CN102552124B

CN102552124B - 雷莫司琼的液体药物组合物

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Publication number: CN102552124B
Application number: CN201210002612.5A
Authority: CN
Inventors: 韩斌; 高纪理
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-01-06
Also published as: CN102552124A

Abstract

本发明涉及雷莫司琼的液体药物组合物，本发明的液体药物组合物包含治疗和/或预防有效量的雷莫司琼或其药学可接受的盐、吸收促进剂和水。本发明雷莫司琼的液体药物组合物具有如说明书所述的优点。

Description

雷莫司琼的液体药物组合物

发明领域

本发明涉及一种止吐药物雷莫司琼的液体药物组合物，其可用作鼻腔喷雾制剂。本发明还涉及雷莫司琼的鼻腔给药系统或组合物及其制备方法。确切地说本发明的鼻腔给药系统包括盐酸雷莫司琼或其游离碱或雷莫司琼的其它药用盐、吸收促进剂，以及任选的渗透压调节剂、防腐剂、溶剂或其它药用辅料。

背景技术

随着肿瘤发病率的升高，止吐药物市场也水涨船高，不断扩容。目前用于肿瘤辅助治疗的止吐药物是5-羟色胺受体拮抗剂，这类药物占据了市场的绝对主导地位，其合并市场份额在国内高达98％。

自1987年开发出第一代高选择性5-羟色胺(5-HT₃)受体拮抗剂昂丹司琼以来，一批5-HT₃受体拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼(Granisetron，康泉)、托烷司琼(Tropisetron，呕必停)等。此类产品在经历长期的临床应用之后，已被广大临床医生所肯定，并已成为国际、国内止吐药市场的主流。但是，大多数5-HT₃受体拮抗剂对延迟性呕吐控制的有效率低，通常在50％以下。同时，其剂型主要以注射剂为主，不便于患者给药。

盐酸雷莫司琼(Ramosetron hydrochloride)；(-)-(R)-5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑盐酸盐。分子结构式如下：

分子式：C₁₇H₁₇N₃O·HCl，分子量：315.80

盐酸雷莫司琼是日本山之内制药株式会社研发的新一代5-羟色胺(5-HT₃)受体拮抗剂，该药于1998年在日本上市，临床广泛应用于恶性肿瘤治疗时引起的恶心、呕吐等胃肠道反应。

盐酸雷莫司琼是新一代高选择性外周和中枢神经系统5-HT₃受体拮抗剂，通过对上端小肠腹部向心神经纤维和孤束或呕吐化学感受区的5-HT₃受体的阻断作用，用于预防或治疗肿瘤病人化疗和放疗引起的恶心和呕吐，对5-HT₃受体结合的抑制作用比格拉司琼和昂丹司琼分别强10倍和100倍，对中枢神经、呼吸、循环、消化和泌尿系统几乎没有作用。与其它传统药物相比，它具有高效、低毒、安全可靠的特点，已成为当今首选的抗呕吐药物，在世界各地广泛应用。该药在临床上应用的剂型有注射液和片剂。注射液静注药物需特定环境，局限在医院使用，而且病人要承受一定的痛苦和较高的经济负担；口服片剂由于起效慢，病人治疗前需提前一定时间服用，且生物利用度低。因此，提供一种使用方便并且生物利用度高的雷莫司琼制剂，仍是本领域技术人员所期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一种使用方便并且生物利用度高的雷莫司琼制剂。本发明人发现，采用独特的配方，将雷莫司琼制成可供鼻腔给药的制剂例如喷雾剂或滴剂，不但患者使用方便，而且可以获得令人期待的高生物利用度。

