CN1159012C - 用于组合哌啶子基烷醇-减充血剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种双层片剂形式的药物组合物，其包括：(a)用组合物(A)制成的第一独立区域，该组合物(A)包括治疗性有效减充血剂量的拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(A)重量的18-39%，还包括第一载体基质，该第一载体基质包括以下物质的混合物：(i)巴西棕榈蜡，其量为组合物(A)重量的59-81%；和(ii)合适的抗粘附剂，其量为组合物(A)重量的0.25-2.00%；其中所述第一载体基质使所述拟交感神经药物持续释放；以及(b)用组合物(B)制成的第二独立区域，该组合物(B)包括治疗性有效抗组胺量的哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(B)重量的15-30%，还包括第二载体基质，该第二载体基质包括以下物质的混合物：(i)纤维素稀释剂，其量为组合物(B)重量的27-73%，(ii)预明胶化的淀粉，其量为组合物(B)重量的15-30%，(iii)合适的崩解剂，其量为组合物(B)重量的0.25-6.00%，和(iv)合适的润滑剂，其量为组合物(B)重量的0.25-2.00%；其中所述第二载体基质使所述哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐快速释放。
Description
发明背景
已确认各种哌啶子基烷醇化合物可用作抗组胺药、抗过敏剂和支气管扩张剂，例如参见第3,878,217、4,254,129和4,285,957号美国专利。以下公开了这些各种哌啶子基烷醇化合物的制剂的几个例子。
J.Domet和D.Shah在第4,929,625号美国专利中描述了一种固体单元剂量剂型的药物组合物，其包括治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其药物学上可接受的盐、占该组合物重量约0.1-6％的药物学上可接受的非离子或阳离子表面活性剂、以及占组合物重量约2-50％的药物学上可接受的碳酸盐。
N.Web和G.Hammer在第4,996,061号美国专利中描述了一种多层压制片形式的药物组合物，其包括两个独立的由不同的组合物制成的区域，第一个区域的组合物提供缓释治疗性有效减轻充血剂量的拟交感神经药，第二个区域的组合物快速释放治疗性有效抗组胺量的哌啶子基烷醇、以及任选的治疗性有效减轻充血剂量的拟交感神经药。
H.Schock等人在第4,999,226号美国专利中描述了一种多层片剂，其包括布洛芬层、哌啶子基烷醇抗组胺药层、以及一个或多个包含常规药物赋形剂的层，所述赋形剂层分散在布洛芬层和哌啶子基烷醇层之间，并起到物理上分离上述两个层的作用。Schock等人发现，由于哌啶子基烷醇在有布洛芬存在时会发生化学分解，配制两个层的片剂的尝试没有成功。另外，使用抗氧剂来延迟所述分解速率的尝试也失败了。
T.Ortyl等人在WO 96/26726号国际申请(1996年9月6日公布)中描述了一种固体单元剂量剂型的药物组合物，其包括哌啶子基烷醇化合物和至少一种惰性成分。
目前有许多用于治疗与轻微疾病有关的病症的产品，所述疾病例如是感冒、季节性鼻炎、窦性头痛、窦炎等，这些产品包括多种治疗性药物。这些产品中许多都包含抗组胺药和拟交感神经减充血剂。此等组合产品对于病人是非常便利的，这是因为它们能使患者从许多症状中缓解而无需服用多种药物。
已有人尝试配制一种多层压制片剂，其包括拟交感神经药物——缓释形式的盐酸伪麻黄碱以及哌啶子基烷醇——快速释放形式的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸，其组成与N.Webb和G.Hammer的第4,996,061号美国专利类似。但是，该制剂未获成功，其原因是所述片剂在压制时产生没有预想到的而且是不能令人接受的碎裂，而且没有令人可以接受的物理强度。
另外，还尝试了制备单一的压制片剂，其中盐酸伪麻黄碱缓释珠和快速释放形式的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸组合在单层片剂中。但是，该制剂也未获成功，因为在片剂压制中收集并用于测试含量均一性的某些样品不符合美国药典(USP)的要求。
本发明的目的是提供一种口服剂型的药物组合物，其为双层片剂，该片剂能够快速释放哌啶子基烷醇化合物并持续释放拟交感神经药物，使每种药物都有令人可接受的生物利用度。本发明的另一个目的是提供一种具有高度完整性的双层片剂形式的药物组合物，其由快速释放形式的哌啶子基化合物和持续释放形式的拟交感神经药物组成，使得该片剂在放置时能耐受碎裂，具有令人可以接受的物理强度，而且具有令人可以接受并符合USP要求的含量均一性。本发明的再一个目的是提供一种双层片剂，其中的哌啶子基烷醇的溶出特性与ALLEGRA60mg胶囊的类似，而拟交感神经药物的溶出特性要慢于SUDAFED120mg片剂。
现已发现双层片剂形式的新型药物组合物在口服给药后，能够对哌啶子基烷醇如盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸产生有效且快速的吸收作用和生物利用度，而对拟交感神经药物如盐酸伪麻黄碱则产生有效持续的释放和生物利用度。另外，本发明的新型双层片剂具有令人可以接受且符合USP要求的含量均一性，在放置时耐受碎裂，并具有令人接受的物理强度。再者，本发明的新型双层片剂使盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的溶出特性与ALLEGRA60mg胶囊的类似，而盐酸伪麻黄碱的溶出特性要慢于SUDAFED 12 HOUR120mg片剂。
发明简述
本发明提供一种双层片剂形式的药物组合物，其包括：
(a)用组合物(A)制成的第一独立区域，该组合物(A)包括治疗性有效减充血剂量的拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(A)重量的18-39％，还包括第一载体基质，该第一载体基质包括以下物质的混合物：
(i)巴西棕榈蜡，其量为组合物(A)重量的59-81％；和
(ii)合适的抗粘附剂，其量为组合物(A)重量的0.25-2.00％；
其中所述第一载体基质使所述拟交感神经药物持续释放；以及
(b)用组合物(B)制成的第二独立区域，该组合物(B)包括治疗性有效抗组胺量的哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(B)重量的15-30％，还包括第二载体基质，该第二载体基质包括以下物质的混合物：
(i)纤维素稀释剂，其量为组合物(B)重量的27-73％，
(ii)预明胶化的淀粉，其量为组合物(B)重量的15-30％，
(iii)合适的崩解剂，其量为组合物(B)重量的0.25-6.00％，和
(iv)合适的润滑剂，其量为组合物(B)重量的0.25-2.00％；
其中所述第二载体基质使所述哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐快速释放。
本发明进一步提供一种双层片剂形式的药物组合物，其包括：
(a)用组合物(A)制成的第一独立区域，该组合物(A)包括治疗性有效减充血剂量的拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(A)重量的18-39％，还包括第一载体基质，该第一载体基质包括以下物质的混合物：
(i)巴西棕榈蜡，其量为组合物(A)重量的59-81％；和
(ii)合适的抗粘附剂，其量为组合物(A)重量的0.25-2.00％；
其中所述第一载体基质使所述拟交感神经药物持续释放；以及
(b)用组合物(B)制成的第二独立区域，该组合物(B)包括治疗性有效抗组胺量的下式哌啶子基烷醇及其单独的旋光异构体，
