UV absorptiometrií při vlnové délce 229 nm. Kvantifikaci je možno snadno provést tak, že se porovná výška píku (nebo plocha) s výškou píku (nebo plochou) ze standardního diagramu koncentrace versus výšku píku (nebo plocha) pro standardy o známé koncentraci. Obvykle se standardní koncentrace ziprasidonu volí tak, aby spadaly do rozmezí lineární závislosti koncentrace versus absorbance pro použitý UV detektor. Nasycený rovnovážný roztok získaný po filtraci zkoušeného roztoku v lahvičce může být nutno sériově řídit, aby se dosáhlo lineárního rozsahu standardního diagramu. Toto ředění je možno provádět přídavkem izokratické mobilní fáze.
Výše uvedeného postupu se také použije pro stanovení rovnovážné rozpustnosti solí ziprasidonu v jiných koncentracích cyklodextrinu. Při tom se za použití údajů potřebných pro sestrojení fázových diagramů rozpustnosti pro různé soli ziprasidonu zjistí, že fázové diagramy rozpustnosti jsou v každé ze solí lineární, ale že směrnice jsou různé, což demonstruje, že různé soli ziprasidonu mohou mít různé rovnovážné rozpustnosti ve stejném roztoku cyklodextrinu. Fázový diagram rozpustnosti generovaný pro různé soli ziprasidonu je znázorněn na obr. 1.
Za použití výše popsaného postupu HPLC (včetně sloupce a izokratické mobilní fáze) se zkouší řada solí ziprasidonu za účelem stanovení rovnovážné rozpustnosti každé z nich ve 40% HPBCD a 40% SBECD. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Rozpustnost solí ziprasidonu ve vodě a 40% roztocích cyklodextrinu
| Forma | Rozpustnost ve vodě | Rozpustnost ve 40% HPBCD | Rozpustnost ve 40% SBECD | |
| volná báze | 0 | ,3 μ^Α/ιηΙ | 0,26 mgA/ml | 0,35 mgA/ml |
| toluensulfonát | 5 | ^gA/ml | NT | 14 mgA/ml |
| naftalensulfonát 34 | μ9Α/ιη1 | NT | 14 mgA/ml | |
| benzensulfonát | 80 | μ9Α/ιη1 | NT | 12 mgA/ml |
| hydrochlorid | 80 | ggA/ml | 2,4 mgA/ml | 4 mgA/ml |
| aspartát | 170 | pgA/ml | 1,3 mgA/ml | 9,3 mgA/ml |
| tartrát | 180 | pgA/inl | 12,4 mgA/ml | 26 mgA/ml |
| ethansulfonát | 360 | pgA/ml | 13,7 mgA/ml | 15 mgA/ml |
| methansulfonát | 1000 | |xgA/ml | 17,3 mgA/ml | 44 mgA/ml |
-8CZ 297847 B6
Poznámka: pgA a mgA označují hmotnost (v pg nebo mg) ziprasidonu vztaženo na volnou bázi, Molekulová hmotnost = 412,9; NT = nezkoušeno
Molekulová hmotnost sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD): 2163; koncentrace 40% (400 g/litr) = 0,18M
Molekulová hmotnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD): 1309; koncentrace 40% (400 g/litr) = 0,31M
Z tabulky 1 vyplývá, že z konkrétních zkoušených solí ziprasidonu v roztocích cyklodextrinu je možno nejvyšší rozpustnosti dosáhnout rozpouštěním methansulfonátu ziprasidonu ve 40% SBECD. Objem 40% roztoku, který je potřebný pro dodávku terapeutické dávky ziprasidonu, například 80 mg ziprasidonu za den, například injekčním podáním pacientovi, je možno vypočítat takto:
mgA/den x 1 ml/44 mgA =1,8 ml/den
Vynález tedy poskytuje terapeuticky užitečné inkluzní komplexy solí ziprasidonu. Je možno identifikovat inkluzní komplexy, které dodávají požadovanou terapeutickou dávku ziprasidonu v injekčním objemu méně než 2 ml.
