KR20000029975A

KR20000029975A - 히스타민수용체길항제의배합물을사용한상부기도알레르기반응의치료

Info

Publication number: KR20000029975A
Application number: KR1019997001226A
Authority: KR
Inventors: 크루트너윌리암; 헤이존에이
Original assignee: 둘락 노먼 씨.; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2000-05-25
Also published as: BR9711149A; TW200427450A; NZ334063A; JP2003095979A; NO990706D0; AU3973397A; EP0920315B1; CN1152682C; MY116130A; HUP9904362A2; NO990706L; JP3638289B2; PE100298A1; CA2263163A1; CZ43299A3; EP0920315A1; TR199900326T2; ZA977263B; CN1233179A; TWI221768B

Abstract

본 발명에서는 (a) 항히스타민성 유효량의 히스타민 H₁수용체 길항제; 및 (b) 비내 충혈제거 효과를 제공하기에 충분한 양의 히스타민 H₃수용체 길항제로 치료함으로써 비염 증상을 경감시킨다. 성분들을 단일 투여형으로 함께 투여하거나 동일하거나 상이한 투여형으로 별도로 투여하여 두 성분의 치료학적 전신성 수준을 유지할 수 있다.

Description

히스타민 수용체 길항제의 배합물을 사용한 상부 기도 알레르기 반응의 치료{Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists}

발명으로의 도입

본 발명은 포유동물의 기도에서의 알레르기-유도된 반응을 치료하기 위한 조성물 및 알레르기-유도된 기도 반응의 치료 방법에 관한 것이다.

알레르기는 대다수의 집단에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 특정 개체에서의 알레르기 반응은 다양한 환경 요인에 의해 야기될 수 있는데, 이 중 일부는 연중 존재하고 그 이외에는 특성상 대부분 계절적으로 나타난다. 대부분 인식하고 있지는 못하지만, 알레르기 반응에 의한 세계적인 생산성 손실은 경제적으로 매우 심각하다.

계절성 알레르기 비염의 임상학적 증상은 전형적으로 코 가려움 및 과민상태, 재채기 및 수양성 비루를 포함하고, 종종 비내 충혈을 동반한다. 연중 알레르기 비염의 임상학적 증상도 유사하나, 단지 코막힘이 보다 두드러질 수 있다. 또한 기타 유형의 알레르기 비염은 식도 및/또는 눈의 가려움, 유루 및 눈 주위의 부종과 같은 기타 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 귀찮은 정도에서 미미한 정도까지 강도가 다양할 수 있다. 기타 유형의 비염은 동일 유형의 증상을 나타낸다.

세포 수치에서, 비염의 메카니즘은 중요한 연구 대상이 되어 왔다. 기타 방법 외에, 메카니즘은 피부, 폐, 장기 및 혈관 내막과 같은 전신에 위치한 유선 세포의 분비성 과립으로 합성되고 저장되는 히스타민[2-(4-이미다졸릴)에틸아민]의 방출을 포함하는 것으로 알려져 있다. 유선 세포 히스타민은 순간적인 과민성 반응의 조정자이다. 비점막내 유선 세포로부터 방출된 후에 일차적으로 히스타민 H₁수용체를 통해 작용하는, 히스타민은 점액 분비 및 혈관확장을 일으키고, 혈관 투과성을 증가시키며, 가려움증을 유도하고 감각-신경 자극에 의해 재채기를 유발한다. 방출된 히스타민은 또한 저혈압증, 빈박, 조홍 및 두통을 포함하는 증상을 야기시킬 수 있다. 또한 히스타민 H₂수용체(전형적으로 활성화되어 위산 분비를 증가시킴)가 알레르기 반응을 초래할 수 있음에도 불구하고, 이의 효과는 현재 심각한 것으로 여겨지지 않는다.

히스타민 H₃수용체는 교감 신경계에서 발견되는데, 여기서 이들은 교감신경의 신경전달을 중재하고 교감 신경계의 통제하에 다양한 말단 기관 반응을 감쇠시킨다. 구체적으로, 히스타민에 의한 H₃수용체 활성은 카파시탄스(capacitance) 혈관 및 논레피네프린(nonrepinephrine) 방류에 대한 저항을 감쇠시켜 혈관확장을 초래한다.