为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的雷莫司琼或其药学可接受的盐、吸收促进剂和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.05～30wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.1～20wt％的吸收促进剂、和水。其中所述的水是以用于平衡该液体药物组合物至全量的量加入的，亦可称为平衡量或余量，即是在雷莫司琼或其盐和吸收促进剂以及任选的其它辅料计入到组合物中之后，再加入水，以便使组合物的总量到达100wt％。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.05～20wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.1～15wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.05～10wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.1～15wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.05～5wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.2～10wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.1～5wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.2～10wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.1～2.5wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.2～5wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.05～2wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.2～10wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含0.1～1wt％的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.5～5wt％的吸收促进剂、和水。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的物质：渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂、pH缓冲剂、溶剂、增稠剂、或其它药用辅料。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其中所述雷莫司琼的药学可接受的盐包括雷莫司琼与有机酸或无机酸所成的盐，有机酸举例讲如柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，无机酸举例讲如硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选盐酸雷莫司琼。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其中所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：(1)包括α、β、γ-环糊精的环糊精类，及烷基取代的环糊精类，如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等；磺甲基醚-β-环糊精，麦芽糖基-β-环糊精；(2)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(3)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(4)醇类：如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20或它们的两种或两种以上混合物。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚、十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)、拢牛儿氮卓酮、十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、十二烷基氮卓酮(即月桂氮酮)。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其中所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。

本发明中的pH缓冲剂举例讲有：枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.001～1mol/L，优选为0.1～0.2mol/L。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其pH为3.0～8.0，优选3.5～7，优选4～6.5。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其经鼻给药的T_max为0.1～0.5h。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其经鼻给药的绝对生物利用度在50％以上。

本发明中的防腐剂举例有：尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季胺化合物类阳离子表面活性剂。

本发明中的渗透压调节剂举例有：乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇及其无机盐类。

本发明中的增稠剂举例有：高分子化合物：纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素；聚乙二醇类、聚维酮类等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其可以为经鼻给药的任何剂型，举例讲有：喷雾剂、滴剂，例如喷鼻剂、滴鼻剂。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含盐酸雷莫司琼3g，聚乙烯吡咯烷酮0.5g，月桂氮酮0.5g，丙二醇1.0g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水至100g。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含盐酸雷莫司琼3g，羟丙基-β-环糊精2.5g，尼泊金乙酯0.1g，甘露醇0.5g，聚乙二醇4001.0g，蒸馏水至100g。

根据本发明第一方面的液体药物组合物，其包含盐酸雷莫司琼6g，甲基-β-环糊精5g，尼泊金乙酯0.1g，甘露醇2-4g，聚乙烯醇0.5g，蒸馏水至100g。本发明人发现，采用月桂氮酮、羟丙基-β-环糊精、或甲基-β-环糊精或者其它的β-环糊精衍生物作为吸收促进剂是特别有益的。

在本发明的任一方面，例如在本发明的第一方面，其中任意两个或更多个实施方案之间所具有的特征可以相互组合，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症或不良健康状况。

在本发明中，如未另外指明，％是指重量/重量的百分数。

鼻腔给药系统或其组合物，其包括盐酸雷莫司琼或其游离碱或雷莫司琼的其它药用盐、吸收促进剂，以及任选的渗透压调节剂、防腐剂、溶剂或其它药用辅料。

本发明再一方面涉及一种用于预防或治疗癌症化疗患者呕吐的鼻腔给药系统，其包括盐酸雷莫司琼或其游离碱或雷莫司琼的其它药用盐，吸收促进剂，以及任选的渗透压调节剂、防腐剂、溶剂或其它药用辅料。

本发明根据盐酸雷莫司琼的药理作用及其理化性质结合鼻腔给药的特点，研制一种盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂，通过鼻粘膜吸收而发挥其止吐作用。由于剂型的创新改变了给药途径，具有吸收快，相对生物利用度高，喷量准确，使用方便的特点。在进一步提高止吐疗效，解决延迟性呕吐问题的同时，也为癌症化疗患者提供方便、快捷、有效的剂型选择。

