HU224921B1 - Vérbõséget csökkentõ piperidinoszármazékot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Vérbõséget csökkentõ piperidinoszármazékot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HU224921B1
HU224921B1 HU0002183A HUP0002183A HU224921B1 HU 224921 B1 HU224921 B1 HU 224921B1 HU 0002183 A HU0002183 A HU 0002183A HU P0002183 A HUP0002183 A HU P0002183A HU 224921 B1 HU224921 B1 HU 224921B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
formulation
pharmaceutical composition
composition according
piperidinoalkanol
Prior art date
Application number
HU0002183A
Other languages
English (en)
Inventor
Sharon K Minish
David D Maclaren
John R Lefler
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25443270&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224921(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of HUP0002183A2 publication Critical patent/HUP0002183A2/hu
Publication of HUP0002183A3 publication Critical patent/HUP0002183A3/hu
Publication of HU224921B1 publication Critical patent/HU224921B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Megállapítást nyert, hogy különféle piperidino-alkanolvegyületek antihisztaminikumokként (a hisztaminhatást gátló szerekként), allergia elleni szerekként és hörgőtágító szerekként alkalmazhatók, amint azt a 3,878,217, a 4,254,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. E különféle piperidino-alkanol-vegyületeket tartalmazó gyógyszerformákra számos példát közlünk a következőkben.
J. Dömét és D. Shah a 4, 929,605 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szilárd egységdózis formájú gyógyszerkészítményt ismertet, amely terápiásán hatékony mennyiségű piperidino-alkanol-vegyületet tartalmaz vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, tartalmaz továbbá gyógyszerészetileg elfogadható nemionos vagy kationos felületaktív anyagot a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1-6,0 tömeg% mennyiségben, és egy gyógyszerészetileg elfogadható karbonátsót a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 2-50 tömeg% mennyiségben.
N. Webb és G. Hammer a 4,996,061 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban összetett préselt tabletta formájú gyógyszerkészítményt ír le, amely tartalmaz egy olyan diszkrét zónát, amely szimpatomimetikus szer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségének nyújtott gyógyszerleadását szolgáltatja, és tartalmaz egy olyan diszkrét zónát, amely egy más gyógyszerformából készült, amely gyógyszerforma pedig piperidino-alkanol-vegyület terápiásán hatékony, hisztaminhatást gátló mennyiségének, továbbá adott esetben valamely szimpatomimetikus szer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségének azonnali gyógyszerleadását biztosítja.
H. Schock és munkatársai a 4,999,226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan többrétegű tablettát ismertetnek, amely tartalmaz egy ibuprofenréteget, egy piperidino-alkanol antihisztaminréteget és egy vagy több olyan réteget, amely hagyományos gyógyszerészeti kötőanyagot (excipienst) tartalmaz, és amely az ibuprofen- és a piperidino-alkanol-rétegek között helyezkedik el, hogy e rétegeket fizikailag elválassza. Schock és munkatársai közzétették, hogy sikertelenek voltak a kétrétegű tabletták formázására irányuló kísérleteik annak következtében, hogy a piperidino-alkanol-vegyület kémiai degradációt szenvedett az ibuprofen jelenlétében. Ezenfelül ugyancsak sikertelenek voltak azok a próbálkozások, hogy ezt a degradációt antioxidánsok alkalmazásával késleltessék.
T. Ortyl és munkatársai a WO 96/26726 számú, 1996. szeptember 6-án közzétett PCT szabadalmi bejelentésben olyan szilárd egységdózis formájú gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely egy piperidino-alkanol-vegyületet és legalább egy inért alkotórészt tartalmaz.
Számos olyan termék áll jelenleg rendelkezésre egyes betegségekkel - úgymint közönséges meghűlés, évszakhoz kötött nátha (seasonal hinitis), sinusszal összefüggő fejfájások, sinusgyulladás összefüggő szimpatomatológia kezelésére, amelyek több terápiás hatóanyagot tartalmaznak. Sok ilyen termék tartalmaz antihisztamint szimpatomimetikus (az adrenerg receptorokat izgató), vérbőséget csökkentő szerrel együtt. Az ilyen kombinációs termékek kedvezőek a beteg számára, minthogy számos szimptómát enyhítenek anélkül, hogy többféle gyógyszert kellene bevennie.
Megkísérelték olyan többrétegű tabletta formázását, amely a szimpatomimetikus szert, a pszeudoefedrin-hidrokloridot nyújtott gyógyszerleadású formában tartalmazta a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidilj1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid piperidino-alkanol-vegyülettel együtt, amely utóbbi azonnali gyógyszerleadású formában volt, olyan gyógyszerformát alkalmazva, amely hasonló az N. Webb és G. Hammer által a 4,996,061 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közzétett formához. Ez a gyógyszerforma azonban sikertelen volt, mivel a végső préselés során váratlanul és elfogadhatatlan módon töredeztek a tabletták, és elfogadhatatlan fizikai szilárdságot mutattak.