Jak je zřejmé z obr. 1, rozpustnost soli ziprasidonu je lineární funkcí koncentrace cyklodextrinu ve vodě. Maximální množství konkrétní soli ziprasidonu, které je možno rozpustit ve vodném cyklodextrinu, lze, jak je v tomto oboru známo, měřit přímo z takového fázového diagramu rozpustnosti (tj. za použití vhodné přímky jako kalibračního diagramu) nebo vypočítat, v případě, že již byly vypočteny směrnice (a úsek na ose y, jestliže není nulový) vhodné přímky.
Jak již bylo uvedeno výše, inkluzní komplexy je možno zpracovávat pro orální nebo parenterální, obvykle intramuskulámí, podávání pacientům. Lze je také snadno podávat subkutánně, intravenosně a intranasálně. Izotonicitu je, v případě, že je to potřebné, možno obvykle nastavit přídavkem činidla pro úpravu izotonicitu. Produktových roztoků, jak byly definovány výše, je možno přímo použít pro parenterální podávání. Suché směsi ziprasidonu a cyklodextrinu je možno prodávat ve formě balení obsahujícího jednotkovou dávku, která se za účelem orálního podání rozpustí ve vodě. Suchých směsí ziprasidonu a cyklodextrinu a - je-li to nutné - také suchého plniva, je možno použít jako náplně při výrobě tobolek. Pro výrobu tablet na konvenčních lisech je možno obvykle použít směsí ziprasidonu a cyklodextrinu, popřípadě s experimenty, jako pojivý, plnivy nebo lubrikanty, jak je to známo v tomto oboru.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech jsou všechny procentické údaje udávány v procentech hmotnost/objem, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok SBECD o koncentraci 300 mg/ml se připraví tak, že se SBECD rozpustí ve farmaceuticky vhodném vodném médiu, jako vodě. Methansulfonát ziprasidonu se rozpustí v roztoku SBECD tak, aby se získal roztok o koncentraci 27,3 mg/ml (20 mgA/ml). Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací přes filtr o velikosti pórů 0,2 pm. Přefiltrovaným roztokem se naplní skleněné lahvičky, čímž se získá produktový roztok, kteiý je možno podávat orálně nebo intramuskulámě, intravenosně nebo subkutánně.
-9CZ 297847 B6
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví produktový roztok. Skleněné lahvičky obsahující produktový roztok se umístí do vymražovací sušárny a produktový roztok se lyofilizuje. Lahvičky se jejich lyofilizovaný obsah skladují při teplot místnosti až do použití, kdy se přídavkem sterilní vody nebo farmaceuticky vhodného vodného pufru rekonstituuje prostředek pro orální nebo intramuskulámí, intravenosní nebo subkutánní podávání.
V následujících příkladech je ilustrován způsob, jakým se vypočítá úroveň dávky konkrétních inkluzní komplexů pro dodávku konkrétní dávky a jak minimalizovat objem injekce.
Příklad 3
Přípravek I
Methansulfonát ziprasidonu o koncentraci 40 mgA/ml v 40% SBECD
Z tabulky 1 vyplývá, že za účelem podání dávky 20 mgA je třeba injekčně podat asi 0,5 ml roztoku. U maximální dávky je třeba injekčně podat 1,8 ml roztoku.
Příklad 4
Přípravek II
Tartrát ziprasidonu o koncentraci 20 mgA/ml ve 40% SBECD
Pro podání dávky 20 mgA je třeba injekčně podat 0,8 ml roztoku. Pro podání dávky 40 mgA je třeba injekčně podat 1,5 ml roztoku. Pro podání dávky 60 mgA je třeba injekčně podat 2,3 ml roztoku.
Příklad 5
Methansulfonát ziprasidonu
Ziprasidon ve formě volné báze (1 g) se přidá do 20 ml izopropylalkoholu. Ke vzniklé směsi se přidá 140 mg methansulfonové kyseliny. Po několika minutách vzniklá suspenze zhoustne a mírně zesvětlá vlivem vyloučení sraženiny. Sůl se shromáždí filtrací přes polytetrafluorethylenovou membránu o velikosti pórů 5 μιη.
