JP5785175B2 - スルホブチルエーテルシクロデキストリン塩を含有する内水相を有するリポソーム - Google Patents
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Description
この方法は、カナダの研究者らによって1980年代に発明される。彼らは、医薬用アルカロイド、例えばドキソルビシンが、pH勾配の存在下でリポソーム内に能動的に輸送され、特異的に凝集され得ることを発見した。調製プロセスにおける最初は、内水相の緩衝液および外側相の緩衝液を選ぶことであり、このことは、緩衝液により、貯蔵されている薬物の安定性および生体内における薬物の放出が直接的に決定されるので、非常に重要である。ブランクリポソームが、内水相の緩衝液との水和によって形成される。このようにして得られたブランクリポソームは、さらに粒子サイズを所望の範囲に縮小するために処理される。次に、pH勾配を外側膜貫通相と内側膜貫通相との間で形成するように、リポソームの外側相は、クロスフロー透析、カラムクロマトグラフィーおよびpH調節などの技術的手段を使用することによって、置き換えられ得る。そのような膜貫通勾配が形成された後に、薬物負荷が、適切な温度で達成され得る。
硫酸アンモニウム勾配法は、イスラエルの研究者らによって1990年代初期に発明される。この方法における調製プロセスは、従来のpH勾配法における調製プロセスと類似している。最初に、ブランクリポソームが、硫酸アンモニウム緩衝液の使用によって調製される。その後、リポソームの外側相における硫酸アンモニウムが、脂質膜の内側と脂質膜の外側との間で硫酸アンモニウムの勾配を形成するために、特にクロスフロー透析によって除かれる。その後、薬物負荷が、加熱条件下で達成される。硫酸アンモニウム勾配による薬物負荷が、遊離アンモニアの膜貫通拡散によって引き起こされる、リン脂質膜の内側と外側との間におけるpHの差に、関連付けられ得ることが、初期の研究において確認される。しかしながら、硫酸アンモニウム勾配法を使用する薬物負荷が二方向の拡散の複雑なプロセスであり得ること、および、pH勾配の形成が様々な要因のただ1つにすぎないかもしれないことが、厳密な理論的推論によって示される。
この方法では、遷移金属イオンの塩、例えば硫酸銅または硫酸ニッケルが、ブランクリポソームを調製するための内水相の緩衝液において使用される。次に、リポソームの外側にある金属イオンが、金属イオンの勾配を脂質膜の内側と外側との間で形成するために、なかでもクロスフロー透析によって除かれる。その後、薬物負荷が、加熱条件下で達成される。薬物負荷の機構は、薬物がリポソームの内水相において遷移金属イオンとの安定な複合体を形成し、したがって、リポソーム内に閉じ込められることである。
(1)脂質相粉末をスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはその塩の水溶液により水和して、スルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはその塩の水溶液を内水相として含むブランクリポソームを形成すること、
(2)工程(1)で得られるブランクリポソームの外側相におけるスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩を除いて、アニオン勾配を形成すること、
(3)任意選択的に、スルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩が金属イオンの塩であるならば、金属イオンのイオノホアを工程(2)で得られるブランクリポソームの外側相に加えて、pH勾配を形成すること、および
(4)工程(2)または工程(3)で得られるブランクリポソームを活性な化合物と水溶液中でインキュベーションして、活性な化合物をリポソームにカプセル封入すること、
を含むプロセスを提供する。
(A)スルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩の調製:スルホブチルエーテルシクロデキストリンの水溶液を調製し、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムにより塩化すること。
