KR20060004959A - 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 - Google Patents

신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 Download PDF

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Abstract

치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그(prodrug) 및 비-아데노신 변형 이뇨제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 또한, 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 동물에 대한 이뇨 효과 유발 방법도 개시한다.

Description

신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법{METHOD OF IMPROVED DIURESIS IN INDIVIDUALS WITH IMPAIRED RENAL FUNCTION}
본 발명은 아데노신 A1 수용체 길항제를 다른 이뇨제와 조합하여 사용함으로써 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아데노신 A1 수용체 길항제를 환자의 치료를 위한 다른 이뇨제와 조합하여 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그(prodrug)와 또한 비-아데노신형(non-adnosine) 변형 이뇨제를 포함하는 약학 조성물에 대하여 개시한다.
또한, 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 동물에 대한 이뇨 효과 유발 방법에 대해서도 개시한다.
본 발명의 여러가지 측면은 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그와 또한 비-아데노신형 변형 이뇨제를 사용하여 환자를 치료하는 방법에 대한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그와 또한 비-아데노신형 변형 이뇨제를 사용하여, 체액과잉(fluid overload) 대상자에 있어서 신장 기능을 유지하면서 이뇨 작용을 개선하는 방법에 관한 것이다.
여기서 "치료학적 유효량" 이란 치료대상 질병의 하나 이상의 징후나 증세를 소정의 정도로 완화시키기 위해 투여되는 조성물의 양을 말한다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 대상자는 신장 기능 장해를 앓고 있는 자이다. 또 다른 구체예에서, 상기 대상자는 신장 기능 장해를 앓고 있지 않는 자이다. 이들 대상자는 또한, 충혈성 심장마비 같은 심장병, 또는 아직 정상적인 신장 기능에 지장은 없으나 체액과잉을 가져오는 다른 만성적 질병을 가진 자를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 대상자는 표준 이뇨제 치료법에 대한 내성을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 상기 대상자는 표준 이뇨제 치료법에 대한 내성을 갖지 않는다.
또한, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그와 또한 비-아데노신형 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는 개별 대상자의 신장 기능 악화의 예방 방법에 관한 것이다.
KW-3902는 크산틴-유래의 아데노신 A1 수용체 길항제(AA1RA) 이다. 그의 화학명은 8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필크산틴, 또는 3,7-디히드로-1,3-디프로필-8-(3-트리시클로)[3.3.1.03,7]노닐)-1H-퓨린-2,6-디온으로 알려져 있으며 그의 구조는 다음과 같다.
Figure 112005060362286-PCT00001
본 발명의 실행에 있어서 유용한 KW-3902 및 관련 화합물은 예를 들면, 미국 특허 제5,290,782호, 제5,395,836호, 제5,446,046호, 제5,631,260호, 제5,736,528호, 제6,210,687호 및 제6,254,889호에 개시되어 있다.
다수의 비-아데노신형 변형 이뇨제가 공지되어 있다. 그 예로서는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 푸로세미드(furosemide), 토르세미드(torsemide), 부메타니드(bumetanide), 에타크리닉산(ethacrynic acid), 피레타니드(piretanide), 노르세미드(norsemide), 스피로놀락톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene), 메톨라존(metolazone) 및 아밀로리드티아지드(amiloridethiazide)를 포함한다.
개별 약물치료로 어떤 상태를 치료함에 있어서 부딪치는 심각한 문제는, 환자가 치료에 대한 내성을 갖게 되는 것 즉, 환자가 상기 약물치료에 점점 덜 반응하기 시작하다가 전혀 반응하지 않게 되는 치료 과정이 수반된다는 것이다. 이 문제는 예를 들어 충혈성 심장마비 및 이뇨제 치료를 받는 환자들에 있어서 매우 일반적이다.
이뇨제는 네프론의 특정 절편, 즉 근위세관(proximal tubule), 헨레 루프(loop of Henle) 또는 원위세관에 작용한다. 이뇨제가 뇨의 양을 증대시키는 메카니즘 중 하나는 상기 이뇨제가 네프론을 통과하는 나트륨 및 이에 수반되는 물의 재흡수를 억제하는 것이다. 따라서 예를 들면, 루프 이뇨제는 헨레 루프에 대한 재흡수를 억제한다. 그 결과, 나트륨 농도가 높을수록 원위세관을 하행 통과한다. 이것은 초기에 뇨의 양을 증가시켜 이뇨 효과를 가져온다. 그러나, 세관의 원위 부위가 나트륨 농도의 증가를 인지함으로써 신장은 두가지 방식으로 반응한다; 한가지는 네프론의 어느 곳에서나 나트륨 재흡수를 증가시키는 것이며; 다른 한가지는 아데노신 A1 수용체를 경유하여 혈관 수축이 일어나는 구심성 세동맥(afferent arteriole)으로 피드백하는 것이다. 이 피드백 메카니즘은 요세관계 구체(tubuloglomerular) 피드백(TGF) 으로 알려져 있다. 이 혈관수축은 신장 혈류의 감소 및 사구체 여과율(GFR)의 감소라는 결과를 가져온다. 시간이 경과하면서, 이들 두가지 메카니즘은 이뇨 효과의 감소 및 신장 기능의 악화라는 결과를 가져온다. 이와 같은 사건의 연속은 질병의 진행에 일조하게 된다.
본 발명자들은 KW-3902와 표준 이뇨제의 조합이 표준 치료법에 대해 내성을 가진 환자에게 유리하다는 것을 발견하였다. KW-3902는 또한 TGF 메카니즘이 상술한 아데노신(A1 수용체)의 간섭을 받는 것을 차단한다. 이것은 궁극적으로 GFR 증가 및 신장 기능 개선을 가능하게 하며, 결과적으로 더 많은 액체가 헨레 루프와 원위세관을 통과하게 된다. 이에 더하여, KW-3902는 근위세관 내에서의 나트륨 (및 물)의 재흡수를 억제하고, 따라서 이뇨 작용이라는 결과를 가져온다. 더욱이 KW-3902는 TGF의 억제제로서, 근위 이뇨제 같이 TGF를 활성화 하거나 촉진하는 일부 이뇨제의 부작용을 상쇄시킬 수 있다.