Kísérletek történtek továbbá olyan egyrétegű tabletta előállítására, amelyekben nyújtott gyógyszerleadású pszeudoefedrin-hidroklorid-gömbök és azonnali gyógyszerleadású formában lévő 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidilj-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid volt egyrétegű tablettában kombinálva. Ez a forma is sikertelen volt azonban, mivel a tablettapréselés során vett és a tartalom egyenletessége szempontjából tesztelt minták közül néhány nem felelt meg a United States Pharmacopeia (USP)-követelményeknek.
A találmány tárgya kétrétegű tabletta formájában előállított orális adagolású gyógyszerkészítmény, amely piperidino-alkanol-vegyület azonnali felszabadulását és szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja, amely hatóanyag-leadás mindegyik vegyületre nézve elfogadható biológiai hasznosulást eredményez. A találmány további célja kétrétegű tabletta formájában előállított, nagyfokú integritású gyógyszerkészítmény, amely piperidino-alkanol-vegyület azonnali felszabadulású formáját és szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabaduláséi formáját tartalmazza olyan módon, hogy a tabletta ellenáll álló helyzetben a törésnek, elfogadható fizikai szilárdsága van, és összetétele elfogadható módon egyenletes úgy, hogy megfelel az USP-követelményeknek. A találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta előállítása, amely esetén a piperidino-alkanol-vegyület oldódási profilja hasonló az ALLEGRA® 60 mg kapszulák esetén kialakuló profilhoz, és a szimpatomimetikus gyógyszer oldódási profilja lassabb, mint a SUDAFED® 120 mg-os tablettáknál mérhető profil.
Felismertük, hogy az új, kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény piperidino-alkanol-vegyület, úgymint a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid hatékony és azonnali abszorpcióját és biológiai hasznosulását, továbbá egy szimpatomimetikus gyógyszer, úgymint pszeudoefedrin-hidroklorid nyújtott felszabadulását és biológiai hasznosulását biztosítja orális beadása után. Ezenfelül a találmány sze2
HU 224 921 Β1 rinti új, kétrétegű tablettának az USP-követelményekkel összhangban elfogadhatóan egyenletes összetétele van, ellenáll a törésnek álló helyzetben, és elfogadható a fizikai szilárdsága. A találmány szerinti új, kétrétegű tabletta továbbá a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidrokloridra nézve olyan oldódási profilt biztosít, amely hasonló az ALLEGRA® 60 mg-os kapszuláéra, és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve olyan oldódási profilt biztosít, amely lassabb, mint a SUDAFED 12 HOUR® 120 mg-os tablettáé.
A találmány tárgya kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő (decongestant) hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 18-39 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 59-81 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-2,0 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló (antiadherens) anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely piperidino-alkanol vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-30 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 27-73 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-30 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-6,00 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot (dezintegránst); és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,25-2,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot (lubrikánst);
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
A találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 18-39 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 59-81 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-2,0 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely a (Illa) képletű piperidino-alkanol - melynek képletében X értéke nullától körülbelül ötig terjedő szám - és egyes optikai izomerjei terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-30 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 27-73 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-30 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-6,00 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot; és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,25-2,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot;
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
Ezen túlmenően a találmány további tárgya olyan kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
(a) egy első, az (A) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő hatású mennyiségét tartalmazza mintegy 25-33 tömeg%-ban az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint az első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 66-74 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszt; és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,50-1,50 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló anyagot;
ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszerformával készült diszkrét zóna, amely a (Illa) képletű piperidino-alkanol
HU 224 921 Β1
- melynek képletében X értéke nullától körülbelül ötig terjedő szám - és egyes optikai izomerjei terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza mintegy 15-24 tömeg%-ban a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag a következő keveréket tartalmazza:
(i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 43-67 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószert;
(ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-24 tömeg% előcsirizesített keményítőt;
(iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 3,20-4,80 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagot; és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,50-1,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagot;
ahol ez a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
A leírásban a „piperidino-alkanol-vegyületek”, valamint a „piperidino-alkanol-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik” definíciók azokra az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületekre vonatkoznak, amelyeket a 3,878,217, a 4,254,129, valamint a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. E szabadalmi leírások anyaga referenciaként épül be a jelen leírásba.
A leírásban (I) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat nevezzük, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R·, jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy R-| és R2 együttvéve egy második vegyértékkötést képez az R-| és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; n értéke 1, 2 vagy 3; Z jelentése tienilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituált fenilcsoportokban a szubsztituensek a szubsztituálatlan fenilgyűrű orto-, méta- vagy para-helyzetében kapcsolódhatnak, és jelentésük halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport vagy telített monociklusos heterociklusos gyűrű, amely jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport vagy N-(rövid szénláncú alkil)-piperazino-csoport.