其中X是0-5的数，其量为组合物(B)重量的15-30％，还包括第二载体基质，该第二载体基质包括以下物质的混合物：
(i)纤维素稀释剂，其量为组合物(B)重量的27-73％，
(ii)预明胶化的淀粉，其量为组合物(B)重量的15-30％，
(iii)合适的崩解剂，其量为组合物(B)重量的0.25-6.00％，和
(iv)合适的润滑剂，其量为组合物(B)重量的0.25-2.00％；
其中所述第二载体基质使所述哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐快速释放。
另外，本发明提供一种双层片剂形式的药物组合物，其包括：
(a)用组合物(A)制成的第一独立区域，该组合物(A)包括治疗性有效减充血剂量的拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐，其为量组合物(A)重量的25-33％，还包括第一载体基质，该第一载体基质包括以下物质的混合物：
(i)巴西棕榈蜡，其量为组合物(A)重量的66-74％；和
(ii)合适的抗粘附剂，其量为组合物(A)重量的0.50-1.50％；
其中所述第一载体基质使所述拟交感神经药物持续释放；以及
(b)用组合物(B)制成的第二独立区域，该组合物(B)包括治疗性有效抗组胺量的下式哌啶子基烷醇及其单独的旋光异构体，
其中X是0-5的数，其量为组合物(B)重量的15-24％，还包括第二载体基质，该第二载体基质包括以下物质的混合物：
(i)纤维素稀释剂，其量为组合物(B)重量的43-67％，
(ii)预明胶化的淀粉，其量为组合物(B)重量的15-24％，
(iii)合适的崩解剂，其量为组合物(B)重量的3.20-4.80％，和
(iv)合适的润滑剂，其量为组合物(B)重量的0.50-1.00％；
其中所述第二载体基质使所述哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐快速释放。
根据本发明的双层片剂的硬度为约147-245N(15-25kp)。
发明详细描述
在此所用术语“哌啶子基烷醇化合物”和“哌啶子基烷醇化合物及其药物学上可接受的盐”是指第3,878,271、4,254,129和4,285,957号美国专利中公开的通式(I)、(II)和(III)所描述的化合物，上述文献在此并入作为参考。
通式(I)的哌啶子基化合物是如下的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐：
其中R1是氢或羟基；R2是氢；或者R1和R2一起在连接R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是1-3的正整数；Z是噻吩基、苯基或经取代的苯基，在所述经取代的苯基上的取代基可在未经取代的苯环的邻、间或对位上，并选自于以下组中：卤原子、直链或支链的1-4碳原子低级烷基、1-4碳原子低级烷氧基、二(低级)烷基氨基、或者选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、或N-(低级)烷基哌啶子基的不饱和单环杂环。
通式(II)的哌啶子基烷醇化合物是如下的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的旋光异构体：
其中R1是氢或羟基；R2是氢；或者R1和R2一起在连接R1和R2的碳原子之间形成第二个键；m是1-5的正整数；R3是-CH3或-CH2OH；A和B各为是氢或羟基；其条件是：如果R3是-CH3，则A或B中至少一个是氢，而且A或B中有一个不是氢。
通式(III)的哌啶子基烷醇化合物是如下的化合物及其药物学上可接受的盐和单独的旋光异构体：
其中R1是氢或羟基；R2是氢；或者R1和R2一起在连接R1和R2的碳原子之间形成第二个键；m是1-5的正整数；R4是-CO2H或-CO2烷基(其中该烷基具有1-6个碳原子，并且是直链或支链的)；A和B各为氢或羟基；其条件是：A或B中至少一个是氢。
更具体而言，哌啶子基烷醇化合物优选是式(IIIa)的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸及其单独的旋光异构体：
其中X是0-5的数。其中X是0或1的式(IIIa)盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸化合物是最优选的。
另外，优选的哌啶子基烷醇化合物还是式(IIIb)的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸游离碱及其单独的旋光异构体：
其中X是0-5的数。
本发明的范围还包括4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸之水合或无水游离碱的假同晶体和多同晶体，它们的制备方法可参见于1995年11月23日公布的第WO 95/31437号国际申请。使用本领域技术人员已知的技术和方法可容易地制备4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游离碱。例如，将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的盐酸盐溶解在甲醇中，然后用1当量的碳酸氢钠水溶液处理。在搅拌约5-30分钟后，过滤收集白色固体，用水淋洗，然后空气干燥，则得到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游离碱的二水合物。
具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的例子在此有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。具有1-6个碳原子的直链或直链烷基的例子在此有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基和环己基。1-4个碳原子的低级烷氧基的例子在此有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“卤”、“卤素”或“卤化物”在此是值氟、氯、溴或碘原子。
术语“药物学上可接受的盐”是指式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的盐中在达到所希望作用的给药剂量时基本上没有毒性而且独立地不具有显著药理活性的盐。包括在该术语中的盐是合适无机或有机酸的药物学上可接受的酸加成盐。合适的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸，磺酸如甲磺酸、乙磺酸和β-羟基乙磺酸。另外，药物学上可接受的盐还包括与无机和有机碱所形成的式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的盐，这些碱例如是碱金属如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁，IIIA族轻金属如铝，有机胺例如伯胺、仲胺或叔胺，如环己基胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪。上述盐可用本领域技术人员已知的常规方法来制备，例如用合适的酸或碱处理式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的化合物。此等盐可为水合物的形式或者基本上是无水的。优选的酸加成盐是由盐酸、硫酸和酒石酸制得的盐。
