CN1859913A - 改善肾功能损伤个体多尿症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的KW－3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。本发明也揭示在动物中引发利尿效果的方法，其包含投用治疗有效剂量的KW－3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物的步骤。

Description

改善肾功能损伤个体多尿症的方法
技术领域
本发明是关于使用腺苷A1受体拮抗剂以及其他利尿剂来治疗患者的方法。本发明也是关于含有腺苷A1受体拮抗剂以及其他用于治疗患者的利尿剂的医药组合物。
发明内容
本发明揭示一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。
本发明也揭示在动物中引发利尿效果的方法，其包含投用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物的步骤。
具体实施方式
本发明的多个方面涉及使用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂来治疗患者的方法。另一方面，本发明涉及使用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂来改善体液过多个体的多尿症并维持其肾功能的方法。
如本文所用的术语“治疗有效剂量”是指将在某种程度上缓解所治疗病症的一或多种病征或症状的所投用组合物的剂量。
在一些实施例中，经本发明方法治疗的个体患有肾损伤。在其他实施例中，个体并未患有肾损伤。这些个体包括患有心力衰竭(诸如充血性心力衰竭)或其他导致体液过多、但尚未破坏正常肾脏功能的疾病的个体。在一些实施例中，经本发明方法治疗的个体难以用标准利尿疗法治愈。在其他实施例中，个体不难用标准利尿疗法治愈。
因此，另一方面，本发明是关于预防个体肾功能衰退的方法，其包含投用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。
KW-3902为黄嘌呤衍生的腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。其化学名称为8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称为3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，且其结构为
Figure A20048001055900051
例如，美国专利第5,290,782、5,395,836、5,446,046、5,631,260、5,736,528、6,210,687和6,254,889号描述适于实施本发明的KW-3902和相关化合物。
在此项技术中，已知多种非腺苷改进利尿剂。其实例包括氢氯噻嗪类、呋喃苯氨酸(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、诺赛米(norsemide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)、美托拉宗(metolazone)和氨氯吡脒噻嗪类。
在用个别药物治疗一些病症时所遇到的主要问题是在治疗一段时间后，该治疗会变得难以治愈患者，即患者对该药物的反应开始越来越少，直至其根本不再作出反应。此问题在患有(例如)充血性心力衰竭并用利尿剂治疗的患者中极其普遍。
个别利尿剂对肾单位的特定部位起作用，例如近端小管、亨利氏环或远曲小管。利尿剂增加尿量的一个机制是其抑制通过肾单位的钠和所携带的水的再吸收。因此，举例来说，亨利氏环利尿剂会抑制亨利氏环中的再吸收。从而，较高浓度的钠向下通过远曲小管。此最初导致更多的尿量，由此导致利尿效果。然而，此小管的远端部分会识别出钠浓度的增加，且肾脏在两方面起作用：一方面在肾单位的其他部位增加钠的再吸收；另一方面通过腺苷A1受体反馈给发生血管收缩的输入小动脉。这种反馈机制称为管球反馈(TGF)。此血管收缩导致肾血流量降低，并导致肾小球滤过率(GFR)降低。随着时间的推移，此等两种机制会导致利尿效果降低和肾功能减退。这种情形的进行会加剧疾病的发展。
本发明的发明者已揭示KW-3902与标准利尿剂的组合对于用标准疗法难以治愈的患者来说是有益的。KW-3902也会阻碍上述腺苷(通过A1受体)所调节的TGF机制。此最终允许GFR增加和肾功能改善，其最终导致更多体液通过亨利氏环和远曲小管。此外，KW-3902也抑制近端小管中的钠(因此，和水)的再吸收，此将导致多尿症。而且，KW-3902为TGF抑制剂，其可阻碍一些利尿剂(诸如近端利尿剂)的副作用，这些利尿剂会刺激或促进TGF。
本文所述的本发明组合通过协同作用进一步改善持续多尿症患者的肾功能。此外，大多数CHF患者也依附于额外利尿剂。该组合通过改善肾血流量、肾功能以及在一些情况下改善药物传递而允许其他更多远端作用利尿剂产生更大疗效。
因此，一方面，本发明是关于一种医药组合物，其包含治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。