(B)リポソームの調製:脂質賦形剤を有機溶媒に溶解し、有機溶媒を凍結乾燥によって除き、その後、疎性の脂質粉末を得て、この脂質相粉末をスルホブチルエーテルシクロデキストリン塩の水溶液により水和して、ブランクリポソームを形成すること。その後、ミクロジェット装置または高圧押出し装置によってブランクリポソームの粒子サイズを縮小し、特に透析またはカラムクロマトグラフィーによってリポソームの外側相におけるスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩を除いて、アニオンの膜貫通勾配を形成すること。もし使用されるスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩が、金属イオンの塩であるならば、金属イオノホアの添加が、必要とされる。金属イオノホアは、内側の金属イオンと外側の水素イオンとを交換するために、リン脂質膜に挿入することができ、したがって、pH勾配が形成される。その後、リポソーム調製物が、薬物溶液およびリポソーム懸濁物とのインキュベーションによって、得られる。
スルホブチルエーテルシクロデキストリン(SBE−CD)を内水相とする(SBE−CDの配合による)リポソームの調製の一般的プロセス
HSPC、コレステロールおよびDSPE−mPEG2000が、3:1:1の質量比で混合され、95%のt−ブチルアルコールに溶解された。有機溶媒は、凍結乾燥によって除かれ、疎性の脂質粉末を得た。この粉末は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの水溶液により50〜60℃で水和され、1時間インキュベーションされて、不均一なマルチベシクルリポソームを得た。リポソームの粒子サイズは、ミクロジェット装置によって縮小された。ブランクリポソームの外側相におけるアニオンは、限外ろ過装置によって除かれ、動的な膜貫通勾配を形成した。薬物水溶液は、適切な薬物/脂質比でブランクリポソームに加えられ、薬物負荷は、60℃での1時間のインキュベーションによって達成された。
スルホブチルエーテルシクロデキストリンのトリエチルアミン塩を内水相とする(SBE−CD/TAの配合による)リポソームの調製の一般的プロセス
HSPC、コレステロールおよびDSPE−mPEG2000が、3:1:1の質量比で混合され、95%のt−ブチルアルコールに溶解された。有機溶媒は、凍結乾燥によって除かれ、疎性の脂質粉末を得た。この粉末は、スルホブチルエーテルシクロデキストリンのトリエチルアミン塩の水溶液により50〜60℃で水和され、1時間インキュベーションされて、不均一なマルチベシクルリポソームを得た。リポソームの粒子サイズは、高圧押出し装置によって縮小された。ブランクリポソームの外側相におけるアニオンは、限外ろ過装置によって除かれ、動的な膜貫通勾配を形成した。薬物水溶液は、適切な薬物/脂質比でブランクリポソームに加えられ、薬物負荷は、60℃での1時間のインキュベーションによって達成された。
スルホブチルエーテルシクロデキストリンのナトリウム塩を内水相とする(SBE−CD/Naの配合による)リポソームの調製の一般的プロセス
HSPC、コレステロールおよびDSPE−mPEG2000が、3:1:1の質量比で混合され、95%のt−ブチルアルコールに溶解された。有機溶媒は、凍結乾燥によって除いて、疎性の脂質粉末を得た。この粉末は、スルホブチルエーテルシクロデキストリンのナトリウム塩の水溶液により50〜60℃で水和され、1時間インキュベーションされて、不均一なマルチベシクルリポソームを得た。リポソームの粒子サイズは、高圧押出し装置によって縮小された。ブランクリポソームの外側相におけるアニオンは、カラムクロマトグラフィーによって除かれ、その後、適量でのニッコマイシンのエタノール溶液を加えられた(1mgのHSPCあたり20ngのニッコマイシン)。得られた混合物は、60℃で10分間インキュベーションされて、その結果、リポソーム膜を越えて水素イオンおよびナトリウムイオンを交換するようにされ、その結果、pH勾配を形成するようにされた。薬物水溶液は、適切な薬物/脂質比でブランクリポソームに加えられ、薬物負荷は、60℃での1時間のインキュベーションによって達成された。
様々な内水相を含有するリポソームのカプセル封入率の比較
3つのそれぞれの内水相を有する様々な薬物のリポソームが、2:9.58の薬物/脂質比で、実施例1、2および3に記載されるように調製された(表1を参照のこと)。
異なる内水相を含有するリポソーム型ビンクリスチン配合物のインビトロ放出(SBE−CD/TA対硫酸アンモニウム)
1.サンプル
