EA001731B1 - Композиции, комплексы включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона и циклодекстрина и соли зипразидона - Google Patents

Композиции, комплексы включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона и циклодекстрина и соли зипразидона Download PDF

Info

Publication number
EA001731B1
EA001731B1 EA199800910A EA199800910A EA001731B1 EA 001731 B1 EA001731 B1 EA 001731B1 EA 199800910 A EA199800910 A EA 199800910A EA 199800910 A EA199800910 A EA 199800910A EA 001731 B1 EA001731 B1 EA 001731B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ziprasidone
cyclodextrin
complex
sbecd
tartrate
Prior art date
Application number
EA199800910A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800910A1 (ru
Inventor
Кевин Чарльз Джонсон
Йесук Ким
Рави Мисор Шанкер
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199800910A1 publication Critical patent/EA199800910A1/ru
Publication of EA001731B1 publication Critical patent/EA001731B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Machine Translation (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)

Abstract

Композиции, содержащие фармацевтически приемлемую соль зипразидона в циклодекстрине. Преимущественными циклодекстринами являются СБЭЦД и ГПБЦД. Композиция может содержать сухую смесь, сухой комплекс включения или водный раствор. Комплекс включения соль/циклодекстрин предпочтительно обеспечивает количество зипразидона, по меньшей мере, 2,5 мгА/мл, когда комплекс растворен в воде при 40% м/об. Ряд солей зипразидона предпочтительны, включая мезилат, эзилат, безилат, тартрат, напсилат и тозилат.

Description

Это изобретение относится к композициям и комплексам включения солей зипразидона и циклодекстрина.
Технология приготовления фармацевтических форм дозировки часто затруднена из-за плохой растворимости в воде и/или стабильности интересующего лекарства, которые, в свою очередь, могут строго ограничивать его терапевтическое применение. Наоборот, увеличение растворимости и стабильности лекарства с помощью подходящей технологии приготовления может соответственно приводить к увеличенной терапевтической эффективности лекарства. Для увеличения растворимости и стабильности лекарств использовались различные методы, такие как использование органических растворителей, эмульсий, липосом и мицелл, регулирование рН и диэлектрической постоянной систем растворителя формулировок, химические модификации и образование комплексов лекарств с подходящими комплексообразующими агентами, такими как циклодекстрины.
Циклодекстрины, иногда именуемые декстрины Шардингера (Зсйагбтдег), были впервые выделены Вилльерсом (У1Шега) в 1981 году как продукт расщепления картофельного крахмала БасШшз ату1оЬас1ег. Основы химии циклодекстринов были заложены Шардингером в период с 1903 по 1911. Однако до 1970 только малые количества циклодекстринов могли быть получены в лаборатории, а высокая себестоимость продукции не позволяла использовать циклодекстрины в промышленности. В последние годы были достигнуты резкие улучшения в получении и очистке циклодекстринов и циклодекстрины стали намного дешевле, что, таким образом, сделало возможным промышленное применение циклодекстринов.
Циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами с гидроксильными группами на внешней поверхности и пустой полостью в центре. Их внешняя поверхность гидрофильна и поэтому они обычно растворимы в воде, но полость имеет липофильный характер. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γциклодекстрин, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4присоединенных остатков глюкозы соответственно. Число этих остатков определяет размер полости.
Циклодекстрины способны образовывать комплексы включения с широким рядом гидрофобных молекул путем включения целой молекулы («молекулы-гостя») или части ее в пустую полость. Стабильность полученного комплекса зависит от того, насколько молекула-гость соответствует полости циклодекстрина. Обычные производные циклодекстрина образуются алкилированием (например метил-и-этил-в-циклодекстрин) или гидроксиалкилированием гидроксиэтил-производных α-, β- и γ-циклодекст рина) или замещением первичных гидроксильных групп сахаридами (например глюкозил- и мальтозил-в-циклодекстрин). Гидроксипропилβ-циклодекстрин и его получение путем добавления оксида пропилена к β-циклодекстрину и гидроксиэтил-в-циклодекстрин и его приготовление путем добавления оксида этилена к βциклодекстрину были описаны в патенте Грамера (Сгатега е! а1) (Патент США № 3459731, выдан в августе 1969).
Хотя циклодекстрины использовались для увеличения растворимости, степени растворения и/или стабильности большого количества соединений, известно также, что существует много лекарств, для которых образование комплексов с циклодекстрином либо невозможно, либо не дает преимуществ. См. 1. З/еДН, Сус1обехйгик ίη Эгид ЕогтиШюик: Рай II, РйагтасеиИса1 Тесйио1оду, 24-38, Аидий, 1991.
Принято считать, что соль лекарства растворяется в содержащей циклодекстрин водной среде путем простого диссоциирования с образованием заряженной молекулы лекарства и противоиона и что именно диссоциированная (заряженная) молекула лекарства действует, как гостевая группировка и образует комплексы включения с циклодекстрином. Следствием этого является вера в то, что нет различий в равновесной растворимости между солями данного лекарства в конкретном циклодекстрине. Таким образом, если фазовая диаграмма растворимости строится для конкретного лекарства в конкретном водном циклодекстрине (то есть график равновесной растворимости соли лекарства в водном циклодекстрине как функции концентрации циклодекстрина), различные соли этого лекарства будут нанесены как кривые, имеющие одинаковый угол наклона.
Настоящее изобретение основано на определении того, что растворимость соединений, представленных ниже, дает стабильные комплексы включения с циклодекстринами и что такие комплексы включения высоко растворимы в воде по отношению к лекарству, не находящемуся в комплексе.