术语“立体异构体”是指单个分子的所有异构体的总称，这些分子仅在它们的原子空间取向上有所不同。其包括几何(cis/trans)异构体以及具有1个以上手性中心但相互不是镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。术语“手性中心”是指其上连接有四个不同基团的碳原子。术语“对映体”、“对映体的”或“旋光异构体”是指在其镜像上不可叠加并因而具有旋光性的分子，其中所述旋光异构体或对映体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像在另一个方向上旋转偏振光平面。术语“外消旋混合物”或“外消旋改性”是指等重量份的对映体的混合物，而且其无旋光性。在此所用前缀“(+)”和“(-)”是用于指示化合物之偏振光平面旋转的符合，其中(+)表示化合物是右旋的，而(-)表示化合物是左旋的。
术语“对映体富集”是指一种对映异构体相比其对应的对立对映异构体的量增加。表达所达到的对映体富集的常规方法是“对映体过量”或“ee”的概念，其可由以下等式表达：
其中E1是第一种对映异构体的量，而E2是第二种对应的对映异构体的量。例如，当一个反应中两种对应异构体的起始比为50∶50(外消旋混合物)，且反应产生了最终比例为90∶10的对应异构体富集时，则第一种对应异构体的ee为80％。
本领域技术人员已认识到各种拟交感神经药物，如伪麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺，可用作有效缓解鼻充血的治疗药物，而且可以与用于缓解与过敏性鼻炎有关的鼻充血的抗组胺药共同给药。这些拟交感神经药在以单元剂量剂型一天四次剂量规程口服给药时通常是有效的，其中所述单元剂量剂型可以使活性药物快速释放。例如，盐酸伪麻黄碱的成人推荐剂量是每6小时60mg(q.i.d)。另外，可将包含拟交感神经药物的单元剂量剂型配制成缓释活性药物，以便在更低的给药频率时达到有效的每日剂量。例如，缓释制剂中的盐酸伪麻黄碱的推荐剂量是每日两次120mg(b.i.d.)。
在此所用术语“拟交感神经药物”是指可以有效治疗性地缓解患有鼻充血之患者的那些拟交感神经药物。这些药物包括但不限于伪麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺。本领域技术人员所熟知并可以理解的是，这些拟交感神经药物可根据本发明以游离胺或以药物学上可接受的盐的形式使用。
拟交感神经药物的治疗性减轻充血的有效量是指在口服给药时产生所希望的减充血治疗反应的量，本领域技术人员使用常规的技术和观察类似情况下得到的结果可以容易地测定该量。在确定治疗性减轻充血的有效量或剂量时，医生应考虑许多因素，其中包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄、和总的健康状况；每个患者的反应；所给药的具体化合物；给药方式；所给药制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；是否共同给药；以及其它相关情况。
拟交感神经药物的治疗性减轻充血的有效量可在约1-200mg之间变化。优选的量在约5-150mg之间变化，而每日两次给药约120mg是最优选的。
应理解的是，拟交感神经药物的治疗性减轻充血的有效量是存在于组合物(A)中。组合物(A)中的载体基质能够使活性药物延长或持续释放，而组合物(B)中的载体基质能够使活性药物快速释放。在此所用术语“持续释放”是指药物组合物的性质，其中活性药物的吸收和生物利用度能够在时间-释放曲线中维持，使得拟交感神经药物的治疗性减轻充血的有效量在更长的时间都是可生物利用的。在此所用术语“快速释放”是指药物组合物的性质，其中活性药物的整个剂量都是可生物利用的，而无任何显著的延迟。单元剂量是单独给药于患者的药物组合物的量。另外，本领域技术人员可以理解的是，本发明的药物组合物可用作抗组胺药、抗过敏药、支气管舒张剂并用于治疗荨麻疹。
在此所用术语“患者”是指需要抗组胺药、抗过敏药、支气管舒张剂或者需要治疗荨麻疹的温血动物，如哺乳动物。应理解的是，人、鼠、和狗都包括在术语“患者”之中。
在此所用术语“纤维素稀释剂”包括微晶纤维素、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel PH200、AvicelPH112、Avicel PH113、Avicel PH103、Avicel PH105等。优选的纤维素稀释剂是微晶纤维素、Avicel PH101和Avicel PH102，而最优选的纤维素稀释剂是Avicel PH101和Avicel PH102的组合。还特别优选的是，Avicel PH101和Avicel PH102的混合物包括约12％的Avicel PH101和约88％的Avicel PH102。
在此所用术语“合适的抗粘基”包括硬脂酸、鲸醇、硬脂醇、石蜡、白蜡、甘油、羊毛脂、滑石、矿物油等。优选的合适抗粘附剂是硬脂酸。
在此所用术语“合适的崩解剂”包括交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、crospovidone、藻酸、藻酸钠、甲基丙烯酸DVB、交联PVP、微晶纤维素、polacrilin钾、淀粉甘醇酸钠、淀粉、预明胶化的淀粉等。优选的合适崩解剂是croscarmellose钠。
在此所用术语“合适的润滑剂”包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、氢化植物油等。优选的合适润滑剂是硬脂酸镁。
在此所用术语“合适的助流剂”包括二氧化硅、滑石等。优选的合适助流剂是二氧化硅。
在此所用术语“微粉化”是指将哌啶子基烷醇化合物或其药物学上可接受的盐的颗粒表面积增加至大于约1.0m2/g的过程。例如，如T.Ortyl等人在1996年9月6日公布的WO 96/26726中所述，本领域技术人员可容易地对式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物进行微粉化。
在微粉化时，式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积大于约1.0m2/g。经微粉化的式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物颗粒表面积优选为约2-10m2/g，经微粉化的颗粒表面积最优选为约2.0-5m2/g，而且经微粉化的颗粒表面积特别优选为约2.2m2/g。未进行微粉化的式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积低于约1.0m2/g。
式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗性抗组胺有效量是根据单或多剂量方案口服给药时能够产生所希望的治疗反应(例如抗组胺、抗过敏、支气管舒张作用，患者降低或消除荨麻疹)的量。式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗性抗组胺有效量可在约0.1-240mg的宽范围内变化。式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗性抗组胺有效量优选在20-70mg范围内变化，最优选的是每日给药两次约60mg。如以上针对拟交感神经药物所述，通过使用已知技术以及观察在类似情况下得到的结果，本领域技术人员可容易地确定治疗性抗组胺有效量。
应理解的是，式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗性抗组胺有效量存在于本发明之药物组合物的组合物(B)中。该组合物(B)可快速释放活性药物。
在本发明的优选实施方案中，对于组合物(B)中的哌啶子基烷醇化合物，优选约60mg的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。在本发明的优选实施方案中，对于组合物(A)中的拟交感神经药物，优选约120mg的盐酸伪麻黄碱。
在此所用的多层片剂是指由两个或更多个不同的成粒层或成粒区域通过相互压制在一起而制成的片剂。多层片剂具有类似于三明治的外观，这是因为各层或区域的边缘是暴露的。此等常规多层片剂通常是通过在预先压制成的颗粒上再压制成粒而制成的。可重复操作以制成超过两个层的多层片剂。在本发明的优选实施方案中，所述片剂由两个层组成，其中一个层是由组合物(A)制成的，而另一个层是由组合物(B)制成的，由此形成双层片剂。