在一些实施例中，该非腺苷改进利尿剂为近端利尿剂，即主要对近端小管起作用的利尿剂。近端利尿剂的实例包括(但不限于)醋唑磺胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)和二氯磺胺(dichlorphenamide)。已知碳酸酐酶抑制剂是对近端小管起作用的利尿剂且因此为近端利尿剂。因此，在一些实施例中，本发明是关于KW-3902与碳酸酐酶抑制剂的组合。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何近端利尿剂的组合都在本发明范畴内。
在其他实施例中，该非腺苷改进利尿剂为亨利氏环利尿剂，即主要对亨利氏环起作用的利尿剂。亨利氏环利尿剂的实例包括(但不限于)呋喃苯氨酸(LASLX)、布美他尼(BUMEX)和托拉塞米(TOREM)。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何亨利氏环利尿剂的组合都在本发明范畴内。
在其他实施例中，该非腺苷改进利尿剂为远端利尿剂，即主要对远端肾单位起作用的利尿剂。远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉宗、噻嗪类和氨氯吡脒。KW-3902与目前已知或随后揭示的任何远端利尿剂的组合都在本发明范畴内。
术语“医药学上可接受的盐”指不会显著刺激所投药的有机体且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的调配物。通过将本发明化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似物)反应可得到药用盐类。也可通过将本发明化合物与碱反应形成盐来得到药用盐类，举例来说，所形成的盐为铵盐、碱金属盐(诸如钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙或镁盐)、有机碱类(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐和氨基酸类(诸如精氨酸、赖氨酸和其类似物)的盐。
术语“酯”指具有式-(R)n-COOR′的化学基，其中R和R′是独立由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)组成的群组中选出，且其中n为0或1。
“酰胺”为具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学基，其中R和R′是独立由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)组成的群组中选出，且其中n为0或1。酰胺可为结合本发明分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。
术语“代谢物”指在哺乳动物细胞中由KW-3902转化的化合物。本发明的医药组合物可包括KW-3902的代谢物，而不包括KW-3902。本发明方法的范畴包括下列情形，其中对患者投用KW-3902，而代谢物为生物活性实体。
已知KW-3902的一些代谢物。这些代谢物包括下列化合物，其中黄嘌呤实体上的丙基已经羟基化或该丙基为乙酰基甲基(CH3C(O)CH2-)。其他代谢物包括其中下列化合物，其中降金刚烷基已经羟基化(即用-OH基团取代)或经氧化(即用＝O基团取代)。因此，KW-3902的代谢物的实例包括(但不限于)8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文也称为“M1-反”)、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文也称为“M1-顺”)、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-酮基丙基)-3-丙基黄嘌呤和1-(2-羟丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤。
上述化合物的代谢物、酯类或酰胺类上的任何胺、羟基或羧基侧链都可酯化或酰胺化。用于达成此目的的程序和特定基团已为所属领域的技术人员所知，且可易于在参考资料中找到，诸如Greene和Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第三版，约翰威利父子公司(John Wiley & Sons)，纽约(NY)，1999年，其全文是以引用的方式并入本文中。
“前药”指在活体内转化成母体药物的药剂。常使用前药，因为在一些情况下其可比母体药物更易于投用。例如，其在口服时可具有生物可用性，而母体药物却不具备。前药也可在医药组合物中具有比母体药物有所改善的溶解性。前药的一个非限制性实例应为本发明化合物，其是作为酯(“前药”)来投用以促进通过细胞膜的传递(其中水溶性对可动性有害)，其后一旦进入细胞中(其中水溶性是有益的)即代谢水解为羧酸。前药的另一实例可为键合至酸基的短肽(聚氨基酸)，其中此肽已代谢以显示活性基团。
另一方面，本发明是关于在动物中引发利尿效果的方法，其包含识别有需要的患者，并对该患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。在一些实施例中，用标准利尿疗法难以治愈该动物。
本发明的方法对患者有效。该患者可为动物。该动物可为哺乳动物。该哺乳动物可由小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、母牛、灵长类动物(诸如猴子、黑猩猩和猿)和人类组成的群组中选出。在一些优选实施例中，该动物为人类。