Настоящее изобретение в дальнейшем основано на неожиданном и удивительном открытии того, что в отдельном циклодекстрине существуют различия в растворимости между отдельными солями арил-гетероцикликов, в частности, между солями использованного здесь зипразидона. Отдельная соль конкретного арилгетероциклика может проявлять гораздо большую растворимость в отдельном водном растворе циклодекстрина, чем другая соль того же арил-гетероциклика в том же циклодекстрине. Некоторые соли проявляют неожиданно высокую растворимость. Многие, если не все, из солей, исследованных для этого изобретения, представляют свои отличающиеся углы наклона при нанесении на фазовую диаграмму растворимости.
Зипразидон описан в патенте США 4831031, он применяется как нейролептик, и таким образом, полезен в качестве противопсихотического средства.
В частном случае арил-гетероциклического зипразидона, было определено, что степень растворимости (например увеличение степени растворимости) ряда его различных солей в водном растворе циклодекстрина не обязательно коррелирует со степенью растворимости этих же солей в воде.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является выявление солей арилгетероциклика зипразидона, обладающих повышенной растворимостью в водных растворах циклодекстринов, и создание с их использованием композиций и комплексов включения, полезных для медицинских и фармацевтических целей.
В качестве решения поставленной задачи предложена композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль зипразидона, имеющего формулу
и циклодекстрин.
Предпочтительной является композиция в которой циклодекстрин выбран из γ-циклодекстрина, гидроксипропил β-циклодекстрина (ГПБЦД) и сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД); наиболее предпочтительной является композиция, в которой указанный циклодекстрин выбран из ГПБЦД и СБЭЦД.
Соль арил-гетероциклика зипразидона преимущественно относительно высоко растворима в водном растворе циклодекстрина и при введении пациенту парентерально в виде водного раствора может, соответственно, быть введена в относительно малом объеме инъекции.
Особое значение имеет композиция, содержащая сухую смесь соли зипразидона и циклодекстрина, где указанная соль выбрана из солей тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата;
и где указанный циклодекстрин выбран из γ-циклодекстрина, сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил β циклодекстрина (ГПБЦД).
Выражение «композиция», как оно использовано здесь, включая прилагаемую формулу изобретения, охватывает среди прочего, композиции зипразидона и циклодекстрина, которые являются сухими физическими смесями и которые являются водными растворами растворенных комплексов включения. Например, компо зиция может включать в себя сухую смесь зипразидона, физически смешанного с сухим циклодекстрином. Композиция может также включать водный раствор, как таковой, то есть зипразидон, плюс циклодекстрин, плюс вода.
Физические смеси циклодекстрина и арилгетероциклика успешно применяются и включены в рамки данного изобретения. Смесь циклодекстрина и арил-гетероциклика, например, используемая для наполнения капсул или спрессованная в таблетку для введения через рот, будет образовывать комплекс включения при воздействии водного окружения при применении, такого как жидкость полости желудочнокишечного тракта или слюнная жидкость ротовой полости, и, таким образом, поможет увеличить биодоступность относительно лекарства, не находящегося в комплексе. Циклодекстрин может присутствовать в количестве, превышающем необходимое для полного включения лекарства в комплекс, так как избыточный циклодекстрин помогает растворению формы дозировки при ее контакте с водной жидкостью.
В соответствии со следующим аспектом данного изобретения предложен комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона, имеющего формулу
С1.
н
Ν
включения можно в циклодекстрине.
Указанный комплекс получить путем лиофилизации или высушивания другим способом (например, в вакуумной печи или другом подходящем устройстве) водного раствора зипразидона и циклодекстрина так, что получается сухой, предварительно образованный в растворе комплекс включения арил-гетероциклика зипразидона, находящегося в комплексе с циклодекстрином. Высушенный раствор может далее быть воссоздан. Комплексы включения, таким образом, могут быть предварительно образованы, образованы т зйи, или образованы т νινο.
В соответствии с указанным выше в отношении композиции, предпочтительным является комплекс включения, как он определен выше, в котором указанный циклодекстрин выбран из γциклодекстрина, гидроксипропил β-циклодекстрина (ГПБЦД) и сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД), предпочтительнее комплекс, как он определен выше, в котором указанный циклодекстрин выбран из ГПБЦД и СБЭЦД.
В предпочтительном воплощении комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона в циклодекстрине обеспечивает количество зипразидона, по меньшей мере, 2,5 мгА/мл, когда количество зипразидона, обеспечиваемое указанным комплексом, измеряют при концентрации циклодекстрина 40% м/об в воде. Более предпочтителен комплекс, в котором указанное количество зипразидона является, по меньшей мере, 10 мгА/мл, наиболее предпочтителен комплекс, в котором указанное количество зипразидона является, по меньшей мере, 15 мгА/мл. Выражение «мгА» показывает массу (в мг) зипразидона (или других гетероцикликов), рассчитанную как свободное основание (для зипразидона молекулярный вес =412,9).
Выражение «измеренное при концентрации циклодекстрина 40% в/об в воде», как оно использовано выше и в формуле изобретения, предусматривает стандарт с которым может сравниваться степень растворимости отдельного комплекса включения зипразидона в отдельном циклодекстрине, и следовательно его пригодность. Это выражение не должно пониматься как ограничивающее изобретение каким либо образом. Например, примем, что исследуемый раствор отдельного циклодекстрина Х в воде доведен до 40% в/об (в/об основано, конечно, на весе «в» циклодекстрина в воде, «об» относится к общему объему раствора) и что этот исследуемый раствор, при равновесной растворимости, обеспечивает концентрацию 10 мгА/мл соли зипразидона Υ. (Сухой или несольватированный) комплекс включения (то есть соли зипразидона Υ в циклодекстрине X), использованный для получения 40% исследуемого раствора, представляет, таким образом, предпочтительный комплекс включения, потому что он превышает стандарт 2,5 мгА/мл. Принимая, что фазовая диаграмма растворимости соли зипразидона Х линейна и проходит через начало координат, комплекс включения соли Υ в том же циклодекстрине X, например при концентрации водного циклодекстрина 20% в/об, будет составлять 5 мгА/мл. Комплекс включения, использованный для получения этого второго раствора равно предпочтителен, даже если применялась другая концентрация циклодекстрина в воде для произведения измерения растворимости соли зипразидона.
