JPH0532635A - ヒスタミン誘導体の治療への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、この誘導体の医薬としての使用 - Google Patents
ヒスタミン誘導体の治療への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、この誘導体の医薬としての使用Info
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- JPH0532635A JPH0532635A JP3109707A JP10970791A JPH0532635A JP H0532635 A JPH0532635 A JP H0532635A JP 3109707 A JP3109707 A JP 3109707A JP 10970791 A JP10970791 A JP 10970791A JP H0532635 A JPH0532635 A JP H0532635A
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ヒスタミン受容体Ｈ3 に拮抗作用を有するＳ
−〔２-(4(5)−イミダゾリル)-エチル〕イソチオウレア
および新規化合物 【化１】 の医薬として使用。 【効果】 精神安定剤、催眠剤、麻酔剤、鎮静剤、抗不
安剤、抗喘息剤、特に抗気管支炎剤、皮膚または目の抗
炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用される。
−〔２-(4(5)−イミダゾリル)-エチル〕イソチオウレア
および新規化合物 【化１】 の医薬として使用。 【効果】 精神安定剤、催眠剤、麻酔剤、鎮静剤、抗不
安剤、抗喘息剤、特に抗気管支炎剤、皮膚または目の抗
炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒスタミン誘導体の治療
への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、これらの誘導
体の医薬としての使用とに関するものである。
への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、これらの誘導
体の医薬としての使用とに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】S-[2-(4 (5)-イミダゾリル)-エチル]イ
ソチオウレア (S-[2-(4(5)-imidazolyl)-ethyl]isothio
urea) （化合物Ｉ）はイギリス特許出願第 1,296,544号
に記載されている。この特許には上記化合物が動物にお
いてヒスタミン作用の拮抗剤、特に胃の分泌に対する拮
抗剤となることが記載されている。この化合物を麻酔を
かけたラットの胃に体重１kg当たり８〜256 μモルの投
与量で潅注すると、ヒスタミンで刺激された胃酸の分泌
が抑制される。ガヌラン(C. R. Ganellin)の J. Med. C
hem. 1981、24、913 および Medicinal Chemistry第６
章、第93〜118 頁 (Academic Press Inc. London, 198
5)によると、上記化合物のラットの胃の分泌に対するヒ
スタミンの50％抑制投与量は 200μモル/kg であり、大
量投与しないとヒスタミン作用を抑制しない。従って、
この著者は上記化合物Ｉはヒスタミンの十分に強い拮抗
剤ではなく、さらに有効な化合物を研究する必要がある
としている。また、スターク (Sterk)達は、 Agents an
d Actions, 1986、18、 137およびArch. Pharm. 1986
、319, 624 において、上記化合物Ｉは極めて高濃度
（約0.1 mM) でのみヒスタミンの受容体Ｈ2を刺激する
部分的（50％）な拮抗剤であると記載している。このよ
うに、上記化合物はＨ2 の部分的で弱い拮抗剤であり、
また多量に投与しなければならないため治療で有効に用
いることはできないと考えられてきた。そのため薬学的
研究は余り行われてこなかった。1983年に、アラング(A
rrang)達によって、Ｈ3 と呼ばれる第３のヒスタミン受
容体の存在が明らかになった (Nature, 1983、302, 83
2)。
ソチオウレア (S-[2-(4(5)-imidazolyl)-ethyl]isothio
urea) （化合物Ｉ）はイギリス特許出願第 1,296,544号
に記載されている。この特許には上記化合物が動物にお
いてヒスタミン作用の拮抗剤、特に胃の分泌に対する拮
抗剤となることが記載されている。この化合物を麻酔を
かけたラットの胃に体重１kg当たり８〜256 μモルの投
与量で潅注すると、ヒスタミンで刺激された胃酸の分泌