A leírásban (II) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint ezek egyedi optikai izomerjeit nevezzük, amelyek a (II) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R2 együttvéve egy második vegyértékkötést képez az R-| és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; m értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám; R3 jelentése -CH3 vagy-CH2OH csoport; mind A, mind B jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy A vagy B legalább egyike hidrogénatom és A vagy B egyike hidrogénatomtól eltérő, ha R3 jelentése -CH3 csoport.
A leírásban (III) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeknek azokat a vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint ezek egyedi optikai izomerjeit nevezzük, amelyek a (III) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; R2 jelentése hidrogénatom; vagy Rí és R2 együttvéve egy második kötést képez az R1 és R2 szubsztituenseket hordozó szénatomok között; m értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám; R4 jelentése -CO2H vagy -CO2-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz, és egyenes vagy elágazó láncú; mind A, mind B jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport; azzal a megkötéssel, hogy A és B legalább egyike hidrogénatom.
Még közelebbről az olyan (Illa) képletű 4-{4-[4-(hidroxi-d ifenil-meti!)-1 -piperid il]-1 -(hidroxi-butil)}-«., adimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridok, amelyekben X értéke körülbelül 0-5, és ezek egyedi optikai izomerjei előnyös piperidino-alkanol-vegyületek. A legelőnyösebb piperidino-alkanol-vegyület az a (Illa) képletű 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid, amelyben X értéke nulla vagy egy.
Ezenfelül (lllb) 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázisok, amelyekben X értéke körülbelül 0-5, és ezek egyedi optikai izomerjei szintén előnyös piperidino-alkanol-vegyületek.
A találmány tárgykörébe tartoznak a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperid il]-1 -(hidroxi-butil)}-a,adimetil-benzol-ecetsav hidratált és vízmentes szabad bázis pszeudomorf és polimorf alakjai, amelyeket az 1995. november 23-án WO 95/31437 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben foglaltak szerint állíthatunk elő. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázist könnyen előállíthatjuk a szakember számára ismert technikákat és eljárásokat alkalmazva. Eljárhatunk például úgy, hogy a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1 -(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav hidrokloridsóját metanolban oldjuk, és egy ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 5-30 percig keverjük, és ezután a kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, így a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butü)} -α,α-dimetil-benzol-ecetsav szabad bázis dihidrátját kapjuk.
A leírásban említett 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra illusztratív példa a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport és a terc-butil-csoport. A leírásban említett 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra illusztratív példa a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, π-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, ciklopentilcsoport, n-hexil- és ciklohe4
HU 224 921 Β1 xilcsoport. Illusztratív példa a leírásban hivatkozott 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoportokra a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport. A „halogénatom” vagy „halogenid” megnevezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomokra vonatkozik.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés azokra az (I), (II), (III) és (Illa) általános képletű sókra vonatkozik, amelyek lényegében nem toxikusak a kívánt hatás eléréséhez beadott dózisban, és nincs független, jelentős farmakológiai hatásuk. Ez a meghatározás alkalmas szervetlen vagy szerves savak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik. Alkalmas szervetlen sav például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav. Alkalmas szerves savak például a karbonsavak, úgymint az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, ciklaminsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, dihidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, mandulasav, a szulfonsavak, úgymint metánszulfonsav, etánszulfonsav, és β-hidroxi-etánszulfonsav. Ezenfelül a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak az (I), (II), (III) és (Illa) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói, úgymint az alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal és lítiummal, az alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal, a IIIA csoportba tartozó könnyűfémekkel, például alumíniummal, a szerves aminokkal, például primer, szekunder vagy tercier aminokkal, úgymint ciklohexil-aminnal, etil-aminnal, piridinnel, metil-amino-etanollal és piperazinnal képezett sók. A sókat a szakember számára ismert, szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az (I), (II), (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket megfelelő savval vagy bázissal reagáltatjuk. Ezek a sók mind hidratált, mind lényegében vízmentes formában lehetnek. Előnyös savaddíciós sók a sósavval, a kénsavval és a borkősavval alkotott sók.