С другой стороны, исследуемая концентрация водного циклодекстрина 40% в/об дает точку, в которой может быть сделано определение, в зависимости от того, может ли циклодекстриновый комплекс включения конкретной соли зипразидона в конкретном циклодекстрине обеспечить, по меньшей мере, 2,5 мгА/мл зипразидона. Если такое определение положительно, предпочтителен любой комплекс включения, полученный с этой солью и этим циклодекстрином.
Тот факт, что разные соли арил-гетероцикликов могут проявлять различные растворимости в конкретном водном растворе циклодекстрина, применим к циклодекстринам в общем, включая те из них, которые известны в настоя щее время. Используемые циклодекстрины включают α, β и γ циклодекстрины, метилированные циклодекстрины, гидроксипропил-βциклодекстрин (ГПБЦД), гидроксиэтил-βциклодекстрин (ГЭБЦД), разветвленные циклодекстрины, в которых один или два остатка глюкозы или мальтозы ферментативно присоединены к циклодекстриновому кольцу, этил- и этилкарбоксиметил циклодекстрины, дигидроксипропил циклодекстрины и сульфоалкил эфир циклодекстрины. Степень замещения не признана критической, и упомянутые циклодекстрины могут по существу иметь любую степень замещения (на целую молекулу циклодекстрина) как известно среди специалистов. Смеси циклодекстринов так же, как одиночные образцы, пригодны для получения форм дозировок в соответствии с изобретением.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (СБЭЦД), гидроксипропил β-циклодекстрин (ГПБЦД) и γ-циклодекстрин предпочтительны для использования в данном изобретении. ГПБЦД и СБЭЦД предпочтительны для парентерального введения. Для введения через рот предпочтителен γ-циклодекстрин. ГПБЦД хорошо известен среди специалистов, см., например, публикацию Я 81 216, озаглавленную Епсарып НРВ от 1апп5еп Вю1ес11 Ν.ν. СБЭЦД также известен и описан в патентах США 5376645 и 5134127, (оба на имя 81е11а е! а1), и оба включены путем ссылки на них в целом.
Предпочтительная группа комплексов включения изобретения солей зипразидона относительно вышеприведенного предпочтительного воплощения данного изобретения включает в себя:
комплекс, в котором указанный циклодекстрин выбран из сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил βциклодекстрина (ГПБЦД); более предпочтителен комплекс, который выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, аспартата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД; и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД;
также предпочтительным является комплекс, который выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД; и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД;
предпочтительным также является комплекс, который выбран из (1) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД.
(2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД;
предпочтительным является также такой вышеуказанный комплекс, который выбран из мезилата и тартрата зипразидона, каждый из которых находится в комплексе с СБЭЦД, более предпочтителен комплекс, который является мезилатом зипразидона, находящимся в комплексе с СБЭЦД.
Настоящее изобретение, тем не менее, охватывает любой комплекс включения, содержащий фармацевтически приемлемую соль зипразидона и циклодекстрин, где указанная соль выбрана из солей тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата;
и где указанный циклодекстрин выбран из γ-циклодекстрина, сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил βциклодекстрина (ГПБЦД);
более предпочтительным является комплекс, который выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД; и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД;
еще более предпочтителен комплекс, который выбран из (1) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД.
(2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД;
еще более предпочтительным воплощением этого изобретения является комплекс, который выбран из мезилата и тартрата зипразидона, каждый из которых находится в комплексе с СБЭЦД.
Очень предпочтительным по данному изобретению комплексом включения является комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона в циклодекстрине, который является мезилатом зипразидона, находящимся в комплексе с сульфобутиловым эфиром βциклодекстрина (СБЭЦД).
Комплексы включения данного изобретения могут вводиться через рот и парентерально, как указано ранее.
В еще одном аспекте данного изобретения предложена композиция, которая представляет собой водный раствор комплекса включения, как он описан выше в данном описании изобретения.
Раствор продукта, как использовано здесь, включая прилагаемую формулу изобретения, означает водный раствор соли комплекса включения арил-гетероциклика (включая зипразидон) в циклодекстрине, каковой раствор фармацевтически приемлем и готов для введения пациенту.
Как указано ранее, это изобретение основано, между прочим, на том определении, что для конкретного циклодекстрина, растворимость соли арил-гетероциклика, такой как соль зипразидона в этом циклодекстрине зависит от конкретной использованной соли. То есть различные соли арил-гетероциклика, включая зипразидон, проявляют (часто широко) различные растворимости в том же циклодекстрине. Это явление переменной растворимости особенно важно для парентерального введения, потому что это позволяет увеличить нагрузку арилгетероциклика в циклодекстрине, выбрав соль с относительно высокой растворимостью в циклодекстрине. Увеличенная нагрузка в свою очередь, дает возможность парентерально вводить данную дозу арил-гетероциклика в относительно уменьшенном объеме инъекции. С другой стороны, так как вес циклодекстрина, требуемый для растворения данного веса арилгетероциклика уменьшается с увеличением растворимости соли в водном растворе циклодекстрина, и принимая нагрузку зипразидона постоянной, объем инъекции может быть уменьшен при выборе подходящей хорошо растворимой соли. Хорошо известно среди специалистов-медиков, что боль от инъекции может возрастать пропорционально использованному объему инъекции. Можно соответственно влиять на согласие пациента с парентеральным введением. Таким образом возможность вводить зипразидон в уменьшенном объеме инъекции представляет собой значительное преимущество в этой области. Например, во многих случаях это изобретение включает терапевтические растворы комплексов включения зипразидона, которые обеспечивают максимальный однодневный уровень зипразидона при объеме единичной инъекции менее 2 мл.
В соответствии с настоящим изобретением, в этой связи, предложена соль, выбранная из эзилата зипразидона, мезилата зипразидона и тартрата зипразидона.