が抑制される。ガヌラン(C. R. Ganellin)の J. Med. C
hem. 1981、24、913 および Medicinal Chemistry第６
章、第93〜118 頁 (Academic Press Inc. London, 198
5)によると、上記化合物のラットの胃の分泌に対するヒ
スタミンの50％抑制投与量は 200μモル/kg であり、大
量投与しないとヒスタミン作用を抑制しない。従って、
この著者は上記化合物Ｉはヒスタミンの十分に強い拮抗
剤ではなく、さらに有効な化合物を研究する必要がある
としている。また、スターク (Sterk)達は、 Agents an
d Actions, 1986、18、 137およびArch. Pharm. 1986
、319, 624 において、上記化合物Ｉは極めて高濃度
（約0.1 mM) でのみヒスタミンの受容体Ｈ2を刺激する
部分的（50％）な拮抗剤であると記載している。このよ
うに、上記化合物はＨ2 の部分的で弱い拮抗剤であり、
また多量に投与しなければならないため治療で有効に用
いることはできないと考えられてきた。そのため薬学的
研究は余り行われてこなかった。1983年に、アラング(A
rrang)達によって、Ｈ3 と呼ばれる第３のヒスタミン受
容体の存在が明らかになった (Nature, 1983、302, 83
2)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、驚くべき
ことに、上記化合物Ｉは前記受容体Ｈ2 に作用する濃度
の約 100,000分の１の濃度に対応する約１ナノモル程度
の濃度でこの受容体Ｈ3 に対する完全なヒスタミン拮抗
剤となることを発見した。本発明者はさらに、下記〔化
２〕：
ことに、上記化合物Ｉは前記受容体Ｈ2 に作用する濃度
の約 100,000分の１の濃度に対応する約１ナノモル程度
の濃度でこの受容体Ｈ3 に対する完全なヒスタミン拮抗
剤となることを発見した。本発明者はさらに、下記〔化
２〕：
【化２】
で表されるＮ−メチル化誘導体（化合物II）はＨ3 の完
全拮抗剤であり、インビボでも強力（ＥＧ50＝10nM) 且
つ有効であるということを発見した。この化合物IIはヒ
スタミンよりも約６倍強力である。
全拮抗剤であり、インビボでも強力（ＥＧ50＝10nM) 且
つ有効であるということを発見した。この化合物IIはヒ
スタミンよりも約６倍強力である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の第一の
対象は、Ｓ−〔２-(４（５)-イミダゾリル) エチル〕イ
ソチオウレア（化合物Ｉ）を含むヒスタミンの受容体Ｈ
3 に拮抗作用を有する医薬にある。
対象は、Ｓ−〔２-(４（５)-イミダゾリル) エチル〕イ
ソチオウレア（化合物Ｉ）を含むヒスタミンの受容体Ｈ
3 に拮抗作用を有する医薬にある。
【０００５】本発明の第二の対象は、有効投与量として
約0.1 〜10mg／kg、特に 0.3〜３mg／kg、好ましくは約
１mg／kgの量のＳ−〔２-(４（５)-イミダゾリル) エチ
ル〕イソチオウレア（化合物Ｉ）を含むヒスタミンの受
容体Ｈ3に拮抗作用を有する医薬にある。この医薬は、
上記化合物Ｉを適当なビヒクルに１〜100 ナノモル／リ
ットルの濃度で含む皮膚または目への局部塗布剤または
エアゾルにすることもできる。
約0.1 〜10mg／kg、特に 0.3〜３mg／kg、好ましくは約
１mg／kgの量のＳ−〔２-(４（５)-イミダゾリル) エチ
ル〕イソチオウレア（化合物Ｉ）を含むヒスタミンの受
容体Ｈ3に拮抗作用を有する医薬にある。この医薬は、
上記化合物Ｉを適当なビヒクルに１〜100 ナノモル／リ
ットルの濃度で含む皮膚または目への局部塗布剤または
エアゾルにすることもできる。
【０００６】本発明の第三の対象は、精神安定剤、催眠
薬、麻酔薬(agent sedatif) 、鎮静剤、抗不安剤(agent
antiolytique)、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または
目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用されるＳ−
〔２-(４(5)-イミダゾリル)-エチル〕イソチオウレアを
含む医薬組成物にある。この医薬組成物での化合物Ｉの
有効投与量は約 0.1〜10 mg/kg、特に 0.3〜３ mg/kg、
好ましくは約１ mg/である。
薬、麻酔薬(agent sedatif) 、鎮静剤、抗不安剤(agent
antiolytique)、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または
目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用されるＳ−