A „sztereoizomer” megnevezés az egyes molekulák minden olyan izomerjére vonatkozó általános meghatározás, amely izomerek csak atomjaik térbeli orientációjában térnek el egymástól. Ezek közé tartoznak a geometriai (cisz/transz) izomerek, továbbá az egynél több királis centrummal rendelkező vegyületek olyan izomerjei, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek). A „királis centrum” kifejezés olyan szénatomra vonatkozik, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik. Az „enantiomer” vagy „optikai izomer” olyan molekulára vonatkozik, amely nem szuperponálható tükörképe fölé, és ennélfogva optikailag aktív, ha az optikai izomer vagy enantiomer a polarizált fény síkját az egyik irányba, és tükörképe a polarizált fény síkját az ellenkező irányba forgatja. A „racém elegy” vagy „racém módosulat” enantiomerek egyenlő arányú elegyét jelenti, amely optikailag inaktív. A leírásban a „(+)” és „(-)” előjeleket arra használjuk, hogy a polarizált fény síkjának a vegyület általi forgatását jelöljük olyan módon, hogy (+) jobbra forgató vegyületet és (-) balra forgató vegyületet jelöl.
Az „enantiomerdúsulás” az egyik enantiomer mennyiségének a megfelelő ellentétes enantiomerjéhez viszonyított dúsulását jelenti. Az elért enantiomerdúsulás kifejezésére a szokásos módszer az „enantiomerfelesleg” vagy „ee” („enantiomer excess”) koncepció, amit a következő egyenlettel fejezünk ki:
ahol a képletben E1 az első enantiomer mennyiségét és E2 a második megfelelő enantiomer mennyiségét jelöli. Például ha a két enantiomer kezdeti aránya egy reakcióban 50:50 (a racém elegy), és a reakció az egyik enantiomer olyan mértékű dúsulását eredményezi, hogy a végső arány 90:10, akkor az „ee érték az első enantiomer tekintetében 80%.
A szakemberek különféle szimpatomimetikus gyógyszereket, úgymint a pszeudoefedrint, a fenilefrint és a fenil-propanol-amint, úgy tartanak számon, mint a nazális vértolulás orrdugulás enyhítésében hatékony gyógyszereket, és e szereket szokásosan antihisztamínokkal együttesen adagolják az allergiás rhinitisszel (náthával) együtt járó nazális vérbőség enyhítésére. Ezek a szimpatomimetikus gyógyszerek általában hatékonyak orális adagolás esetén naponta négyszeri adagolási rendnek megfelelő egységdózis formában, ez esetben az egységdózisforma az aktív gyógyszer azonnali gyógyszerleadását biztosítja. így például a pszeudoefedrin-hidroklorid ajánlott dózisa felnőtteknek 60 mg 6 óránként (q. i. d.). Ezenfelül a szimpatomimetikus gyógyszereket tartalmazó egységdózisformákat úgy is formázhatjuk, hogy azok a hatóanyag elnyújtott leadását biztosítsák, így ez lehetővé teszi, hogy a hatékony napi dózist kevésbé gyakori adagolási rend szerint adjuk be. így például a nyújtott gyógyszerleadási formában lévő pszeudoefedrin-hidroklorid ajánlott dózisa lehet 120 mg kétszer naponta (b. i. d.).
A leírásban a „szimpatomimetikus gyógyszer” megnevezés olyan szimpatomimetikus szerekre vonatkozik, amelyek terápiásán hatékonyak a nazális vérbőség enyhítésében. E szerek közé tartozik a pszeudoefedrin, a fenilefrin és a fenil-propanol-amin, a szerek köre azonban nem korlátozódik a felsoroltakra. Amint az a szakemberek számára jól ismert és elismert tény, ezeket a találmány szerinti szimpatomimetikus gyógyszereket szabad aminokként vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiként alkalmazhatjuk.
Egy szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége az a mennyiség, amely orális adagolásra a kívánt, vérbőséget csökkentő terápiás válaszreakciót idézi elő, ezt a mennyiséget a szakember szokásos eljárásokkal és az analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével határozhatja meg. A terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiség vagy dózis meghatározása során a kezelőorvosnak számos tényezőt kell figyelembe vennie, ezek között az emlős faját; a testméretét, korát és általános egészségi állapotát; az egyedi
HU 224 921 Β1 páciens válaszreakcióját; az adagolt egyedi vegyületet; az adagolási módot; a beadott készítmény biológiai hasznosulásának jellemzőit; a megválasztott adagolási rendet; az együttesen beadott gyógyszereket; és más lényeges körülményeket.
Valamely szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége körülbelül az 1 mg-200 mg tartományba eső érték. Az előnyös dózisértékek a körülbelül 5-150 mg tartományban vannak, ezen belül is a legelőnyösebb körülbelül 120 mg adagolása naponta kétszer.