Таким образом, предпочтительной является соль, которая является эзилатом зипразидона; также предпочтительной является соль, которая является мезилатом зипразидона; а также предпочтительна соль, которая является тартратом зипразидона.
Следующие графические материалы предназначены для пояснения сущности данного изобретения:
Фиг. 1 - фазовая диаграмма растворимости, которая является графиком максимальной равновесной растворимости ряда солей зипразидона как функции концентрации СБЭЦД в воде.
Ординатой (ось Υ) является растворимость лекарства (единицами являются миллимоли) и абсциссой (ось X) является концентрация
СБЭЦД (также единицы -миллимоли).
Ниже объяснены использованные символы: Соль + Мезилат х Тартрат
Δ Эзилат • Напсилат о НС1
Количество арил-гетероциклика, вводимого пациенту, является эффективным количеством, обычно от 5 до 500 мгА, в одной или разделенных дозах, вводимых через рот или парентерально. Конкретная вводимая доза будет зависеть от конкретного состояния, которое лечат. По отношению к непосредственно зипразидону, рекомендуемый интервал для введения через рот является 5-300 мгА/день, преимущественно 40-200 мгА/день, более предпочтительно 40-80 мгА в одной дозе или разделено на дозы. Обычно рекомендуемый терапевтический интервал для введения зипразидона парентерально с инъекцией - от 2,5 мгА/день до 160 мгА/день, преимущественно 5-80 мгА/день, в зависимости от нескольких факторов, таких как размеры и состояние пациента. Способность образовать водный комплекс с циклодекстрином, который обеспечивает, по меньшей мере, 2,5 мгА/мл зипразидона означает, что меньший предел вышеуказанного терапевтического интервала для парентерального введения (2,5 мгА/день и 5 мгА/день) может быть получен при одной или разделенной, дважды в день, дозе, с каждым введением включающим инъекцию 1 мл при 2,5 мгА/мл. Ниже будет показано, что изобретение предусматривает комплексы включения со способностью доставлять также и гораздо большие концентрации зипразидона.
Количество циклодекстрина, используемое в конкретной формулировке (прописи), является увеличивающим биодоступность количеством. Малые количества циклодекстрина, даже присутствуя в форме дозировки, представляющей собой смесь, могут усиливать биодоступность, образуя комплексы включения ίη νίνο. Обычно количество циклодекстрина в формулировке таково, что молярное отношение циклодекстрина к лекарству находится между 0,1:1 и 100:1, преимущественно между 0,25:1 и 10:1, более предпочтительно между 0,5:1 и 5:1. Если формулировка является водным раствором, она может содержать циклодекстрин в широком ряду концентраций, например от 5 вес % (в/об) до более 100 вес % (в/об). При высоких концентрациях циклодекстрина, формулировки становятся вязкими и поддаются введению через рот как эликсиры или сиропы.
Следует отметить, что специалисты поймут, что объяснения по отношению к зипразидону применимы также к другим членам класса арил-гетероцикликов.
Фармацевтически приемлемые соли зипразидона, образованные присоединением кислоты, могут быть получены, как принято в данной области, с помощью традиционной методологии, путем обработки раствора или суспензии свободного основания зипразидона приблизительно одним химическим эквивалентом или небольшим избытком фармацевтически приемлемой кислоты. Соль может быть выделена традиционными методами, такими как фильтрация, когда соль самопроизвольно осаждается, например, как кристаллическое вещество или, особенно, если соль аморфна, она может быть выделена концентрированием и/или добавлением не-растворителя. Например, соли, использованные в изобретении были приготовлены сначала взвешиванием количества свободного основания зипразидона и добавлением его к растворителю, типично тетрагидрофурану (ТГФ), воде, низшему спирту, или смеси двух или более растворителей. Используемый растворитель(и) может зависеть от того, желательно ли выделять соль из суспензии или из раствора. Если желательно выделить соль из раствора, растворитель можно нагревать с перемешиванием до 60-70°С для облегчения растворения. Затем около одного молярного эквивалента кислоты или небольшой избыток (обычно до 1,5:1, кислота: основание) соответствующего желаемому противоположному иону добавляют при перемешивании. Нагревание поддерживают обычно около двух часов или дольше, а затем раствор оставляют для охлаждения до комнатной температуры на несколько часов, обычно на ночь, при перемешивании. Твердое вещество затем может быть собрано фильтрацией и промыто охлажденной композицией растворителя.
Комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона, образованной присоединением кислоты, может быть образован традиционными известными методами. Это значит, что желаемый комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона может быть образован ίη 8Йп путем прибавления соли зипразидона в количестве до такого, которое соответствует его равновесной растворимости (или менее в зависимости от желаемой концентрации раствора продукта) прямо к предварительно приготовленному раствору циклодекстрина, растворенного в воде (или другой подходящей фармацевтически приемлемой водной среде). Комбинация, включающая воду (или другую подходящую фармацевтически приемлемую водную среду, такую как буфер), циклодекстрин, и соль зипразидона, растворенную в таковой, достаточна для образования раствора продукта, который может быть введен парентерально непосредственно человеку-пациенту. Раствор продукта, полученный на стерильной воде, может быть использован и для немедленного введения пациентам, регулирование изотоничности не требуется или может храниться при 5°С в течение периода до 2 лет и более.
С другой стороны, комплекс включения зипразидона в циклодекстрине может быть сна чала выделен высушиванием, обычно лиофилизацией. Выделенный сухой комплекс включения может храниться при комнатной температуре в течение до двух лет и дольше, и воссоздан в раствор продукта при необходимости. Когда требуется раствор продукта, он может быть приготовлен растворением выделенного комплекса включения в воде (или другой водной среде) в количестве, достаточном для образования раствора требуемой концентрации для введения через рот или парентерального введения пациентам. Если выбран парентеральный путь введения, предпочтительна внутримышечная инъекция.