本发明通过大量的文献调研，制定了严密的实验设计条件，实施处方研究及其工艺优化，包括剂量、溶媒、渗透压、pH值、吸收促进剂、防腐剂、喷雾泵、喷量、喷雾的粒径、喷雾剂的质量标准、稳定性研究等，盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂对家兔鼻粘膜基本无刺激性和纤毛毒性。比格犬体内药代动力学及生物利用度研究证明，盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂体内过程符合二室模型，某些配方的T_max为(7.21±1.6)min，C_max为(7.60±2.12)ng·mL^-1，吸收速率常数Ka为0.506min^-1，绝对生物利用度为(57.21±10.0)％。在顺铂致比格狗呕吐的预防和治疗给药实验中，盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂与盐酸雷莫司琼注射液在等剂量下的抗呕吐效果基本相当。通过上述一系列研究，完成了本发明基础研究。

本发明处方设计合理、质量可控、工艺可行、稳定性良好、纤毛毒性较小、吸收快、绝对生物利用度可达70％。

根据本发明，盐酸雷莫司琼或其游离碱或雷莫司琼的其它药用盐在单位经鼻给药系统中的含量为0.05～30重量％，优选0.1～20重量％。

本发明优选的盐酸雷莫司琼或其类似物作为鼻腔给药系统中活性成分，该系统或组合物可以通过喷雾剂、滴剂形式给药，可避免消化道作用和肝脏首过效应，并且有起效快、生物利用度高，使用方便的特点。每次给药剂量可为0.05～30mg盐酸雷莫司琼。盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂，可进一步用于癌症病人化疗后呕吐的预防和治疗。

根据本发明，喷雾泵和定量泵的选择：在鼻腔给药的剂型有滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体和乳剂等。根据临床用药的方便性、工业化生产可行性和上述剂型的特点综合分析，本发明优选喷雾剂和滴鼻剂。本发明优选的组合物具有良好的药物吸收特性。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

A、制备实施例部分

实施例1：盐酸雷莫司琼液体组合物

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	300mg
聚乙烯吡咯烷酮	0.5g
		月桂氮酮	0.5g
丙二醇	1.0g
		尼泊金乙酯	0.1g
水	至100g

制法：将上述量盐酸雷莫司琼、聚乙烯吡咯烷酮、月桂氮酮、丙二醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml，得到本发明的液体组合物。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中，得到可鼻用给药的喷雾剂或滴剂。

实施例2：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	600mg
羟丙基-β-环糊精	2.5g
		甘露醇	0.5g
聚乙二醇400	1.0g
		尼泊金乙酯	0.1g
水	至100g

制法：将上述量盐酸雷莫司琼、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，再加入上述聚乙二醇400，最后补加蒸馏水至100g，得到本发明的液体组合物。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中，得到可鼻用给药的喷雾剂或滴剂。

实施例3：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	600mg
甲基-β-环糊精	5.0g
		甘露醇	0.5g
聚乙烯醇	0.5g
		尼泊金乙酯	0.1g
水	至100g

制法：将上述量盐酸雷莫司琼、甲基-β-环糊精、甘露醇、聚乙烯醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100g，得到本发明的液体组合物。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中，得到可鼻用给药的喷雾剂或滴剂。

实施例4：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	2000mg
磺甲基醚-β-环糊精	10.0g
		水	至100g

制法：将上述量盐酸雷莫司琼和相应辅料加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100g，得到本发明的液体组合物。所得溶液分装于喷雾泵或定量滴泵中，得到可鼻用给药的喷雾剂或滴剂。

实施例5：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	50mg
麦芽糖基-β-环糊精	0.2g
		水	至100g

实施例6：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	1000mg
磺甲基醚-β-环糊精	2.5g
		水	至100g

实施例7：盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂

原辅料名称	用量
		盐酸雷莫司琼	100mg
二甲基-β-环糊精	5.0g
		水	至100g

以上实施例2-7的喷雾剂药液，以紫外分光光度法在254nm波长处测定吸收度，显示环糊精与活性成分不是以包合物的形式存在(原因是吸光度与同浓度活性成分的吸光度相当，而另外经验证雷莫司琼的环糊精包合物吸光度大大减小至接近于环糊精的本底吸收度)，因此在本发明一个实施方案中，本发明以环糊精作为吸收促进剂的液体药物组合物，其中活性成分不是以包合物的形式存在。