在一些实施例中，投用步骤包含几乎同时投用KW-3902和利尿剂。这些实施例包括下列实施例，其中两种化合物是在同一可投用组合物中，即单一的药片、药丸或胶囊或用于静脉内注射的单一溶液或单一的可饮用溶液或单一的糖衣丸调配物或贴片含有这两种化合物。所述实施例也包括下列实施例，其中各化合物虽然是在独立的可投用组合物中，但引导患者几乎同时服用所述独立的组合物，即服用一种药丸后立即服用另一药丸，或注射一种化合物之后立即对另一种化合物进行一次注射等。在一些实施例中，患者在输注另一种化合物的静脉内调配物之前先输注一种化合物的静脉内调配物。在这些实施例中，输注可进行一段时间，诸如数分钟、半小时或1小时或更长。如果两次静脉内输注是一个紧接一个地进行，那么在本发明揭示内容的范畴内应认为此投用是几乎同时进行的，即使在一次输注的开始与下一次输注的开始之间存在一小段时间。
在其他实施例中，投用步骤包含首先投用KW-3902和利尿剂中的一种，且接着投用KW-3902和利尿剂中的另一种。在这些实施例中，可对患者投用包含所述化合物中的一种化合物的组合物，且接着在一段时间(数分钟或数小时)之后投用包含所述化合物中的另一种化合物的另一种组合物。这些实施例也包括下列情形，其中在常规或连续基础上对患者投用包含所述化合物中的一种化合物的组合物，并使其偶尔接收包含另一化合物的组合物。在其他实施例中，患者可在常规或连续基础上接收两种化合物，通过静脉(IV)管连续输注化合物。
在一些实施例中，以2.5mg、5mg、10mg、15mg、30mg、60mg或100mg或更高的剂量来投用KW-3902。在一些实施例中，所投用的KW-3902为可注射形式，而在其他实施例中，所投用的KW-3902是在固体调配物中。
另一方面，本发明是关于维持或恢复患者中的非腺苷改进利尿剂的利尿效果的方法，其包含识别有需要的患者，并对该患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及所述非腺苷改进利尿剂。
在一些实施例中，本发明方法中使用的利尿剂为呋喃苯氨酸。在一些实施例中，以20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg或更高的剂量来投用呋喃苯氨酸。可口服给药或静脉内给药。当静脉内投用呋喃苯氨酸时，可以单一注射或连续输注的方式来投用呋喃苯氨酸。当通过连续输注给药时，呋喃苯氨酸的剂量可为每小时不足1mg、每小时1mg、每小时3mg、每小时5mg、每小时10mg、每小时15mg、每小时20mg、每小时40mg、每小时60mg、每小时80mg、每小时100mg、每小时120mg、每小时140mg或每小时160mg或更高。
另一方面，本发明是关于维持或恢复患者肾功能的方法，其包含识别有需要的患者，并投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。
在本揭示内容的上下文中，“维持”肾功能是指如肌酸酐清除率所测量，肾功能在治疗开始之后的一段时间内仍保持不变。换句话说，“维持”肾功能是指肾损伤率(即肌酸酐清除率的降低速率)在一段时间内有所减缓或停止，但此时间段可能较短。“恢复”肾功能是指如肌酸酐清除率所测量，肾功能在治疗开始之后已得到改善，即肾功能已变得更高。
在一些实施例中，该第二医药组合物包含亨利氏环利尿剂和远端利尿剂。
另一方面，本发明是关于用如本文所述的医药组合物来治疗患者的方法。在一些实施例中，用标准利尿疗法难以治愈该患者。
某些患有心脏病(诸如充血性心力衰竭)的患者随后会发展成肾损伤。本发明已揭示，如果用如本文所述的医药组合物来治疗患有心脏病和轻微肾损伤至尚未患有肾损伤的患者，那么与接收标准治疗的患者相比，肾损伤的发作已有所延缓或停止。因此，本发明的多个方面是关于预防患者的肾功能衰退、延缓肾损伤发作或停止肾损伤进程的方法，其包含识别需要其的患者，并投用治疗有效剂量的KW-3902或其盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。
术语“治疗”(“treating”或“treatment”)不必指完全治愈。疾病的任何不良病征或症状在任何程度上的任何缓解或疾病进程的减缓都可认为是治疗。此外，治疗可包括可使患者的整体良好感觉或状态恶化的行为。治疗也可包括延长患者生命，即使症状未得到缓解、疾病病症未得到改善或患者的整体良好感觉未得到改善。因此，在本发明的上下文中，增加排尿量、降低血清肌酸酐含量或增加肌酸酐清除率都可认为是治疗，即使患者并未治愈或一般并未感觉良好。
另一方面，本发明是关于治疗患有CHF的患者的方法，其包含识别需要其的患者，并对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。
另一方面，本发明是关于改善患者的总体健康结果、降低发病率或降低死亡率的方法，其包含识别需要其的患者，并对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。
总体健康结果是通过此项技术中的各种方式来测定。例如，当测定总体健康结果时，应考虑发病率和/或死亡率的改善、患者全身感觉的改善、生活质量的改善、临终舒适程度的改善和其类似改善。死亡率是指在一段时间内经受特殊治疗的患者的死亡数目与在同一段时间内经受相同或类似治疗的患者的总体数目相比。使用各种标准来测定发病率，诸如住院频率、住院时间长短、拜访医生办公室的频率、所投用药物的剂量和其类似标准。
