CN102793701B - 卢拉西酮组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种卢拉西酮组合物，其由卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精组成，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。本发明组合物提高了卢拉西酮及其药用可接受盐的水溶性，为卢拉西酮注射制剂提供了一种可行的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有卢拉西酮的药物组合物，具体地，本发明涉及一种含有卢拉西酮的药物包合物。
背景技术
精神病是人类常见的严重疾病，发病率约占人口百分之一。随着生活节奏的加快、社会交往的增多，精神病成为多发病，尤其在人口相对集中的城市中。目前，抗精神病药物在全球市场的年销售额达到162亿美元，成为降胆固醇类药物之后的第五大治疗类别。
据统计精神病患者中，15～35％的住院病人和20～65％的门诊病人拒绝服药，需要进行注射给药。但是目前的抗精神病类药物中，注射剂种类缺乏。
现有的抗精神分裂症药物中，氟哌啶醇、奥氮平等药物容易引起体重增加、且锥体外系不良反应严重；甲磺酸齐拉西酮控制精神分裂症的急性激越症状疗效明显，且无体重增加的不良反应，但是仍有心脏QT间歇延长的不良反应。
2010年上市的抗精神分裂症新药盐酸卢拉西酮(化学名：(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐)的结构式如下：
其主要特点为起效更快(血药达峰时间为1-3小时)，对心脏QTc间歇影响小，且半衰期长达18小时，可以更好的控制精神分裂症(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200603Origls000SumR.pdf)。但是由于其水溶性较差，仅为0.224mg/ml，普通增溶方法可以制备为注射液体制剂，但由于浊度稳定性差，药物容易从液体中析出，因此应用价值较小。CN200680021027.2采用苯甲醇或DMF作为增溶剂，可使卢拉西酮或其盐溶解度增大。但是苯甲醇临床有一种普遍的副作用：臀肌挛缩症，这是因为苯甲醇不易被人体吸收，长期积留在注射部位，会导致周围肌肉的坏死，严重者，甚至影响骨骼的发育。DMF作为注射用添加剂，可使皮肤胀肿，剧烈灼痛，患者通常难以耐受。因此，需要开发新的卢拉西酮注射制剂，既促进其增溶效果，同时产生的不良反应较小。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种卢拉西酮组合物，其含有卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。
环糊精作为一种新型药用辅料，具有水溶性好、肾毒性低、溶血作用小及局部刺激性轻微等特点。由于环糊精分子结构呈圆筒状，圆筒内呈疏水性，筒外呈亲水性，环糊精将疏水性的药物分子包合于分子内达到助溶的效果，药物通过与环糊精形成包络物来提高药物的溶解度和稳定性。目前只有β-环糊精工业化大规模生产，应用最广，但是，β-环糊精的水溶解度较低(25℃，1.8g/100ml)，因此药物β-环糊精包合物的水溶解度最大也不过1.8g/100ml。
环糊精衍生物，如：羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精，其溶解度较天然环糊精有显著提高，且仍然无毒，用它来包络药物，改善药性，效果更佳，无论是药物的溶解度、稳定生，还是由此而导致的药物生物利用度的都明显优于单纯的药物或药物β-环糊精包合物。因此，本发明采用羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精作为增溶剂，并考察了卢拉西酮包合物溶解性。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精的重量比范围是1∶10-1∶50，优选1∶20-1∶30。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述药用可接受的盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或氢溴酸盐。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精(HBECD)或磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)。
本发明通过溶解度试验发现，盐酸卢拉西酮溶解度较差，仅为0.81mMol/ml(0.399mg/ml，以卢拉西酮碱基计)，分别加入30mMol磺丁基醚-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精均可提高盐酸卢拉西酮溶解度至17.01mMol和12.10mMol，随着环糊精浓度的增大，其增溶效果更明显。在相同浓度条件下，磺丁基醚-β-环糊精的增溶效果优于羟丙基-β-环糊精。
根据本发明的一个优选的实施方式，其中该组合物为干燥的包合物形式。本发明药物组合物中的卢拉西酮或其药用可接受的盐的治疗有效剂量为含有卢拉西酮碱基10mg-80mg，优选为20mg-40mg。
本发明的第二个目的是提供上述药物组合物的制备方法，所述方法包括将卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精在水中搅拌溶解，过滤并干燥的步骤。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的水的用量为环糊精的1-10倍(重量比)，优选所述的水的用量为环糊精的3-5倍。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述过滤通过过滤膜进行。更优选地，选择孔径为0.2μm的过滤膜过滤除菌。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述干燥为冷冻干燥。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，根据以下步骤得到本发明所述的卢拉西酮包合物：将卢拉西酮或其药用可接受的盐、环糊精在水中搅拌溶解，过滤除去少量不溶性物质，冷冻干燥后得到包合物。