本发明之药物组合物中的组合物(A)和组合物(B)可任选地包含一种或更多种其它的药物学上可接受的赋形剂。这些赋形剂是本领域中已知的无治疗作用的成分。在此所用术语“无治疗作用的成分”是指药学领域中众所周知的无治疗作用的成分，它们可单一或通过各种组合来使用，并可包括例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、崩解剂、着色剂、调味剂、抗氧剂、增溶剂、包衣剂等，见美国药典XXII，1990(1989 The United States Pharmacopeial Convention，Inc.)，第1859页，该文献在此并入作为参考。例如，可单独或通过各种组合来使用下述无治疗作用的成分：粘合剂，如明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、预明胶化的淀粉、povidone；稀释剂，如碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、氢化植物油等；助流剂，如二氧化硅、滑石等；崩解剂，如藻酸、甲基丙烯酸DVB、交联PVP、微晶纤维素、croscarmellose钠、crospovidone、polacrilin钾、淀粉甘醇酸钠、淀粉、预明胶化的淀粉等；甜味剂；着色剂；调味剂；抗氧剂；等等。
本发明的优选组合物是如下的组合物：在组合物(B)的快速释放层中纤维素稀释剂、预明胶化淀粉、croscarmellose钠和硬脂酸镁与盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸一起存在，而在组合物(A)的持续释放层中巴西棕榈蜡、硬脂酸和胶体二氧化硅与盐酸伪麻黄碱一起存在。
组合物(B)中以该组合物的重量计盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸、纤维素稀释剂、预明胶化淀粉、croscarmellose钠和硬脂酸镁优选分别以下述量进行组合：约15-30％、27-73％、15-30％、0.25-6.00％和0.25-2.00％；更优选的是约16-24％、43-67％、15-24％、3.20-4.80％和0.50-1.00％；最优选的是约17.09％、61.67％、17.09％、3.42％和0.75％。
组合物(A)中以该组合物的重量计盐酸伪麻黄碱、巴西棕榈蜡、硬脂酸片和胶体二氧化硅优选分别以下述量进行组合：约18-39％、59-81％、0.25-2.00％和0.00-3.00％；更优选的是约25-33％、66-74％、0.50-1.50％和0.00-0.75％；最优选的是约28.17％、70.42％、1.15％和0.25％。
本领域技术人员可容易地制得式(I)-(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物，例如使用以下文献中描述的技术和方法：第3,878，217、4,254,129和4,285,957号美国专利(这些文献的内容在此引入作为参考)，于1993年10月28日公布的第PCT/US93/02103号国际申请(WO 93/21156)，于1995年1月5日公布的第PCT/US94/05982号国际申请(WO95/00480)，以及于1995年11月23日公布的第WO 95/31437号国际申请。
使用如以下实施例中所述的常规制剂和制造技术，可根据本领域技术人员已知的标准方法和步骤将本发明药物组合物的各组分制成用于口服给药的双层片剂。这些实施例应当理解为仅是举例说明的方式，而没有任何限定本发明范围的意图。试剂和起始原料均为本领域普通技术人员容易得到的。这里用到的以下术语具有指定的含义：rsd指百分相对标准偏差；kg指千克；g指克；mg指毫克；μg指微克；m2/g指每克平方米并用作颗粒表面积的量度；mmol指毫摩尔数；L指升；mL指毫升；μL指微升；cm指厘米；M指摩尔浓度；mM指毫摩尔浓度；μM指微摩尔浓度；nM指纳摩尔；eq指当量；N指正；ppm指百万分之一；℃指摄氏温度；°F指华氏温度；mmHg指汞毫米；kPa指千帕斯卡；psi指每平方英寸磅数；bp指沸点；mp指熔点；dec指分解；HPLC指高效液相色谱；RPM指每分钟转数；h或hr指小时；min指分钟；Kp指千磅；以及sec指秒数
实施例1
表1：双层片剂的组成
| 组分 | 重量(mg/片) |
| 快速释放层 | |
| 哌啶子基烷醇1 | 60.00 |
| 微晶纤维素(Avicel PH101) | 26.00 |
| 预明胶化的淀粉 | 60.00 |
| 微晶纤维素(Avicel PH102) | 190.5 |
| Croscarmellose钠 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.633 |
| 纯水2 | (60.00) |
| 总的层重量 | 351.1 |
| 持续释放层 | |
| 拟交感神经药物3 | 120.0 |
| 巴西棕榈蜡 | 300.0 |
| 硬脂酸片 | 4.899 |
| 胶体二氧化硅 | 1.065 |
| 总的层重量 | 426.0 |
| 总的芯片重量 | 777.1 |
| 包衣水悬浮液 | |
| OPDRYYS-1-7006 | 23.31 |
| 纯水 | (170.9) |
| 总的经包衣的片剂重量 | 800.4 |
1：盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
2：在加工过程中被除去。如果需要，在加工过程中水量是可以变化的，以达到所希望的颗粒性质
3：盐酸伪麻黄碱
制造双层片剂的实验室规模方法
以下简述实验室规模制造双层片剂。在巴西棕榈蜡和硬脂酸的熔融混合物中通过混合加入盐酸伪麻黄碱，由此制成盐酸伪麻黄碱颗粒。然后将该液体蜡混合物倾倒至盘中成片状，并冻凝成蜡冷却物。研磨冻凝的蜡，然后在斗内(in-bin)混料机中与胶体二氧化硅混合。使用高强度制粒机制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒。在流化床干燥器中干燥该颗粒，然后研磨。添加最终的混合成分，并在斗内混料机中混合。在双层片剂压制机中压制双层片剂，其中用盐酸伪麻黄碱颗粒作为第一层，而盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物作为第二或顶层。在Accela-Cota中用透明包衣对压缩片进行薄膜包衣。对于实验室规模制造130000片来说，制造薄膜包衣片所需要的总时间为约33小时。
盐酸伪麻黄碱颗粒
用于制造盐酸伪麻黄碱颗粒(80kg规模)的各组分的量见表2所示。在100加仑的Hamilton热水夹层的不锈钢罐中在约85-90℃下熔融巴西棕榈蜡，同时连续混合。将夹层热水温度设定为约100℃。在所有的巴西棕榈蜡熔融后，添加硬脂酸片，并使其熔融。使用Stokes振动制粒机使盐酸伪麻黄碱由30目筛网中过筛。将经过筛选的盐酸伪麻黄碱缓慢地添加至蜡熔体中，同时用Lightnin螺旋桨型混合器进行混合。在添加盐酸伪麻黄碱的过程中使熔体温度保持在约90℃。将所有经过筛选的盐酸伪麻黄碱都添加至熔融蜡中后，立即将温度升高至92℃，并继续混合10分钟。制造盐酸伪麻黄碱/液体蜡悬浮体所需要的时间约为5小时。
然后将盐酸伪麻黄碱/液体蜡悬浮体分配在不锈钢盘上，其厚度约为1/4英寸，并保持在室温下直至固化并冷却至可触摸，约2小时。在研磨前，于室温下将固化的盐酸伪麻黄碱蜡基质储存在聚乙烯衬里的纤维鼓中至少12小时，以确保所述蜡基质完全冷却。
用2500rpm转速下的刀具研磨经冻凝的蜡，其向前从装配有#0065钻孔筛网的Fitzmill中通过。将经研磨的盐酸伪麻黄碱添加至200升的斗内混合料斗中。将需要量的胶体二氧化硅由20目手动筛网中过筛，然后添加至200升的料斗中。料斗中的成分在18rpm下使用CMS斗内混料机混合70下。将最终的混合物储存在聚乙烯衬里的纤维鼓中直至用于压缩。研磨和混合步骤所需要的时间约为1小时。
盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-
α，α-二甲基苯乙酸颗粒和最终混合物
表3列出了制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和最终混合物所需要的成分和使用量。使用Fielder PMA 300升剪切混合器/制粒机制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒。将盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸、croscarmellose钠、预明胶化的淀粉和微晶纤维素(Avicel PH101)添加至Fielder料斗中，然后用设定在100 RPM的旋转混合器干燥混合5分钟，而碾磨机关闭。接着将纯水以5.7kg/min的流速添加至干燥混合器中，而旋转混合器速度设定为110 RPM，碾磨机设定为3600 RPM。在添加水完成后，混合颗粒30秒。
将所述颗粒分成大约相等的两份，然后以两小份分别在Glatt流化床干燥器GPCG30中干燥。入口空气的温度保持在80℃，而露点设定为9℃。初始时将工艺空气气流设定为1050m3/hr，然后在干燥过程中逐渐降低至550m3/hr。将该颗粒干燥至水含量为2-3％，其是用125℃下的Computrac测定的。最终产品温度为约65℃，总干燥时间约为160分钟。干燥颗粒的最终水含量约为2.5％。
用中等速度的Fitzmil单独研磨每一小份的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒，由1532-0050钻孔筛网中通过，而刀具设置在靠前的位置处。在5立方英尺的Patterson Kelly V-混料器中一起混合两小份颗粒3分钟。经研磨的混合物储存在聚乙烯衬里的纤维鼓中直至需要用于最终混合。研磨并混合盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒的处理时间约为8小时。
盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物的成分列于表3中。使用200升的斗内混合料斗制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物。将微晶纤维素(Avicel PH102)、croscarmellose钠(Ac-Di-Sol)和经研磨的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒加入至料斗内。在18rpm下混合各组分140下。将硬脂酸镁由30目手动筛网中筛选，然后添加至200升料斗中，并在18rpm下混合70次。将最终混合物储存在聚乙烯衬里的纤维鼓中直至用于压缩。最终混合物的处理时间约为0.5小时。
双层片压制
使用35 Station Manesty BB4双层旋转压片机制造双层片剂。使用0.3125英寸×0.7500尺寸胶囊形状的标准凹形工具压缩片剂。由76.7kg的盐酸伪麻黄碱颗粒和63.2kg的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物制造批量为180000片的片剂。平均压制速度为每分钟约640片。总压缩时间为约5小时。
盐酸伪麻黄碱颗粒压制为第一层，目标重量为每片426mg。盐酸伪麻黄碱层的平均目标片剂硬度为约8kp(Key硬度测试仪，在整个片剂宽度上测试)。将由盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸组成的第二层施加至所述第-层上，总片剂的目标重量为777.1mg(这等于每片351.1mg的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物)。压缩该双层片剂，至目标硬度为约20kp(Key硬度测试仪，在整个片剂宽度上测试)。
包衣
使用双枪喷雾系统于10.5RPM的包衣锅转速下在48英寸的Accela-Cota中包衣压缩双层片(101.0kg的未包衣片剂，约为130,000片)。使用透明包衣OPADY YS-1-7006的12w/w％包衣溶液包衣所述片剂，该包衣溶液包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。包衣悬浮体在使用前由60目筛网中过滤。所述片剂用25.25kg的包衣溶液包衣。包衣片剂时，出口空气温度为约41℃，其范围是39.6-41.6℃之间。入口空气温度通常为约55-62℃，送入的空气流速为每分钟1700-1800立方英尺。包衣溶液的流速开始时为约230g/min，然后阶段性增加至最终约390g/min的喷雾速率。在喷雾包衣溶液时使用50psi的雾化空气压力。总包衣时间为约1.5小时。
表2：实验室规模的盐酸伪麻黄碱颗粒组成
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kg/80kg批量) |
| 盐酸伪麻黄碱 | 281.7 | 22.54 |
| 巴西棕榈蜡，NF | 704.3 | 56.34 |
| 硬脂酸片，NF | 11.50 | 0.920 |
| 胶体二氧化硅，NF | 2.50 | 0.200 |
表3：实验室规模的哌啶子基烷醇1最终混合物的组成
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kg/65kg混合物) |
| ***哌啶子基烷醇1颗粒 | 438.6 | 28.51 |
| 微晶纤维素(Avicel PH102) | 542.5 | 35.26 |
| Croscarmellose钠 | 11.40 | 0.741 |
| 硬脂酸镁 | 7.5 | 0.4875 |
| ***哌啶子基烷醇1颗粒 | ||
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kg/65kg颗粒) |
| 哌啶子基烷醇1药物 | 389.6 | 23.38 |
| Croscarmellose钠 | 51.95 | 3.117 |
| 预明胶化的淀粉 | 389.6 | 23.38 |
| 微晶纤维素(Avicel PH1011)) | 168.8 | 10.13 |
| 纯水2，USP | 389.6 | 23.38 |
1：盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
2：在加工过程中被除去。如果需要，在加工过程中水量是可以变化的，以达到所希望的颗粒性质
制造双层片剂的产业规模方法
以下简述产业规模制造双层片剂。在熔融的巴西棕榈蜡中通过混合加入盐酸伪麻黄碱，由此制成盐酸伪麻黄碱颗粒。然后将该液体蜡混合物通过微滴形成不锈钢管(Rotoform单元)泵送至转动的不锈钢冷却带上。在转动带的端部卸下冻凝的蜡滴(锭剂)。研磨所述锭剂，然后在斗内混料机中与胶体二氧化硅混合。使用高强度制粒机制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒。在流化床干燥器中干燥该颗粒，然后研磨。添加最终的混合成分，并在斗内混料机中混合。在双层片剂压制机中压制双层片剂，其中用盐酸伪麻黄碱颗粒作为第一层，而盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物作为第二或顶层。在Accela-Cota中用透明包衣对压缩片进行薄膜包衣。对于商业规模制造1,374,000片来说，制造薄膜包衣片所需要的总时间为约50小时。
盐酸伪麻黄碱颗粒