Определение растворимости различных солей зипразидона в СБЭЦД и ГПБЦД, как циклодекстринах, взятых в качестве примера, было проведено сравнением равновесной растворимости каждой соли в равном количестве водного циклодекстрина. Много различных протоколов экспериментов может быть представлено и реализовано. Следующий протокол иллюстрирует протокол, используемый для настоящего изобретения с использованием 40% водного циклодекстрина. Тот же протокол был использован для других концентраций водного циклодекстрина, таких как те, что были использованы для получения Фиг. 1. ГПБЦД был получен коммерчески от Ааексг С11С1шс. Использованный СБЕЦД имел степень замещения сульфобутильными группами в среднем 6,5 на молекулу β-циклодекстрина, был получен, следуя методу, описанному в примере 3 патента США 5376645.
40% (в/об) раствор циклодекстрина (СБЕЦД или ГПБЦД) в воде приготовили прибавлением 200 г циклодекстрина в 500 мл химический стакан, содержащий приблизительно 250 мл деионизованной воды и магнитную мешалку. Содержимое перемешивали до полного растворения циклодекстрина в воде, обычно достаточно приблизительно одного часа. Раствор перенесли в 500 мл мерную колбу и добавили деионизованной воды до метки. 5 мл раствора из мерной колбы отмерили пипеткой в 10 мл стеклянную ампулу с навинчивающейся крышкой. Избыток твердой соли зипразидона, подлежащей исследованию и магнитную мешалку добавили в ампулу. Содержимое ампулы перемешивали 4 дня при температуре помещения для обеспечения достаточного времени для установления равновесия. После снятия с магнитной мешалки образец имел нерастворившийся твердый осадок, что показало образование при этих условиях насыщенного раствора. Содержимое профильтровали в чистую ампулу с завинчи вающейся крышкой через МШех-08 0,2 мкм фильтр и концентрация лекарства определялась методом ЖХВД (НРЬС).
Как пример анализа ЖХВД для определения растворимости зипразидона, количество растворенного зипразидона может быть определено с использованием С18 Ритекй (зарегистрированный торговый знак \Уа1ег5 Л55ос1а1е5) колонки с изократической подвижной фазой, состоящей из 60% 0,05 М калий дигидрофосфатного буфера и 40% метанола, при скорости потока 2 мл/мин при 40°С. Регистрация может вестись по УФ поглощению при длине волны 229 нм. Количественное определение может быть легко проведено сравнением высоты пика, полученного при ЖХВД (или площади) с высотой пика (или площадью) полученного из стандартного графика зависимости концентрации от высоты пика (или площади) для стандартов известной концентрации. Как принято, стандартные концентрации зипразидона выбраны так, что они попадают в интервал линейной зависимости концентрации от поглощения для используемого УФ детектора. Насыщенный равновесный раствор, полученный после фильтрации исследуемого раствора ампулы, может требовать серийного разведения для достижения интервала линейной зависимости стандартного графика, и разведение может быть выполнено путем добавления изократической подвижной фазы.
Вышеуказанная процедура была также использована для определения равновесной растворимости солей зипразидона при других концентрациях циклодекстрина. При выполнении данной процедуры и при использовании данных для построения фазовых диаграмм растворимости для различных солей зипразидона, было определено, что фазовые диаграммы растворимости линейны для каждой соли, но углы наклона различны, таким образом показывая, что различные соли зипразидона могут иметь различные равновесные растворимости в одном и том же растворе циклодекстрина. Фазовая диаграмма растворимости, полученная таким образом для различных солей зипразидона, показана на фиг. 1.
Ряд солей зипразидона были исследованы для определения равновесной растворимости каждой из них в 40% ГПБЦД и 40% СБЕЦД с использованием вышеуказанной ЖХВД процедуры (включая колонку и изократическую подвижную фазу). Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1. Растворимость солей зипразидона в воде и 40% растворах циклодекстрина
Форма соли Растворимость в воде Растворимость в 40% ГПБЦД Растворимость в 40% СБЕЦД
Свободное основание 0,3 мкгА/мл 0,26 мгА/мл 0,35 мгА/мл
Тозилат 5 мкгА/мл НО 14 мгА/мл
Напсилат 34 мкгА/мл НО 14 мгА/мл
Безилат 80 мкгА/мл НО 12 мгА/мл
Гидрохлорид 80 мкгА/мл 2,4 мгА/мл 4 мгА/мл
Аспартат 170 мкгА/мл 1,3 мгА/мл 9,3 мгА/мл
Тартрат 180 мкгА/мл 12,4 мгА/мл 26 мгА/мл
Эзилат 360 мкгА/мл 13,7 мгА/мл 15 мгА/мл
Мезилат 1000 мкгА/мл 17,3 мгА/мл 44 мгА/мл
Примечание: мкгА и мгА обозначают вес (в мкг и мг соответственно) зипразидона, вычисленный как свободное основание, Молекулярный вес = 412,9; НО - не определено.
Молекулярный вес сульфобутилового эфира р-циклодекстрина (СБЕЦД): 2163; 40% (в/об) = 400 г/л = 0,18 М.
Молекулярный вес гидроксипропил βциклодекстрина (ГПБЦД): 1309; 40% (в/об) =400 г/л = 0,31М.
Таблица 1 показывает, что для конкретных предполагаемых солей зипразидона и исследуемых растворов циклодекстрина, наибольшая растворимость зипразидона может быть достигнута путем растворения мезилата зипразидона в 40% СБЕЦД. Для доставления терапевтической дозы зипразидона, например 80 мг/день зипразидона пациенту, например путем инъекции, необходимый объем 40% раствора может быть вычислен следующим образом:
мгА/день х 1 мл/44 мгА =1,8 мл/день.
Таким образом настоящее изобретение предусматривает терапевтически пригодные комплексы включения соли зипразидона. Это может быть определено как комплексы включения, которые доставляют желаемую терапевтическую дозу зипразидона в объеме инъекции менее 2 мл.