Příklad 6
Ethansulfonát ziprasidonu
Ziprasidon ve formě volné báze (1 g) se přidá do 45 ml teterahydrofuranu a 1 ml vody. Výsledná směs se za míchání zahřeje na 60 °C a při této teplotě udržuje po dobu 2 hodin, během níž se rozpustí veškerá volná báze. Ke vzniklému roztoku se přidá 156 mg ethansulfonové kyseliny a v míchání při 60 °C se pokračuje po dobu ještě 2 hodin, během níž se světle oranžová směs zakalí. V tento okamžik se zahřívá přeruší a začne se srážet sůl. Směs se přes noc za míchání nechá ochladit na teplotu místnosti. Sůl se shromáždí filtrací popsanou v příkladu 5.
-10CZ 297847 B6
Příklad 7
Tartrát ziprasidonu
Ziprasidon ve formě volné báze (1 g) se přidá do 60 ml vody. Vzniklá suspenze se 3 hodiny za míchání zahřívá na 50 °C a přidá se k ní 900 mg L-vinné kyseliny. Vzniklá směs se za míchání zahřívá na 50 °C po dobu dalších 6 hodin a poté přes noc míchá při 40 °C. Výsledný roztok se nechá zchladnout a způsobem popsaným v příkladu 5 se shromáždí sůl.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodnou sůl arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I kdeAr představuje benzoizothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;n představuje číslo 1 nebo 2; aX a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2aminobenzothiazolylskupinu; benzoizothiazolylskupinu; indazolylskupinu; 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-aminobenzoxazolynylskupinu; benzothiazolonylskupinu; benzoimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu;a cyklodextrin.2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje suchou směs arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje suchý inkluzní komplex arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje vodný roztok inkluzního komplexu arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a cyklodextrinu.5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že X a Y dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny, představují oxindolový zbytek.6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že Ar představuje benzoizothiazolylskupinu.-11 CZ 297847 B67. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že n představuje číslo 1.8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že aryheterocyklickou sloučeninou je ziprasidon.9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z gamma-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje inkluzní komplex farmaceuticky vhodné soli arylheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I kdeAr představuje benzoizothiazolylskupinu nebo její oxid nebo dioxid, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován jedním fluorem, chlorem, trifluormethylskupinou, methoxyskupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;n představuje číslo 1 nebo 2; aXaY dohromady s fenylskupinou, kníž jsou připojeny tvoří benzothiazolylskupinu; 2aminobenzothiazolylskupinu; benzoizothiazolylskupinu; indazolylskupinu; 3-hydroxyindazolylskupinu; indolylskupinu; oxindolylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku nebo jedním chlorem, fluorem nebo fenylskupinou popřípadě substituovanou jedním chlorem nebo fluorem; benzoxazolylskupinu; 2aminobenzoxazolylskupinu; benzoxazolonylskupinu; 2-aminobenzoxazolynylskupinu; benzothiazolonylskupinu; benzoimidazolonylskupinu; nebo benzotriazolylskupinu;v cyklodextrinu.12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že XaY dohromady s fenylskupinou, k níž jsou připojeny, představují oxindolový zbytek.13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že Ar představuje benzoizothiazolylskupinu.14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že n představuje číslo 1.15. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že arylheterocyklickou sloučeninou je ziprasidon.16. Farmaceutická kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z gamma-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).-12CZ 297847 B617. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačuj ící se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).18. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje inkluzní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu.19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznač u j ící se tí m , že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se zhydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).20. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje inkluzní komplex farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu, přičemž tento inkluzní komplex poskytuje ziprosidon v množství alespoň 2,5 mgA/ml, když se množství ziprasidonu poskytnuté tímto komplexem měří při koncentraci cyklodextrinu ve vodě 40 % hmotnost/objem.21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že cyklodextrin je zvolen ze souboru skládajícího se z hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).22. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznač u j í cí se tím, že množství ziprasidonu je alespoň 10 mgA/ml.23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že množství ziprasidonu je alespoň 15 mgA/ml.24. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vy z n a č uj í c í se t í m , že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátové, nafitalensulfonátové, benzensulfonátové, aspartátové, tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a