상술한 본 발명의 조합물은 연속 이뇨 작용에 관한 신장 기능을 개선함에 있어서 공동 상승작용을 한다. 더욱이 대부분의 CHF 환자는 또한 다른 이뇨제도 사용하고 있다. 이 조합물은 신장 혈류, 신장 기능, 또한 경우에 따라서는 약물 전달을 개선함으로써 다른 원위 작용 이뇨제의 효능을 더 높일 수 있다.
따라서, 한 측면에 있어서 본 발명은 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그와 또한 비-아데노신형 변형 이뇨제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
어떤 구체예에서, 상기 비-아데노신형 변형 이뇨제는 근위 이뇨제 즉, 기본적으로 근위세관에 작용하는 이뇨제이다. 근위 이뇨제의 예를 들면 특별히 제한되지는 않으나, 아세타졸아미드, 메타졸아미드 및 디클로르펜아미드를 포함한다. 탄산 탈수효소(anhydrase) 억제제는 근위세관에 작용하는 이뇨제로 공지되어 있으므로 근위 이뇨제이다. 따라서, 어떤 구체예에서 본 발명은 KW-3902 및 탄산 탈수효소 억제제의 조합물에 관한 것이다. KW-3902 및 현재 공지이거나 후에 발견된 근위 이뇨제의 조합물도 본 발명의 범위에 속한다.
다른 구체예에서, 비-아데노신형 변형 이뇨제는 루프 이뇨제 즉, 기본적으로 헨레 루프에 작용하는 이뇨제이다. 루프 이뇨제의 예를 들면 특별히 제한되지는 않으나, 푸로세미드(LASIX
Figure 112005060362286-PCT00002
), 부메타니드(BUMEX
Figure 112005060362286-PCT00003
) 및 토르세미드(TOREM
Figure 112005060362286-PCT00004
)를 포함한다. KW-3902 및 현재 공지이거나 후에 발견된 루프 이뇨제의 조합물도 본 발명의 범위에 속한다.
그 밖의 다른 구체예에서, 비-아데노신형 변형 이뇨제는 원위 이뇨제 즉, 기본적으로 원위 네프론에 작용하는 이뇨제이다. 원위 이뇨제의 예를 들면 특별히 제한되지는 않으나, 메톨라존, 티아지드 및 아밀로리드를 포함한다. KW-3902 및 현재 공지이거나 후에 발견된 원위 이뇨제의 조합물도 본 발명의 범위에 속한다.
"약학적으로 허용 가능한 염" 이란 이것이 투여된 기관에 심각한 자극을 야기하지 않고 또한 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 상기 화합물의 제형을 말한다. 약제학적 염은 본 발명의 화합물을 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 무기산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약제학적 염은 또한 본 발명의 화합물을 암모늄염, 나트륨이나 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염이나 마그네슘염 같은 알칼리토금속염, 디시클로헥시아민, N-메틸-D-글로카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등의 유기염기의 염, 또한 아르기닌, 리신 등의 아미노산 함유 염 등을 형성하기 위한 염기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
"에스테르"는 식 -(R)n-COOR'(여기서 R 및 R'는 서로 독립적이며 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리형 탄소를 통해 결합된), 헤테로지환족(고리형 탄소를 통해 결합된)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 0 또는 1이다.)의 화학적 성분이다.
"아미드"는 식 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R' (여기서 R 및 R'는 서로 독립적이며 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리형 탄소를 통해 결합된), 헤테로지환족(고리형 탄소를 통해 결합된)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 n은 0 또는 1이다.)의 화학적 성분이다. 아미드는 본 발명의 분자에 부착된 아미노산 또는 펩티드 분자로서 프로드러그를 형성한다.
"대사물질" 이란 KW-3902가 포유동물의 세포로 전환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 약학 조성물은 KW-3902 대신 KW-3902의 대사물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법의 범위는 KW-3902가 환자에게 투여되어도 여전히 대사물질이 생체활성적 성분인 경우를 포함한다.
KW-3902의 대사물질 중에는 공지된 것들이 있다. 이들은 크산틴 성분 상의 프로필기가 히드록실화하거나 프로필기가 아세틸메틸(CH3C(O)CH2-)기인 화합물을 포함한다. 다른 대사물질은 노르아다만틸기가 히드록실화 되거나(즉, -OH 기로 치환) 또는 옥실화 (즉, =0 기로 치환) 되는 것을 포함한다. 따라서, KW-3902의 대사물질의 예는 특별히 제한되지는 않으나 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴 (또한 "M1-트랜스" 라고 한다), 8-(시스-9-히드록시-3-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴 (또한 "M1-시스" 라고 한다), 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐)-1-(2-옥소프로필)-3-프로필크산틴 및 1-(2-히드록시프로필)-8-(트랜스-9-히드록시-3-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐)-3-프로필크산틴을 포함한다.
상기 화합물의 대사물질, 에스테르 또는 아미드 상의 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄를 에스테르화 또는 아미드화 할 수 있다. 상기의 결과를 달성하기 위해 사용되는 방법 및 특정기는 당해 분야에서 공지이며 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 등의 참조 문헌에서도 쉽게 확인할 수 있다.
"프로드러그"는 생체내 모(parent)약물로 전환되는 작용제를 말한다. 프로드러그는 상황에 따라 모약물보다 더 투여하기 쉽기 때문에 자주 이용된다. 예를 들어 이들은 모약물과 달리 구강 투여로 생체이용할 수 있다. 프로드러그는 또한 모약물보다 약학 조성물에서의 용해도가 향상되었다. 프로드러그의 비제한적인 예로서, 수용성이면 이동성이 불리해지는 세포막을 통한 전달을 촉진시키는 에스테르 형태로 투여되고 그 뒤 대사작용에 따라, 수용성이면 유리해지는 세포 내에서 활성 성분인 카르복실산으로 가수분해되는 본 발명의 화합물("프로드러그")를 들 수 있다. 프로드러그의 또 다른 예로서, 펩티드가 대사를 거쳐 활성 성분을 노출시키는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)를 들 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계와 또한 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 동물에 대한 이뇨 효과 유발 방법에 관한 것이다. 어떤 구체예에서, 동물은 표준 이뇨제 치료법에 대한 내성을 갖는다.