Как видно из фиг. 1, растворимость соли зипразидона линейна как функция концентрации циклодекстрина в воде. Таким образом максимальное количество конкретной соли зипразидона, которое может быть растворено в водном циклодекстрине, может быть измерено, как известно среди специалистов, прямо из такой фазовой диаграммы растворимости (например, используя подходящую линию как график калибровки) или вычислено, если рассчитан угол наклона (и отрезок, отсекаемый на оси у, если он не нулевой) подходящей линии.
Как ранее сказано, комплекс включения может быть приготовлен для введения через рот или парентерального введения, обычно внутримышечного введения, пациенту. Подкожное, внутривенное и введение через нос также возможны. Если необходимо регулировать изотоничность, то это можно выполнить обычным способом путем добавления агента, регулирую щего изотоничность. Растворы продукта, как указано выше, могут быть использованы непосредственно для парентерального введения. Сухие смеси зипразидона плюс циклодекстрин могут продаваться как пакеты одной дозы для использования при растворении в воде при введении через рот. Сухие смеси зипразидона плюс циклодекстрин, плюс сухой наполнитель при необходимости, могут быть использованы как наполнение для получения капсул. Смеси зипразидона плюс циклодекстрин, возможно плюс эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители и смазывающие агенты, как известно в данной области, могут быть обычно способом использованы для получения таблеток при помощи обычных прессов.
Следующие примеры далее раскрывают и иллюстрируют изобретение.
Пример 1.
Раствор СБЕЦД 300 мг/мл приготовили растворением СБЕЦД в фармацевтически приемлемой водной среде, такой как вода. Мезилат зипразидона растворили в растворе СБЕЦД для получения концентрации 27,3 мг/мл (20 мгА/мл). Раствор стерильно профильтровали через 0,2 мкм фильтр. Стеклянные ампулы наполнили профильтрованным раствором для получения раствора продукта, который может быть введен через рот или внутримышечным, внутривенным или подкожным путем.
Пример 2.
Раствор продукта приготовили, как описано в примере 1. Стеклянные ампулы, содержащие раствор продукта загрузили в сублимационную сушилку и раствор продукта высушили вымораживанием. Ампулы и их лиофилизированное содержимое хранились при комнатной температуре до употребления, когда их растворяли в стерильной воде или фармацевтически приемлемом водном буфере для введения через рот или внутримышечным, внутривенным или подкожным путем.
Следующие примеры показывают, как рассчитать уровни дозировки для конкретных комплексов включения для доставки конкретной дозы и также как минимизировать объем инъекции.
Пример 3.
Пропись I: мезилат зипразидона 40 мгА/мл в 40% (в/об) СБЕЦД.
В Табл. 1 показано, что для дозы 20 мгА должно быть введено около 0,5 мл раствора. Для максимальной дозы должно быть введено
1,8 мл.
Пример 4.
Пропись II: тартрат зипразидона 20 мгА/мл в 40% (в/об) СБЕЦД.
Для дозы 20 мгА должно быть инъецировано 0,8 мл раствора.
Для дозы 40 мгА должно быть инъецировано 1,5 мл раствора.
Для дозы 60 мгА должно быть инъецировано 2,3 мл раствора.
Пример 5. Мезилат зипразидона.
1г свободного основания зипразидона добавили к 20 мл изопропилового спирта, за этим добавили 140 мг метансульфоновой кислоты. Через несколько минут образовавшаяся суспензия загустела и немного осветлилась по мере осаждения. Соль собрали фильтрованием через 5 мкм политетрафторэтиленовую мембрану.
Пример 6. Эзилат зипразидона.
г свободного основания зипразидона добавили к 45 мл ТГФ и 1 мл воды, затем смесь нагрели до 60°С при перемешивании. Смесь поддерживали при 60°С в течение 2 ч, за это время все свободное основание растворилось. 156 мг этансульфоновой кислоты добавили и перемешивали при 60°С более двух часов. Смесь за это время превратилась из светлооранжевой до мутной, в этой точке нагревание остановили и соль начала осаждаться. Смеси дали охладиться до комнатной температуры в течение ночи при продолжении перемешивания. Соль затем собрали фильтрованием как в примере 5.
Пример 7. Тартрат зипразидона.
г свободного основания зипразидона добавили к 60 мл воды и полученную суспензию нагревали до 50°С в течение 3 ч при перемешивании. Добавили 900 мг Ь-винной кислоты. Нагревание при 50°С и перемешивание продолжали в течение более 6 часов и затем смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Раствор затем охладили и соль собрали как в примере 5.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль зипразидона, имеющего формулу и циклодекстрин.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный циклодекстрин выбран из γциклодекстрина, гидроксипропил βциклодекстрина (ГПБЦЦ) и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД).
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный циклодекстрин выбран из ГПБЦЦ и СБЭЦД.
  4. 4. Композиция, содержащая сухую смесь соли зипразидона и циклодекстрина, где указанная соль выбрана из солей тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата и где указанный циклодекстрин выбран из γ-циклодекстрина, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил β -циклодекстрина (ГПБЦД).
  5. 5. Комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона, имеющего формулу в циклодекстрине.
  6. 6. Комплекс по п.5, отличающийся тем, что указанный циклодекстрин выбран из γциклодекстрина, гидроксипропил β-циклодекстрина (ГПБЦД) и сульфобутилового эфира βциклодекстрина (СБЭЦД).
  7. 7. Комплекс по п.6, отличающийся тем, что указанный циклодекстрин выбран из ГПБЦД и СБЭЦД.
  8. 8. Комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона в циклодекстрине, отличающийся тем, что он обеспечивает количество зипразидона, по меньшей мере, 2,5 мгА/мл, когда количество зипразидона, обеспечиваемое указанным комплексом, измеряют при концентрации циклодекстрина 40% м/об в воде.