ビンクリスチンリポソームは、3:9.58の薬物/脂質比で調製された。ここで、SBE−CD/TAを内水相として有するリポソームについては、実施例2で記載されるように、また、硫酸アンモニウムを内水相として有するリポソームについては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリントリエチルアミン塩を硫酸アンモニウムにより置き換えることを除いて実施例2に記載されるように、調製された。
リポソーム型ビンクリスチン配合物のサンプルは、放出緩衝液(5mM NH4Cl/10mM ヒスチジン/260mM グルコース、pH7.0)に10倍希釈され、透析バッグに移された。透析は、溶解フラスコにおいて200倍体積の透析緩衝液に対して行われた。放出試験は、37℃、75rpmで行われた。様々な時点(1h、2h、4h、6h、8h、24h)で、アリコートが、分析のために抜き取られた。
表2:異なる内水相を有するビンクリスチンリポソームの放出
SBE−CD/NH3および硫酸アンモニウムを混合内水相として含有するリポソーム型ビノレルビン配合物のインビトロ放出
1.サンプル
ビノレルビンリポソームは、3:9.58の薬物/脂質比で調製された。ここで、表3のA〜Fに記載されたSBE−CD/NH3および硫酸アンモニウムの混合溶液により、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリントリエチルアミン塩を置き換えることを除いて、実施例2に記載されるように、調製された。
リポソーム配合物のサンプルは、放出緩衝液(2mM NH4Cl/10mM ヒスチジン/250mM グルコース、pH7.5)に10倍希釈され、透析バッグに移された。透析は、溶解フラスコにおいて200倍体積の透析緩衝液に対して行われた。放出試験は、37℃、75rpmで行われた。様々な時点(1h、2h、4h、8h)で、アリコートが、分析のために抜き取られた。
表4:異なる内水相を有するリポソーム型ビノレルビン配合物のインビトロ放出
硫酸アンモニウム、SBE−CDの種々のアンモニウム塩を内水相として有するリポソームについての薬物動態
1.サンプル
ビノレルビン、ビンクリスチンおよびイリノテカンのリポソームは、2:9.58の薬物/脂質比で調製された。ここで、(NH4)2SO4を内水相とする場合については、SBE−β−CD/TAを(NH4)2SO4により置き換えることを除いて実施例2に記載されるように、また、SBE−CD/TAを内水相とする場合については、実施例2に記載されるように、また、SBE−CD/NH3を内水相とする場合については、SBE−β−CD/TAをSBE−β−CD/NH3により置き換えることを除いて実施例2に記載されるように、調製された。
本実施例は、オスのDBA/2マウスにおいて行われ、投薬量は、10mg/kgであった。
表5:異なる内水相を有するリポソーム配合物の血漿薬物動態
LLC腫瘍モデルに対する異なる内水相を有するビノレルビンリポソームの効力
1.配合物
配合物1:内水相として、実施例2に記載されるように調製されたSBE−CD/TA
配合物2:内水相として、SBE−β−CD/TAを硫酸アンモニウムにより置き換えることを除いて実施例2に記載されるように調製された硫酸アンモニウム
両方の配合物において、薬物/脂質比が、3:9.58であり、DSPE−mPEG2000の含有量が、0.5%である。
LLC肺ガン細胞が集められ、DMEM培地により希釈された。希釈後、腫瘍細胞数が、2.0×106細胞/mlに調節された。約4×105個の腫瘍細胞を含有する0.2mLの腫瘍細胞懸濁物が、無菌条件下でメスのC57マウスの前肢腋下皮下組織に接種した。接種後14日で、マウスは、腫瘍体積によって3つの群に無作為化され、10mg/kgの用量での1回の静脈内注射を施された。
TV=1/2×a×b2、式中、aおよびbは、長さおよび幅をそれぞれ表す。
表6:異なる内水相を有するビノレルビンリポソームのLLC腫瘍モデルに対する抗腫瘍効力
前立腺RM−1腫瘍モデルに対する異なる内水相を有するトポテカンリポソームの抗腫瘍効力
1.配合物
配合物1:内水相として、実施例2に記載されるように調製されたSBE−CD/TA
配合物2:内水相として、SBE−β−CD/TAをスクロースオクタスルファートにより置き換えることを除いて実施例2に記載されるように調製されたスクロースオクタスルファート
両方の配合物において、薬物/脂質比が、3:9.58であり、DSPE−mPEG2000の含有量が0.5%である。