在一些实施例中，总体健康结果、发病率和/或死亡率正得到改善的患者患有CHF。在其他实施例中，该患者患有肾损伤。
此项技术中已知其他AA1RA，例如美国专利申请公开案第2002/0115687 A1号中描述的BG 9719。BG 9719也是黄嘌呤衍生的化合物，其结构与KW-3902的结构具有一些类似性。然而，本发明的发明者已惊奇地发现：尽管这些化合物的结构类似，他们在各方面的表现却显著不同。例如，KW-3902的固体调配物易于得到且实际上在美国专利第6,254,889号中有所揭示。人们发现这些调配物在室温下非常稳定，可超过3年。对正常志愿者单一投用KW-3902的IV和口服剂型所获得的药物动力学数据显示约25％的口服剂型具有生物可用性，并证明其利尿效果。在治疗后的最初两小时内，20mg口服剂量组的尿量比安慰剂组的尿量显示2倍增加。(未发表的临床研究数据。)相反，参考文献显示BG9719不能以固体形式调配。例如，据报导BG9719的发展计划已“因其不良溶解性和稳定性以及缺乏合适的口服调配物而受到阻碍”(B.Ticho等人，药物研发(Drug Development Research)58：486-492(2003))。
这两种化合物也对腺苷A1受体显示出显著不同的亲和性，并具有不同的腺苷A1受体/腺苷A2a受体的选择性。这两种化合物的数据显示于下表中。
    化合物     A1KI(nM)     A2aKI(nM)
    BG 9719     0.45+.04     1100+318
    KW 3902     0.72±.12     108+15
这些数据显示BG 9719对A1受体的亲和力比KW-3902对A1受体的亲和力大60％。BG 9719对A1受体/A2a受体的选择性比KW-3902的选择性大16倍。BG 9719的数据是获自美国专利申请公开案第2002/0115687 A1号，而KW-3902的数据已发表在Pfister，J.R等人的药物化学杂志(J.Med.Chem.)1997，40，1773-1778中。
此外，当与安慰剂相比时，在KW-3902和BG 9719的等效剂量下(未发表的临床研究数据；Wolff等人的药物研发45：166-177(1998))，KW-3902比BG 9719显示出显著更大的利尿效果。为达到下文分析的目的，通过用BG 9719的剂量乘以A1KI的比率来计算KW-3902的等效剂量，即(.72/.45)×.3mg/kg＝.48mg/k。
化合物 A1KI(nM) 等效剂量   相对于安慰剂的尿量增加％，3小时
    BG 9719     0.45±.04   .3mg/kg或20mg   33％
    KW-3902     0.72±.12   .48mg/kg或30mg   195％
这些数据共同显示尽管BG 9719和KW-3902具有一些结构类似性，其医药动力学活性和生理功能却非常惊人地不同，KW-3902相对于BG 9719提供了出乎意料的优势。
通过使用式I的黄嘌呤衍生化合物或其医药学上可接受的盐来代替KW-3902可执行本文所述的本发明方法，
其中
各X1和X2独立表示氧或硫；
Q表示：
Figure A20048001055900112
或
Figure A20048001055900113
其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的伸烷基，n表示0或1；
各R1和R2独立表示氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取代、经酮基取代或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或
R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4和R5都为氢时，R1和R2中的至少一个为经羟基取代或经氧取代的低碳烷基，
但是当Q为
Figure A20048001055900114
此时R1、R2和R3并非同时为甲基。
在一些实施例中，式I化合物的R1和R2都为低碳烷基，且R3为氢；且X1和X2都为氧。在其他实施例中，R1、R2和R3独立表示氢或低碳烷基。在其他实施例中，各R1和R2独立表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。在一些实施例中，X1和X2都为氧且n为0。
在一些实施例中，R1为经羟基取代、经氧取代或未经取代的丙基；R2为经羟基取代或未经取代的丙基；且Y为单键。在其他实施例，R1为丙基、2-羟丙基、2-酮基丙基或3-酮基丙基；R2为丙基、2-羟丙基或3-羟丙基。
在一些实施例中，Q为
Figure A20048001055900121
而在其他实施例中，Q为 在其他实施例中，Q为9-羟基、9-酮基或6-羟基取代的3-三环[3.3.1.03，7]壬基或3-羟基-1-三环[3.3.1.03，7]癸基。
术语“医药组合物”是指本发明化合物与诸如稀释剂或载剂的其他化学组分的混合物。医药组合物有利于对有机体投用该化合物。此项技术中存在多种投用化合物的技术，其包括(但不限于)口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部用药。也可通过将化合物与无机或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似物)反应来获得医药组合物。