Megállapítható, hogy az (A) gyógyszerforma valamely szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyiségét tartalmazza. Az (A) gyógyszerforma hordozó alapanyaga a hatóanyag prolongált vagy nyújtott felszabadulását biztosítja, míg a (B) gyógyszerforma hordozó alapanyaga a hatóanyag azonnali felszabadulását teszi lehetővé. A leírásban a „nyújtott felszabadulás (gyógyszerleadás)” megjelölés a gyógyszerkészítmény olyan tulajdonságára vonatkozik, amellyel a hatóanyag abszorpciójára és biológiai hasznosíthatóságára egy idő-felszabadulás séma áll fenn úgy, hogy a szimpatomimetikus gyógyszer terápiásán hatékony, vérbőséget csökkentő mennyisége biológiailag hosszabb időn át hasznosítható. A leírásban az „azonnali felszabadulás (gyógyszerleadás)” a gyógyszerkészítmény azon tulajdonságára vonatkozik, amellyel a hatóanyag teljes dózisa lényeges késedelem nélkül azonnal biológiailag hasznosíthatóvá válik. Az egységdózis a gyógyszerkészítmény azon mennyisége, amelyet egyedileg adunk be a betegnek. Ezenfelül a szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények antihisztaminokként, allergia elleni szerekként, hörgőtágítókként, továbbá a csalánkiütés (urticaria) kezelésére alkalmazhatók.
A leírásban a „páciens” megnevezés meleg vérű állatra, úgymint olyan emlősre vonatkozik, amelynek antihisztaminra, allergia elleni szerre, hörgőtágítóra vagy csalánkiütés kezelésére van szüksége. Érthető, hogy a „páciens” fogalomba beletartoznak az emberek, egerek, patkányok és kutyák.
A leírásban a „cellulóz hígítószer” lehet mikrokristályos cellulóz, az Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 és hasonlók. Előnyös cellulóz hígítószer a mikrokristályos cellulóz, az Avicel PH 101 és az Avicel PH 102, és a legelőnyösebb cellulóz hígítószer az Avicel PH101 és az Avicel PH102 kombinációja. Különösen előnyös, ha az Avicel PH101 és az Avicel PH102 elegy körülbelül 12% Avicel PH101-et és körülbelül 88% Avicel ΡΗ1024 tartalmaz.
A leírásban az „alkalmas tapadásgátló” (antiadhéziós anyag) fogalmába tartozik a sztearinsav, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, paraffin, fehér viasz, glicerin, lanolin, talkum, ásványi olajok és hasonlóak. Előnyös alkalmas tapadásgátló a sztearinsav.
A leírásban az „alkalmas szétesést elősegítő anyag (dezintegráns)” fogalmába tartozik a nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, alginsav, nátrium-alginát, metalkrilsav-DVB, térhálósított PVP, mikrokristályos cellulóz, kálium-polakrilin, nátrium-keményítő-glikolát, keményítő, előcsirizesített keményítő és hasonlók. Előnyös alkalmas szétesést elősegítő anyag a nátriumkroszkarmellóz.
A leírásban az „alkalmas csúsztatóanyag (lubrikáns)” fogalmába értendő a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, sztearinsav, talkum, hidrogénezett növényi olajok és hasonlóak. Előnyös alkalmas csúsztatóanyag a magnézium-sztearát.
A leírásban az „alkalmas síkosítóanyag (glidáns)” fogalmába tartozik a szilícium-dioxid, a talkum és hasonlóak. Előnyös alkalmas glidáns a szilícium-dioxid.
A „mikronizáció” olyan eljárást jelent, amelyben a piperidino-alkanol-vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik szemcséinek felületét mintegy 1,0 m2/g érték fölé emeljük. Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek mikronizációját a szakember könnyen elvégezheti, például a T. Ortyl és munkatársai által kidolgozott, az 1996. szeptember 6-án WO 96/26726 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetett módon.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek fajlagos részecskefelülete mikronizált formában nagyobb, mint körülbelül 1,0 m2/g érték. Mikronizált formában az (I)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek részecskéinek felülete előnyösen körülbelül 2-10 m2/g, előnyösebben körülbelül 2,0-5 m2/g, és a legelőnyösebben körülbelül 2,2 m2/g érték. Ha az (I)—(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeket nem mikronizáljuk, akkor a részecskék fajlagos felülete kisebb, mint 1,0 m2/g.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége az a mennyiség, amely a kívánt terápiás választ (vagyis antihisztamin, allergia elleni hörgőtágító hatást, vagy csalánkiütés mérséklését vagy megszüntetését) idézi elő orális adagolás esetén egyszeri vagy többszöri adagolási rendszerben. Az (I)—(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége széles tartományban változhat, körülbelül 0,1-240 mg értékek között. Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületek előnyös terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége körülbelül 20-70 mg között változik, legelőnyösebben körülbelül 60 mg naponta kétszeri adagolásban. A terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyiséget a kezelőorvos mint szakember könnyen meghatározhatja ismert technikák alkalmazásával és analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével, amint azt az előbbiekben a szimpatomimetikus gyógyszerekre leírtuk.