비염의 제1 증상은 H₁수용체에서 활성을 나타내는 것으로 여겨진다. 사실상, 잘 알려진 약제인 클로르페니르아민 말레에이트를 포함하는 일련의 "항히스타민" H₁수용체 길항제에 의해 1940년대 이후에 경감되었다. 보다 최근에 개발된 약제는 바람직하지 않은 부작용 정도가 보다 낮은 H₁수용체 길항제 활성을 제공하는데, 그 중 가장 주목할만한 것은 최면 및 항콜린성 효과를 크게 감소시키는 성향을 갖는다는 것이다. 이는 혈액 수액 관문을 통과하는 이들의 감소된 능력 뿐만 아니라 H₁수용체에 대한 이들 약물의 보다 높은 선택성을 초래하는 것으로 여겨진다. 일반적으로, H₁수용체 길항제 중 어느 것도 H₂또는 H₃수용체에 대해 두드러진 효과를 갖지 않는 것으로 알려져 있다.

H₁수용체 길항제는 재채기, 가려움, 콧물 및 초기 알레르기 반응의 기타 증상을 예방 및 경감시키는데 효과적인 것으로 입증되었으나, 알레르기 반응의 후기 단계의 특징인 코막힘을 경감시키는데 매우 효과적인지는 밝혀지지 않았다. 따라서 α-아드레노셉터 효능제로서 작용하는 페닐프로판올아민 또는 슈도에페드린과 같은 교감신경흥분성 아민 충혈제거제를 동시에 투여하는 것이 통상적인데, H₁수용체 길항제와 교감신경흥분성 아민 충혈제거제를 둘 다 함유하는 다수의 배합 산물은 시판 중이다. 그러나, 초조, 불면증, 빈박, 협심증 및 고혈압을 포함하는 종종 관찰되는 중추 신경계 및 심혈관 부작용으로 인해, 모든 알레르기 환자가 이러한 충혈제거제를 사용해야하는 것은 아니다.

문헌[참조: U.S. 특허 제5,217,986호 및 제5,352,707호, Pomponi et al.]에는 H₃수용체 결합 활성이 두드러지나, H₁수용체 길항제 활성은 지니지 않는 특정 화합물이 비염 및 기도 충혈을 포함하는 질환을 치료할 수 있는 능력을 나타내는 것으로 기재되어 있다. 그러나 이러한 제안은 임상학적으로 관찰되지도, 또는 지지되지도 않는다.

비내 충혈을 포함하는 모든 통상적인 증상을 경감시키지만, 신경계 또는 심혈관 역효과를 나타내지 않으면서 알레르기 비염 치료에 이용되는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 하나 이상의 히스타민 H₁수용체 길항제와 하나 이상의 히스타민 H₃수용체 길항제와의 배합물을 포함하는, 알레르기 비염의 증상을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명에는 비내 충혈제거 효과를 제공하기에 충분한 양의 하나 이상의 히스타민 H₃수용체 길항제와 함께 항히스타민 양의 하나 이상의 히스타민 H₁수용체 길항제를 순환계에 보유함을 포함하는, 알레르기 비염 증상의 치료 방법이 포함되어 있다.

본 발명의 목적에 있어서 "항히스타민" 효과는 전형적으로 비염 환자에게 H₁수용체 길항제를 투여함으로써 수득되는 것으로 고려되는 증상 경감, 예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니나, 재채기, 눈 및 코의 가려움, 콧물 및 협심증의 감소인 것으로 고려된다. 이러한 항히스타민 효과는 특히 비내 충혈 증상의 상당한 경감을 포함하지는 않는다.

다수의 화학 물질은 히스타민 H₁수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 다수의 유용 화합물은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로 분류될 수 있다. 대표적인 H₁수용체 길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘(SCH-34117로 알려져 있음), 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리페렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘을 포함하는데, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 화합물들은 기네아 피그 회장의 히스타민에 대한 수축 반응의 특이적 차단을 포함하는, 공지된 방법으로 H₁수용체에서의 활성을 측정하여 쉽게 평가될 수 있다.

현재 알려진 히스타민 H₃수용체 길항제는 화학적으로 쉽게 분류될 수 없으나 티오페라미드, 임프로미딘, 부리마미드, 클로벤프로피트, 임펜타민, 미페티딘, S-소프로미딘, R-소프로미딘, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 및 클로자핀을 포함하는데, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 화합물은 문헌[참조: U.S. 특허 제5,352,707호]에 기술되어 있는 기네아 피그 뇌막 분석 및 기네아 피그 신경원 회장 수축 분석을 포함하는, 공지된 방법으로 H₃수용체에서의 활성을 측정하여 쉽게 평가될 수 있다. 기타 유용한 분석은 랫트 뇌막을 사용하며 문헌[참조: West et al., "Identification of Two H₃-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, Vol. 38, pages 610-613 (1990)]에 기술되어 있다.