用于制造盐酸伪麻黄碱颗粒(600kg批量)的各组分的量见表4所示。在300加仑有夹层的不锈钢罐中在约85-90℃下熔融巴西棕榈蜡，同时连续混合。将夹层水温度设定为约120℃。在所有的巴西棕榈蜡熔融后，添加硬脂酸片，并使其熔融。使用Stokes振动制粒机(43-6型)使盐酸伪麻黄碱由30目筛网中过筛。将经过筛选的盐酸伪麻黄碱缓慢地添加至蜡熔体中，同时用螺旋桨型混合器(Sew-Eurodrive混合器)进行混合。在添加盐酸伪麻黄碱的过程中使熔体温度保持在约92℃。将所有经过筛选的盐酸伪麻黄碱都添加至熔融蜡中后，立即将温度升高至95℃，并继续混合20分钟。然后继续混合至蜡冻凝步骤完成，并在冻凝步骤期间将温度保持为95℃。制造盐酸伪麻黄碱/液体蜡悬浮体所需要的时间约为6小时。
使用热水夹层的排液泵(Wauakasha Model 6)经由3/8英寸(内径)热水(110℃)夹层不锈钢管将盐酸伪麻黄碱/液体蜡悬浮体泵送至微滴形成不锈钢管(Sandvik Rotoform300，Model LV)中。在液体蜡悬浮体输送管中设置20目筛网，以保护Rotoform。Rotoform具有2.0mm的壳径(Shell Bore)、8.0mm的壳间距(Shell Pitch)、6.0mm的三角形平衡壳几何学和棒狭缝宽度(Triangular Offset Shell Geometry andBar Slot width)。通过固定的圆柱形固定子体用110℃热水加热Rotoform，所述圆柱形固定子体具有1英寸的凹口，以使液体蜡由整个固定子体上流过。
转动的Rotoform单元设置在转动的Sandvik不锈钢冷却带之上，使得液体蜡混合物的液滴落在移动的冷却带上。Sandvik不锈钢冷却带用于蜡的冷却(冻凝)处理。该冷却带用从带底侧喷出的水来冷却。不锈钢冷却带的宽度为32英寸，冷却区的长度为24英尺。冷却带上的前引带轮加热至65℃。Rotoform设置在移动带之上约2mm处。使用70英尺/分钟的带速和Rotoform速率，而冷却水的温度为15℃。以约5kg/min的速率将盐酸伪麻黄碱/液体蜡悬浮体泵送至冷却带上。在转动带的端部卸下直径约为5mm的冻凝蜡滴(锭剂)，而所述转动带的端部的温度约为20℃。用2500rpm转速下的刀具研磨经冻凝的蜡锭，其向前从装配有0065钻孔筛网的Fitzmill中通过。蜡冻凝和研磨步骤的处理时间约为3小时。
将经研磨的盐酸伪麻黄碱颗粒添加至1800升的斗内混合料斗(Gallay)中。将胶体二氧化硅由20目手动筛网中过筛，然后添加至1800升的料斗中。料斗中的成分在14rpm下使用CMS斗内混料机混合140下。将最终的混合物储存在料斗中直至用于片剂压缩。盐酸伪麻黄碱颗粒混合步骤所需要的处理时间约为1小时。
盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-
α，α-二甲基苯乙酸颗粒和最终混合物
表5列出了制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒和最终混合物所需要的成分和使用量。使用Fielder PMA 800升高剪切混合器/制粒机制造盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒。将盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸、croscarmellose钠、预明胶化的淀粉和微晶纤维素(Avicel PH101)添加至Fielder料斗中，然后用设定在116 RPM的旋转混合器干燥混合5分钟，而碾磨机关闭。接着将纯水以15kg/min的流速添加至干燥混合物中，而旋转混合器速度设定为116 RPM，碾磨机设定为1800 RPM。在添加水完成后，由开始添加水算起混合颗粒总共6分钟。碾磨机的速度增加至2800 RPM，而旋转混合器速度设定为116 RPM，再混合颗粒60秒，然后从制粒机中卸至流化床干燥器产品料斗中。
在Glatt流化床干燥器GPCG 300中干燥颗粒。入口空气的温度保持在80℃，而露点设定为9℃。初始时将工艺空气气流设定为3800m3/hr，然后在干燥过程中逐渐降低至2900m3/hr。将该颗粒干燥至水含量为2-4％，其是用115℃下的Computrac测定的。最终产品温度为约66℃，总干燥时间约为100分钟。干燥颗粒的最终水含量约为3.0％。用中等速度的Fitzmil研磨经干燥的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒，由1532-0050钻孔筛网中通过，而刀具设置在靠前的位置处。在1800升的斗内混合料斗(Gallay)中研磨颗粒。研磨盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒的处理时间约为5小时。
盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物的成分列于表4中。将微晶纤维素(Avicel PH102)和croscarmellose钠(Ac-Di-Sol)加入至包含经研磨的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸颗粒的料斗内。在14rpm下使用CMS斗内混料器混合各组分140下。将硬脂酸镁由30目手动筛网中筛选，然后添加至1800升料斗中，并在14rpm下用CMS斗内混料器混合70次。将最终混合物储存在料斗中直至用于压缩。盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物的处理时间约为1小时。
双层片压制
使用51 Station Hata双层旋转压片机(型号为HT-HX5 1LD-U)制造双层片剂。使用0.3125英寸×0.7500英寸胶囊形状的标准凹形工具压缩片剂。由585.3kg的盐酸伪麻黄碱颗粒和482.4kg的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物制造批量为1,374,000片的片剂。平均压制速度为每分钟约1200片。总压缩时间为约19小时。使用Gallay料斗滴落工位由用于混合的料斗中将盐酸伪麻黄碱颗粒和盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物送入压片机中。
盐酸伪麻黄碱颗粒压制为第一层，目标重量为每片426mg。用于盐酸伪麻黄碱颗粒的粉末送料器在75％下运行。盐酸伪麻黄碱的目标厚度为0.162英寸，而平均片剂硬度为约8kp(Key硬度测试仪，在整个片剂宽度上测试)。将由盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物组成的第二层施加至所述第一层上，总片剂的目标重量为777.1mg(这等于每片351.1mg的盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物)。用于盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸最终混合物的粉末送料器在100％下运行。压缩该双层片剂，至目标硬度为约20kp(Key硬度测试仪，在整个片剂宽度上测试)。包衣
使用三枪喷雾系统于11 RPM的包衣锅转速下在48英寸的Accela-Cota中包衣压缩双层片，其中以106.8kg的未包衣片剂(约137,400片)分为10小批。使用透明包衣OPADY YS-1-7006的12w/w％包衣溶液包衣所述片剂，该包衣溶液包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。所述片剂用26.70kg的包衣溶液包衣。包衣片剂时，出口空气温度为约41℃，其范围是39.0-41.0℃之间。入口空气温度通常为约55-62℃，送入的空气流速为每分钟1700-1900立方英尺。包衣溶液的流速开始时为约250g/min，然后阶段性增加至最终约375-400g/min的喷雾速率。在喷雾包衣溶液时使用60psi的雾化空气压力。包衣每小批所用的总包衣时间为1.5小时。10小批的处理时间为15小时。