본 발명의 방법은 환자에게 효과적이다. 대상 환자는 동물일 수 있다. 동물은 포유동물일 수 있다. 포유동물은 생쥐, 래트, 토끼, 기니아피그, 개, 고양이, 양, 염소, 암소 및 원숭이, 침팬지와 유인원 같은 영장류, 그리고 인간으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 어떤 구체예에서, 동물은 인간이다.
어떤 구체예에서, 투여 단계는 KW-3902 및 이뇨제를 거의 동시에 투여하는 것을 포함한다. 이들 구체예는 두개의 화합물이 동일한 투여형 조성물 즉, 단일 태블릿, 필 또는 캡슐이나 정맥주사용 단일 용액 또는 단일 음용액, 단일 당의정 제형이나 패치에 담긴 것을 포함한다. 또 다른 구체예는 각 화합물이 하나의 분리 투여형 조성물에 담긴 것을 포함하며 환자는 분리 투여형 조성물을 거의 동시에 즉, 한알의 필(pill)을 다른 것에 이어서 투여하거나 또는 한가지 화합물을 주사한 뒤 이어서 다른 화합물을 주사하는 방식으로 거의 동시에 취할 수 있다. 어떤 구체예에서, 환자에게 한가지 화합물의 정맥주사 제형을 주입한 뒤에 다른 화합물의 정맥주사 제형을 주입한다. 이 구체예에서, 수분, 30분, 또는 한시간 이상의 시간을 두고 주사할 수 있다. 두번의 정맥주사를 연속으로 행할 경우, 본 발명의 범위 내에서 거의 동시에 투여하긴 하지만 처음 주사 개시 및 차후의 주사 개시 사이에 일정 시간의 틈을 두었다.
또 다른 구체예에서 투여 단계는 KW-3902 및 이뇨제 중 하나를 투여한 뒤 다른 나머지를 투여하는 것을 포함한다. 이들 구체예에서, 환자에게 화합물 중 한가지를 포함하는 조성물을 투여하고 그 뒤 일정 시간 즉, 수분이나 수시간 뒤에 다른 나머지 화합물을 포함하는 조성물을 투여할 수 있다. 상기 구체예들은 환자에게, 경로식 또는 연속식에 기초하여 화합물 중 하나를 포함한 조성물을 투여하면서 동시에, 경우에 따라 나머지 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 수용하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 환자는 경로식 또는 연속식에 기초하여 즉, 정맥관을 통한 연속 화합물 주입 방식에 따라 양쪽 화합물을 모두 수용할 수 있다.
어떤 구체예에서, KW-3902는 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, 30mg, 60mg 또는 100mg이나 그 이상의 약량으로 투여된다. 어떤 구체예에서, 투여되는 KW-3902는 주사형태이며, 다른 구체예에서, 투여되는 KW-3902는 고체형 제형이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 비-아데노신형 변형 이뇨제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 상기 비-아데노신형 변형 이뇨제의 이뇨 효과 유지 또는 회복 방법에 관한 것이다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용된 이뇨제는 푸로세미드이다. 어떤 구체예에서, 푸로세미드는 20mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg이나 그 이상의 약량으로 투여된다. 투여는 경구 또는 정맥주사가 될 수 있다. 푸로세미드를 정맥 투여할 때 단일 주사 또는 연속 주입식으로 투여할 수 있다. 연속 주입식으로 투여할 경우 푸로세미드 약량은 시간당 1mg 미만, 또는 1mg/시간, 3mg/시간, 5mg/시간, 10mg/시간, 15mg/시간, 20mg/시간, 40mg/시간, 60mg/시간, 80mg/시간, 100mg/시간, 120mg/시간, 140mg/시간 또는 160mg/시간이나 그 이상일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신장 기능 유지 또는 회복 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 신장 기능을 "유지하는" 이란 크레아티닌 정화율로 측정했을 때의 신장 기능이 치료 개시후 일정 기간 동안 변화없이 유지되는 것을 말한다. 다시 말해서, 신장 기능을 "유지하는" 이란 신장 기능 장해율 즉, 크레아티닌 정화율의 감소율이 소정 기간 동안 느려지거나 억제되는 것을 말한다. 신장 기능을 "회복하는" 이란 크레아티닌 정화율로 측정했을 때의 신장 기능이 개선되는 즉 치료 개시후 더욱 커지는 것을의미한다.
어떤 구체예에서, 제 2약학 조성물은 루프 이뇨제 및 원위 이뇨제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 약학 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 어떤 구체예에서, 환자는 표준 이뇨제 치료법에 대한 내성이 있다.
충혈성 심장마비 같은 심장 질환을 가진 환자 중에는 차후에 신장 기능 장해가 일어나기도 한다. 본 발명자는 심장 질환이 있지만 신장 기능 장해는 거의 없는 환자를 상술한 바와 같은 약학 조성물로 치료하는 경우 표준 치료를 받는 환자와 비교할 때, 신장 기능 장해의 발병이 지연되거나 억제되는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그와 또한 비-아데노신형 변형 이뇨제를 투여하는 단계를 포함하는, 신장 기능 약화의 방지, 신장 기능 장해 발병의 지연 또는 신장 기능 장해 진행의 억제를 위한 방법에 관한 것이다.
"치료하는" 또는 "치료" 란 반드시 모든 치료를 뜻하지는 않는다. 질병의 원치않는 징후나 증세를 어느 정도 누그러뜨리거나, 질병의 진행을 늦추는 것도 치료로 간주할 수 있다. 더욱이, 환자의 전반적인 웰빙 기분이나 외관 모습을 더욱 악화시킬 수도 있는 작용을 포함하기도 한다. 치료는 또한 증세가 완화되지 않거나, 질병 상태가 호전되지 않거나 또는 환자의 전반적인 웰빙 기분이 개선되지 않을지라도 환자의 생명을 연장시키는 것도 포함한다. 따라서 본 발명의 배경에 있어서, 환자를 완치하지 못하거나 더 나은 기분으로 만들 수 없더라도, 뇨 배출량의 증가, 혈청 크레아티닌 레벨의 감소 또는 크레아티닌 정화율의 증가 역시 치료로 간주할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, CHF를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및 치료학적 유효량의 KW-3902 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 전체적인 건강 상태 개선, 질병율 감소 또는 사망율 감소 방법에 관한 것이다.