术语“载剂”的定义为促进将化合物并入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚矾(DMSO)是通常使用的载剂，因为其促进有机体细胞或组织中的多种有机化合物的摄取。
术语“稀释剂”的定义为溶解所关注的化合物并稳定该化合物的生物活性形式的稀释在水中的化合物。在此项技术中，将溶解在缓冲溶液中的盐类用作稀释剂。一种常用缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水，因为其与人类血液中的盐环境相似。由于缓冲盐可控制低浓度溶液的pH值，缓冲稀释剂几乎不会改变化合物的生物活性。
术语“生理学上可接受”的定义为不会消除化合物的生物活性和性质的载剂或稀释剂。
可将本文所述的医药组合物本身投用给人类患者，或将其与其他活性成分(如在组合疗法中)或适合的载剂或(多种)赋形剂混合的医药组合物投用给人类患者。用于调配和投用本申请案的化合物的技术可见于“雷明顿的医药科学”(Remington′sPharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，PA，第18版，1990年。
例如，适合的用药途径可包括：口服、直肠、经粘膜或肠内用药；肠胃外传递，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，患者可以局部方式而不是全身方式来投用该化合物，例如通过在肾脏或心脏区域内直接注射该化合物来用药，该化合物常存在于药物储槽或持续释放调配物中。此外，患者可在靶向药物传递系统中投用该药物，例如在用组织特异抗体包覆的脂质体中投用该药物。所述脂质体应靶向于器官并由其选择性吸收。
本发明的医药组合物可以自身已知的方式来制造，例如借助于常规混合、溶解、粒化、制作糖衣丸、水磨、乳化、封入胶囊、截留或制片过程。
因此，可以常规方式使用一或多种生理学上可接受的载剂来调配根据本发明使用的医药组合物，这些载剂包含促进将活性化合物加工成医药学上可使用的调配物的赋形剂和助剂。适当的调配物取决于所选择的用药途径。可根据此项技术(例如，上述“雷明顿的医药科学”)所适合和理解的方式来使用任何熟知技术、载剂和赋形剂。
为了注射，可在水溶液中调配本发明的药剂，优选在诸如汉克斯氏溶液(Hanks′ssolution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液的生理相容性缓冲液中进行调配。为了经粘膜用药，在调配物中使用适于透过障壁的渗透剂。所述渗透剂在此项技术中通常已为我们所知。
为了口服用药，通过将活性化合物与此项技术中所熟知的医药学上可接受的载剂组合可易于调配所述化合物。所述载剂使得本发明的化合物能够调配为药片、药丸、糖衣丸、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和其类似物，以使待治疗的患者口服摄取。口服使用的医药制剂可通过下列步骤来获得：将一或多种固体赋形剂与本发明的医药组合混合，视情况研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，必要时加入适当助剂，之后得到药片或糖衣丸核。适合的赋形剂尤其为下列各物：填充剂，诸如糖类，其包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，诸如褐藻酸钠。
糖衣丸核具有适合的包衣。为达到这个目的，可使用浓缩的糖溶液，其可视情况含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至药片或糖衣丸包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的医药制剂包括用明胶制成的配合插入式胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。配合插入式胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂混杂的活性成分，并视情况含有稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于适合的液体中，诸如脂肪油类、液体石蜡或液体聚乙二醇类。此外，也可添加稳定剂。所有用于口服用药的调配物都应以适于所述用药方式的剂量来用药。
对于口腔用药，所述组合物可采用以常规方式调配的药片或锭剂形式。
对于吸入式用药，通过使用适合的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)便于以气溶胶喷雾呈现形式从加压包装或喷雾器中传递根据本发明使用的化合物。在加压气溶胶的情况下，提供阀来传递可测量的剂量，从而可测定单位剂量。可调配用于吸入器或吹入器的(例如)明胶的胶囊和药包，其含有该化合物与适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
所述化合物可调配成通过注射(例如快速注射或连续输注)来用于肠胃外用药。用于注射的调配物可与附加防腐剂一起提供为单位剂型，例如安瓿或多剂量容器。所述组合物可采用诸如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配试剂。