表4：商业规模的盐酸伪麻黄碱蜡颗粒组成
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kkg/600kg批量) |
| 盐酸伪麻黄碱 | 281.7 | 169.0 |
| 巴西棕榈蜡，NF | 704.3 | 422.6 |
| 硬脂酸片，NF | 11.50 | 6.9 |
| 胶体二氧化硅，NF | 2.50 | 1.5 |
表5：商业规模的哌啶子基烷醇1最终混合物的组成
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kg/482.8kg混合物) |
| ***哌啶子基烷醇1颗粒 | 438.6 | 211.8 |
| 微晶纤维素(Avicel PH102) | 542.5 | 261.9 |
| Croscarmellose钠 | 11.40 | 5.504 |
| 硬脂酸镁 | 7.5 | 3.621 |
| ***哌啶子基烷醇1颗粒 | ||
| 组分 | 量(mg/g) | 量(kg/211.8kg颗粒) |
| 哌啶子基烷醇1药物 | 389.6 | 82.52 |
| Croscarmellose钠 | 51.95 | 11.00 |
| 预明胶化的淀粉 | 389.6 | 82.52 |
| 微晶纤维素(Avicel PH101) | 168.8 | 35.75 |
| 纯水2，USP | 390.0 | 82.60 |
1：盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸
2：在加工过程中被除去。如果需要，在加工过程中水量是可以变化的，以达到所希望的颗粒性质
测定含量均一性的方法
使用本领域技术人员已知的技术和方法测定含量均一性。一个例子是使用等浓度HPLC法，其中使用Alltech Adsorbosphere XL SCX(5μm，50mm×4.6mm ID)强碱阳离子交换柱，其后串接Zorbax SB-Phenyl(5μm，250mm×4.6mm ID)反向柱。流动相由65∶35(v/v)的甲醇：缓冲液(0.050M乙酸钠和0.075M 1-辛磺酸钠盐，用乙酸调节至pH＝4.60)组成，并以1.5ml/min的流速通过柱泵送。柱温保持在35℃。用20μl的注射体积将标准物和样品注射在所述柱上，然后于215nm处进行UV检测。
如下制备10个片剂样品。将1个片剂放置在100ml的容量瓶中，然后添加60.0ml甲醇。用瓶塞封住容量瓶，并在高速机械振动器上振摇60分钟。振摇结束后，将容量瓶放置在超声-加热浴中，并在40℃下超声处理60分钟。在60分钟的超声处理期间，每15分钟用手剧烈摇晃容量瓶，以帮助片剂崩解。在初始的60分钟超声处理后，在容量瓶中添加35ml的缓冲液(0.050M乙酸钠和0.075M 1-辛磺酸钠盐，用乙酸调节至pH＝4.60)，然后混合并第二次将其放置在超声-加热浴中，于40℃下超声处理60分钟。在第二次60分钟的超声处理期间，每15分钟用手剧烈摇晃容量瓶，以帮助片剂崩解。在第二次超声处理后，将容量瓶从超声处理器中取出，并冷却至室温。在达到室温后，摇晃/混合容量瓶，并将大部分漂浮的赋形剂倾倒至废物容器中。使用0.45μm Whatman GD/X过滤器将6-8ml的剩余样品溶液过滤至小烧杯中，产生样品溶液1。使用容量管将4.0ml的样品溶液1移至50ml的容量瓶中，用流动相稀释至体积处，产生样品溶液II，并注射至HPLC系统上。测定伪麻黄碱和4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的峰面积，然后对各活性物质计算标记物(label claim)的百分数。
表6：未包衣双层片剂处理中的含量均一性；盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸含量均一性，n＝10
| 压缩期间取样时间 | 标记物的平均％ | rsd | 标记物的％范围 |
| 开始 | 100.6 | 2.0 | 98.1-103.1 |
| 1小时 | 101.5 | 3.5 | 95.5-106.0 |
| 3小时 | 100.1 | 2.5 | 96.2-103.2 |
| 4小时 | 100.0 | 3.2 | 96.5-105.2 |
| 5小时/结束 | 91.9 | 2.9 | 95.4-104.4 |
表7：未包衣双层片剂处理中的含量均一性；盐酸伪麻黄碱含量均一性，n＝10
| 压缩期间取样时间 | 标记物的平均％ | rsd | 标记物的％范围 |
| 开始 | 101.8 | 1.1 | 100.1-103.3 |
| 1小时 | 100.8 | 1.8 | 98.7-104.8 |
| 3小时 | 100.6 | 1.0 | 99.5-102.4 |
| 4小时 | 100.0 | 3.7 | 96.5-109.7 |
| 5小时/结束 | 102.0 | 1.1 | 100.5-104.6 |
表6和7分别表明了盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和盐酸伪麻黄碱的含量均一性。良好的含量均一性确保了每个片剂所包含的药物的量在每个批次的药物之间仅有非常小的变化。为确立良好的含量均一性，美国药典23(The United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD，第1838页)设定偏差低于或等于6％，对于所有的片剂，10个样品片必须具有85.0-115.0％范围内的标记物。如上所示，本发明所提供的药物组合物具有良好的含量均一性，其中对于盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸仅在1小时的样品时观察到最大偏差为3.5％RSD，而对于盐酸伪麻黄碱则在3小时的样品时观察到最大偏差为3.7％RSD。
溶出方法
使用本领域技术人员已知的技术和方法测定溶出特性。例如，使用USP桨(Apparatus 2，见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，1990，第18版，595-596页)法，在保持于37℃下的900ml 0.001N盐酸(pH＝3.00)中进行溶出度实验，其中转速为50 RPM。在15、30、45、60、180、300、420和720分钟的取样间隔时收集等分的各溶出度实验溶液，并由45μm聚乙烯样品过滤器中过滤。用等浓度HPLC法在Whatman Partisil 10 SCX(250mm×4.6mm ID)强碱阳离子交换柱上分析所收集的各等分溶出样品溶液。流动相由45∶55(v/v)的乙腈：缓冲液(0.05M磷酸钠，pH＝2.00±0.05)组成，并以1.0ml/min的流速通过柱泵送。柱温保持在室温。用10μl的注射体积将标准物和样品注射在所述柱上，然后于210nm处进行UV检测。测定盐酸伪麻黄碱和4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的峰面积，并对于各活性物质计算各取样间隔时释放的标记物百分数。
表8：未包衣双层片剂的溶出度特性，盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的溶出度
| 压缩期间的取样时间 | 0.25h平均值(rsd) | 0.5h平均值(rsd) | 1.0h平均值(rsd) |
| 开始 | 89.6(3.7) | 95.9(2.4) | 97.7(2.6) |
| 1小时 | 88.2(4.2) | 93.1(3.7) | 96.0(3.1) |
| 3小时 | 82.4(9.1) | 88.0(6.9) | 92.1(4.9) |
| 4小时 | 96.3(2.5) | 98.3(2.4) | 99.2(2.4) |
| 5小时/结束 | 91.9(3.6) | 94.9(2.9) | 96.6(2.2) |
表9：未包衣双层片剂的溶出度特性，盐酸伪麻黄碱
| 压缩期间的取样时间 | 0.25h平均值(rsd) | 0.5h平均值(rsd) | 1h平均值(rsd) | 3h平均值(rsd) |
| 开始 | 20.9(2.8) | 29.9(1.6) | 41.4(1.6) | 67.5(1.8) |
| 1小时 | 21.0(1.9) | 29.7(2.2) | 41.5(2.2) | 67.4(1.5) |
| 3小时 | 20.9(2.6) | 29.5(1.0) | 41.2(1.7) | 67.1(1.0) |
| 4小时 | 21.0(2.0) | 29.6(1.5) | 41.3(1.1) | 67.4(1.2) |
| 5小时/结束 | 21.4(1.8) | 30.1(1.5) | 41.7(1.6) | 68.0(1.9) |
表9(续)
| 压缩期间的取样时间 | 5h平均值(rsd) | 7h平均值(rsd) | 10h平均值(rsd) | 12h平均值(rsd) |
| 开始 | 81.2(1.2) | 89.2(1.0) | 93.8(1.0) | 94.9(1.2) |
| 1小时 | 80.3(1.1) | 88.9(1.2) | 93.7(1.2) | 95.1(1.1) |
| 3小时 | 80.3(1.1) | 88.2(1.2) | 93.0(1.0) | 94.5(0.9) |
| 4小时 | 80.6(0.9) | 87.8(0.9) | 92.8(1.0) | 94.4(0.9) |
| 5小时/结束 | 81.3(1.7) | 88.4(1.6) | 93.7(1.5) | 95.3(1.5) |
表10：SUDAFED 12 HOUR片剂，释放的标记物百分数
| 溶出的盐酸伪麻黄碱百分数(LC的％) | |||||||||
| 实验介质 | .25hr | 0.5hr | 0.75hr | 1.0hr | 3.0hr | 5.0hr | 7.0hr | 10hr | 12hr |
| 1mM HCl | 14.5 | 25.9 | 34.5 | 41.3 | 71.8 | 87.2 | 95.7 | N/A | 101.1 |
表11：ALLEGRA胶囊在1mM HCl介质中的溶出度，释放的标记物的百分数
| 0.25Hr | 0.50Hr | 0.75Hr | 1.0Hr |
| 81.1％ | 87.5％ | 90.7％ | 92.8％ |
表8和9分别给出了盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和盐酸伪麻黄碱的溶出度特性。表10和11分别提供了SUDAFED 12 HOUR片剂和ALLEGRA胶囊的溶出度特性。
Claims (15)
1、一种双层片剂形式的药物组合物，其包括：
(a)用组合物(A)制成的第一独立区域，该组合物(A)包括治疗性有效减充血剂量的拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(A)重量的18-39％，还包括第一载体基质，该第一载体基质包括以下物质的混合物：
(i)巴西棕榈蜡，其量为组合物(A)重量的59-81％；和
(ii)合适的抗粘附剂，其量为组合物(A)重量的0.25-2.00％；
其中所述第一载体基质使所述拟交感神经药物持续释放；以及
(b)用组合物(B)制成的第二独立区域，该组合物(B)包括治疗性有效抗组胺量的哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐，其量为组合物(B)重量的15-30％，还包括第二载体基质，该第二载体基质包括以下物质的混合物：
(i)纤维素稀释剂，其量为组合物(B)重量的27-67％，
(ii)预明胶化的淀粉，其量为组合物(B)重量的15-30％，
(iii)合适的崩解剂，其量为组合物(B)重量的0.25-6.00％，和
(iv)合适的润滑剂，其量为组合物(B)重量的0.25-2.00％；
其中所述第二载体基质使所述哌啶子基烷醇或其药物学上可接受的盐快速释放。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述哌啶子基烷醇是下式的化合物及其单独的旋光异构体：
其中X是0-5的数。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述拟交感神经药物或其药物学上可接受的盐的量为组合物(A)重量的25-33％，所述巴西棕榈蜡的量为组合物(A)重量的66-74％，所述合适的抗粘附剂的量为组合物(A)重量的0.50-1.50％；所述哌啶子基烷醇或其单独的旋光异构体的量为组合物(B)重量的15-24％，所述纤维素稀释剂的量为组合物(B)重量的43-67％，所述预明胶化的淀粉的量为组合物(B)重量的15-24％，所述合适的崩解剂的量为组合物(B)重量的0.25-4.80％，以及所述合适的润滑剂的量为组合物(B)重量的0.50-1.00％。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其中，包括在组合物(A)的第一载体基质中的所述合适助流剂的量为组合物(A)重量的0.00％-3.00％。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其中，包括在组合物(A)的第一载体基质中的所述合适助流剂的量为组合物(A)重量的0.00％-0.75％。
6、如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述合适的助流剂是胶体二氧化硅。
7、如权利要求3或6所述的药物组合物，其中，所述拟交感神经药物是盐酸伪麻黄碱。
8、如权利要求7所述的药物组合物，其中，组合物(A)中的合适抗粘附剂是硬脂酸，而在组合物(B)中，合适的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，合适的润滑剂是硬脂酸镁。
9、如权利要求8所述的药物组合物，其中，以组合物(A)的重量计，组合物(A)中盐酸伪麻黄碱、巴西棕榈蜡、硬脂酸和胶体二氧化硅的组合量分别为28.18％、70.42％、1.15％和0.25％，以组合物(B)的重量计，组合物(B)中哌啶子基烷醇、纤维素稀释剂、预明胶化的淀粉、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的组合量分别是17.09％、61.66％、17.09％、3.42％和0.75％。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述哌啶子基烷醇是盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。
11、如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述纤维素稀释剂包括Avicel PH101和Avicel PH102的组合。
12、如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述Avicel PH101和Avicel PH102的组合包括12％的Avicel PH101和88％的AvicelPH102。
13、如权利要求12所述的药物组合物，其中，盐酸4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的量为60mg，而盐酸伪麻黄碱的量为120mg。
14、如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述双层片剂用合适的包衣剂包衣。
15、如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述双层片剂的硬度为147-245N。
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