〔２-(４(5)-イミダゾリル)-エチル〕イソチオウレアを
含む医薬組成物にある。この医薬組成物での化合物Ｉの
有効投与量は約 0.1〜10 mg/kg、特に 0.3〜３ mg/kg、
好ましくは約１ mg/である。
【０００７】本発明の第四の対象は下記 [化３] で表さ
れる新規な化合物IIにある：
れる新規な化合物IIにある：
【化３】
【０００８】本発明の第五の対象は、上記化合物IIを含
むヒスタミンの受容体Ｈ3 に拮抗作用を有する医薬にあ
る。この医薬での化合物IIの有効投与量は約１〜50 mg/
kg、特に３〜30 mg/kg、好ましくは約 10 mg/kg であ
る。この医薬は、上記化合物IIを適当なビヒクルに10ナ
ノモル／リットル〜１マイクロモル／リットルの濃度で
含む皮膚または目への局部塗布剤またはエアゾルにする
こともできる。
むヒスタミンの受容体Ｈ3 に拮抗作用を有する医薬にあ
る。この医薬での化合物IIの有効投与量は約１〜50 mg/
kg、特に３〜30 mg/kg、好ましくは約 10 mg/kg であ
る。この医薬は、上記化合物IIを適当なビヒクルに10ナ
ノモル／リットル〜１マイクロモル／リットルの濃度で
含む皮膚または目への局部塗布剤またはエアゾルにする
こともできる。
【０００９】本発明の第五の対象は、精神安定剤、催眠
薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎
剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として
使用される上記化合物IIを含む医薬組成物にある。この
医薬組成物での化合物IIの有効投与量は、約１〜50 mg/
kg、特に３〜30 mg/kg、好ましくは約 10 mg/kg であ
る。上記化合物ＩおよびIIは薬理学上許容できる賦形剤
またはビヒクルと組み合わせて、ヒトの精神安定剤、催
眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、特に気管
支炎剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤と
して投与することができる。
薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎
剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として
使用される上記化合物IIを含む医薬組成物にある。この
医薬組成物での化合物IIの有効投与量は、約１〜50 mg/
kg、特に３〜30 mg/kg、好ましくは約 10 mg/kg であ
る。上記化合物ＩおよびIIは薬理学上許容できる賦形剤
またはビヒクルと組み合わせて、ヒトの精神安定剤、催
眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、特に気管
支炎剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤と
して投与することができる。
【００１０】
【作用・効果】上記化合物Ｉに前記のような予期されな
かった特性があるということは、脳の断片からの内生ヒ
スタミンの放出および合成に対して抑制作用があるとい
うことによって証明されている（アラング(Arrang)達の
“Nature" 1983、302, 832 )。すなわち、この化合物Ｉ
はヒスタミンより62倍強力であり、現在までに知られて
いるＨ3 の拮抗剤の中で最も強力なものである。さら
に、この化合物Ｉは３mg／kgの経口投与するだけでラッ
トの脳内のヒスタミン合成を最大限に抑制する効果を示
す（アラング(Arrang)達の "Nature" 1987302, 117に記
載の方法で測定) ので、脳の血液障壁を容易に克服する
ことができる。同様に、肺のような各種の周辺器官内で
のヒスタミン合成を極めて微量で抑制することができ
る。化合物ＩおよびIIは、イギリス特許出願第 1,296,5
44号に記載の方法またはそれと類似の方法によって合成
することができる。本発明の医薬組成物は、経口、非経
口または局部投与用に一般に用いられている賦形剤やビ
ヒクルに本発明の化合物を配合することによって調整す
ることができる。
かった特性があるということは、脳の断片からの内生ヒ
スタミンの放出および合成に対して抑制作用があるとい
うことによって証明されている（アラング(Arrang)達の
“Nature" 1983、302, 832 )。すなわち、この化合物Ｉ
はヒスタミンより62倍強力であり、現在までに知られて
いるＨ3 の拮抗剤の中で最も強力なものである。さら
に、この化合物Ｉは３mg／kgの経口投与するだけでラッ
トの脳内のヒスタミン合成を最大限に抑制する効果を示
す（アラング(Arrang)達の "Nature" 1987302, 117に記