RM−1肺ガン細胞が集められ、1640培地により希釈された。希釈後、腫瘍細胞数が、2.0×106細胞/mlに調節された。約4×105個の腫瘍細胞を含有する0.2mLの腫瘍細胞懸濁物が、無菌条件下でメスのC57マウスの前肢腋下皮下組織に接種した。接種後12日で、マウスは、腫瘍体積によって複数の群に無作為化され、10mg/kgの用量での1回の静脈内注射を施された。
TV=1/2×a×b2、式中、aおよびbは、長さおよび幅をそれぞれ表す。
表7:RM−1腫瘍モデルに対するトポテカンリポソームの抗新生物効果
KMマウスにおける種々のリポソーム型トポテカン配合物の毒性
1.配合物
配合物1:内水相として、実施例2に記載されるように調製されたSBE−CD/TA
配合物2:内水相として、SBE−β−CD/TAをスクロースオクタスルファートにより置き換えることを除いて実施例2に記載されるように調製されたスクロースオクタスルファート
両方の配合物において、薬物/脂質比が、3:9.58であり、DSPE−mPEG2000の含有量が0.5%である。
3つのリポソーム型薬物および遊離型薬物に関して、それぞれの投薬群が2匹のメスKMマウスを有し、40.6mg/kgのトポテカンの最大用量により始まり、1.25の低下する用量係数により続く(すなわち、投薬量:40.6、32.5、26.0、20.8、16.6、13.3および10.6mg/kg)。マウスは、全身的健康状態に関して観察され、14日の期間にわたって毎日体重測定された。
Claims (9)
- 二重層および内水相を含み、
該内水相がスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩および活性な化合物を含有し、
前記スルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩が、アミンとともに、スルホブチルエーテルシクロデキストリンによって形成され、
前記活性な化合物が、ビノレルビン、ビンクリスチン、トポテカンおよびイリノテカンの1つまたは複数である、リポソーム。 - 前記スルホブチルエーテルシクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンである、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記スルホブチルエーテルシクロデキストリンが、分子当り平均して6.5個のスルホ基を有する、前記請求項のいずれかに記載のリポソーム。
- 前記スルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩が、水酸化アンモニウム、トリエチルアミンおよびトリエタノールアミンの1つまたは複数とともに、スルホブチルエーテルシクロデキストリンによって形成される、前記請求項のいずれかに記載のリポソーム。
- 前記二重層が、リン脂質、コレステロール、および親水性ポリマーにより修飾された脂質を含む、前記請求項のいずれかに記載のリポソーム。
- 以下の工程、
(1)脂質相粉末をスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩の水溶液により水和して、スルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩の水溶液を内水相として含むブランクリポソームを形成すること、
(2)工程(1)で得られるブランクリポソームの外側相におけるスルホブチルエーテルシクロデキストリンの塩を除いて、アニオン勾配を形成すること、および
(3)工程(2)で得られるブランクリポソームを活性な化合物と水溶液中でインキュベーションして、活性な化合物をリポソームにカプセル封入すること、
を含む、請求項1〜5のいずれかに記載のリポソームを調製する方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載のリポソームと、医薬的に許容され得るキャリアおよび/または賦形剤とを含む、リポソーム医薬調製物。
- 前記キャリアおよび/または賦形剤は、浸透圧調節剤および/または酸化防止剤を含む、請求項7に記載のリポソーム医薬調製物。
- 前記リポソームにおける活性な化合物が、ビノレルビン、ビンクリスチン、トポテカンおよびイリノテカンの1つまたは複数である、患者における腫瘍を治療するための請求項1〜5のいずれかに記載のリポソーム。
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