本发明的第三个目的是提供所述的卢拉西酮药物组合物在制备治疗精神分裂症的药物中的应用。
本发明包合物在使用时可用灭菌水溶解，经肌肉、静脉或皮下注射。
本发明组合物提高了卢拉西酮及其药用可接受盐的水溶性，为卢拉西酮注射制剂提供了一种可行的制备方法。
具体实施方式
以下实施例中使用的冷冻干燥机为Virtis公司提供，型号：Advantage。
实施例1
将SBECD10g、水30ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例2
将HBECD10g、水30ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例3
将SBECD10g、水40ml混合溶解，再加入甲磺酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例4
将HBECD10g、水50ml混合溶解，再加入醋酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例5
将SBECD10g、水30ml混合溶解，再加入氢溴酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例6
将SBECD10g、水100ml混合溶解，再加入硫酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例7
将SBECD10g、水20ml混合溶解，再加入酒石酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例8
将SBECD10g、水80ml混合溶解，再加入卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例9
将SBECD5g、水20ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例10
将SBECD12.5g、水80ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例11
将SBECD15g、水80ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例12
将SBECD25g、水80ml混合溶解，再加入盐酸卢拉西酮0.5g，室温条件下搅拌溶解，经0.2μm过滤器过滤除菌。滤液分装入安瓿瓶中，经冷冻干燥机冻干，得到包合物。
实施例13：盐酸卢拉西酮溶解度试验
取约5ml去离子水至西林瓶中，加入搅拌子和过量的盐酸卢拉西酮，在室温下将内容物搅拌至平衡。将内容物用0.45um滤膜过滤后，用HPLC测定药物浓度，即药物在水中的溶解度。
HPLC条件：
色谱柱：Diamond C18柱
流动相：乙腈/5mM磷酸二氢钾(PH 7.0)(85∶15)
检测器：紫外检测器
检测波长：318nm
柱温：30℃
流速1.0ml/min
表1、盐酸卢拉西酮的溶解度
实施例14、盐酸卢拉西酮的溶解度试验
实验方法：分别配制浓度为30mM的SBECD和HPBCD溶液，取约5ml溶液至西林瓶中，加入过量的卢拉西酮和搅拌子，在室温下将内容物搅拌至平衡，若有不溶固体，说明此溶液达到平衡。将内容物用0.45um滤膜过滤后，用80％甲醇稀释至适宜浓度，采用紫外分光光度法测定浓度，检测波长为318nm。药物在其它浓度的环糊精中的溶解度同法测定。结果见下表2。
表2、盐酸卢拉西酮在不同浓度磺丁基醚倍他环糊精中的溶解度
| 环糊精浓度(mM) | 30 | 60 | 80 | 120 | 150 |
| 药物溶解度(mM) | 17.01 | 17.86 | 20.62 | 20.73 | 21.19 |
表3盐酸卢拉西酮在不同浓度羟丙基倍他环糊精中的溶解度
结论：盐酸卢拉西酮是难溶性药物，由数据可知SBECD和HBECD均可提高盐酸卢拉西酮溶解度至15倍以上，随着环糊精浓度的增大，其增溶效果更明显。而且在相同浓度条件下，磺丁基醚倍他环糊精的增溶效果优于羟丙基倍他环糊精。
Claims (10)
1.卢拉西酮组合物，其由卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精组成；所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精，且所述卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精的重量比范围是1∶10-1∶50。
2.根据权利要求1所述的卢拉西酮组合物，其特征在于，所述卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精的重量比范围是1∶20-1∶30。
3.根据权利要求1所述的卢拉西酮组合物，其特征在于，所述药用可接受的盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或氢溴酸盐。
4.根据权利要求1-3任一所述的卢拉西酮组合物，其中该药物组合物为干燥的包合物形式。
5.权利要求1-4任一所述的卢拉西酮组合物的制备方法，所述方法包括将卢拉西酮或其药用可接受的盐和环糊精在水中搅拌溶解，过滤并干燥的步骤。
6.根据权利要求5所述的卢拉西酮组合物的制备方法，其特征在于，所述的水的用量为环糊精重量的1-10倍。
7.根据权利要求6所述的卢拉西酮组合物的制备方法，其特征在于，所述的水的用量为环糊精重量的3-5倍。
8.根据权利要求5所述的卢拉西酮组合物的制备方法，其特征在于，用孔径优选为0.2μm的过滤膜进行所述过滤。
9.根据权利要求5所述的卢拉西酮组合物的制备方法，其特征在于，所述干燥为冷冻干燥。
10.根据权利要求1-4任一所述的卢拉西酮组合物在制备治疗精神分裂症的药物中的应用。
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