특히 유용한 스크리닝 분석을 통해 기네아 피그 뇌막내 부위로의 결합을 측정한다. 이러한 시험은 문헌[참조: Korte et al., "Characterization and Tissue Distribution of H₃Histamine Receptors in Guinea Pigs by N^α-Methylhistamine", in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 168, pages 979-986 (1990)]에 상세히 기술되어 있고, 시험 화합물에 의한 조직으로부터의 결합된 방사선표지된 N^α-메틸히스타민의 치환을 측정한다. 결과를 "K_i" 값(단위 nM)으로 표현하는데, 이 값은 H₃수용체 시스템상의 H₃길항제에 대한 해리 상수 또는 수용체에 대한 길항제 친화성 지수인 것으로 여겨질 수 있다. 본 발명자들은 제시된 H₃길항제 농도에 대한 본 발명에서의 충혈제거 활성이 길항제에 대한 분석에서 수득된 K_i값이 감소할수록 증가하는 것으로 예측될 수 있음을 입증하였다. 일반적으로, 약 200nM 이하의 K_i값은 본 발명에 있어서 H₃길항제로서 유용한 약제에 필요할 것으로 여겨진다. 보다 바람직하게는, 약제는 100nM 이하의 K_i값을 나타낼 수 있다.

상기 모든 약제들은 약제학적으로 적합한 염, 에스테르의 형태 또는 기타 형태로 사용할 수 있는데, 여기서 약제의 용해성 또는 기타 특성은 바람직하게는 제조상 편의를 위해 변형시켜야 한다.

특정 처리 이론으로 한정하고자 하는 바는 아니나, 일반적으로 기도 혈관의 증후성 신경지배가 혈관수축을 초래하는 것으로 여겨지는데, 이는 기도 저항성 및 충혈을 방해할 수 있다. 그러나 알레르기 질환에서와 같이 유선 세포 활성 및 히스타민 방출의 질환에서, 방출된 히스타민은 교감신경 말단에 위치한 H₃수용체에 작용하여 교감 신경전달을 억제하고 노레피네프린의 충혈제거 효과 뿐만 아니라 알레르기 질환의 기타 증상을 야기시키는 H₁수용체를 활성화를 방해한다.

H₁수용체를 차단하는 항히스타민은 노레피네프린 방출의 H₃수용체-중재된 억제를 길항시키지 않으므로, 일반적으로 기류 제한 및 충혈을 촉진시키는데 있어서의 히스타민 작용에 대해 활성이 없다.

본 발명의 배합물의 충혈제거 효과는 체내 기타 부위를 제외한 비내 충혈 부위에서 천연 내재성 충혈제거제인 노레피네프린의 방출을 강화시키는 항-H₃활성에 존재하는 것으로 여겨지므로, 전신성 심혈관 효과는 관찰되지 않는다. 항알레르기성 효과는 일차적으로 치료의 항-H₁활성에 존재한다.

항히스타민성 및 충혈제거 효과를 수득하기 위한 H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제의 투여량은 사용되는 정확한 화합물의 활성에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로, 각각의 화합물 약 1 내지 약 1000㎎을 1회 투여량으로 투여할 수 있다. 화합물을 단일 투여 제제로 배합하거나, 별도의 투여형으로 투여할 수 있고, 이는 고체(예: 정제, 캡슐, 샤셋 등), 액체(예: 용액 또는 현탁액) 또는 화합물 중 하나 또는 둘 다에 대한 흡입 에어로졸일 수 있다. 고체 화합물이 전형적으로 경구 투여될 수 있는데 반해, 액체는 경구 또는 주사로 투여될 수 있다. 좌약과 같은 기타 투여형이 또한 유용하다.

별도의 투여를 위한 H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제의 적정량, 및 적합한 투여 섭생을 적합한 임상학적 시도로 각각의 배합물에 대해 측정할 수 있다. 이상적으로, 각각의 약제는 복용 후에 유사한 작용 기간을 가질 수 있는데, 이는 종종 제거 반감기 및 증상 경감의 임상학적 관찰에 의해 나타난다. 그러나, 각각의 약제 작용 기간이 제시된 배합물의 막과 비교적 상이할 경우, 제제로부터 성분의 방출 역학을 억제시켜 이의 활성을 연장시키는 것과 같은 대체 제조 기술을 제시하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기술은 약제학적 제제 기술 분야에 충분히 공지되어 있다. 그러나, 가장 저렴한 투여 섭생은 H₁및 H₃수용체 길항제를 각각 투여하고, 상기 두 약제의 치료학적 전신성 수준을 유지하기 위해 필요한 만큼 투여 횟수 및 강도를 사용함을 포함할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 기술할 수 있으나, 청구된 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 바는 아니다. 실시예에서, 조성 백분율은 달리 명확하게 지시하지 않는한 중량%이다.

실시예 1

기류에 대한 비내 기도 저항성의 목적 장치를 사용하여 비내 충혈의 유발 및 경감를 입증한다.

성숙한 고양이를 나트륨 펜토바르비탈의 복강내 주입으로 마취시킨다. 우측 대퇴골 동맥 및 정맥에 혈압 변환기를 사용한 혈압 측정 및 약제 투여를 위해 캔뉼라를 삽입시킨다. 동물을 정맥내 갈라민 트리에티오디드로 마비시킨 후에 동물 환기장치를 사용하여 실내 공기를 기계적으로 환기시킨다. 경부 식도의 분리 후, 소맷부리형의 기관내 관을 문측(吻側)에서 후부 비인강으로 집어 넣고 팽창시켜 기밀 시일(air-tight seal)을 형성하여, 비강내 압력 변화를 연속하여 측정하도록 한다. 우측 비내 기도를 치과 인상 화합물로 차단시키고, 습기찬 공기를 좌측 비내 기도를 통해 약 1.7ℓ/분으로 통과시킨다. 압력 변환기로 비내 기도 압력 및 흡입 압력을 유도하여 전기적으로 기록할 수 있다.

비강내 압력(물을 ㎝로 표현)을 공기 유속(분당 ℓ로 표현)으로 나누어 비내 기도 저항성(NAR)을 측정한다. 18마리의 대상 동물로 측정하여 2.6의 평균 기본량 NAR을 수득한다.

0.9% 살린 수용액 내 1.0% 용액으로서, 공지된 히스타민 방출제 "콤파운드(Compound) 48/80"(포름알데히드를 사용한 N-메틸-p-메톡시페네틸아민의 축합 산물, 제조사: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 콤파니[Sigma Chemical Company])을 2분동안 기류에 분무시켜 증가된 NAR을 감소시킨다. 이러한 효과를 사용하여 콤파운드 48/80을 유입시키기 10분 전에 동물에게 정맥내 투여되는 다양한 시험 물질의 충혈제거 효과를 연구한다. 상기 물질은 0.9% 수성 살린(통상적인 살린 "비히클"), 유리 약제 1.0㎎/㎏에서의 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 유리 약제 10㎎/㎏에서의 티오페라미드 말레에이트 및 유리 약제 0.8㎎/㎏에서의 클로르페니르아민을 포함하는데, 모든 약제 화합물은 0.9% 수성 살린내 용액으로 존재한다.

결과가 하기 제시된 바와 같이 수득된다.

치료 NAR

비히클 9.1

티오페라미드 6.7

클로르페니르아민 6.0

페닐프로판올아민 2.9

교감신경흥분성 아민은 충혈을 현저하게 예방하나, 단일 투여되는 H₁및 H₃수용체 길항제는 비내 충혈을 예방하는데 있어서 판연하게 미흡함을 알 수 있다. 단지 페닐프로판올아민만이 비히클에 대한 경우로부터 통계상 상이한 결과를 제공한다.

실시예 2

상기 실시예의 실험을 반복하되, 단 정맥내 약제에서 일정량의 클로르페니르아민("CPA" 말레에이트로서 투여됨) 0.8㎎/㎏과 함께 용액내 티오페라미드의 양(말레에이트로서 투여됨)을 다양하게 한다.

결과가 하기 제시된 바와 같이 수득된다.

치료 NAR

비히클 9.1

티오페라미드 1.0㎎/㎏+CPA 6.1

티오페라미드 3.0㎎/㎏+CPA 4.3

티오페라미드 3.0㎎/㎏+CPA 2.2

티오페라미드 1㎎/㎏와 클로르페니르아민 0.8㎎/㎏과의 배합물이 통계상 비히클과 상이함에도 불구하고, 클로르페니르아민의 존재하에 티오페라미드의 증가된 투여량에 대해 두드러진 충혈 예방 반응이 존재한다. 페닐프로판올아민 1.0㎎/㎏의 투여를 위한 실시예 1의 결과와 당해 실시예에 제시된 최대 반응 결과와의 비교에서 클로르페니르아민 0.8㎎/㎏과 티오페라미드 10㎎/㎏와의 배합물이 비내 충혈을 예방하는데 적어도 효과적인 것으로 나타난다.