- 2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátové, nafitalensulfonátové, benzensulfonátové, tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z methansulfonátu a tartrátu ziprasidonu, vždy komplexovaného s SBECD.28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že inkluzním komplexem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.-13 CZ 297847 B629. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodnou sůl ziprasidonu a cyklodextrin, přičemž uvedená sůl je zvolena ze souboru sestávajícího z toluensulfonátové, tartrátové, naftalensulfonátové, benzensulfonátové, aspartátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli a cyklodextrin je zvolen ze souboru sestávajícího z gamma-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu (HPBCD) a sulfobutyletheru beta-cyklodextrinu (SBECD).30. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že je tvořena inkluzním komplexem uvedené soli v cyklodextrinu.31. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) toluensulfonátové, naftalensulfonátové, benzensulfonátové, tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.32. Farmaceutická kompozice podle nároku 31, vy z n a č uj í c í se t í m , že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z1) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s SBECD; a2) tartrátové, ethansulfonátové a methansulfonátové soli ziprasidonu, vždy komplexované s HPBCD.33. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že inkluzní komplex je zvolen ze souboru sestávajícího z methansulfonátu a tartrátu ziprasidonu, vždy komplexovaného s SBECD.34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vy z n a č uj í c í se tím, že inkluzním komplexem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.35. Farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje suchou směs uvedené soli a uvedeného cyklodextrinu.36. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že je inkluzním komplexem farmaceuticky vhodné soli ziprasidonu v cyklodextrinu, přičemž tímto inkluzním komplexem je methansulfonát ziprasidonu komplexovaný s SBECD.37. Sůl zvolená ze souboru sestávajícího z ethansulfonátu ziprasidonu, methansulfonátu ziprasidonu a tartrátu ziprasidonu.38. Sůl podle nároku 37, kterou je ethansulfonát ziprasidonu.39. Sůl podle nároku 37, kterou je methansulfonát ziprasidonu.40. Sůl podle nároku 37, kterou je tartrát ziprasidonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ346198A3 CZ346198A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ297847B6 true CZ297847B6 (cs) | 2007-04-11 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0346198A CZ297847B6 (cs) | 1996-05-07 | 1997-04-01 | Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DE69730902T2 (de) * | 1996-05-07 | 2006-02-23 | Pfizer Inc. | Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| SI1542668T1 (sl) | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| WO2004026864A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| EP1562546A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| JP2006514923A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-05-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 注射可能な新規なデポ製剤 |
| AU2003272011A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates |
| MXPA05003659A (es) * | 2002-10-31 | 2005-09-20 | Pfizer Prod Inc | Conjugados liquidos de compuestos farmaceuticos solidos. |
| MXPA03009945A (es) * | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| TW200526221A (en) * | 2003-09-02 | 2005-08-16 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| CA2548491A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| KR20090045233A (ko) | 2006-07-10 | 2009-05-07 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| WO2008143960A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DE69730902T2 (de) | 1996-05-07 | 2006-02-23 | Pfizer Inc. | Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes |
| CZ289216B6 (cs) | 1996-05-07 | 2001-12-12 | Pfizer Inc. | Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, farmaceutická kompozice a léčivo na jeho bázi |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko active Search and Examination
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297847B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu | |
| JP4439596B2 (ja) | 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法 | |
| WO2018056720A1 (ko) | 안정성이 향상된 주사용 조성물 | |
| CA2204451C (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| JP2019535722A (ja) | 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用 | |
| JPH11240833A (ja) | ドロロキシフェン医薬組成物 | |
| WO2018021833A1 (ko) | 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물 | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| WO2005014010A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines | |
| WO2006095844A1 (ja) | 医薬製剤 | |
| HUT77390A (hu) | Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170401 |