Az előbbiekből ismert, hogy az (I)—(lllb) általános képletnek megfelelő piperidino-alkanol-vegyületek valamelyikének terápiásán hatékony hisztaminhatást gátló mennyisége van jelen a találmány szerinti gyógyszerkészítmény (B) gyógyszerformájában. Ez a (B) gyógyszerforma a gyógyszerhatóanyag azonnali felszabadulását (leadását) teszi lehetővé.
HU 224 921 Β1
A találmánynak a (B) gyógyszerformában lévő piperidin-alkanol tekintetében előnyös kivitelében körülbelül 60 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid az előnyös. A találmánynak az (A) gyógyszerformában lévő szimpatomimetikus szer tekintetében előnyös kivitelében körülbelül 120 mg pszeudoefedrin-hidroklorid az előnyös.
A leírásban a rétegezett tabletta olyan tablettát jelent, amely granulátumok két vagy több eltérő rétegéből vagy diszkrét zónájából áll, amelyek össze vannak préselve úgy, hogy az egyes rétegek egymás tetején helyezkednek el. A rétegezett tabletták külseje szendvicshez hasonló, mivel mindegyik réteg vagy zóna szélei szabadon vannak. Az ilyen szokásos rétegezett tablettákat általában úgy állítják elő, hogy egy granulátumot egy előzőleg préselt granulátumra rápréselnek. Ezt a műveletet meg lehet ismételni, így több mint két rétegből álló többrétegű tablettákat állíthatunk elő. A találmány előnyös kiviteli alakjában a tabletta két rétegből áll, ahol az egyik réteg az (A) gyógyszerformából és a másik réteg a (B) gyógyszerformából áll, kétrétegű tablettát alkotva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (A) és (B) gyógyszerformái adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot. Ezek a segédanyagok olyan terápiásán inért alkotórészek, amelyeket a szakember ismer és elismer. A leírásban az „inért alkotórész” megjelölés azokra a terápiásán inért alkotórészekre vonatkozik, amelyek jól ismertek a gyógyszertudományban, és amelyeket önmagukban vagy különböző kombinációkban alkalmazhatunk. Ezek közé tartoznak például a kötőanyagok, hígítószerek, antiadhéziós anyagok (lubrikánsok), gördülékenységét elősegítő anyagok (glidánsok vagy síkosítóanyagok), édesítőszerek, szétesést elősegítő anyagok (dezintegránsok), színezőanyagok, ízesítőanyagok, antioxidánsok, oldódást elősegítő szerek, bevonószerek és hasonlók, amint azt a „The United States Pharmacopeia, XXII, 1990 (1989 The United States Pharmacopeial Convention, Inc), 1857-1859. oldalain található rész ismerteti, amely rész referenciaként épül be jelen leírásba. A következő inért alkotórészeket használhatjuk például önmagukban vagy különböző kombinációkban: kötőanyagokat, ilyenek a zselatin, poli(vinil-pirrolidon) (PVP), előcsirizesített keményítő, povidon; hígítószereket, ilyenek a kalcium-karbonát, laktóz, keményítő, mikrokristályos cellulóz és hasonlók; lubrikánsokat, ilyenek a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, sztearinsav, talkum, hidrogénezett növényi olajok és hasonlóak; glidánsokat, ilyenek a szilícium-dioxid, talkum és hasonlóak; dezintegránsokat, ilyenek az alginsav, metakrilsav-DVB, térhálósított PVP, mikrokristályos cellulóz, nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, nátrium-polarilin, nátrium-keményítő-glikolát, keményítő, előcsirizesített keményítő és hasonlóak; édesítőszereket; színezőanyagokat; ízesítőanyagokat; antioxidánsokat; és hasonlókat.
Előnyös gyógyszerkészítmények a találmány szerint azok, amelyekben cellulóz hígítószer, előcsirizesített keményítő, nátrium-kroszkarmellóz és magnézium-sztearát van jelen 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloriddal együtt az azonnali gyógyszerleadási (B) gyógyszerformarétegben, továbbá karnaubaviasz, sztearinsav és kolloid szilícium-dioxid van jelen pszeudoefedrin-hidrokloriddal együtt a nyújtott gyógyszerleadású (A) gyógyszerformarétegben.
Előnyös módon a (B) gyógyszerformában elegyített 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid, cellulóz hígítószer, előcsirizesített keményítő, nátrium-kroszkarmellóz és magnézium-sztearát mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva rendre (tömeg%-ban kifejezve) körülbelül 15-30%, körülbelül 27-73%, körülbelül 15-30%, körülbelül 0,25-6,00% és körülbelül 0,25-2,00%, és még előnyösebben ezen arányok (tömeg% értékek) rendre körülbelül 16-24%, körülbelül 43-67%, körülbelül 15-24%, körülbelül 3,20-4,80% és körülbelül 0,50-1,00%, illetve egészen különösen előnyös módon körülbelül 17,09%, körülbelül 61,67%, körülbelül 17,09%, körülbelül 3,42% és körülbelül 0,75%.