B、实验例部分

实验例1、实施例1、2、3中的制剂蟾蜍上颚纤毛毒性试验和大耳白兔鼻腔给药的局部安全性试验

一.本发明以纤毛持续运动时间为指标，通过离体蟾蜍上颚纤毛毒性试验考察了实施例1、2和3盐酸雷莫司琼喷雾剂的鼻纤毛毒性。结果显示：三个样品盐酸雷莫司琼鼻喷剂对纤毛摆动有一定影响，但经生理盐水淋洗后，纤毛均可恢复摆动，且摆动时间较长，说明对纤毛的毒性是可逆的。

二.对盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂按临床喷鼻给药方式给药，观察该剂型对兔子鼻腔刺激性的综合反应、酸碱度、脱落细胞数量和鼻腔黏膜形态和组织病理学检查等。

结果显示：1.三种试药在不同给药组的整个实验过程中，动物的一般情况体重，如动物活动情况、体重和pH值没有影响。2.三种试药盐酸雷莫司琼组鼻腔喷雾3天和喷雾3天后观察2周动物的鼻腔黏膜病理变化不明显，黏膜假复层柱状纤毛上皮结构基本完整，纤毛细胞结构和分布基本正常。鼻腔喷雾7天和喷雾7天后观察2周鼻腔黏膜黏膜假复层柱状纤毛上皮结构正常，黏膜和纤毛细胞未见明显的病理变化。说明盐酸雷莫司琼鼻腔给药是安全的。

实验例2：实施例2制剂鼻腔给药的药代动力学参数

采用双处理、两周期交叉试验设计，受试动物为健康比格犬，动物只数4只，体重7.8～13公斤。4条比格犬随机编号分成两组，每组两条比格犬，在每个研究期中分别交叉给予等剂量(0.06mg/kg)的盐酸雷莫司琼的一种制剂(注射剂和实施例2的鼻腔喷雾剂)。药代动力学参数见表1-3。

表1：4只比格犬给予盐酸雷莫司琼注射剂的药代动力学参数

表2：4只比格犬给予盐酸雷莫司琼鼻喷剂的药代动力学参数

表3：4只比格犬给予盐酸雷莫司琼鼻喷剂的绝对生物利用度

结果显示盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂及注射剂的体内过程均符合二室模型；盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂吸收速度较快，其绝对生物利用度为(72.09±10.0)％。

此外，根据以上实验例2的方法，对实施例1、3、6的鼻喷剂进行考察，其结果与实施例2样品的结果基本上相同，实施例1、3和6样品的绝对生物利用度均在分别为约70.7％、74.2％和75.9％。然而发明人还发现，将实施例1配方中的月桂氮酮替换为去氧胆酸钠而得到的对照样品1、将实施例6配方中的磺甲基醚-β-环糊精替换为十二烷基硫酸钠而得到的对照样品6，根据以上实验例2的方法，结果对照样品1和对照样品6的绝对生物利用度均在分别为约52.4％和44.8％。

实验例3：实施例1制剂对顺铂引起比格狗呕吐的对抗作用试验

采用比格犬顺铂致吐模型：注射用顺铂(20mg/支)用氯化钠注射液溶解成1mg·ml^-1，按0.3ml·kg^-1取药液加到输液壶内静脉点滴20min。盐酸雷莫司琼注射液(0.15mg·ml^-1)按0.2ml·kg^-1取药液加到输液壶内静脉点滴。盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂(实施例1，0.3mg/0.1ml/喷)鼻腔喷雾给予0.1ml(0.1ml/喷)。从前肢静脉点滴0.9％氯化钠注射液100-150ml/20min作为给药通道。给顺铂3.0mg/kg静脉滴注的动物为对照组。治疗组动物在给顺铂30min后，鼻腔喷雾给予盐酸雷莫司琼0.1ml(鼻孔0.1ml/喷)0.03mg·kg^-1；以及静脉滴注盐酸雷莫司琼注射液0.03mg/kg作为注射剂对照组。预防组则在给予不同剂量或不同途径的盐酸雷莫司琼30min后，再静脉滴注顺铂3.0mg·kg^-1。动物单笼饲养和观察。两次试验之间有一个月清洗恢复期，并补充一定的营养。结果见表4和表5。

表4：比格狗预防给予雷莫司琼鼻腔喷雾剂对抗顺铂呕吐的效果

注：与顺铂对照组比^＊p＜0.01，其中注射剂组为1只动物数据，鼻喷剂组为2只动物平均数据。

表5：比格狗治疗给予雷莫司琼鼻腔喷雾剂对抗顺铂呕吐的效果

注：与顺铂对照组比^＊p＜0.01，其中注射剂组为1只动物数据，鼻喷剂组为一只动物数据。

本实验说明：在顺铂致比格狗呕吐的预防和治疗给药实验中，盐酸雷莫司琼鼻腔喷雾剂与盐酸雷莫司琼注射液在等剂量下的抗呕吐效果基本相当。

试验例4：在顺铂比格犬模型上盐酸雷莫司琼鼻喷剂(实施例6样品) 抗呕吐疗效评价

1、试验方法：

在顺铂致比格犬呕吐模型上，鼻喷给予盐酸雷莫司琼0.05mg/kg(试药为实施例6样品)，无论是作为预防、还是治疗给药，与之相应的静脉给予盐酸雷莫司琼0.05mg/kg对照组比，均具有同样显著抗顺铂诱发呕吐的作用，尤其是，盐酸雷莫司琼鼻喷剂除有起效快、疗效好外，且还有给药便捷、安全等优点。

试药：盐酸雷莫司琼鼻喷剂(实施例6样品)；盐酸雷莫司琼注射液，市售品，2mL∶0.3mg；注射用顺铂，市售品，20mg/支。

纯种比格狗(军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号：004593)，体重：8-16kg；雌雄兼用。

实验操作：将比格犬用吊袋、露四肢悬掛于固定台，并用绷带固定输液前肢，静脉点滴0.9％氯化钠注射液100-150ml/20min作为给药通道。给顺铂3.0mg/kg静脉滴注的动物为对照组。治疗组动物在给顺铂30min后，鼻腔喷雾给予盐酸雷莫司琼(0.05mg/kg)；以及静脉滴注盐酸雷莫司琼注射液0.05mg/kg作为治疗对照。预防给药试验则是按上述方式给予盐酸雷莫格拉司琼后30min，再静脉滴注顺铂3.0mg/kg。给药后将动物放入单笼进行药效观察。动物在两次试验之间有一个月的清洗恢复期，并补充一定的营养。

每组动物数：每剂量组6-8只比格犬

给药途径：预防组鼻腔粘膜、静脉2种给药途径的比较；治疗组鼻腔粘膜、静脉2种给药途径的比较。

给药次数：1次。

观察指标及观察时间：观察给药后出现呕吐的动物数，呕吐潜伏期、呕吐发作次数、发生呕吐的持续时间；连续观察记录给药后6h动物的症状表现：如呕吐、恶心(干呕)、给药后有无副作用、动物的精神状态及进食情况。

对照设置：顺铂3.0mg/kg模型对照组；

盐酸雷莫司琼注射液0.05mg/kg i.v.预防和治疗对照组。

统计学方法：呕吐动物比率用X²检验；呕吐潜伏期、呕吐次数及持续时间用t检验。

2、实验结果

顺铂致呕吐的症状表现

对照组8只比格犬静脉滴注顺铂3.0mg/kg后，全部出现反复呕吐症状，主要表现为给予顺铂20min后，开始出现舔唇行为，逐渐坐立不安，舔唇咽涎加剧，两眼发直，接着连续收腹伸颈、张嘴，直至吐出胃内容物，呕吐后无力躺(或趴)卧，当呕吐再次发作时又再现上述症状。呕吐潜伏期37-111min，呕吐持续时间135-294min，5h后呕吐基本停止。动物在呕吐高峰过后，动物的行为活动逐渐恢复，但稍显乏力，食欲差，在药后6h内一般不能进食，个别动物可持续2d左右。