실시예 3

상기 실시예 1의 실험을 반복하되, 단 투여된 정맥내 약제는 단독 또는 일정량의 클로르페니르아민("CPA" 말레에이트로서 투여됨) 0.8㎎/㎏과 함께 용액내 다양한 양의 클로벤프로피트이다.

결과가 하기 제시된 바와 같이 수득된다.

치료 NAR

비히클 9.1

클로벤프로피트 1.0㎎/㎏ 8.5

클로벤프로피트 0.3㎎/㎏+CPA 2.9

클로벤프로피트 1.0㎎/㎏+CPA 3.4

클로벤프로피트 단독으로는 두드러진 비내 충혈 예방을 나타내지 않으나, 클로벤프로피트와 클로르페니르아민과의 배합물은 충혈을 예방하는데 효과적이다. 클로르페니르아민 0.8㎎/㎏과 함께 투여된 클로벤프로피트 0.3㎎/㎏ 및 1.0㎎/㎏에 대한 결과는 통계상 비히클의 경우와 상이하다.

실시예 4

상기 실시예의 실험으로부터 혈압 데이터를 검사하여, 특정 층혈-예방 치료의 효과를 측정한다. 당해 데이터는 하기에 제시된 바와 같은데, 여기서 기본량으로부터의 변화는 다양한 약제("CPA"는 클로르페니르아민이고, 말레에이트로서 투여됨)에 대해 제시된다:

치료 NAR

비히클 -16

티오페라미드 10㎎/㎏+CPA 0.8㎎/㎏ -10

페닐프로파올아민 1㎎/㎏ +31

데이터에 티오페라미드와 클로르페니르아민 배합물로 처리하면 혈압에 거의 역효과를 미치지 않는데 반해, 페닐프로판올아민 치료(거의 상등한 비내 충혈-예방 효과를 수득함)는 혈압을 현저하게 증가시키는 것으로 나타난다. 단지 페닐프로판올아민에 대한 결과만이 통계상 비히클의 경우와 상이하다.

실시예 5

결합 부위에 대한 다양한 히스타민 H₃수용체 길항제의 친화성을 문헌[참조: Korte et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 168, pages 979-986 (1990)]의 방법에 따라 기네아 피그 뇌막 분석에 의해 측정한다.

결과는 하기 제시된 바와 같다:

화합물 K_i, nM

베론가민 280

티오페라미드 12

클로벤프로피트 0.1

상기 결과는 K_i값이 200nM 이상인 베론가민은 본 발명의 수행에 유용하지 않을 수 있음을 암시한다.

베론가민 자체가 충혈제거 활성을 갖는다는 문헌[참조: U.S. 특허 제5,217,986호]의 진술을 시험하기 위해 상기 실시예 1의 경우와 유사하되, 단 상이한 비히클을 갖는 실험을 수행한다. 하기 결과를 수득한다:

치료 NAR

비히클 7.8

베론가민 10㎎/㎏ 7.3

본원에서의 예상과는 대조적으로, 베론가민에 대한 결과는 통계상 비히클의 경우와 상이하다.

실시예 6

30% 디메틸술폭사이드, 40% 에탄올 및 30% 통상적인 살린인 용액("비히클")에 투여된 항히스타민성 화합물로서 로라타딘을 3㎎/㎏ 사용하고 H₃수용체 길항제로서 티오페라미드를 10㎎/㎏ 사용하여, 상기 실시예 3의 실험을 수행한다.

결과는 하기와 같이 수득된다:

치료 NAR

비히클 12.6

로라타딘 10.2

로라타딘+티오페라미드 2.1

단지 로라타딘과 티오페라미드와의 배합물에 대한 결과만이 통계상 비히클의 경우와 상이하다.

실시예 7

히스타민 H₁길항제로서 데스카보에톡실로라타딘 1㎎/㎏을 사용하여, 상기 실시예의 실험을 반복한다.

유사한 결과가 수득된다.