用于肠胃外用药的医药调配物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可将所述活性化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包括：脂肪油类，诸如香油；或合成脂肪酸酯类，诸如油酸乙酯或甘油三酸酯类；或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。该悬浮液视情况也可含有适合的稳定剂或增加化合物溶解性的试剂以允许制备高度浓缩溶液。
或者，该活性成分在使用之前可以粉末形式用于与适合的媒剂(例如无菌无热原水)组合。
也可将所述化合物调配在诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物中，例如，所述组合物含有诸如可可油或其他甘油酯类的常规栓剂基质。
除前述调配物之外，所述化合物也可调配为药物储槽制剂。所述长效调配物可通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉注射来用药。因此，举例来说，所述化合物可与适合的聚合或疏水材料(例如，可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起调配，或可调配为微溶衍生物(例如微溶盐)。
本发明疏水化合物的医药载剂为共溶剂体系，其包含苄醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相。常用共溶剂体系为VPD共溶剂体系，其为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯(Polysorbate)80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。当然，在不破坏溶解性和毒性特征的情况下可显著改变共溶剂体系的比例。此外，也可改变共溶剂组分本身：例如，可使用其他低毒性非极性表面活性剂来代替聚山梨醇酯80TM；可改变聚乙二醇的分率大小；可用其他生物相容性聚合物来代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；可用其他糖类或多糖类来代替葡萄糖。
或者，可使用疏水医药化合物的其他传递体系。脂质体和乳液是疏水药物的传递媒剂或载剂的熟知实例。即使以较大毒性为代价，也可使用诸如二甲亚砜的特定有机溶剂。此外，也可使用持续释放体系来传递所述化合物，诸如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。各种持续释放材料已得到确定且已为所属领域的技术人员所熟知。视化学特性而定，持续释放胶囊可在数星期直到超过100天以内释放所述化合物。视治疗剂的化学特性和生物稳定性而定，可使用额外策略来稳定蛋白质。
一些用于溶解和传递上述黄嘌呤衍生物的乳液已在美国专利6,210,687中进行讨论。
多种用于本发明医药组合中的化合物可作为具有医药相容性平衡离子的盐类来提供。医药相容性盐类可由多种酸形成，这些酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应游离酸或游离碱形式相比，盐类更易于溶于水性或其他质子溶剂中。
适用于本发明的医药组合物包括下列组合物，其中含有有效实现预定目的的剂量的活性成分。更准确地说，治疗有效剂量是指有效预防、缓解或改善所治疗患者的疾病症状或延长其存活的化合物的剂量。所属领域的技术人员能够很好地测定治疗有效剂量，尤其是根据本文所提供的详细揭示内容。
单独的医生可根据患者病症来选择本发明医药组合物的精确调配物、用药途径和剂量(参见，例如Fingl等人在1975年发表的“治疗学的药理基础”(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，第一章，第一页)。对患者投用的组合物的剂量范围一般可为每千克患者体重约0.01至1000mg。根据患者所需，该剂量可为单一剂量或在一或多天中给定的一系列两种或两种以上的剂量。
例如，成人患者的KW-3902每日给药方式可为根据游离碱所计算的0.1mg至500mg(优选1mg至250mg，例如5至200mg)口服剂量或0.01mg至500毫克(优选0.1mg至200mg，例如1至100mg)静脉内、皮下或肌肉内剂量的本发明医药组合物或其医药学上可接受的盐，该组合物每天投用1至4次。或者，可通过连续静脉内输注来投用本发明的组合物，其剂量优选每天多达400mg。因此，口服用药的总每日剂量应在1至2000mg范围内，且肠胃外用药的总每日剂量应在0.1至400mg范围内。所述化合物应适合在连续治疗期间投用，例如连续投用一星期或更久或数月或数年。
在某些方面，KW-3902是与利尿剂组合投用。在这些方面，利尿剂的剂量为构成标准利尿疗法的剂量。所属领域的技术人员了解对有需要的患者投用的利尿剂剂量。然而，在将KW-3902与利尿剂组合投用给患者时，因KW-3902的利尿效果，无需更高剂量的利尿剂。
可个别调整用药剂量和时间间隔以提供足以维持调节效果或最低有效浓度(MEC)的活性基团的血浆含量。各化合物的MEC应有所变化，但可由活体外数据来估测。达到MEC所需的剂量应取决于个体特征和用药途径。然而，可使用HPLC分析或生物分析来测定血浆浓度。