  9. 9. Комплекс по п.8, отличающийся тем, что указанный циклодекстрин выбран из сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил β-циклодекстрина (ГПБЦД).
  10. 10. Комплекс по п.8, отличающийся тем, что указанное количество зипразидона является, по меньшей мере, 10 мгА/мл.
  11. 11. Комплекс по п.10, отличающийся тем, что указанное количество зипразидона является, по меньшей мере, 15 мгА/мл.
  12. 12. Комплекс по п.9, отличающийся тем, что он выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, аспартата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД, и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД.
  13. 13. Комплекс по п. 12, отличающийся тем, что он выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД, и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД.
  14. 14. Комплекс по п. 13, отличающийся тем, что он выбран из (1) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД, и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД.
  15. 15. Комплекс по п. 14, отличающийся тем, что он выбран из мезилата и тартрата зипразидона, каждый из которых находится в комплексе с СБЭЦД.
  16. 16. Комплекс по п.15, отличающийся тем, что он является мезилатом зипразидона, находящимся в комплексе с СБЭЦД.
  17. 17. Комплекс включения, содержащий фармацевтически приемлемую соль зипразидона и циклодекстрин, где указанная соль выбрана из солей тозилата, тартрата, напсилата, безилата, аспартата, эзилата и мезилата и где указанный циклодекстрин выбран из γ-циклодекстрина, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД) и гидроксипропил β-циклодекстрина (ГПБЦД).
  18. 18. Комплекс по п. 17, отличающийся тем, что он выбран из (1) солей зипразидона тозилата, напсилата, безилата, тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД, и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦЦ.
  19. 19. Комплекс по п. 18, отличающийся тем, что он выбран из (1) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с СБЭЦД, и (2) солей зипразидона тартрата, эзилата и мезилата, каждая из которых находится в комплексе с ГПБЦД.
  20. 20. Комплекс по п.19, отличающийся тем, что он выбран из мезилата и тартрата зипразидона, каждый из которых находится в комплексе с СБЭЦД.
  21. 21. Комплекс включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона в циклодекстрине, который является мезилатом зипразидона, находящимся в комплексе с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина (СБЭЦД).
  22. 22. Композиция, которая представляет собой водный раствор комплекса включения по любому из пп.5-21.
  23. 23. Соль, выбранная из эзилата зипразидона, мезилата зипразидона и тартрата зипразидона.
  24. 24. Соль по п.23, которая является эзилатом зипразидона.
  25. 25. Соль по п.23, которая является мезилатом зипразидона.
  26. 26. Соль по п.23, которая является тартратом зипразидона.
EA199800910A 1996-05-07 1997-04-01 Композиции, комплексы включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона и циклодекстрина и соли зипразидона EA001731B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1920496P 1996-05-07 1996-05-07
PCT/IB1997/000321 WO1997041896A2 (en) 1996-05-07 1997-04-01 Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800910A1 EA199800910A1 (ru) 1999-04-29
EA001731B1 true EA001731B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=21791976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800910A EA001731B1 (ru) 1996-05-07 1997-04-01 Композиции, комплексы включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона и циклодекстрина и соли зипразидона

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6232304B1 (ru)
EP (1) EP0900088B1 (ru)
JP (1) JP3579060B2 (ru)
KR (1) KR20000010823A (ru)
CN (1) CN1216923A (ru)
AP (1) AP796A (ru)
AR (2) AR007002A1 (ru)
AT (1) ATE257714T1 (ru)
AU (1) AU713711B2 (ru)
BG (3) BG64475B2 (ru)
BR (1) BR9709213A (ru)
CA (1) CA2251912C (ru)
CO (1) CO4600677A1 (ru)
CZ (1) CZ297847B6 (ru)
DE (1) DE69727218T2 (ru)
DK (1) DK0900088T3 (ru)
DZ (1) DZ2220A1 (ru)
EA (1) EA001731B1 (ru)
EG (1) EG24135A (ru)
ES (1) ES2212809T3 (ru)
GE (1) GEP20074185B (ru)
GT (1) GT199700044A (ru)
HN (1) HN1997000039A (ru)
HR (1) HRP970237B1 (ru)
HU (1) HU222451B1 (ru)
ID (1) ID16866A (ru)
IL (1) IL126546A (ru)
IS (1) IS2524B (ru)
MA (1) MA24172A1 (ru)
ME (1) ME00880B (ru)
MY (1) MY121999A (ru)
NO (1) NO324373B1 (ru)
NZ (1) NZ332220A (ru)
OA (1) OA10907A (ru)
PL (1) PL189324B1 (ru)
PT (1) PT900088E (ru)
RS (1) RS49532B (ru)
SA (1) SA97180024B1 (ru)
SI (1) SI0900088T1 (ru)
SK (1) SK282032B6 (ru)
TN (1) TNSN97075A1 (ru)
TR (1) TR199802231T2 (ru)
TW (1) TW514529B (ru)
UA (1) UA57734C2 (ru)
UY (1) UY24544A1 (ru)
WO (1) WO1997041896A2 (ru)
ZA (1) ZA973874B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA57734C2 (ru) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплексы включения арилгетероциклических солей
DK0811386T3 (da) * 1996-05-07 2005-01-03 Pfizer Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
JP4503724B2 (ja) * 1999-05-10 2010-07-14 栄研化学株式会社 ホタルルシフェリンの安定化方法
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6884885B2 (en) 2000-12-21 2005-04-26 Cerestar Holding B.V. Production of cyclodextrin complexes
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
BR0315568A (pt) * 2002-10-25 2005-08-23 Pfizer Prod Inc Formulações de depósito injetáveis
WO2004037224A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension
US20040142039A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-22 Pfizer Inc Solid and semi-solid polymeric ionic conjugates
JP2006506396A (ja) * 2002-10-31 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク 固体医薬の液体複合体
MXPA03009945A (es) 2002-11-05 2007-04-16 Lg Electronics Inc Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido.