预防给予盐酸雷莫司琼鼻喷剂对抗顺铂呕吐的效果

比格犬从静脉、鼻腔喷雾给予盐酸雷莫司琼0.05mg/kg未见有行为活动异常现象。30min给予顺铂3.0mg/kg后，两组给予雷莫司琼的动物中，均未出现呕吐，显示喷雾剂与盐酸雷莫司琼0.05mg/kg i.v.预防对照组有相同的预防顺铂诱发呕吐作用，如表6所示。未出现呕吐的动物常见有轻微的舔唇行为和不安现象外，行为活动基本正常，均可进食。

表6：在顺铂比格犬模型上雷莫司琼鼻喷剂预防给药的呕吐效果

盐酸雷莫司琼鼻喷剂对顺铂致呕吐的治疗效果

比格犬在给予顺铂后，个别敏感动物约20min呕吐反应、或出现呕吐。在30min鼻腔喷雾或静脉注射给予盐酸雷莫司琼鼻喷剂0.05mg/kg。结果如表7所示。

表7：在顺铂比格犬模型上雷莫司琼鼻喷剂治疗给药的呕吐效果

均为1只狗的呕吐次数

Claims

1.一种液体药物组合物，其为经鼻给药剂型，该液体药物组合物包含0.05～2wt%的雷莫司琼或其药学可接受的盐、0.2～10wt%的吸收促进剂和水；所述吸收促进剂是选自下列的一种或多种：甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、月桂氮酮。

2.权利要求1的液体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的物质：渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂、pH缓冲剂、溶剂、增稠剂。

3.权利要求1的液体药物组合物，其中所述雷莫司琼的药学可接受的盐包括雷莫司琼与有机酸或无机酸所形成的盐。

4.权利要求1的液体药物组合物，其中所述雷莫司琼的药学可接受的盐包括雷莫司琼与柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、硫酸、氢溴酸、磷酸或硝酸形成的盐。

5.权利要求1的液体药物组合物，其中所述雷莫司琼的药学可接受的盐是盐酸雷莫司琼。

6.权利要求2的液体药物组合物，其中所述pH调节剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸、乳酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾。

7.权利要求2的液体药物组合物，其中pH缓冲剂是选自下列的一种或多种：枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐，该pH缓冲剂的用量为0.1～0.2mol/L。

8.权利要求1的液体药物组合物，其pH为3.0～8.0。

9.权利要求1的液体药物组合物，其具有如下配方：

配方1：盐酸雷莫司琼300mg、聚乙烯吡咯烷酮0.5g、月桂氮酮0.5g、丙二醇1.0g、尼泊金乙酯0.1g、水至100g；该配方的组合物的制法为：将上述量盐酸雷莫司琼、聚乙烯吡咯烷酮、月桂氮酮、丙二醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100ml，得到液体组合物；或

配方2：盐酸雷莫司琼600mg、羟丙基-β-环糊精2.5g、尼泊金乙酯0.1g、甘露醇0.5g、聚乙二醇4001.0g、水至100g；该配方的组合物的制法为：将上述量盐酸雷莫司琼、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，再加入上述聚乙二醇400，最后补加蒸馏水至100g，得到液体组合物；或

配方3：盐酸雷莫司琼600mg、甲基-β-环糊精5.0g、尼泊金乙酯0.1g、甘露醇0.5g、聚乙烯醇0.5g、水至100g；该配方的组合物的制法为：将上述量盐酸雷莫司琼、甲基-β-环糊精、甘露醇、聚乙烯醇、尼泊金乙酯加入适量蒸馏水中充分搅匀使全部溶解，最后补加蒸馏水至100g，得到本发明的液体组合物。