也可使用MEC值来确定用药时间间隔。组合物应使用下列方式来投药，该方式在10-90％、较佳地30-90％且最佳地50-90％的时间内将血浆含量维持在MEC以上。
在局部用药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度不可与血浆浓度有关。
所投用组合物的剂量当然应取决于所治疗的患者、该患者的体重、病痛的严重性、用药方式和处方医生的判断。
必要时，所述组合物可存在于可含有一或多个含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。例如，该包装可包含金属或塑料薄片，诸如发泡包装。该包装或分配器装置可附有用药说明书。该包装或分配器也可附有与容器相关联、形式上由规定药物制造、使用或销售的政府机构指定的注意事项，该注意事项反映由该机构批准对人类或兽类投用药物的形式。例如，所述注意事项可为美国食品与药物管理局(U.S.Foodand Drug Administration)所批准的处方药物的标签或所批准的产品插页。也可制备包含调配在相容性医药载剂中的本发明化合物的组合物，将其放在适当的容器中，并标明指定病症的治疗。
                               实例
实例1：患有体液过多和肾损伤个体的治疗
患有体液过多的患者出现在医院、诊所或医生办公室内，其症状表现为外围水肿、呼吸困难和/或其他病征或症状。该患者也显示某种程度的肾损伤。除了应包括IV利尿剂(例如IV呋喃苯氨酸、布美他尼和/或口服美托拉宗)的护理治疗标准以外，也对该患者投用2.5mg可注射形式的KW-3902。以24小时时间间隔或根据需要更频繁地对患者投用2.5mg KW-3902和40mg呋喃苯氨酸。监测患者的体液摄取和输出、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg或60mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg，或可以连续输注的方式来投用呋喃苯氨酸。
实例2：用标准IV利尿疗法难以治愈的个体的治疗
根据评估，已用最大剂量的IV利尿剂治疗且仍存在症状、体液过多或排尿少于体液摄取的就医患者需要进一步治疗。通过静脉管来输注10mg剂量的可注射形式的KW-3902。该患者接收用呋喃苯氨酸进行的连续治疗，也以6小时时间间隔或根据需要更加频繁或更加稀少地接收10mg KW-3902。监测患者的体液摄取和输出、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg、60mg或100mg，或可以连续输注的方式来投用呋喃苯氨酸。
实例3：患有体液过多的个体的治疗
患有体液过多的患者出现在医院、诊所或医生办公室内，其症状表现为外围水肿、呼吸困难和/或其他病征或症状。除了应包括IV利尿剂(例如IV呋喃苯氨酸、布美他尼和/或口服美托拉宗)的护理治疗标准以外，也对该患者投用2.5mg可注射形式的KW-3902。以24小时时间间隔对该患者投用2.5mg KW-3902和40mg呋喃苯氨酸，或可以连续输注的方式来投用呋喃苯氨酸。监测患者的体液摄取和输出、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg或60mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。这种治疗可用于无论是否患有肾损伤的患者。
实例4：患有体液过多和肾功能损伤的个体的治疗
患有体液过多的患者自己出现在医生办公室或诊所内，其症状表现为外围水肿、呼吸困难和/或其他病征或症状。该患者已接受了下列治疗方式，该方式包括口服利尿剂且此外需要更高剂量的利尿剂来控制患者的体液平衡，该患者目前正显示出肾功能损伤。规定患者口服5mg KW-3902，每天一次，与其他利尿疗法同时进行。监测患者的体液摄取和输出、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的口服剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例5：患有体液过多的个体的治疗
患有体液过多的患者出现在医生办公室或诊所内，其症状表现为外围水肿、呼吸困难和/或其他病征或症状。该患者已接受了下列治疗方式，该方式包括口服利尿剂并需要更高剂量的利尿剂来控制患者的体液平衡。为了延迟或预防肾损伤发作和/或延迟使用更高剂量的标准利尿剂的需要，规定患者口服5mg KW-3902，每天一次，与其利尿疗法同时进行。监测患者的体液摄取和输出、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的口服剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例6：患有充血性心力衰竭的个体的治疗
患有充血性心力衰竭的患者出现在医生办公室或诊所内。该患者接受下列治疗方式，该方式包括口服利尿剂以控制该患者的体液平衡。为了延迟或预防肾损伤发作和/或延迟使用更高剂量的标准利尿剂的需要，也规定患者口服5mg KW-3902，每天一次，与其利尿疗法同时进行。监测患者的体液含量、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的口服剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。
实例7：改善患有充血性心力衰竭的个体的健康结果
患有充血性心力衰竭的患者出现在医生办公室或诊所内。该患者接受下列治疗方式，该方式包括口服利尿剂以控制该患者的体液平衡。为了改善总体健康结果(即因CHF而导致的发病率或死亡率)，也规定该患者口服5mg KW-3902，每天一次，与其利尿疗法同时进行；或在患者静脉内投用类似剂量的KW-3902。监测患者的体液含量、尿量、血清和尿肌酸酐含量、电解质和心脏功能。
根据主治医生的判断，KW-3902的剂量在治疗期间或根据初始剂量可增加至15mg、30mg、60mg、80mg或100mg。此外，呋喃苯氨酸的剂量在治疗期间或根据初始剂量也可增加至60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg。

Claims (25)

1.一种医药组合物，其特征在于，包含治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药和非腺苷改进利尿剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为近端利尿剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为亨利氏环利尿剂。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂为远端利尿剂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利尿剂是由氫氯噻嗪类、呋喃苯氨酸(furosemide)、托拉塞米(torsemide)、布美他尼(bumetanide)、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、诺赛米(norsemide)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)和氨氯吡脒噻嗪类组成的群组中选出。
6.一种引发动物的利尿效果的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述动物难以用标准利尿疗法治愈。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二医药组合物为利尿剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是由氫氯噻嗪类、呋喃苯氨酸、托拉塞米、布美他尼、利尿酸、吡咯他尼、诺赛米、螺内酯、氨苯蝶啶和氨氯吡脒噻嗪类组成的群组中选出。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是在KW-3902投用之后投用。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂大体上与KW-3902同时投用。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述利尿剂是在KW-3902之前投用。
13.一种维持或恢复患者中的非腺苷改进利尿剂的利尿效果的方法，其特征在于，包含投用KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述利尿剂为呋喃苯氨酸。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述患者患有肾损伤。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述患者并未患有肾损伤。
17.一种维持或恢复患者的肾功能的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及能够引发利尿效果的第二医药组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二医药组合物包含亨利氏环利尿剂和远端利尿剂。
19.一种引发患者的多尿症的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用根据权利要求1所述的医药组合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者难以用标准利尿疗法治愈。
21.一种预防患有体液过多或CHF的患者的肾损伤发作的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。
22.一种治疗患有CHF的患者的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。
23.一种改善患者的总体健康结果、降低发病率或降低死亡率的方法，其特征在于，包含：
a)识别需要其的患者；和
b)对所述患者投用治疗有效剂量的KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药以及非腺苷改进利尿剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述患者患有CHF。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述患者患有肾损伤。
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