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
CA2528100A1 (en) * 2003-06-03 2005-04-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of ziprasidone hcl and processes for their preparation
EP1663166A2 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
JP2007513202A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ジ・アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アリゾナ 相乗的な抗癌組成物
US20050163858A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Ziprasidone formulations
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
EP1744750A2 (en) 2004-05-06 2007-01-24 Sandoz AG Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility
WO2006032957A1 (en) * 2004-05-26 2006-03-30 Pfizer Products Inc. In vitro predictive method
EP1753400A4 (en) * 2004-06-11 2012-11-28 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
EP1863806A1 (en) * 2005-02-11 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Amorphous ziprasidone mesylate
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
US20060270684A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100391458C (zh) * 2006-02-07 2008-06-04 上海医药工业研究院 齐拉西酮或其盐包合物制备方法
KR20170091770A (ko) 2006-07-10 2017-08-09 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
MX2009011681A (es) * 2007-05-18 2009-11-10 Scidose Llc Formulaciones de ziprasidona.
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
CN101314045B (zh) * 2008-05-09 2013-01-23 沈阳药科大学 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
CN102793701B (zh) * 2011-05-25 2014-12-17 上海医药工业研究院 卢拉西酮组合物
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
WO2023108156A1 (en) * 2021-12-11 2023-06-15 Beloteca, Inc. Ziprasidone formulations

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IT1196033B (it) 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1255462B (it) 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
HU210922B (en) 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
DK0811386T3 (da) 1996-05-07 2005-01-03 Pfizer Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
UA57734C2 (ru) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплексы включения арилгетероциклических солей
IL126590A (en) 1996-05-07 2001-11-25 Pfizer Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
BG102894A (en) 1999-09-30
HU222451B1 (hu) 2003-07-28
AP9700977A0 (en) 1997-07-31
MY121999A (en) 2006-03-31
BG64475B1 (bg) 2005-04-30
HRP970237B1 (en) 2002-04-30
SA97180024B1 (ar) 2005-12-24
UA57734C2 (ru) 2003-07-15
AU1937297A (en) 1997-11-26
NO324373B1 (no) 2007-10-01
ME00880B (me) 2006-12-15
US20010031756A1 (en) 2001-10-18
WO1997041896A2 (en) 1997-11-13
JPH11509866A (ja) 1999-08-31
SK282032B6 (sk) 2001-10-08
TW514529B (en) 2002-12-21
CZ346198A3 (cs) 1999-09-15
HUP9902799A3 (en) 2000-12-28
DE69727218T2 (de) 2004-11-18
CA2251912C (en) 2003-06-03
IS4880A (is) 1998-10-27
TNSN97075A1 (fr) 2005-03-15
CN1216923A (zh) 1999-05-19
EG24135A (en) 2008-08-06
IS2524B (is) 2009-07-15
CO4600677A1 (es) 1998-05-08
ID16866A (id) 1997-11-20
WO1997041896A3 (en) 1998-01-08
AR045528A2 (es) 2005-11-02
SK150498A3 (en) 2000-01-18
TR199802231T2 (xx) 1999-02-22
PL329928A1 (en) 1999-04-26
CA2251912A1 (en) 1997-11-13
BG64474B1 (bg) 2005-04-30
EP0900088A2 (en) 1999-03-10
JP3579060B2 (ja) 2004-10-20
US6232304B1 (en) 2001-05-15
EA199800910A1 (ru) 1999-04-29
NO985192D0 (no) 1998-11-06
DE69727218D1 (de) 2004-02-19
HRP970237A2 (en) 1998-12-31
YU17297A (sh) 1999-12-27
ZA973874B (en) 1998-11-06
ES2212809T3 (es) 2004-08-01
KR20000010823A (ko) 2000-02-25
US6399777B2 (en) 2002-06-04
PT900088E (pt) 2004-04-30
NO985192L (no) 1998-11-06
OA10907A (en) 2001-10-26
NZ332220A (en) 2000-03-27
CZ297847B6 (cs) 2007-04-11
IL126546A0 (en) 1999-08-17
DK0900088T3 (da) 2004-04-19
MA24172A1 (fr) 1997-12-31
AU713711B2 (en) 1999-12-09
ATE257714T1 (de) 2004-01-15
GT199700044A (es) 1998-10-02
HN1997000039A (es) 1997-06-26
HUP9902799A2 (hu) 1999-12-28
AP796A (en) 1999-12-24
PL189324B1 (pl) 2005-07-29
UY24544A1 (es) 2000-09-29
BR9709213A (pt) 1999-08-10
AR007002A1 (es) 1999-10-13
GEP20074185B (en) 2007-08-10
SI0900088T1 (en) 2004-04-30
EP0900088B1 (en) 2004-01-14
IL126546A (en) 2001-01-28
BG64475B2 (bg) 2005-04-30
RS49532B (sr) 2006-12-15
DZ2220A1 (fr) 2002-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001731B1 (ru) Композиции, комплексы включения фармацевтически приемлемой соли зипразидона и циклодекстрина и соли зипразидона
JP4439596B2 (ja) 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法
CA2204451C (en) Method of selecting a salt for making an inclusion complex
KR20030068203A (ko) 사이클로덱스트린 제제
KR20040005995A (ko) 주사용 실로스타졸 수성 제제
JPH11240833A (ja) ドロロキシフェン医薬組成物
Lemesle-Lamache et al. Study of β-cyclodextrin and ethylated β-cyclodextrin salbutamol complexes, in vitro evaluation of sustained-release behaviour of salbutamol
BR112015016331B1 (pt) Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
JP2019506377A (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
MXPA97003304A (en) Procedure to select a salt to prepare an inclus complex
JP2019504042A (ja) 経口製剤およびその製造方法
WO2006095844A1 (ja) 医薬製剤
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
WO2006034849A1 (en) Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AZ KZ TM RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY