Megállapítást nyert, hogy különféle piperidino-alkanolvegyületek antihisztaminikumokként (a hisztaminhatást gátló szerekként), allergia elleni szerekként és hörgőtágító szerekként alkalmazhatók, amint azt a 3,878,217, a 4,254,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. E különféle piperidino-alkanol-vegyületeket tartalmazó gyógyszerformákra számos példát közlünk a következőkben.
J. Dömét és D. Shah a 4, 929,605 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szilárd egységdózis formájú gyógyszerkészítményt ismertet, amely terápiásán hatékony mennyiségű piperidino-alkanol-vegyületet tartalmaz vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, tartalmaz továbbá gyógyszerészetileg elfogadható nemionos vagy kationos felületaktív anyagot a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1-6,0 tömeg% mennyiségben, és egy gyógyszerészetileg elfogadható karbonátsót a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 2-50 tömeg% mennyiségben.
N. Webb és G. Hammer a 4,996,061 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban összetett préselt tabletta formájú gyógyszerkészítményt ír le, amely tartalmaz egy olyan diszkrét zónát, amely szimpatomimetikus szer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségének nyújtott gyógyszerleadását szolgáltatja, és tartalmaz egy olyan diszkrét zónát, amely egy más gyógyszerformából készült, amely gyógyszerforma pedig piperidino-alkanol-vegyület terápiásán hatékony, hisztaminhatást gátló mennyiségének, továbbá adott esetben valamely szimpatomimetikus szer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségének azonnali gyógyszerleadását biztosítja.
H. Schock és munkatársai a 4,999,226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan többrétegű tablettát ismertetnek, amely tartalmaz egy ibuprofenréteget, egy piperidino-alkanol antihisztaminréteget és egy vagy több olyan réteget, amely hagyományos gyógyszerészeti kötőanyagot (excipienst) tartalmaz, és amely az ibuprofen- és a piperidino-alkanol-rétegek között helyezkedik el, hogy e rétegeket fizikailag elválassza. Schock és munkatársai közzétették, hogy sikertelenek voltak a kétrétegű tabletták formázására irányuló kísérleteik annak következtében, hogy a piperidino-alkanol-vegyület kémiai degradációt szenvedett az ibuprofen jelenlétében. Ezenfelül ugyancsak sikertelenek voltak azok a próbálkozások, hogy ezt a degradációt antioxidánsok alkalmazásával késleltessék.
T. Ortyl és munkatársai a WO 96/26726 számú, 1996. szeptember 6-án közzétett PCT szabadalmi bejelentésben olyan szilárd egységdózis formájú gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely egy piperidino-alkanol-vegyületet és legalább egy inért alkotórészt tartalmaz.
Számos olyan termék áll jelenleg rendelkezésre egyes betegségekkel - úgymint közönséges meghűlés, évszakhoz kötött nátha (seasonal hinitis), sinusszal összefüggő fejfájások, sinusgyulladás összefüggő szimpatomatológia kezelésére, amelyek több terápiás hatóanyagot tartalmaznak. Sok ilyen termék tartalmaz antihisztamint szimpatomimetikus (az adrenerg receptorokat izgató), vérbőséget csökkentő szerrel együtt. Az ilyen kombinációs termékek kedvezőek a beteg számára, minthogy számos szimptómát enyhítenek anélkül, hogy többféle gyógyszert kellene bevennie.
Megkísérelték olyan többrétegű tabletta formázását, amely a szimpatomimetikus szert, a pszeudoefedrin-hidrokloridot nyújtott gyógyszerleadású formában tartalmazta a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidilj1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid piperidino-alkanol-vegyülettel együtt, amely utóbbi azonnali gyógyszerleadású formában volt, olyan gyógyszerformát alkalmazva, amely hasonló az N. Webb és G. Hammer által a 4,996,061 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közzétett formához. Ez a gyógyszerforma azonban sikertelen volt, mivel a végső préselés során váratlanul és elfogadhatatlan módon töredeztek a tabletták, és elfogadhatatlan fizikai szilárdságot mutattak.
Kísérletek történtek továbbá olyan egyrétegű tabletta előállítására, amelyekben nyújtott gyógyszerleadású pszeudoefedrin-hidroklorid-gömbök és azonnali gyógyszerleadású formában lévő 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidilj-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid volt egyrétegű tablettában kombinálva. Ez a forma is sikertelen volt azonban, mivel a tablettapréselés során vett és a tartalom egyenletessége szempontjából tesztelt minták közül néhány nem felelt meg a United States Pharmacopeia (USP)-követelményeknek.
A találmány tárgya kétrétegű tabletta formájában előállított orális adagolású gyógyszerkészítmény, amely piperidino-alkanol-vegyület azonnali felszabadulását és szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja, amely hatóanyag-leadás mindegyik vegyületre nézve elfogadható biológiai hasznosulást eredményez. A találmány további célja kétrétegű tabletta formájában előállított, nagyfokú integritású gyógyszerkészítmény, amely piperidino-alkanol-vegyület azonnali felszabadulású formáját és szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabaduláséi formáját tartalmazza olyan módon, hogy a tabletta ellenáll álló helyzetben a törésnek, elfogadható fizikai szilárdsága van, és összetétele elfogadható módon egyenletes úgy, hogy megfelel az USP-követelményeknek. A találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta előállítása, amely esetén a piperidino-alkanol-vegyület oldódási profilja hasonló az ALLEGRA® 60 mg kapszulák esetén kialakuló profilhoz, és a szimpatomimetikus gyógyszer oldódási profilja lassabb, mint a SUDAFED® 120 mg-os tablettáknál mérhető profil.
Felismertük, hogy az új, kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény piperidino-alkanol-vegyület, úgymint a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid hatékony és azonnali abszorpcióját és biológiai hasznosulását, továbbá egy szimpatomimetikus gyógyszer, úgymint pszeudoefedrin-hidroklorid nyújtott felszabadulását és biológiai hasznosulását biztosítja orális beadása után. Ezenfelül a találmány sze2
HU 224 921 Β1 rinti új, kétrétegű tablettának az USP-követelményekkel összhangban elfogadhatóan egyenletes összetétele van, ellenáll a törésnek álló helyzetben, és elfogadható a fizikai szilárdsága. A találmány szerinti új, kétrétegű tabletta továbbá a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidrokloridra nézve olyan oldódási profilt biztosít, amely hasonló az ALLEGRA® 60 mg-os kapszuláéra, és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve olyan oldódási profilt biztosít, amely lassabb, mint a SUDAFED 12 HOUR® 120 mg-os tablettáé.
A találmány tárgya kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő (decongestant) hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 18-39 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 59-81 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-2,0 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló (antiadherens) anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely piperidino-alkanol vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-30 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 27-73 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-30 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-6,00 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot (dezintegránst); és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,25-2,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot (lubrikánst);
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
A találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 18-39 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 59-81 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-2,0 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely a (Illa) képletű piperidino-alkanol - melynek képletében X értéke nullától körülbelül ötig terjedő szám - és egyes optikai izomerjei terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-30 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 27-73 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-30 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-6,00 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot; és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,25-2,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot;
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
Ezen túlmenően a találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 25-33 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 66-74 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,50-1,50 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely a (Illa) képletű piperidino-alkanol
HU 224 921 Β1
- melynek képletében X értéke nullától körülbelül ötig terjedő szám - és egyes optikai izomerjei terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-24 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 43-67 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-24 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 3,20-4,80 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot; és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,50-1,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot;
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
A leírásban a „piperidino-alkanol-vegyületek”, valamint a „piperidino-alkanol-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik” definíciók azokra az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületekre vonatkoznak, amelyeket a 3,878,217, a 4,254,129, valamint a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. E szabadalmi leírások anyaga referenciaként épül be a jelen leírásba.
A leírásban (I) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat nevezzük, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R·, jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy R-| és R2 együttvéve egy második vegyértékkötést képez az R-| és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; n értéke 1, 2 vagy 3; Z jelentése tienilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoportokban a szubsztituensek a szubsztituálatlan fenilgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében kapcsolódhatnak, és jelentésük halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport vagy telített monociklusos heterociklusos gyűrű, amely jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport vagy N-(rövid szénláncú alkil)-piperazino-csoport.
A leírásban (II) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint ezek egyedi optikai izomerjeit nevezzük, amelyek a (II) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R2 együttvéve egy második vegyértékkötést képez az R-| és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; m értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám; R3 jelentése -CH3 vagy-CH2OH csoport; mind A, mind B jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy A vagy B legalább egyike hidrogénatom és A vagy B egyike hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése -CH3 csoport.
A leírásban (III) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint ezek egyedi optikai izomerjeit nevezzük, amelyek a (III) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy Rí és R2 együttvéve egy második kötést képez az R1 és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; m értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám; R4 jelentése -CO2H vagy -CO2-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz, és egyenes vagy elágazó láncú; mind A, mind B jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy A és B legalább egyike hidrogénatom.
Még közelebbről az olyan (Illa) képletű 4-{4-[4-(hidroxi-d ifenil-meti!)-1 -piperid il]-1 -(hidroxi-butil)}-«., adimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridok, amelyekben X értéke körülbelül 0-5, és ezek egyedi optikai izomerjei előnyös piperidino-alkanol-vegyületek. A legelőnyösebb piperidino-alkanol-vegyület az a (Illa) képletű 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid, amelyben X értéke nulla vagy egy.
Ezenfelül (lllb) 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázisok, amelyekben X értéke körülbelül 0-5, és ezek egyedi optikai izomerjei szintén előnyös piperidino-alkanol-vegyületek.
A találmány tárgykörébe tartoznak a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperid il]-1 -(hidroxi-butil)}-a,adimetil-benzol-ecetsav hidratált és vízmentes szabad bázis pszeudomorf és polimorf alakjai, amelyeket az 1995. november 23-án WO 95/31437 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint állíthatunk elő. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázist könnyen előállíthatjuk a szakember számára ismert technikákat és eljárásokat alkalmazva. Eljárhatunk például úgy, hogy a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1 -(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav hidrokloridsóját metanolban oldjuk, és egy ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 5-30 percig keverjük, és ezután a kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, így a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butü)} -α,α-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázis dihidrátját kapjuk.
A leírásban említett 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra illusztratív példa a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport és a terc-butil-csoport. A leírásban említett 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra illusztratív példa a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, π-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, ciklopentilcsoport, n-hexil- és ciklohe4
HU 224 921 Β1 xilcsoport. Illusztratív példa a leírásban hivatkozott 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoportokra a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport. A „halogénatom” vagy „halogenid” megnevezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomokra vonatkozik.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés azokra az (I), (II), (III) és (Illa) általános képletű sókra vonatkozik, amelyek lényegében nem toxikusak a kívánt hatás eléréséhez beadott dózisban, és nincs független, jelentős farmakológiai hatásuk. Ez a meghatározás alkalmas szervetlen vagy szerves savak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik. Alkalmas szervetlen sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav. Alkalmas szerves savak például a karbonsavak, úgymint az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, ciklaminsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, dihidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, mandulasav, a szulfonsavak, úgymint metánszulfonsav, etánszulfonsav, és β-hidroxi-etánszulfonsav. Ezenfelül a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak az (I), (II), (III) és (Illa) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói, úgymint az alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal és lítiummal, az alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal, a IIIA csoportba tartozó könnyűfémekkel, például alumíniummal, a szerves aminokkal, például primer, szekunder vagy tercier aminokkal, úgymint ciklohexil-aminnal, etil-aminnal, piridinnel, metil-amino-etanollal és piperazinnal képezett sók. A sókat a szakember számára ismert, szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az (I), (II), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk. Ezek a sók mind hidratált, mind lényegében vízmentes formában lehetnek. Előnyös savaddíciós sók a sósavval, a kénsavval és a borkősavval alkotott sók.
A „sztereoizomer” megnevezés az egyes molekulák minden olyan izomerjére vonatkozó általános meghatározás, amely izomerek csak atomjaik térbeli orientációjában térnek el egymástól. Ezek közé tartoznak a geometriai (cisz/transz) izomerek, továbbá az egynél több királis centrummal rendelkező vegyületek olyan izomerjei, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek). A „királis centrum” kifejezés olyan szénatomra vonatkozik, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik. Az „enantiomer” vagy „optikai izomer” olyan molekulára vonatkozik, amely nem szuperponálható tükörképe fölé, és ennélfogva optikailag aktív, ha az optikai izomer vagy enantiomer a polarizált fény síkját az egyik irányba, és tükörképe a polarizált fény síkját az ellenkező irányba forgatja. A „racém elegy” vagy „racém módosulat” enantiomerek egyenlő arányú elegyét jelenti, amely optikailag inaktív. A leírásban a „(+)” és „(-)” előjeleket arra használjuk, hogy a polarizált fény síkjának a vegyület általi forgatását jelöljük olyan módon, hogy (+) jobbra forgató vegyületet és (-) balra forgató vegyületet jelöl.
Az „enantiomerdúsulás” az egyik enantiomer mennyiségének a megfelelő ellentétes enantiomerjéhez viszonyított dúsulását jelenti. Az elért enantiomerdúsulás kifejezésére a szokásos módszer az „enantiomerfelesleg” vagy „ee” („enantiomer excess”) koncepció, amit a következő egyenlettel fejezünk ki:
ahol a képletben E1 az első enantiomer mennyiségét és E2 a második megfelelő enantiomer mennyiségét jelöli. Például ha a két enantiomer kezdeti aránya egy reakcióban 50:50 (a racém elegy), és a reakció az egyik enantiomer olyan mértékű dúsulását eredményezi, hogy a végső arány 90:10, akkor az „ee érték az első enantiomer tekintetében 80%.
A szakemberek különféle szimpatomimetikus gyógyszereket, úgymint a pszeudoefedrint, a fenilefrint és a fenil-propanol-amint, úgy tartanak számon, mint a nazális vértolulás orrdugulás enyhítésében hatékony gyógyszereket, és e szereket szokásosan antihisztamínokkal együttesen adagolják az allergiás rhinitisszel (náthával) együtt járó nazális vérbőség enyhítésére. Ezek a szimpatomimetikus gyógyszerek általában hatékonyak orális adagolás esetén naponta négyszeri adagolási rendnek megfelelő egységdózis formában, ez esetben az egységdózisforma az aktív gyógyszer azonnali gyógyszerleadását biztosítja. így például a pszeudoefedrin-hidroklorid ajánlott dózisa felnőtteknek 60 mg 6 óránként (q. i. d.). Ezenfelül a szimpatomimetikus gyógyszereket tartalmazó egységdózisformákat úgy is formázhatjuk, hogy azok a hatóanyag elnyújtott leadását biztosítsák, így ez lehetővé teszi, hogy a hatékony napi dózist kevésbé gyakori adagolási rend szerint adjuk be. így például a nyújtott gyógyszerleadási formában lévő pszeudoefedrin-hidroklorid ajánlott dózisa lehet 120 mg kétszer naponta (b. i. d.).
A leírásban a „szimpatomimetikus gyógyszer” megnevezés olyan szimpatomimetikus szerekre vonatkozik, amelyek terápiásán hatékonyak a nazális vérbőség enyhítésében. E szerek közé tartozik a pszeudoefedrin, a fenilefrin és a fenil-propanol-amin, a szerek köre azonban nem korlátozódik a felsoroltakra. Amint az a szakemberek számára jól ismert és elismert tény, ezeket a találmány szerinti szimpatomimetikus gyógyszereket szabad aminokként vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiként alkalmazhatjuk.
Egy szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége az a mennyiség, amely orális adagolásra a kívánt, vérbőséget csökkentő terápiás válaszreakciót idézi elő, ezt a mennyiséget a szakember szokásos eljárásokkal és az analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével határozhatja meg. A terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiség vagy dózis meghatározása során a kezelőorvosnak számos tényezőt kell figyelembe vennie, ezek között az emlős faját; a testméretét, korát és általános egészségi állapotát; az egyedi
HU 224 921 Β1 páciens válaszreakcióját; az adagolt egyedi vegyületet; az adagolási módot; a beadott készítmény biológiai hasznosulásának jellemzőit; a megválasztott adagolási rendet; az együttesen beadott gyógyszereket; és más lényeges körülményeket.
Valamely szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége körülbelül az 1 mg-200 mg tartományba eső érték. Az előnyös dózisértékek a körülbelül 5-150 mg tartományban vannak, ezen belül is a legelőnyösebb körülbelül 120 mg adagolása naponta kétszer.
Megállapítható, hogy az (A) gyógyszerforma valamely szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségét tartalmazza. Az (A) gyógyszerforma hordozó alapanyaga a hatóanyag prolongált vagy nyújtott felszabadulását biztosítja, míg a (B) gyógyszerforma hordozó alapanyaga a hatóanyag azonnali felszabadulását teszi lehetővé. A leírásban a „nyújtott felszabadulás (gyógyszerleadás)” megjelölés a gyógyszerkészítmény olyan tulajdonságára vonatkozik, amellyel a hatóanyag abszorpciójára és biológiai hasznosíthatóságára egy idő-felszabadulás séma áll fenn úgy, hogy a szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége biológiailag hosszabb időn át hasznosítható. A leírásban az „azonnali felszabadulás (gyógyszerleadás)” a gyógyszerkészítmény azon tulajdonságára vonatkozik, amellyel a hatóanyag teljes dózisa lényeges késedelem nélkül azonnal biológiailag hasznosíthatóvá válik. Az egységdózis a gyógyszerkészítmény azon mennyisége, amelyet egyedileg adunk be a betegnek. Ezenfelül a szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények antihisztaminokként, allergia elleni szerekként, hörgőtágítókként, továbbá a csalánkiütés (urticaria) kezelésére alkalmazhatók.
A leírásban a „páciens” megnevezés meleg vérű állatra, úgymint olyan emlősre vonatkozik, amelynek antihisztaminra, allergia elleni szerre, hörgőtágítóra vagy csalánkiütés kezelésére van szüksége. Érthető, hogy a „páciens” fogalomba beletartoznak az emberek, egerek, patkányok és kutyák.
A leírásban a „cellulóz hígítószer” lehet mikrokristályos cellulóz, az Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 és hasonlók. Előnyös cellulóz hígítószer a mikrokristályos cellulóz, az Avicel PH 101 és az Avicel PH 102, és a legelőnyösebb cellulóz hígítószer az Avicel PH101 és az Avicel PH102 kombinációja. Különösen előnyös, ha az Avicel PH101 és az Avicel PH102 elegy körülbelül 12% Avicel PH101-et és körülbelül 88% Avicel ΡΗ1024 tartalmaz.
A leírásban az „alkalmas tapadásgátló” (antiadhéziós anyag) fogalmába tartozik a sztearinsav, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, paraffin, fehér viasz, glicerin, lanolin, talkum, ásványi olajok és hasonlóak. Előnyös alkalmas tapadásgátló a sztearinsav.
A leírásban az „alkalmas szétesést elősegítő anyag (dezintegráns)” fogalmába tartozik a nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, alginsav, nátrium-alginát, metalkrilsav-DVB, térhálósított PVP, mikrokristályos cellulóz, kálium-polakrilin, nátrium-keményítő-glikolát, keményítő, előcsirizesített keményítő és hasonlók. Előnyös alkalmas szétesést elősegítő anyag a nátriumkroszkarmellóz.
A leírásban az „alkalmas csúsztatóanyag (lubrikáns)” fogalmába értendő a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, sztearinsav, talkum, hidrogénezett növényi olajok és hasonlóak. Előnyös alkalmas csúsztatóanyag a magnézium-sztearát.
A leírásban az „alkalmas síkosítóanyag (glidáns)” fogalmába tartozik a szilícium-dioxid, a talkum és hasonlóak. Előnyös alkalmas glidáns a szilícium-dioxid.
A „mikronizáció” olyan eljárást jelent, amelyben a piperidino-alkanol-vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik szemcséinek felületét mintegy 1,0 m2/g érték fölé emeljük. Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek mikronizációját a szakember könnyen elvégezheti, például a T. Ortyl és munkatársai által kidolgozott, az 1996. szeptember 6-án WO 96/26726 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetett módon.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek fajlagos részecskefelülete mikronizált formában nagyobb, mint körülbelül 1,0 m2/g érték. Mikronizált formában az (I)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek részecskéinek felülete előnyösen körülbelül 2-10 m2/g, előnyösebben körülbelül 2,0-5 m2/g, és a legelőnyösebben körülbelül 2,2 m2/g érték. Ha az (I)—(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeket nem mikronizáljuk, akkor a részecskék fajlagos felülete kisebb, mint 1,0 m2/g.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége az a mennyiség, amely a kívánt terápiás választ (vagyis antihisztamin, allergia elleni hörgőtágító hatást, vagy csalánkiütés mérséklését vagy megszüntetését) idézi elő orális adagolás esetén egyszeri vagy többszöri adagolási rendszerben. Az (I)—(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége széles tartományban változhat, körülbelül 0,1-240 mg értékek között. Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek előnyös terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége körülbelül 20-70 mg között változik, legelőnyösebben körülbelül 60 mg naponta kétszeri adagolásban. A terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyiséget a kezelőorvos mint szakember könnyen meghatározhatja ismert technikák alkalmazásával és analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével, amint azt az előbbiekben a szimpatomimetikus gyógyszerekre leírtuk.
Az előbbiekből ismert, hogy az (I)—(lllb) általános képletnek megfelelő piperidino-alkanol-vegyületek valamelyikének terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége van jelen a találmány szerinti gyógyszerkészítmény (B) gyógyszerformájában. Ez a (B) gyógyszerforma a gyógyszerhatóanyag azonnali felszabadulását (leadását) teszi lehetővé.
HU 224 921 Β1
A találmánynak a (B) gyógyszerformában lévő piperidin-alkanol tekintetében előnyös kivitelében körülbelül 60 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid az előnyös. A találmánynak az (A) gyógyszerformában lévő szimpatomimetikus szer tekintetében előnyös kivitelében körülbelül 120 mg pszeudoefedrin-hidroklorid az előnyös.
A leírásban a rétegezett tabletta olyan tablettát jelent, amely granulátumok két vagy több eltérő rétegéből vagy diszkrét zónájából áll, amelyek össze vannak préselve úgy, hogy az egyes rétegek egymás tetején helyezkednek el. A rétegezett tabletták külseje szendvicshez hasonló, mivel mindegyik réteg vagy zóna szélei szabadon vannak. Az ilyen szokásos rétegezett tablettákat általában úgy állítják elő, hogy egy granulátumot egy előzőleg préselt granulátumra rápréselnek. Ezt a műveletet meg lehet ismételni, így több mint két rétegből álló többrétegű tablettákat állíthatunk elő. A találmány előnyös kiviteli alakjában a tabletta két rétegből áll, ahol az egyik réteg az (A) gyógyszerformából és a másik réteg a (B) gyógyszerformából áll, kétrétegű tablettát alkotva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (A) és (B) gyógyszerformái adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot. Ezek a segédanyagok olyan terápiásán inért alkotórészek, amelyeket a szakember ismer és elismer. A leírásban az „inért alkotórész” megjelölés azokra a terápiásán inért alkotórészekre vonatkozik, amelyek jól ismertek a gyógyszertudományban, és amelyeket önmagukban vagy különböző kombinációkban alkalmazhatunk. Ezek közé tartoznak például a kötőanyagok, hígítószerek, antiadhéziós anyagok (lubrikánsok), gördülékenységét elősegítő anyagok (glidánsok vagy síkosítóanyagok), édesítőszerek, szétesést elősegítő anyagok (dezintegránsok), színezőanyagok, ízesítőanyagok, antioxidánsok, oldódást elősegítő szerek, bevonószerek és hasonlók, amint azt a „The United States Pharmacopeia, XXII, 1990 (1989 The United States Pharmacopeial Convention, Inc), 1857-1859. oldalain található rész ismerteti, amely rész referenciaként épül be jelen leírásba. A következő inért alkotórészeket használhatjuk például önmagukban vagy különböző kombinációkban: kötőanyagokat, ilyenek a zselatin, poli(vinil-pirrolidon) (PVP), előcsirizesített keményítő, povidon; hígítószereket, ilyenek a kalcium-karbonát, laktóz, keményítő, mikrokristályos cellulóz és hasonlók; lubrikánsokat, ilyenek a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, sztearinsav, talkum, hidrogénezett növényi olajok és hasonlóak; glidánsokat, ilyenek a szilícium-dioxid, talkum és hasonlóak; dezintegránsokat, ilyenek az alginsav, metakrilsav-DVB, térhálósított PVP, mikrokristályos cellulóz, nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, nátrium-polarilin, nátrium-keményítő-glikolát, keményítő, előcsirizesített keményítő és hasonlóak; édesítőszereket; színezőanyagokat; ízesítőanyagokat; antioxidánsokat; és hasonlókat.
Előnyös gyógyszerkészítmények a találmány szerint azok, amelyekben cellulóz hígítószer, előcsirizesített keményítő, nátrium-kroszkarmellóz és magnézium-sztearát van jelen 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloriddal együtt az azonnali gyógyszerleadási (B) gyógyszerformarétegben, továbbá karnaubaviasz, sztearinsav és kolloid szilícium-dioxid van jelen pszeudoefedrin-hidrokloriddal együtt a nyújtott gyógyszerleadású (A) gyógyszerformarétegben.
Előnyös módon a (B) gyógyszerformában elegyített 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid, cellulóz hígítószer, előcsirizesített keményítő, nátrium-kroszkarmellóz és magnézium-sztearát mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva rendre (tömeg%-ban kifejezve) körülbelül 15-30%, körülbelül 27-73%, körülbelül 15-30%, körülbelül 0,25-6,00% és körülbelül 0,25-2,00%, és még előnyösebben ezen arányok (tömeg% értékek) rendre körülbelül 16-24%, körülbelül 43-67%, körülbelül 15-24%, körülbelül 3,20-4,80% és körülbelül 0,50-1,00%, illetve egészen különösen előnyös módon körülbelül 17,09%, körülbelül 61,67%, körülbelül 17,09%, körülbelül 3,42% és körülbelül 0,75%.
Előnyös módon az (A) gyógyszerformában elegyített pszeudoefedrin-hidroklorid, karnaubaviasz, sztearinsavpelyhek és a kolloid szilícium-dioxid mennyisége a kompozíció tömegére vonatkoztatva rendre (tömeg%-ban kifejezve) körülbelül 18-39%, körülbelül 59-81%, körülbelül 0,25-2,00% és körülbelül 0,00-3,00%, előnyösebben ezen arányok (tömeg% értékek) rendre körülbelül 25-33%, körülbelül 66-74%, körülbelül 0,50-1,50% és 0,00-kb. 0,75%, illetve egészen különösen előnyös módon körülbelül 28,17%, körülbelül 70,42%, körülbelül 1,15% és körülbelül 0,25%.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeket a szakember könnyen előállíthatja, például úgy, hogy azokat a módszereket és eljárásokat alkalmazza, amelyeket a 3,878,217, a 4,254,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek, amelyek referenciaként épülnek be jelen leírásba, továbbá olyan módszerekkel és eljárásokkal, amelyeket az 1993. október 28-án WO 93/21156 számon közzétett, PCT/US93/02103 nemzetközi bejelentési számmal bejelentett, az 1995. január 5-én WO 95/00480 számon közzétett, PCT/US94/05982 nemzetközi bejelentési számmal bejelentett, továbbá az 1995. november 25-én WO 95/31437 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény komponenseit orális adagolásra alkalmas kétrétegű tablettává a szakember számára ismert standard gyakorlat és eljárások szerint dolgozzuk fel olyan hagyományos formázási és gyártási módszerek alkalmazásával, amelyeket az itt következő példákban ismertetünk. A következő példák csupán a találmány bemutatására szolgálnak, és semmilyen módon sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára hozzáférhetőek. Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő: „rsd” jelentése százalékos relatív standard deviáció; „kg” jelentése kilo7
HU 224 921 Β1 gramm; „g jelentése gramm; „mg” jelentése milligramm; „pg” jelentése mikrogramm; „m2/g” jelentése négyzetméter/gramm a részecskék felületének mértékeként; „mmol” jelentése millimól; „I” jelentése liter (1 dm3); „pl” jelentése mikroliter, „cm” jelentése centiméter; „M” jelentése moláris; „mM” jelentése millimoláris; „pM” jelentése mikromoláris; „nM” jelentése nanomoláris; „eq” jelentése ekvivalens; „N” jelentése normál; „ppm” jelentése parts per millión; „°C” jelentése Celsius-fok; „kPa” jelentése kilopascal”; „fp.” jelentése forráspont; „op.” jelentése olvadáspont; „HPLC” jelentése nagy teljesítményű folyadékkromatográfia; „RPM” jelentése fordulat/perc; „h” jelentése óra; „min” jelentése perc; „s” jelentése másodperc.
1. példa
1. táblázat
A kétrétegű tabletta összetétele
Komponens |
Tömeg
(mg/tabletta) |
Azonnali felszabadulású réteg |
Piperidino-alkanol1 |
60,00 |
Mikrokristályos cellulóz (Avicel
PH101) |
26,00 |
Előcsirizesített keményítő |
60,00 |
Mikrokristályos cellulóz (Avicel
PH 102) |
190,5 |
Nátrium-kroszkarmellóz |
12,00 |
Magnézium-sztearát |
2,633 |
Tisztított víz2 |
(60,00) |
A réteg össztömege |
351,1 |
Nyújtott felszabadulású réteg |
Szimpatomimetikus gyógyszer3 |
120,0 |
Karnaubaviasz |
300,0 |
Sztearinsavpelyhek |
4,899 |
Kolloid szilícium-dioxid |
1,065 |
A réteg össztömege |
426,0 |
A tabletta magjának össztömege |
777,1 |
Vizes bevonószuszpenzió |
OPADRY® YS-1-7006 |
23,31 |
Tisztított víz2 |
(170,9) |
A bevont tabletta össztömege |
800,4 |
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A feldolgozás során eltávolítjuk. A víz mennyisége változhat a feldolgozás során, ha az szükséges a granulátum kívánt jellemzőinek eléréséhez 3 Pszeudoefedrin-hidroklorid
Félüzemi eljárás kétrétegű tabletták előállítására A kétrétegű tabletták félüzemi léptékű előállítását a következőkben foglaljuk össze. A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátumot úgy állítjuk elő, hogy karnaubaviasz és sztearinsav megolvasztott elegyéhez keverés közben pszeudoefedrin-hidrokloridot adagolunk. A folyékony viaszos elegyet ezután tálcákra rétegekben kiöntjük, és hagyjuk megdermedni, amint a viasz kihűl. A megdermedt viaszt ezután megőröljük és kolloid szilícium-dioxiddal összekeverjük egy terelőlemezes (belső keverős) keverőtartályban (in-bin blender). A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot nagy intenzitású granulátor alkalmazásával állítjuk elő. A granulátumot fluid ágyas szárítóban szárítjuk, majd megőröljük. A végső keverék komponenseit egy terelőlemezes (belső keverés) keverőtartályba adagoljuk és abban összekeverjük. A kétrétegű tablettákat kétréteges tabletták előállítására alkalmas tablettaprésben préseljük úgy, hogy első rétegként a pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük, és erre második vagy felső rétegként préseljük a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket. A préseléssel előállított tablettákat ezután átlátszó filmbevonattal látjuk el Accela-Cota berendezésben. A filmbevonatú tabletták előállításához szükséges idő körülbelül 33 óra egy 130 000 tablettás félüzemi tétel esetén.
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum
A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátum elállításához felhasznált komponensek mennyiségét (80 kg-os tétel) a 2. táblázat mutatja be. A karnaubaviaszt folyamatos keverés közben körülbelül 85-90 °C-ra melegítjük egy körülbelül 400 literes Hamilton forróvíz-köpenyes rozsdamentes acél tartályban. A köpenyben lévő víz hőmérsékletét körülbelül 100 °C-on tartjuk. Miután az egész karnaubaviasz megolvadt, hozzáadjuk a pehely formában lévő sztearinsavat, és hagyjuk megolvadni. A pszeudoefedrin-hidrokloridot átszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű szitán Stokes oszcillálógranulátort alkalmazva. Az átszitált pszeudoefedrin-hidrokloridot lassan adjuk hozzá a viaszos olvadékhoz folyamatos keverés közben, a keverést Lightnin propellerkeverővel végezzük. Az olvadék hőmérsékletét körülbelül 90 °C-on tartjuk a pszeudoefedrin-HCI adagolása folyamán. Ha az átszitált pszeudoefedrin-HCI teljes mennyiségét hozzáadtuk a megolvadt viaszhoz, az elegy hőmérsékletét 92 °C-ra emeljük, és 10 percen át folyamatosan keverjük. A pszeudoefedrin-HCI/folyadék viasz szuszpenziót körülbelül 5 óra alatt állíthatjuk elő.
A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót ezután rozsdamentes acél tálcákon oszlatjuk szét úgy, hogy a réteg vastagsága körülbelül 9 mm legyen, és szobahőmérsékleten tartjuk addig, amíg megszilárdul, és érintésre hideg érzetet kelt, ez körülbelül 2 órát vesz igénybe. A megszilárdult pszeudoefedrin-HCI/viasz mátrixot polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk szobahőmérsékleten legalább 12 órán át az őrlés előtt annak érdekében, hogy a viaszos mátrix megfelelően lehűljön.
A megdermedt viaszt #0065 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen áthajtva 2500 rpm fordulatszámon, előrefelé állított késes elrendezéssel megőröl8
HU 224 921 Β1 jük. A megőrölt pszeudoefedrin-HCI-granulátumot terelőlapátos 200 l-es szállítótartályba (in-bin blending tote) töltjük. A kívánt mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot egy 20 mesh lyukbőségű kéziszitán átszitáljuk, és a 200 l-es szállítótartályba adagoljuk. A szállítótartályban (tárolótartályban) lévő komponenseket 70 fordulat eléréséig (számláló) 18 rpm-en CMS terelőlapátos keverőtartályban összekeverjük. A végső keveréket polietilénnel bélelt farost hordókban tároljuk mindaddig, amíg az a tablettapréselésben szükségessé válik. Az őrlési és keverési lépések időigénye körülbelül 1 óra.
4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxibutil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridgranulátum és végső keverék
A 3. táblázatban foglaltuk össze azokat az alkotórészeket és azok mennyiségét, amelyeket a 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum és végső keverék előállításához használtunk fel. A 4{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot Fielder PMA 300 literes nagy nyíróhatású keverő/granuláló berendezés (Fielder PMA 300 Liter High Shear Mixer Granulator) alkalmazásával állítjuk elő. A 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridot, a nátrium-kroszkarmellózt, előcsirizesített keményítőt és a mikrokristályos cellulózt (Avicel PH101) a Fielderedénybe adagoljuk, és szárazon 5 percen át keverjük úgy, hogy a járókerék fordulatszámát 110 rpm értékre állítjuk, és az aprítót kikapcsoljuk. Ezután tisztított vizet adunk a száraz keverékhez 5,7 kg/perc sebességgel, és a járókerék fordulatszámát 110 rpm-re, az aprítót pedig 3600 rpm-re állítjuk. A granulátumot 30 másodpercig keverjük még a víz hozzáadásának befejezése után.
A granulátumot körülbelül egyenlő két részre osztjuk, és két részsarzsként Glatt GPCG30 fluid ágyas szárítóban szárítjuk. A bemenő levegő hőmérsékletét 80 °C-on tartjuk, és a harmatpontot 9 °C-ra állítjuk be. A levegőáramot kezdetben 1050 m3/h mennyiségre állítjuk be, és a szárítási idő alatt fokozatosan 550 m3/h mennyiségre csökkentjük. A granulátumot 2-3%-os nedvességtartalomig szárítjuk, a nedvességtartalmat Computrac berendezéssel 125 °C-on határozzuk meg. A művelet végén a termék hőmérséklete körülbelül 65 °C, és a teljes szárítási idő körülbelül 160 perc. A megszárított granulátum végső nedvességtartalma körülbelül 2,5%.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difeniI-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum mindkét résztételét külön-külön őröljük meg 1532-0050 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen áthajtva úgy, hogy a berendezést közepes sebességre állítjuk, késeit előrefelé állítva. A két részsarzs granulátumot úgy elegyítjük, hogy 3 percen át keverjük össze egy 140 literes Patterson-Kelly V-keverővel. A megőrölt keverékeket polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk a végső keverék előállításáig. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátum előállításának üzemideje az őrlési és a keverési lépéseket tekintve közelítőleg összesen 8 óra.
A 3. táblázatban foglaltuk össze a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidilj-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék összetételét. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket egy terelőlemezes 200 literes keverőtartályban (in-bin blending) (tote) állítjuk elő. A mikrokristályos cellulózt (Avicel PH102), a nátrium-kroszkarmellózt (Ac-Di-Sol) és az előbbiekben előállított őrölt 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot a keverőtartályba töltjük. A komponenseket 140 fordulatig (számláló) keverjük 18 rpm fordulatszámon. A magnézium-sztearátot megszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű kéziszitával, és a 200 literes keverőtartályba adagoljuk, majd 70 fordulatig keverjük 18 rpm-en. A végső keveréket a tabletta préseléséig polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk. A végső keverék előállításának az időtartama közelítőleg 0,5 óra.
A kétrétegű tabletta préselése
A kétrétegű tablettasarzsot 35 helyes Manesty BB4 kétrétegű rotációs tablettapréssel állítjuk elő. A tablettákat 0,8 cmx1,905 cm méretű kapszula alakú standard konkáv szerszámokkal préseljük. A tablettasarzs 180 000 tablettát tartalmaz, amelyet 76,7 kg pszeudoefedrin-HCI-granulátumból és 63,2 kg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékéből gyártunk. A teljes préselési idő körülbelül 5 óra.
A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük az első rétegbe tablettaként 426 mg céltömeggel. Az előirányzott átlagos tablettakeménység (Key keménységmérővel meghatározva, a tablettákat keresztirányban vizsgálva) a pszeudoefedrin-HCI-réteg esetén körülbelül 78,4 N. A második réteget, amely a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből áll, úgy adagoljuk az első réteghez, hogy a tabletta teljes céltömege 777,1 mg legyen (ez pedig megfelel tablettánként 351,1 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréknek). A kétrétegű tablettát 196 N előirányzott keménységűre préseljük (Key keménységvizsgálóval, a tablettát hosszirányban vizsgálva határozzuk meg a keménységet).
Bevonás
A préselt kétrétegű tablettákat 122 cm átmérőjű Accela-Cota drazsírozóban vonjuk be (101,0 kg bevonatlan tablettát, körülbelül 130 000 tablettát vonunk be) úgy, hogy két szórófejes permetezőrendszert alkalmazunk, és az üst fordulatszámát 10,5 rpm-re állítjuk be. A tablettákat 12 tömeg%-os OPADRY® YS-1-7006 átlátszó bevonatoldattal vonjuk be, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt és polietilénglikolt tartalmaz. A bevonószuszpenziót felhasználás előtt 60 mesh lyukbőségű szitán keresztül
HU 224 921 Β1 leszűrjük. A tablettákat 25,25 kg bevonóoldattal vonjuk be. A bevonás során a kiáramló levegő-hőmérsékletet körülbelül 41 °C-on tartjuk úgy, hogy a hőmérséklet-tartomány 39,6-41,9 °C legyen. A beáramló levegő hőmérséklete általában az 55-62 °C tartományban van, és a levegőt 48-51 m3/perc áramlási sebességgel tápláljuk be. A bevonóoldat áramlási sebességét kezdetben körülbelül 230 g/perc értékre állítjuk be, és periodikusan növeljük úgy, hogy a végső porlasztási sebesség körülbelül 390 g/perc legyen. A porlasztólevegő nyomása 344,75*103 Pa a bevonóoldat porlasztása során. A bevonási eljárás teljes időszükséglete körülbelül 1,5 óra.
2. táblázat
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum gyógyszerforma félüzemi léptékben
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség (kg/80 kg sarzs) |
Pszeudoefedrin-HCI |
281,7 |
22,54 |
Karnaubaviasz NF |
704,3 |
56,43 |
Sztearinsavpelyhek, NF |
11,50 |
0,920 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF |
2,50 |
0,200 |
3. táblázat
Piperidino-alkanol1 végső keverék gyógyszerforma félüzemi léptékben
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség
(kg/65 kg keverék sarzs) |
*** Piperidino-alkanol1 granulátum |
438,6 |
28,51 |
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) |
542,5 |
35,26 |
Nátrium-kroszkarmellóz |
11,40 |
0,741 |
Magnézium-sztearát |
7,5 |
0,4875 |
*** Piperidino-alkanol1 granulátum |
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség (kg/60 kg granulátum) |
Pipridino-alkanol1 gyógyszerhatóanyag |
389,6 |
23,38 |
Nátrium-kroszkarmellóz |
51,95 |
3,117 |
Előcsirizesített keményítő |
389,6 |
23,38 |
Mikrokristályos cellulóz (AVICEL PH101) |
168,8 |
10,13 |
Tisztított víz USP2 |
389,6 |
23,38 |
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A vizet eltávolítjuk az eljárás folyamán, és nem jelenik meg a végtermékben. A víz mennyisége változhat a megfelelő granulátum előállítása érdekében
Ipari eljárás kétrétegű tabletták előállítására
A kétrétegű tabletták ipari léptékű előállítását a következőkben foglaljuk össze. Pszeudoefedringranulátumot állítunk elő úgy, hogy a pszeudoefedrin-hidrokloridot keverés közben megolvasztott karnaubaviaszhoz adagoljuk. A folyékony viaszos elegyet cseppképző rozsdamentes acél csövön (Rotoform® egységen) át rozsdamentes hűtött szállítószalagra adagoljuk. A megdermedt viaszos cseppeket (pasztillákat) eltávolítjuk a szállítószalag végéről. A pasztillákat ezután megőröljük, és kolloid szilícium-dioxiddal keverjük össze egy terelőlemezes keverőtartályban. A 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot egy nagy intenzitású granulátorral állítjuk elő. A granulátumot fluid ágyas szárítóban szárítjuk, majd megőröljük. Hozzáadjuk a végső keverék komponenseit és terelőlemezes keverőtartályban összekeverjük. A kétrétegű tablettákat kétréteges tabletták előállítására alkalmas tablettapréssel állítjuk elő úgy, hogy első rétegként préseljük a pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátumot, és második vagy felső rétegként a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékét. A préseléssel előállított tablettákat ezután átlátszó filmbevonattal látjuk el Accela-Cota berendezésben. A filmbevonó tabletták előállításához szükséges idő körülbelül 50 óra 1 374 000 tablettából álló ipari méretű sarzs esetén.
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum
A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátum előállításához felhasznált komponensek mennyiségét (600 kg-os sarzs) a 4. táblázatban foglaljuk össze. A kamaubaviaszt folyamatos keverés közben körülbelül 85-90 °C-ra melegítjük, egy körülbelül 1240 literes vízköpenyes rozsdamentes acél tartályban. A köpenyben lévő víz hőmérsékletét körülbelül 120 °C-on tartjuk. Miután az egész karnaubaviasz megolvadt, hozzáadjuk a pehely formában lévő sztearinsavat, és hagyjuk megolvadni. A pszeudoefedrin-HCI-ot átszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű szitán Stokes oszcillálógranulátort (Model 43-6) alkalmazva. Az átszitált pszeudoefedrin-hidrokloridot lassan adjuk hozzá a viaszos olvadékhoz, folyamatos keverés közben, a keverést propeller típusú (Sew-Eurodrive mixer) keverővei végezzük. Az olvadék hőmérsékletét körülbelül 92 °C-on tartjuk a pszeudoefedrin-HCI adagolása folyamán. Ha az átszitált pszeudoefedrin-HCI teljes mennyiségét hozzáadtuk a megolvadt viaszhoz, a hőmérsékletet 95 °C-ra emeljük, és az elegyet folyamatosan keverjük legalább 20 percig, és a keverést addig folytatjuk, amíg a viasz megdermed, és a hőmérsékletet 95 °C-on tartjuk a dermedés folyamán. A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót körülbelül 6 óra alatt állítjuk elő.
A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót forróvíz-köpenyes kényszerlöketű szivattyúval (Wauakasha Model 6) 0,95 cm belső átmérőjű forróvíz-köpenyes (110 °C) rozsdamentes acél csövön át cseppképző rozsdamentes csőbe (Sandvik Rotoform®
HU 224 921 Β1
3000, Model LV) szivattyúzzuk. Egy 20 mesh lyukbőségű szitát helyezünk a folyékony viaszos szuszpenziót betápláló vezetékbe abból a célból, hogy védjük a Rotoform® csövet. A Rotoform® jellemző adatai: köpenyfurat (shell boré) 2,0 mm, köpenymagasság (shell pitch) 8,0 mm, háromszög ofszet köpeny geometria (triangular offset shell geometry), a rúdtorony szélessége (bar siót, width) 60 mm. A Rotoform® berendezést 110 °C-os forró vízzel fütjük a rögzített hengeres állótesten keresztül, amely 2,54 cm-es horonnyal van ellátva a folyékony viaszáram számára egész testén át.
A forgó Rotoform® egységet úgy helyezzük el a Sandvik rozsdamentes hűtött szállítószalag fölött, hogy a folyékony viaszos elegycseppek a mozgó szállítószalagra essenek. A Sandvik rozsdamentes hűtött szállítószalagot a viasz hűtésére (dermedésére) használjuk. A szalagot úgy hűtjük, hogy vizet permetezünk a szalag alsó oldalára. A rozsdamentes hűtött szállítószalag 81,3 cm széles, és hűtőzónája 61 cm hosszú. A szalagon lévő elülső tárcsát (hengert) 65 °C-ra melegítjük. A Rotoform® egységet körülbelül 2 mm magasságban helyezzük a szállítószalag fölé. A szalag sebességét és a Rotoform® sebességét 21 cm/perc értékre, a hűtővíz hőmérsékletét 15 °C-ra állítjuk be. A pszeudoefedrin/folyékony viasz szuszpenziót körülbelül 5 kg/min betáplálás! sebességgel szivattyúzzuk a szállítószalagra. A megdermedt viaszcseppek (pasztillák) átmérője körülbelül 5 mm, és hőmérséklete körülbelül 20 °C, amikor a szállítószalag végéről lehullanak. A megdermedt viaszalapú pasztillákat 3000 rpm fordulatszámon, előrefelé állított késekkel üzemelő Fitzpatrick DAS06 malomban megőröljük, a malom 0065 furatú szitával van felszerelve. A viasz megdermedésének és az őrlési lépésnek az eljárási ideje körülbelül 3 óra.
A megőrölt pszeudoefedrin-HCI-granulátumot 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba (Gallay) töltjük. A kolloid szilikon-dioxidot 20 mesh lyukbőségű kéziszitával szitáljuk, és az 1800 literes tartályba adagoljuk. A tartály tartalmát 140 fordulat eléréséig (számláljuk) 140 rpm fordulatszámon CMS terelőlemezes keverőtartályban keverjük. A végső keveréket a keverőtartályban tároljuk addig, amíg a tablettapréselésre felhasználjuk. A pszeudoefedrin-HCI-granulátum keverésének ideje körülbelül 1 óra.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 (hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidroklorid-granulátum és a végső keverék Az 5. táblázatban foglaltuk össze azokat az alkotórészeket és azok mennyiségét, amelyeket a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum és a végső keverék előállításához használtunk fel. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot Fielder PMA 800 literes nagy nyíróhatású keverő/granuláló berendezés (Fielder PMA 800 liter High Shear Mixer Granulator) alkalmazásával állítjuk elő. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]- 1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidrokloridot, a nátrium-kroszkarmellózt, az előrecsirizesített keményítőt és a mikrokristályos cellulózt (Avicel PH101) a Fielder-edénybe adagoljuk, és szárazon 5 percen át keverjük úgy, hogy a járókerék fordulatszámát 116 rpm értékre állítjuk, és az aprítót kikapcsoljuk. Ezután tisztított vizet adunk a száraz keverékhez 15 kg/perc sebességgel, és a járókerék fordulatszámát 116 rpm-re, az aprítót pedig 1800 rpm-re állítjuk. A víz hozzáadása után a granulátumot még annyi ideig keverjük, hogy összesen 6 perc teljen el a vízadagolás kezdetétől. Az aprító fordulatszámát 2800 rpm-re növeljük úgy, hogy járókerék fordulatszámát 116 rpm-en tartjuk, és a granulátumot további 60 másodpercig keverjük, majd a granulátorból a fluid ágyas szárító terméktároló edényébe visszük át.