실시예 8

H₁수용체 길항제와 H₃수용체 길항제와의 배합물을 함유하는 정제를 하기 성분(제조할 정제당)을 배합하여 제조한다:

H₁길항제 유효량

H₃길항제 유효량

락토즈 100㎎

옥수수 전분, 10% 페이스트 5㎎

무수 옥수수 전분 25㎎

마그네슘 스테아레이트 1.25㎎

제1, 제2, 제3 성분, 및 제5 성분의 일부를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 이상 완전 혼합시킨다. 혼합물을 제4 성분과 함께 분쇄시키고, 필요할 경우, 개구가 약 0.6㎜인 체에 통과시킨다. 건조시킨 후에 과립을 제6 성분 및 혼합기내 나머지 제5 성분과 함께 정제 성형기에서 목적하는 형태의 정제로 균일하게 압축될 때까지 적합한 다이를 사용하여 혼합한다. 바람직할 경우, 정제를 예를 들어, 설탕 및/또는 왁스로 피복시킬 수 있다.

실시예 9

H₁수용체 길항제와 H₃수용체 길항제와의 배합물을 함유하는 캡슐을 하기 성분(제조할 캡슐당)을 배합하여 제조한다:

H₁길항제 유효량

H₃길항제 유효량

락토즈 125㎎

무수 옥수수 전분 25㎎

마그네슘 스테아레이트 2.5㎎

처음의 4가지 성분을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분동안 완전 혼합시킨 후에 제5 성분을 가하고 추가 5분동안 연속하여 혼합한다. 혼합물의 예측량을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 2조각으로 충전시킨다.

실시예 10

비경구적 용액 제제를 유효량의 H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제 무균질 분말을 주입용 무균수(U.S.P.) 또는 주입용 균수(U.S.P.)에 용해시켜 제조한다. 적합한 pH 완충액 및/또는 보존액을 필요할 경우 가할 수 있다.

실시예 11

구강액을 안전하게 섭취가능한 하기 성분: 감미제, 방향제, 착색제, 식물성유, 현탁제 및/또는 농후제를 목적하는 양만큼 함유하는 수용액에 유효량의 H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제를 용해 및/또는 현탁시켜 제조한다.

상기 실시예 8 내지 11의 제제에서, 활성 화합물을 개별적으로 투여해야 할 경우에 H₁수용체 길항제 또는 H₃수용체 길항제를 생략할 수 있다고 언급할 수 있다. 약제를 반드시 동일 투여형으로 투여할 필요는 없다.

Claims

약제학적으로 허용되는 담체내, (a) 항히스타민성 유효량의 히스타민 H₁수용체 길항제; 및 (b) 비내 충혈 제거 효과를 제공하기에 충분한 양의 히스타민 H₃수용체 길항제를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 성분이 고체 투여형으로 배합된 조성물.
제1항에 있어서, 성분이 액체 투여형으로 배합된 조성물.
제1항에 있어서, 히스타민 H₁수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 독실아민, 디펜하이드라민, 세티리진, 디멘하이드리네이트, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 이중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 히스타민 H₃수용체 길항제가 티오페라미드, 임프로미딘, 부리마미드, 클로벤프로피트, 임펜타민, 미페티딘, S-소프로미딘, R-소프로미딘, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199, 클로자핀 및 이중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 히스타민 H₁수용체가 로라타딘을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 히스타민 H₁수용체가 데스카보에톡실로라타딘을 포함하는 조성물.
(a) 항히스타민성 유효량의 히스타민 H₁수용체 길항제; 및 (b) 비내 충혈 제거 효과를 제공하기에 충분한 양의 히스타민 H₃수용체 길항제를 순환계에 동시에 보유함을 포함하는, 포유동물의 비염 증상을 경감시키는 방법.
제6항에 있어서, H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제가 단일 투여형으로 존재하는 방법.
제6항에 있어서, H₁수용체 길항제 및 H₃수용체 길항제가 별도의 투여형으로 투여되는 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₁수용체 길항제가 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카보에톡실로라타딘, 독실아민, 디펜하이드라민, 세티리진, 디멘하이드리네이트, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 이중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₃수용체 길항제가 티오페라미드, 임프로미딘, 부리마미드, 클로벤프로피트, 임펜타민, 미페티딘, S-소프로미딘, R-소프로미딘, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199, 클로자핀 및 이중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₁수용체가 로라타딘을 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₁수용체가 데스카보에톡실로라타딘을 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₃수용체의 K_i값이 200n㏖ 이상인 방법.
제6항에 있어서, 히스타민 H₃수용체의 K_i값이 100n㏖ 이상인 방법.