전체적인 건강 상태란 다양한 공지의 방법으로 측정한다. 예를 들면, 질병율 및/또는 사망율 개선, 환자의 기분 향상, 삶의 질 개선, 임종시의 편안감 수준의 개선 등을 전체적인 건강 상태를 결정할 때 고려한다. 사망율은 일정 기간 동안 특정 치료를 받으면서 사망하는 환자의 수를, 동일한 기간에 동일 또는 유사한 치료를 받는 환자의 전체 수에 대해 나타낸 것이다. 질병율은 예를 들면, 입원(hospital stay) 빈도수, 입원기간,의사 진료 빈도수, 약물 투약량 등 각종 기준을 적용하여 측정한다.
어떤 구체예에서, 전체 건강 상태, 질병율 및/또는 사망율 등이 개선될 대상 환자는 CHF를 앓고 있는 자이다. 다른 구체예에서, 상기 환자는 신장 기능 장해를 앓고 있는 자이다.
다른 AA1RAs는 예를 들면, 미국 특허출원 공개 제2002/0115687 A1호에 개시된 BG 9719이다. BG 9719는 또한 KW-3902와 다소 유사한 구조를 가진 크산틴-유도체 화합물이다. 그러나 본 발명자는 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 이들 화합물과 구조적인 유사성이 있음에도 불구하고 각종 방식에서 현저히 다른 작용을 하는 것을 발견하였다. 예를 들면, KW-3902의 고체 제형은 쉽게 얻을 수 있으며 미국특허 제6,254,889호에 개시되어 있다. 이들 제형은 실온에서 3년간 매우 안정한 것으로 밝혀졌다. 정상인 지원자에게 정맥주사 및 경구 투약 형태로 KW-3902를 단일 투여한 경우의 약동학적 데이터에서, 경구 투약 형태는 ~ 25%의 생체 이용성 및 이뇨 효과를 나타낸다. 위약군과 비교할 때 20mg 경구 투약군은 치료후 처음 2시간 동안 뇨의 양이 2배로 증가한 것으로 나타났다 (비공개 임상 실험 데이터). 대조적으로, 문헌을 참조하면 BG 9719는 고체형태로 제형화 할 수 없다. 예를 들어, BG 9719 개발 프로그램은 "적절한 경구 제형의 부족 이외에도 낮은 용해도 및 안정도 때문에 지장이 있었다" 고 보고되었다 (B. Ticho et al., Drug Development Research 58:486-492 (2003)).
이들 두 화합물은 또한 아데노신 A1 수용체에 대한 현저히 다른 친화성을 나타내고 아데노신 A2a 수용체 중에서의 아데노신 A1 수용체에 대한 선택성이 다르다. 두 화합물에 대한 데이터를 다음의 표와 같이 나타낸다.
화합물 A1KI (nM) A2aKI (nM)
BG 9719 0.45 ± .04 1100 ± 318
KW 3902 0.72 ± .12 108 ± 15
이들 데이터에서 BG 9719는 KW-3902보다 A1 수용체에 대하여 60% 더 큰 친화성을 갖는 것으로 나타났다. BG 9719는 아데노신 A2a 수용체 중에서의 아데노신 A1 수용체에 대한 선택성이 KW-3902의 16배이다. BG 9719의 데이터는 미국 특허출원 공개 제2002/0115687 A1호로부터 얻었으며 KW-3902의 데이터는 Pfister, J.R.,et al, J.Med. Chem. 1997, 40, 1773-1778 에 공개되었다.
더욱이, 위약군과 비교할 때 KW-3902 및 BG 9719의 등전위 약량 (비공개 임상 연구 데이터; Wolff et al, Drug Development Research 45:166-177 (1998))에서, KW-3902는 BG 9719 보다 훨씬 큰 이뇨 효과를 나타낸다. 하기의 분석을 위하여 KW-3902의 등전위 약량은 A1KI의 비를 BG 9719의 약량과 곱하여 계산하였다. 즉, (.72/.45) x .3mg/kg = .48mg/kg 로 계산되었다.
화합물 A1KI(nM) 등전위 약량 위약에 대한 뇨의 양 증가율%, 3시간
BG 9719 0.45±.04 .3mg/kg 또는 20mg 33%
KW-3902 0.72±.12 .48mg/kg 또는 30mg 195%
이들 데이터는 BG 9719 및 KW-3902가 구조상으로 다소 유사성을 갖고 있으나 약동학적 활성 및 생리학적 기능이 매우 다르다는 것과, KW-3902가 BG 9719에서 예상하지 못한 장점을 제공한다는 것을 종합적으로 보여준다.
상술한 본 발명의 방법은 KW-3902 대신 식 I의 크산틴-유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 실행할 수도 있다.
(I)
Figure 112005060362286-PCT00005
여기서 X1 및 X2 각각은 독립적으로 산소나 황을 나타내고;
Q는 다음을 나타내며:
Figure 112005060362286-PCT00006
여기서 Y는 단일 결합 또는 1 내지 4 탄소원자를 가진 알킬렌을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파르길, 또는 히드록시-치환된, 옥소-치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬이고, 또한 R3은 수소나 저급 알킬, 또는
R4 및 R5가 같거나 상이하고 각각이 수소나 히드록시를 나타내며, 또한 R4 및 R5가 모두 수소일 경우 R1 및 R2 중 적어도 하나는 수소-치환되거나 옥소-치환된 저급 알킬이고 단, 이경우 Q가 다음과 같을 때:
Figure 112005060362286-PCT00007
R1, R2 및 R3은 동시에 메틸이 아닌 것을 조건으로 한다.
어떤 구체예에서, 식 I의 화합물의 R1 및 R2는 모두 저급 알킬이고 R3은 수소이며; 또한 X1 및 X2는 모두 산소이다. 다른 구체예에서, R1, R2 및 R3은 각각 수소 또는 저급 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R1 및 R2은 각각 알릴 또는 프로파길이고 R3는 수소나 저급 알킬이다. 어떤 구체예에서, X1 및 X2는 모두 산소이고 n은 0이다.
어떤 구체예에서, R1은 수소-치환되거나 옥소-치환되거나 또는 치환되지 않은 프로필이고; R2는 수소-치환되거나 치환되지 않은 프로필이며; Y는 단일 결합이다. 다른 구체예에서, R1은 프로필, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필 또는 3-옥소프로필이고; R2는 프로필, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필이다.
어떤 구체예에서 Q는
Figure 112005060362286-PCT00008
이고 다른 구체예에서 Q는
Figure 112005060362286-PCT00009
이다.
다른 구체예에서 Q는 9-히드록시, 9-옥소 또는 6-히드록시 치환된 3 트리시클로[3.3.1.03,7]노닐 또는 3-히드록시-1 트리시클로[3.3.1.13,7]데실이다.
"약학 조성물"은 본 발명의 화합물과 또한 희석제나 담체 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 말한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 돕는다. 화합물을 투여하는 기술은 특별히 제한 없이 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소형 투여 방식을 포함하여 다수가 공지되어 있다. 약학 조성물은 상기 화합물을 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
"담체"란 화합물을 세포나 조직에 함유시키는 것을 촉진하는 화학적 화합물로 정의한다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직에 대한 다수 유기 화합물의 흡수를 촉진하므로 널리 사용되는 담체이다.
"희석제"는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키면서 대상 화합물이 용해될 물에 희석되는 화학적 화합물로 정의한다. 완충용액에 용해된 염을 공지의 희석제로 사용하고 있다. 통상적으로 사용되는 완충용액 중 하나는 인체의 혈액과 염 조건이 유사한 인산염 완충염수이다. 완충염은 저농도 용액의 pH를 조절할 수 있으므로 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.
"생리학적 허용 가능한" 이란 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 변화시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의한다.
상술한 약학 조성물을 그대로 인간 환자에게 투여할 수 있으며 또는 복합 치료법에서 이들 조성물을 다른 활성 성분, 적절한 담체나 부형제와 혼합하여 사용하기도 한다. 관련 출원의 화합물 제형화 기법 및 투여 방법은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," (Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990) 에 발표되어 있다.
적절한 투여 경로는 예를 들면, 경구, 직장, 점막전달 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 및 외피내, 직접 심실내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사 등을 포함하는 비경구적 전달 경로를 포함할 수 있다.
이와 별도로, 계통적 방식이 아닌 국소적으로 예를 들면, 화합물 주사를 통해 직장이나 심장부에 직접, 또는 저장 제제나 지속 방출 제형에 자주 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 타깃 전달계 예를 들면 조직-특이성 항체로 피복된 리포좀에 약물을 투여할 수 있다. 이 리포좀이 타깃이 되며 기관에 의해 선별적으로 흡수된다.
본 발명의 약학 조성물은 공지의 방식 즉, 종래의 혼합, 흡수, 입상화, 당의정 제조, 겔화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 또는 태블릿화 과정을 통해 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 약학 조성물은 활성 화합물을 약제학적 사용가능한 조제물로 가공 촉진하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적 허용 가능한 담체를 사용하는 종래의 방식에 따라 제형화 할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 공지의 기술, 담체 및 부형제를 적절하게 종래 기술 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences에 공지된 방식대로 사용할 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 작용제는 수성 용액, 바람직하게는 생리학적 상용성의 완충액 예컨대 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution)이나 또는 생리학적 염수 완충액에 제형화 할 수 있다. 점막전달 투여시, 투과될 배리어에 적절한 투과체를 제형화에 사용한다. 이러한 투과체는 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여시, 화합물은 활성 화합물을 종래의 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 쉽게 제형화 할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 환자가 구강을 통해 소화시키기 위한 태블릿, 필, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화 할 수 있다. 경구 사용을 위한 약제학적 조제물은 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 조합물과 혼합하고, 경우에 따라 그 결과 혼합물을 분쇄하고, 필요시 적절한 보조제를 첨가한 후 입자 혼합물을 가공하여 태블릿이나 당의정 핵을 제조함으로써 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토오스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당류 같은 충전제; 예컨대 옥수수 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등의 셀룰로오스 조제물을 예로 들 수 있다. 필요하면 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 알긴산 나트륨 같은 그의 염 등의 붕괴제를 첨가할 수 있다.
당의정 핵에 적절한 피복을 입힌다. 이를 위하여 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며 이 용액은 아라빅 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 락커액, 및 적절한 유기 용매나 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물 투약의 다양한 조합물을 특징화 하기 위해 또는 확인하기 위해 염료나 안료를 태블릿 또는 당의정 피복에 첨가할 수 있다.
경구로 사용할 수 있는 약제학적 조제물은 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐 또한 젤라틴으로 만들어진 연질 밀폐 캡슐과 또한 글리세롤이나 소르비톨 같은 가소제를 포함한다. 푸시핏 캡슐은 락토오스 같은 충전제, 전분 같은 결합제, 및/또는 활석이나 스테아릴산 마그네슘 같은 윤활제, 또한 경우에 따라 안정화제와 함께 혼합물 형태로 되는 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 같은 적절한 액제에 용해 또는 현탁될 수 있다. 덧붙여서, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 모두 투여에 적절한 투약량이어야 한다.
구강 투여에 있어서, 조성물은 종래의 방식으로 제형화 된 태블릿 또는 정제형일 수 있다.
흡입 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용할 화합물은 가압된 팩 또는 호흡 보조기에서 유래된 것으로, 적절한 추진제, 즉 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용한 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 형성함으로써 투약 단위를 측정할 수 있다. 예컨대, 흡입기 또는 취입기에 사용할 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스나 전분 같은 적절한 분말 베이스를 함유하는 제형으로 만들 수 있다.
화합물은 주사 즉, 알약 주사 또는 연속 주입에 따른 비경구적 투여를 위한 제형으로 만들 수 있다. 주사 제형은 방부제를 첨가한 단위 투약 형태, 즉 앰플이나 다중투약 용기로 실현할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클에 첨가된 현탁액, 용액 또는 에멀션 등의 형태를 취할 수 있으며 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용해성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 덧붙여서, 활성 화합물의 현탁물은 적절한 오일형 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적절한 지질친화성 용매 또는 비히클은 참기름 같은 지방성 오일, 에틸올레이트나 트리글리세리드 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 소르비톨 또는 덱스트란 같은 현탁물의 점도를 증가시킬 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라서, 현탁물은 또한 고농축 용액 조제물을 위해 화합물의 용해도를 증가시킬 적절한 안정화제나 작용제를 함유할 수 있다.
이와 별도로, 활성 성분은 분말 형태로서 사용 전에 적절한 비히클 즉, 멸균 발열물질 유리수를 이용하여 조제할 수도 있다.
상기 화합물은 예컨대, 코코아 버터나 다른 글리세리드 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 보존 관장제 같은 직장 조성물로 제형화 할 수 있다.
상술한 제형 이외에도, 화합물은 저장 조제물로 제형화 할 수 있다. 장기 작용 제형은 삽입(예를 들어 피하나 근육내) 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적절한 고분자형 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일 내의 에멀션) 또는 이온교환 수지를 이용하여 제형화 할 수 있거나 또는 예를 들어 약간 가용성인 염과 같이 약간 가용성인 유도체로 형성될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 위한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 폴리머, 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 통상의 공용매계는 고순도 에탄올에 부피단위로 3% w/v 벤질알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 POLYSORBATE(폴리소르베이트) 80TM, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 함유하는 용액인 VPD 공용매계이다. 공용매계의 비율은 용해도 및 독성을 손상시킴 없이 크게 변화할 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 종류는 다양하다: 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제를 POLYSORBATE(폴리소르베이트) 80TM 대신 사용할 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜 부분의 크기가 변화할 수 있다; 다른 생체조화성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 즉, 폴리비닐 피롤리돈을 대신할 수 있다; 또한 다른 당이나 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
이와 별도로, 소수성 약제학적 화합물의 다른 전달계를 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀션은 소수성 약물용 전달 비히클이나 담체의 공지된 예이다. 디메틸술폭시드 같은 어떤 유기 용매 역시 사용할 수 있으나 대개는 큰 독성이 그 댓가가 된다. 추가로, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스 같은 지속 방출계를 사용하여 전달할 수 있다. 각종 지속 방출 물질이 실현되었고 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 지속 방출형 캡슐은 화학적 성질에 따라 수주 내지 100일까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 또 다른 방책을 응용할 수도 있다.
상술한 크산틴 유도체를 가용화 및 전달하는데 사용된 에멀션 중에는 미국 특허 제6,210,687호에서 검토한 것도 있다.
본 발명의 약제학적 조합물에 사용된 다수의 화합물은 약제학적 상용성이 있는 대이온을 함유하는 염으로써 제공될 수 있다. 약제학적 상용성의 염은 특별히 제한되지는 않으나 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말레인산, 숙신산 등을 포함하는 다양한 산류를 이용하여 형성할 수 있다. 염은 이에 상응하는 유리산이나 염기의 형태보다는 수성 또는 양성 용매에 대해 용해성이 더욱 큰 경향이 있다.
본 발명에 사용하기 적절한 약학 조성물은 활성 성분이 목적 달성에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 더 구체적으로, 치료학적 유효량이란 질병의 증세를 억제, 완화 또는 저하시키거나 또는 치료대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을의미한다. 치료학적 유효량은 특히 본 명세서를 참조하여 당해 분야의 기술을 가진 자라면 충분히 결정할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자 상태 측면에서의사 개인에 따라 다르게 선택할 수 있다 (예, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 전형적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 약량 범위는 환자 체중당 약 0.01 내지 1000mg/kg의 범위일 수 있다. 투약은 환자에 따라 필요하다면 1일 이상 1회 또는 2회 이상의 연속횟수가 될 수 있다.
성인 환자에 대한 KW-3902의 일일 투약법은 예를 들면 경구 투여시 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 1mg 내지 250mg, 예를 들어 5 내지 200mg, 또는 정맥, 피하 또는 근육내 투약시 0.01mg 내지 500mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 200mg, 예를 들어 1 내지 100mg으로 본 발명의 약학 조성물 또는 유리 염기로 계산시 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여할 수 있으며, 상기 조성물은 일일 1 내지 4회 투여한다. 이와 별개로 본 발명의 조성물은 연속 정맥 주입시 바람직하게는 최고 일일 400mg의 약량으로 투여할 수도 있다. 따라서 일일 총 투약량은 경구 투여시 1 내지 2000mg 이고 비경구적 투여시는 0.1 내지 400mg의 범위가 될 것이다. 바람직하게 상기 화합물은 예를 들어 1주 이상 또는 수개월이나 수년간과 같이 소정의 연속 치료기간 동안 투여하게 된다.
어떤 측면에서, KW-3902는 이뇨제와 함께 투여된다. 이러한 측면에서, 이뇨제의 약량은 표준 이뇨제 치료법을 구성하는 정도의 것이다. 당해 분야의 전문가라면 치료가 필요한 환자에게 투여할 이뇨제의 약량에 대해 잘 알고 있다. 그러나, KW-3902의 이뇨 효과 때문에 KW-3902를 다른 이뇨제와 함께 환자에게 투여하는 경우 이뇨제의 약량이 많아야 할 필요는 없다.
투약량과 간격은 조정 효과를 유지하거나 최소한의 유효 농도(MEC)를 유지하는데 충분한 활성 성분의 혈장 레벨을 제공하도록 개인에 따라 조정할 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 달라지지만 시험관내 데이터로부터 계산할 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 약량은 개인의 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 분석이나 생체분석을 혈장 농도를 결정하는데 이용할 수도 있다.
투약 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정할 수 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 상기 MEC 이상으로 혈장 레벨을 유지하는 방법을 이용하여 투여해야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관계가 없을 수도 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론, 치료 대상자, 대상자의 체중, 고통의 강도, 투여 방식 및 담당의사의 결정 등에 따라 달라질 것이다.
필요시 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 약량 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 분무 장치에 담을 수도 있다. 팩은 예를 들면 발포 팩 같은 금속이나 플라스틱 호일을 포함하기도 한다. 팩이나 분무 장치는 투여에 관한 지시설명서가 수반된다. 또한 팩이나 분무 장치는 제약품의 생산, 사용 또는 판매를 통제하는 행정 부처에서 규정한 형태의 용기 관련 주의사항이 수반되기도 하며, 이 주의사항은 인간을 위한 약물 형태 또는 수의학적 투여 형태에 대한 상기 부처의 승인 사실을 반영한다. 상기 주의사항은 예를 들면, 규정약물 또는 허가된 제품첨가물에 관한 미국 식품의약청의 승인을 라벨로 표시한 것일 수도 있다. 상용성이 있는 약제학적 담체에 제형화시킨 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하거나, 적절한 용기에 담거나, 또는 징후가 나타난 질병 상태를 치료하기 위해 라벨화 할 수 있다.
실시예 1: 체액과잉 및 신장 기능 장해를 갖는 개별 대상자의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 종합병원, 클리닉 또는의사 진료실을 찾는다. 환자는 또한 다소의 신장 기능 장해도 보인다. 정맥주사용(IV) 이뇨제 즉, IV 푸로세미드, 부메타니드 및/또는 경구용 메톨라존 등을 포함한 표준 치료법과 더불어 환자에게 또한 2.5mg의 주사형 KW-3902를 공급한다. 환자에게 2.5mg의 KW-3902 및 40mg의 푸로세미드를 24시간 또 는 필요에 따라 더욱 충분한 간격을 두고 투여한다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 15mg, 30mg 또는 60mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있거나 또는 푸로세미드를 연속 주입식으로 공급할 수 있다.
실시예 2: 표준 IV 이뇨제 치료법에 대한 내성을 가진 개별 대상자의 치료
최대량의 IV 이뇨제로 치료했으나 여전히 징후를 나타내며 체액과잉이거나, 또는 뇨의 배출이 수액 흡수보다 적은 종합병원 입원 환자를 추가 치료에 대해 평가한다. 10mg 약량의 주사형 KW-3902를 IV관을 통해 주입한다. 환자는 푸로세미드로 연속 치료하고 또한 10mg의 KW-3902를 6시간 간격으로 또는 필요에 따라 더 길거나 더 짧은 간격으로 수용한다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 15mg, 30mg, 60mg 또는 100mg으로 증가시킬 수 있거나 또는 푸로세미드를 연속 주입식으로 공급할 수 있다.
실시예 3: 체액과잉 개별 대상자의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 종합병원, 클리닉 또는의사 진료실을 찾는다. IV 이뇨제 즉, IV 푸로세미드, 부메타니드 및/또는 경구용 메톨라존 등을 포함한 표준 치료법과 더불어 환자 에게 또한 2.5mg의 주사형 KW-3902를 공급한다. 환자에게 2.5mg의 KW-3902 및 40mg의 푸로세미드를 24시간의 간격을 두고 투여하거나 또는 푸로세미드를 연속 주입식으로 공급할 수 있다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 15mg, 30mg 또는 60mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있다. 이 치료는 신장 기능 장해를 앓거나 앓지 않는 환자에게 이용할 수 있다.
실시예 4: 체액과잉 및 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가 스스로 의사 진료실이나 클리닉을 찾는다. 이 환자는 이미 경구 이뇨제를 포함하여 체액 평형을 관리하기 위해 고약량의 이뇨제를 필요로 하는 치료를 받았다. 환자는 현재 신장 기능 저하를 나타낸다. 다른 이뇨제 치료법과 함께 환자에게 5mg의 경구 KW-3902를 일일 1회 처방한다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 경구복용량을 15mg, 30mg, 60mg, 80mg 또는 100mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있다.
실시예 5: 체액과잉 개별 대상자의 치료
말초부위 부종, 호흡곤란 및/또는 기타의 징후나 증세로 나타나는 체액과잉 환자가의사 진료실이나 클리닉을 찾는다. 이 환자는 이미 경구 이뇨제를 포함하여 체액 평형을 관리하기 위해 고약량의 이뇨제를 필요로 하는 치료를 받았다. 신장 기능 장해의 발병을 지연 또는 예방하거나 또는 고약량의 표준 이뇨제의 사용 필요성을 지연시키기 위해, 환자에게 이뇨제 치료법과 함께 5mg의 경구 KW-3902를 일일 1회 처방한다. 환자의 수액 흡수 및 배출, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 경구복용량을 15mg, 30mg, 60mg, 80mg 또는 100mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있다.
실시예 6: 충혈성 심장 마비 개별 대상자의 치료
충혈성 심장 마비 환자가 의사 진료실이나 클리닉을 찾는다. 이 환자에게는 체액 평형을 관리하기 위해 경구 이뇨제를 포함하는 치료법이 적용된다. 신장 기능 장해의 발병을 지연 또는 예방하거나 또는 고약량의 표준 이뇨제의 사용 필요성을 지연시키기 위해, 환자에게 이뇨제 치료법과 함께 5mg의 경구 KW-3902를 일일 1회 처방한다. 환자의 수액 레벨, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 경구복용량을 15mg, 30mg, 60mg, 80mg 또는 100mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로 세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있다.
실시예 7: 충혈성 심장 마비 개별 대상자의 치료
충혈성 심장 마비 환자가 의사 진료실이나 클리닉을 찾는다. 이 환자에게는 체액 평형을 관리하기 위해 경구 이뇨제를 포함하는 치료법이 적용된다. 전체적인 건강 상태 (예, CHF 로 인한 질병율 또는 사망율)를 개선하기 위해, 추가로 환자에게 이뇨제 치료법과 함께 5mg의 경구 KW-3902를 일일 1회 처방하거나 또는 유사량의 KW-3902를 정맥주사로 투여한다. 환자의 수액 레벨, 뇨의 양, 혈청 및 뇨 크레아티닌 레벨, 전해질 및 심장 기능 등을 관찰한다.
담당의사의 재량으로, KW-3902의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 15mg, 30mg, 60mg, 80mg 또는 100mg으로 증가시킬 수 있다. 덧붙여서, 푸로세미드의 약량은 치료 과정 또는 초기 투약시 60mg, 80mg, 100mg, 120mg, 140mg 또는 160mg으로 증가시킬 수 있다.

Claims (25)

  1. 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그(prodrug), 및 비-아데노신형(non-adenosine) 변형 이뇨제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 이뇨제는 근위 이뇨제(proximal diuretic)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 이뇨제는 루프계(loop) 이뇨제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 이뇨제는 원위(distal) 이뇨제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 이뇨제는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 프로세미드(furosemide), 토르세미드(torsemide), 부메타니드(bumetanide), 에타크리닉산(ethacrynic acid), 피레타니드(piretanide), 노르세미드(norsemide), 스피로놀락 톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene) 및 아밀로리드티아지드(amiloridethiazide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 상기 환자에게 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 동물에 대한 이뇨 효과 유발 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 동물은 표준 이뇨 치료법에 대한 내성을 가진 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 제 2약학 조성물은 이뇨제인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 이뇨제는 히드로클로로티아지드, 프로세미드, 토르세미드, 부메타니드, 에타크리닉산, 피레타니드, 노르세미드, 스피로놀락톤, 트리암테렌 및 아밀로리드 티아지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 이뇨제는 KW-3902의 투여에 뒤이어 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 이뇨제는 KW-3902와 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 이뇨제는 KW-3902보다 앞서서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 비-아데노신형 변형 이뇨제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에 대한 비-아데노신형 변형 이뇨제의 이뇨 효과 유지 또는 회복 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 이뇨제가 프로세미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 환자는 신장 기능 장해를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 환자는 신장 기능 장해를 앓고 있지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 상기 환자에게 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 이뇨 효과를 유발할 수 있는 제 2약학 조성물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 환자의 신장 기능 유지 또는 회복 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 제 2약학 조성물은 루프계 이뇨제 및 원위 이뇨제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 제 1항의 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 환자에 대한 이뇨 작용 유발 방법.
  20. 제 18항에 있어서,
    상기 환자는 표준 이뇨 치료법에 대한 내성을 가진 것을 특징으로 하는 방법.
  21. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 비-아데노신형 변형 이뇨제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 체액과잉(fluid overload) 또는 충혈성 심장마비(CHF) 환자에 대한 신장 기능 장해 발병의 지연 또는 예방 방법.
  22. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 비-아데노신형 변형 이뇨제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, CHF를 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  23. (a) 치료가 필요한 환자를 확인하는 단계, 및
    (b) 치료학적 유효량의 KW-3902, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 대사물질 또는 프로드러그를 비-아데노신형 변형 이뇨제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 환자에 대한 전 체적인 건강 상태 개선, 질병율 감소 또는 사망율 감소 방법.
  24. 제 23항에 있어서,
    상기 환자는 CHF를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서,
    상기 환자는 신장 기능 장해를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
NZ543109A (en) * 2003-04-25 2008-06-30 Novacardia Inc Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
JP2007504136A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
BRPI0509753A (pt) * 2004-04-16 2007-10-16 Novacardia Inc composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular
CA2597460A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
JP2008536919A (ja) * 2005-04-22 2008-09-11 ノヴァカーディア，インク． 医薬組成物のエマルションの製造
AU2006325984A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Easily absorbed oral preparation containing xanthine derivative
WO2007117549A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
EP2035009A1 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
EP2035092A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Use of kw-3902 for achieving diuresis in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416810C (sv) 1977-10-14 1982-05-11 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4769377A (en) * 1983-02-18 1988-09-06 The Johns Hopkins University Adenosine receptor antagonists
DE8817122U1 (ko) * 1988-12-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
SE9000207L (sv) 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
WO1993000081A1 (en) 1991-06-28 1993-01-07 Sepracor, Inc. Optically pure s(-) nadolol for treatment of cardiovascular disorders
CA2093403C (en) 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
TW252044B (ko) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4238367A1 (de) * 1992-11-13 1994-05-19 Boehringer Ingelheim Kg Diuretisches Mittel
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
CN1049117C (zh) 1994-09-16 2000-02-09 赵明玉 预防和治疗偏头痛的偏头痛片
ATE240734T1 (de) * 1995-07-26 2003-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
EP0958821B1 (en) 1996-08-07 2004-11-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fat emulsion containing xanthine derivative
DE19816857A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6187780B1 (en) * 1998-04-16 2001-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity
US20020115687A1 (en) 1998-04-24 2002-08-22 Evan Beckman Method and composition for restoring diuretic and renal function
AU3757999A (en) * 1998-04-24 1999-11-16 Biogen, Inc. Adenosine a1 receptor antagonist containing composition and method for restoringdiuretic and renal function
EP0970696A1 (en) 1998-05-05 2000-01-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Combination of loop diuretics with adenosine A1-receptor antagonists
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
MEP42208A (en) * 1999-11-12 2011-02-10 Biogen Idec Inc Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
WO2001034604A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
US20050038017A1 (en) * 1999-12-22 2005-02-17 Wolff Andrew A. Method and composition for restoring diuretic and renal function
AU2002219977B2 (en) * 2000-12-01 2008-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists
WO2002049645A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Novartis Ag Therapeutic combination of amlodipine and benazepril
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
NZ543109A (en) * 2003-04-25 2008-06-30 Novacardia Inc Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2005000294A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Pharmacia Corporation Selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
BRPI0509753A (pt) * 2004-04-16 2007-10-16 Novacardia Inc composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular
EP1751159A2 (en) * 2004-04-28 2007-02-14 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
WO2007117549A2 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
EP2035092A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Use of kw-3902 for achieving diuresis in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
EP2035009A1 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
JP2010501557A (ja) * 2006-08-22 2010-01-21 ノヴァカーディア，インク． 血液脳関門を通過しないｋｗ−３９０２コンジュゲート

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