載の方法で測定) ので、脳の血液障壁を容易に克服する
ことができる。同様に、肺のような各種の周辺器官内で
のヒスタミン合成を極めて微量で抑制することができ
る。化合物ＩおよびIIは、イギリス特許出願第 1,296,5
44号に記載の方法またはそれと類似の方法によって合成
することができる。本発明の医薬組成物は、経口、非経
口または局部投与用に一般に用いられている賦形剤やビ
ヒクルに本発明の化合物を配合することによって調整す
ることができる。
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(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ
ＡＣＬ
ＡＥＭ
(72)発明者 ジヤン シヤルル シユワルツ
フランス国 75014 パリ ヴイラ スウ
ラ ９
(72)発明者 モニク ガルバル
フランス国 75017 パリ ブルバール
グヴオン サン シル 26
(72)発明者 ジヤン ミシエル アラン
フランス国 91190 ジフ シユール イ
ヴエツト レジダンス ドユ シヤトー
ドウ クルセル 11
(72)発明者 シヤロン ロビン ジヤネリン
イギリス国 ハートフオードシヤー エー
エル６ オーテイーデイー ウエルウイン
キンウツド ブライアリー ウツド エ
ンド（番地なし）
(72)発明者 ジヤンヌ マリー ルコント
フランス国 75003 パリ リユ デ フ
ラン−ブルジヨワ 30
Claims (9)
- 【請求項１】Ｓ−〔２-(４（５)-イミダゾリル）−エチ
ル〕イソチオウレアを含むヒスタミンの受容体Ｈ3 に拮
抗作用を有する医薬。 - 【請求項２】有効投与量として約0.1 〜10mg／kg、特に
0.3〜３mg／kg、好ましくは約１mg／kgの量のＳ−〔２
-(４（５)-イミダゾリル) エチル〕イソチオウレアを含
むヒスタミンの受容体Ｈ3 に拮抗作用を有する医薬。 - 【請求項３】精神安定剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗
不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または目の抗炎
症剤または胃の抗潰瘍剤として使用されるＳ−〔２-(４
(5)-イミダゾリル) エチル〕イソチオウレアを含む医薬
組成物。 - 【請求項４】精神安定剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗
不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または目の抗炎
症剤または胃の抗潰瘍剤として使用されるＳ−〔２-(４
(5)-イミダゾリル) エチル〕イソチオウレアを約0.1 〜
10mg／kg、特に0.3 〜３mg／kg、好ましくは約１mg／kg
の量の有効投与量で含む医薬組成物。 - 【請求項５】下記〔化１〕で表される化合物： 【化１】
- 【請求項６】請求項５に記載の化合物を含むヒスタミン
の受容体Ｈ3 に拮抗作用を有する医薬。 - 【請求項７】請求項５に記載の化合物を有効投与量とし
て約１〜50 mg/kg、特に 0.3〜30mg/kg 、好ましくは約
10mg/kg の量で含むヒスタミンの受容体Ｈ3 に拮抗作用
を有する医薬。 - 【請求項８】請求項５に記載の化合物を含む精神安定
剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗
気管支炎剤、皮膚または目の抗炎症剤または胃の抗潰瘍
剤として使用される医薬組成物。 - 【請求項９】請求項５に記載の化合物を約１〜50 mg/k
g、特に 0.3〜30 mg/kg、好ましくは約 10 mg/kg の量
の有効投与量で含む精神安定剤、催眠薬、麻酔薬、鎮静
剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、皮膚または目
の抗炎症剤または胃の抗潰瘍剤として使用される医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| FR9004861 | 1990-04-13 | ||
| FR9004861A FR2660862B1 (fr) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | Application therapeutique de derives de l'histamine, nouveau derive de l'histamine et utilisation de ces derives pour la preparation de medicaments. |
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