A granulátumot Glatt GPCG 300 fluid ágyas szárítóban szárítjuk. A bemenő levegő hőmérsékletét 80 °C-on tartjuk, és a harmatpontot 9 °C-ra állítjuk be. A levegőáramot kezdetben 3800 m3/h mennyiségre állítjuk be, és a szárítási idő alatt fokozatosan 2900 m3/h mennyiségre csökkentjük. A granulátumot 2—4%-os nedvességtartalomig szárítjuk, a nedvességtartalmat Computrac berendezéssel 115 °C-on határozzuk meg. A művelet végén a termék hőmérséklete körülbelül 66 °C, és a teljes szárítási idő körülbelül 100 perc. A megszárított granulátum végső nedvességtartalma körülbelül 3,0%. A száraz 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátumot 1532-0050 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen közepes sebességgel áthajtva őröljük meg úgy, hogy késeit előrefelé állítjuk. A megőrölt granulátumot 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba juttatjuk. A 4-{4-[4-(hidroxi-d ifenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-buti Ι)}-α,αdimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum előállításának üzemideje az őrlési lépést tekintve körülbelül 5 óra.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidíl]-1 -(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék összetételét az 5. táblázatban foglaltuk össze. A mikrokristályos cellulózt (Avicel PH102) és a nátrium-kroszkarmellózt (Ac-Di-Sol) abba a keverőtartályba töltjük, amely a megőrölt 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátumot tartalmazza. A komponenseket 140 fordulatig (számláló) keverjük 14 rpm fordulatszámon CMS terelőlemezes keverőtartályt használva. A magnézium-sztearátot megszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű kéziszitával, és az 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba adagoljuk, majd az anyagot 70 fordulatig keverjük 14 rpm-en CMS terelőlemezes keverőtartályt használva. A végső keveréket a tartályban tároljuk a tablettapréselésig. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-meti l)-1 -piperidí l]-1 -(hidroxi-butil)}-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék előállításának az időtartama körülbelül 1 óra.
A kétrétegű tabletta préselése
A kétrétegű tablettasarzsot HT-HX51LD-U típusú 51 helyes Hata kétrétegű rotációs tablettapréssel állítjuk
HU 224 921 Β1
4. táblázat
Viaszalapú pszeudoefedrin-HCI-granulátum gyógyszerforma ipari léptékben elő. A tablettákat 0,8 cm* 1,905 cm méretű kapszula alakú standard konkáv szerszámokkal préseljük. A tablettasarzs 1 374 000 tablettát tartalmaz, amelyet 585,3 kg pszeudoefedrin-HCI-granulátumból és 482,4 kg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből gyártunk. Az átlagos préselési sebesség körülbelül 1200 tabletta percenként. A teljes préselési idő körülbelül 19 óra. Mind a pszeudoefedrin-HCI-granulátumot, mind a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket azokból a tárolótartályokból tápláljuk a présbe, amelyeket a keverésre alkalmaztunk, a betáplálást Gallay tartályleengedő (Gallay bin drop station) használatával végezzük.
A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük az első rétegbe tablettaként 426 mg céltömeggel. A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot betápláló poradagolót 75%-on működtetjük. Az előirányzott vastagság a pszeudoefedrin-HCI-rétegre nézve 4 mm, az előirányzott átlagos tablettakeménység (Key keménységmérővel meghatározva, a tablettákat keresztirányban vizsgálva) körülbelül 78,4 N. A második réteget, amely a 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből áll, úgy adagoljuk az első réteghez, hogy a tabletta teljes céltömege 777,1 mg legyen (ez pedig megfelel tablettánként 351,1 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékének). A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid végső keveréket szállító poradagolót 100%-on üzemeltetjük. A kétrétegű tablettát 6,1 mm előirányzott vastagságúra, 196 N átlagos keménységűre préseljük (Key keménységvizsgálóval, a tablettát hosszirányban vizsgálva határozzuk meg a keménységet).
Bevonás
A préselt kétrétegű tablettákat 122 cm átmérőjű Accela-Cota drazsírozóban 10 résztételre osztva (egy-egy résztétel körülbelül 106,8 kg bevonatlan tablettát, azaz körülbelül 137 400 darabot tartalmaz) vonjuk be úgy, hogy három szórófejes permetezőrendszert alkalmazunk, és az üst fordulatszámát 11 rpm-re állítjuk be. A tablettákat 12 tömeg%-os OPADRY® YS-1-7006 átlátszó bevonatoldattal vonjuk be, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt és polietilénglikolt tartalmaz. A tablettákat 26,70 kg bevonóoldattal vonjuk be. A bevonás során a kiáramló levegő hőmérsékletét körülbelül 41 °C-on tartjuk úgy, a hőmérséklet-tartomány 39,6^41,0 °C legyen. A beáramló levegő hőmérséklete általában az 55-62 °C tartományban van, és a levegőt 48,14-53,80 m3/perc áramlási sebességgel tápláljuk be. A bevonóoldat áramlási sebességét kezdetben 250 g/perc értékre állítjuk be, és periodikusan növeljük úgy, hogy a végső porlasztási sebesség körülbelül 375-400 g/perc legyen. A porlasztólevegő nyomása 413,7*103 Pa a bevonóoldat porlasztása során. A bevonási eljárás teljes időszükséglete részletenként 1,5 óra. A művelet ideje a 10 résztételre nézve 15 óra.
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség (kg/80 kg sarzs) |
Pszeudoefedrin-HCI |
281,7 |
169,0 |
Karnaubaviasz NF |
704,3 |
422,6 |
Sztearinsavpelyhek, NF |
11,50 |
6,9 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF |
2,50 |
1,5 |
5. táblázat
Piperidino-alkanol1 végső keverék gyógyszerforma ipari léptékben
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség (kg/482,8 kg keverék sarzs) |
*** Piperidino-alkanol1 granulátum |
438,6 |
211,8 |
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) |
542,5 |
261,9 |
Nátrium-kroszkarmellóz |
11,40 |
5,504 |
Magnézium-sztearát |
7,5 |
3,621 |
*** Piperidino-alkanol1 granulátum |
Komponens |
Mennyiség
(mg/gm) |
Mennyiség (kg/211,8 kg granulátum) |
Piperidino-alkanol1
gyógyszerhatóanyag |
389,6 |
82,52 |
Nátrium-kroszkarmellóz |
51,95 |
11,00 |
Előcsirizesített keményítő |
389,6 |
82,52 |
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) |
168,8 |
35,75 |
Tisztított víz USP2 |
390,0 |
82,60 |
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A vizet eltávolítjuk az eljárás folyamán, és nem jelenik meg a végtermékben. A víz mennyisége változhat a megfelelő granulátum előállítása érdekében
Eljárás a tartalom egyenletességének (állandóságának) meghatározására A tartalom egyenletességét (állandóságát) szakember számára ismert eljárásokkal és módszerekkel határozzuk meg. A szakember számára ismert módon alkalmazhatunk például izokratikus HPLC eljárást úgy, hogy Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 pm (50 mmx4,6 mm ID) erős bázis kationcserélő oszlopot, majd ehhez kapcsolva Zorbax SB-Phenyl, 5 pm (250 mmx4,6 mm ID) fordított fázisú oszlopot használunk. A mozgófázis 65:35 v/v metanokpuffer elegy. A puffer 0,050 M nátrium-acetát és 0,075 M 1-oktánszulfonsav-nátriumsó,
HU 224 921 Β1 amelynek pH-ját 4,60 értékre ecetsavval állítjuk be. A mozgófázist 1,5 ml/perc áramlási sebességgel szivattyúzzuk át az oszlopon. Az oszlop hőmérsékletét 35 °C-on tartjuk. A standardokat és a mintákat 20 μΙ-es injekciós térfogatban injektáljuk az oszlopra, majd UV-detektálást végzünk 215 nm hullámhosszon.
Tíz egyedi tablettamintát készítünk el, egy-egy mintát a következők szerint. Egy tablettát helyezünk egy 100 ml-es merőlombikba, és 60 ml metanolt adunk hozzá. A lombikot dugóval lezárjuk, és 60 percen át rázzuk mechanikus rázógépen, a rázógépet nagy sebességre állítva. A rázási periódus után a lombikot ultrahang-melegítőfürdőbe helyezzük, és 40 °C-on 60 percen át kezeljük ultrahanggal. A 60 percig tartó ultrahang-besugárzási periódus alatt 15 percenként kézzel erélyesen megrázzuk a lombikot, hogy elősegítsük a tabletta szétesését. A kezdeti 60 perces ultrahang-besugárzási periódus után 35 ml puffért adunk a lombikba. A pufferoldat 0,050 M nátrium-acetát és 0,075 M 1-oktánszulfonsav-nátriumsó, melynek pH-ját 4,60 értékre ecetsavval állítjuk be. A pufferoldat adagolása után a lombik tartalmát összekeverjük, majd a lombikot ismét ultrahang-melegítőfürdőbe helyezzük, és másodszor is 60 percen át sugározzuk be ultrahanggal 40 °C-on. Az ultrahanggal végzett második 60 perces besugárzási periódusban a lombikot 15 percenként kézzel erőteljesen megrázzuk, hogy elősegítsük a tabletta szétesését. A második ultrahangos kezelés után a lombikokat kivesszük az ultrahang-berendezésből, és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Miután a minták szoba-hőmérsékletűek lettek, a lombikokat rázzuk és keverjük, majd a felülúszó segédanyagok legnagyobb részét hulladéktárolóba öntjük. A visszamaradó mintaoldat 6-8 ml-ét kis főzőpohárba szűrjük 0,45 pm Whatman GD/X szűrő használatával, úgy kapjuk meg az I. mintaoldatot. Az I. mintaoldat 4,0 ml-ét egy 50 ml-es mérőlombikba pipettázzuk, a mozgófázisként használt oldattal 50 ml-re feltöltjük, így kapjuk a II. mintaoldatot, és ezt injektáljuk a HPLC rendszerbe. Meghatározzuk a pszeudoefedrin- és 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -p iperid i I]-1 -(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-csúcsok alatti területet, és mindkét hatóanyagra nézve kiszámítjuk a hatóanyag-tartalmat, és százalékban fejezzük ki a kiszerelésen feltüntetett értékhez (label claim) viszonyítva. Az eredményeket a 6. és 7. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletessége a gyártás közben: a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a, a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-tartalom egyenletessége, n=10
A mintavétel ideje a préselés során |
Átlag: kiszerelési tartalom %-a |
rsd |
Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán |
Indulás |
100,6 |
2,0 |
98,1-103,1 |
1 óra |
101,5 |
3,5 |
95,5-106,0 |
A mintavétel ideje a préselés során |
Átlag: kiszerelési tartalom %-a |
rsd |
Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán |
3 óra |
100,1 |
2,5 |
96,2-103,2 |
4 óra |
100,0 |
3,2 |
96,5-105,2 |
5 óra/vége |
91,9 |
2,9 |
95,4-104,4 |
7. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletessége a gyártás közben: a pszeudoefedrin-hidroklorid-tartalom egyenletessége, n=10
A mintavétel ideje a préselés során |
Átlag: kiszerelési tartalom %-a |
rsd |
Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán |
Indulás |
101,8 |
1,1 |
100,1-103,3 |
1 óra |
100,8 |
1,8 |
98,7-104,8 |
3 óra |
100,6 |
1,0 |
99,5-102,4 |
4 óra |
100,0 |
3,7 |
96,5-109,7 |
5 óra/vége |
102,0 |
1,1 |
100,5-104,6 |
A 6. és 7. táblázat szemlélteti a tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletességét a 4-{4-[4-(hidroxidifenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidrokloridra és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve. A tartalom jó egyenletessége esetén a tételben minden tabletta kis eltéréssel tartalmazza az előirányzott hatóanyag-mennyiséget. A tartalom jó egyenletességének megállapítása céljából a „United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD kiadvány az 1838. oldalon legfeljebb 6%-os deviációt határoz meg, előírja továbbá, hogy egy 10 tablettát tartalmazó mintában az egyes tabletták hatóanyag-tartalmának az előirányzott (címként feltüntetett) értékre (label claim) vonatkoztatva 85,0%—115,0% tartományban kell lennie. A fentiekre utalva megállapíthatjuk, hogy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma jó egyenletességű, minthogy a legnagyobb megfigyelt eltérés a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidrokloridra nézve 3,5% rsd (relatív standard deviáció) volt az 1 óra múlva vett mintánál, és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve 3,7% rsd volt a préselés kezdete után 3 óra múlva vett mintánál.
Oldási eljárás
Az oldódási profilokat a szakember ismert módszerekkel és eljárásokkal határozhatja meg. Az oldódási vizsgálatot elvégezhetjük például úgy, hogy 900 ml 0,001 n HCI-oldatban (pH=3,00) végezzük az oldást. A sósavoldat hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk, és az USP keverőeljárást (USP paddle method) alkalmazzuk
HU 224 921 Β1 [2. készülék, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1990), 18. kiadás, 595-596. oldal], a fordulatszámot 50 rpm-re állítjuk be. Mindegyik oldódási tesztoldatból aliquot részt veszünk ki és szűrünk 45 pm polietilén mintavevő szűrőkkel, a mintavétel ideje 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 és 720 perc. Az oldást minták aliquot részeit izokratikus HPLC eljárással analizáljuk Whatman Partisii 10 SCX (250 mmx4,6 mm ID) erős bázis kationcserélő oszlop alkalmazásával. A mozgófázis 45:55 v/v acetonitrikpuffer elegy. A puffer 0,05 M nátrium-foszfát (pH=2,00±0,05). A mozgófázist 1,0 ml/perc áramlási sebességgel szivattyúzzuk át az oszlopon. Az oszlopot szobahőmérsékleten tartjuk. A standardokat és a mintákat 10 pl injekciós térfogat mennyiségben injektáljuk az oszlopra, majd 210 nm-en végzünk UV-detektálást. Meghatározzuk a csúcsok alatti területeket a pszeudoefedrinre és a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidilj-1 -(hidroxi-butil)} -α,α-dimetil-benzol-ecetsavra vonatkozóan, és minden intervallumra kiszámítjuk a hatóanyag-tartalmat a kiszerelésen feltüntetett érték (label claim) százalékában.
8. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletta oldódási profilja a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid oldódására nézve
A mintavétel ideje a préselés során |
0,25 óra középérték (rsd) |
0,5 óra középérték (rsd) |
1,0 óra középérték (rsd) |
Indulás |
89,6 (3,7) |
95,9 (2,4) |
97,7 (2,6) |
1 óra |
88,2 (4,2) |
93,1 (3,7) |
96,0 (3,1) |
3 óra |
82,4 (9,1) |
88,0 (6,9) |
92,1 (4,9) |
4 óra |
96,3 (2,5) |
98,3 (2,4) |
99,2 (2,4) |
5 óra/vége |
91,9(3,6) |
94,9 (2,9) |
96,6 (2,2) |
9. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletta oldódási profilja pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve
A mintavétel ideje a préselés során |
0,25 óra középérték (rsd) |
0,5 óra középérték (rsd) |
1 óra középérték (rsd) |
3 óra |
Indulás |
20,9 (2,8) |
29,9 (1,6) |
41,4(1,6) |
67,5(1,8) |
1 óra |
21,0(1,9) |
29,7 (2,2) |
41,5(2,2) |
67,4(1,5) |
3 óra |
20,9 (2,6) |
29,5(1,0) |
41,2 (1,7) |
67,1 (1,0) |
4 óra |
21,0 (2,0) |
29,6 (1,5) |
41,3(1,1) |
67,4(1,2) |
5 óra/vége |
21,4 (1,8) |
30,1 (1,5) |
41,7(1,6) |
68,0(1,9) |
9. táblázat (folytatás)
A mintavétel ideje a préselés során |
5 óra középérték (rsd) |
7 óra középérték (rsd) |
10 óra középérték (rsd) |
12 óra középérték (rsd) |
Indulás |
81,2(1,2) |
89,2(1,0) |
93,8(1,0) |
94,9(1,2) |
1 óra |
80,3(1,1) |
88,9(1,2) |
93,7(1,2) |
95,1 (1,1) |
3 óra |
80,3(1,1) |
88,2(1,2) |
93,0(1,0) |
94,5 (0,9) |
4 óra |
80,6 (0,9) |
87,8 (0,9) |
92,8 (1,0) |
94,4 (0,9) |
5 óra/vége |
81,3 (1,7) |
88,4(1,6) |
93,7 (1,5) |
95,3(1,5) |
10. táblázat
SUDAFED 12 HOUR® tabletta oldódása: a kiszerelési hatóanyag (label claim) kibocsátott mennyisége százalékban
|
Oldott pszeudoefedrin százalék (a „label claim” %-a) |
Tesztoldat |
0,25 h |
0,5 h |
0,75 h |
1,0 h |
3,0 h |
5,0 h |
7,0 h |
10 h |
12 h |
1 mM HCI |
14,5 |
25,9 |
34,5 |
41,3 |
71,8 |
87,2 |
95,7 |
N/A |
101,1 |
11. táblázat
ALLEGRA® kapszulák oldódása 1 mM HCL-oldatban: a 55 kiszerelési hatóanyag kibocsátott mennyisége %-ban
0,25 h |
0,50 h |
0,75 h |
1,0 h |
81,1% |
87,5% |
90,7% |
92,8% |
A 8. és 9. táblázatok szemléltetik a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid és pszeudoefedrin-hidroklorid oldódási profilját. A 10. és 11. táblázat a SUDAFED 12 HOUR® tabletta, illetve az ALLEGRA kapszula oldódási profilját mutatják be.