Előnyös módon az (A) gyógyszerformában elegyített pszeudoefedrin-hidroklorid, karnaubaviasz, sztearinsavpelyhek és a kolloid szilícium-dioxid mennyisége a kompozíció tömegére vonatkoztatva rendre (tömeg%-ban kifejezve) körülbelül 18-39%, körülbelül 59-81%, körülbelül 0,25-2,00% és körülbelül 0,00-3,00%, előnyösebben ezen arányok (tömeg% értékek) rendre körülbelül 25-33%, körülbelül 66-74%, körülbelül 0,50-1,50% és 0,00-kb. 0,75%, illetve egészen különösen előnyös módon körülbelül 28,17%, körülbelül 70,42%, körülbelül 1,15% és körülbelül 0,25%.
Az (l)-(lllb) általános képletű piperidino-alkanol-vegyületeket a szakember könnyen előállíthatja, például úgy, hogy azokat a módszereket és eljárásokat alkalmazza, amelyeket a 3,878,217, a 4,254,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek, amelyek referenciaként épülnek be jelen leírásba, továbbá olyan módszerekkel és eljárásokkal, amelyeket az 1993. október 28-án WO 93/21156 számon közzétett, PCT/US93/02103 nemzetközi bejelentési számmal bejelentett, az 1995. január 5-én WO 95/00480 számon közzétett, PCT/US94/05982 nemzetközi bejelentési számmal bejelentett, továbbá az 1995. november 25-én WO 95/31437 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény komponenseit orális adagolásra alkalmas kétrétegű tablettává a szakember számára ismert standard gyakorlat és eljárások szerint dolgozzuk fel olyan hagyományos formázási és gyártási módszerek alkalmazásával, amelyeket az itt következő példákban ismertetünk. A következő példák csupán a találmány bemutatására szolgálnak, és semmilyen módon sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára hozzáférhetőek. Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő: „rsd” jelentése százalékos relatív standard deviáció; „kg” jelentése kilo7
HU 224 921 Β1 gramm; „g jelentése gramm; „mg” jelentése milligramm; „pg” jelentése mikrogramm; „m2/g” jelentése négyzetméter/gramm a részecskék felületének mértékeként; „mmol” jelentése millimól; „I” jelentése liter (1 dm3); „pl” jelentése mikroliter, „cm” jelentése centiméter; „M” jelentése moláris; „mM” jelentése millimoláris; „pM” jelentése mikromoláris; „nM” jelentése nanomoláris; „eq” jelentése ekvivalens; „N” jelentése normál; „ppm” jelentése parts per millión; „°C” jelentése Celsius-fok; „kPa” jelentése kilopascal”; „fp.” jelentése forráspont; „op.” jelentése olvadáspont; „HPLC” jelentése nagy teljesítményű folyadékkromatográfia; „RPM” jelentése fordulat/perc; „h” jelentése óra; „min” jelentése perc; „s” jelentése másodperc.
1. példa
1. táblázat
A kétrétegű tabletta összetétele
Komponens Tömeg (mg/tabletta)
Azonnali felszabadulású réteg
Piperidino-alkanol1 60,00
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) 26,00
Előcsirizesített keményítő 60,00
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 190,5
Nátrium-kroszkarmellóz 12,00
Magnézium-sztearát 2,633
Tisztított víz2 (60,00)
A réteg össztömege 351,1
Nyújtott felszabadulású réteg
Szimpatomimetikus gyógyszer3 120,0
Karnaubaviasz 300,0
Sztearinsavpelyhek 4,899
Kolloid szilícium-dioxid 1,065
A réteg össztömege 426,0
A tabletta magjának össztömege 777,1
Vizes bevonószuszpenzió
OPADRY® YS-1-7006 23,31
Tisztított víz2 (170,9)
A bevont tabletta össztömege 800,4
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A feldolgozás során eltávolítjuk. A víz mennyisége változhat a feldolgozás során, ha az szükséges a granulátum kívánt jellemzőinek eléréséhez 3 Pszeudoefedrin-hidroklorid
Félüzemi eljárás kétrétegű tabletták előállítására A kétrétegű tabletták félüzemi léptékű előállítását a következőkben foglaljuk össze. A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátumot úgy állítjuk elő, hogy karnaubaviasz és sztearinsav megolvasztott elegyéhez keverés közben pszeudoefedrin-hidrokloridot adagolunk. A folyékony viaszos elegyet ezután tálcákra rétegekben kiöntjük, és hagyjuk megdermedni, amint a viasz kihűl. A megdermedt viaszt ezután megőröljük és kolloid szilícium-dioxiddal összekeverjük egy terelőlemezes (belső keverős) keverőtartályban (in-bin blender). A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot nagy intenzitású granulátor alkalmazásával állítjuk elő. A granulátumot fluid ágyas szárítóban szárítjuk, majd megőröljük. A végső keverék komponenseit egy terelőlemezes (belső keverés) keverőtartályba adagoljuk és abban összekeverjük. A kétrétegű tablettákat kétréteges tabletták előállítására alkalmas tablettaprésben préseljük úgy, hogy első rétegként a pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük, és erre második vagy felső rétegként préseljük a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket. A préseléssel előállított tablettákat ezután átlátszó filmbevonattal látjuk el Accela-Cota berendezésben. A filmbevonatú tabletták előállításához szükséges idő körülbelül 33 óra egy 130 000 tablettás félüzemi tétel esetén.
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum
A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátum elállításához felhasznált komponensek mennyiségét (80 kg-os tétel) a 2. táblázat mutatja be. A karnaubaviaszt folyamatos keverés közben körülbelül 85-90 °C-ra melegítjük egy körülbelül 400 literes Hamilton forróvíz-köpenyes rozsdamentes acél tartályban. A köpenyben lévő víz hőmérsékletét körülbelül 100 °C-on tartjuk. Miután az egész karnaubaviasz megolvadt, hozzáadjuk a pehely formában lévő sztearinsavat, és hagyjuk megolvadni. A pszeudoefedrin-hidrokloridot átszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű szitán Stokes oszcillálógranulátort alkalmazva. Az átszitált pszeudoefedrin-hidrokloridot lassan adjuk hozzá a viaszos olvadékhoz folyamatos keverés közben, a keverést Lightnin propellerkeverővel végezzük. Az olvadék hőmérsékletét körülbelül 90 °C-on tartjuk a pszeudoefedrin-HCI adagolása folyamán. Ha az átszitált pszeudoefedrin-HCI teljes mennyiségét hozzáadtuk a megolvadt viaszhoz, az elegy hőmérsékletét 92 °C-ra emeljük, és 10 percen át folyamatosan keverjük. A pszeudoefedrin-HCI/folyadék viasz szuszpenziót körülbelül 5 óra alatt állíthatjuk elő.
A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót ezután rozsdamentes acél tálcákon oszlatjuk szét úgy, hogy a réteg vastagsága körülbelül 9 mm legyen, és szobahőmérsékleten tartjuk addig, amíg megszilárdul, és érintésre hideg érzetet kelt, ez körülbelül 2 órát vesz igénybe. A megszilárdult pszeudoefedrin-HCI/viasz mátrixot polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk szobahőmérsékleten legalább 12 órán át az őrlés előtt annak érdekében, hogy a viaszos mátrix megfelelően lehűljön.
A megdermedt viaszt #0065 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen áthajtva 2500 rpm fordulatszámon, előrefelé állított késes elrendezéssel megőröl8
HU 224 921 Β1 jük. A megőrölt pszeudoefedrin-HCI-granulátumot terelőlapátos 200 l-es szállítótartályba (in-bin blending tote) töltjük. A kívánt mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot egy 20 mesh lyukbőségű kéziszitán átszitáljuk, és a 200 l-es szállítótartályba adagoljuk. A szállítótartályban (tárolótartályban) lévő komponenseket 70 fordulat eléréséig (számláló) 18 rpm-en CMS terelőlapátos keverőtartályban összekeverjük. A végső keveréket polietilénnel bélelt farost hordókban tároljuk mindaddig, amíg az a tablettapréselésben szükségessé válik. Az őrlési és keverési lépések időigénye körülbelül 1 óra.
4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxibutil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridgranulátum és végső keverék
A 3. táblázatban foglaltuk össze azokat az alkotórészeket és azok mennyiségét, amelyeket a 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum és végső keverék előállításához használtunk fel. A 4{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot Fielder PMA 300 literes nagy nyíróhatású keverő/granuláló berendezés (Fielder PMA 300 Liter High Shear Mixer Granulator) alkalmazásával állítjuk elő. A 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidrokloridot, a nátrium-kroszkarmellózt, előcsirizesített keményítőt és a mikrokristályos cellulózt (Avicel PH101) a Fielderedénybe adagoljuk, és szárazon 5 percen át keverjük úgy, hogy a járókerék fordulatszámát 110 rpm értékre állítjuk, és az aprítót kikapcsoljuk. Ezután tisztított vizet adunk a száraz keverékhez 5,7 kg/perc sebességgel, és a járókerék fordulatszámát 110 rpm-re, az aprítót pedig 3600 rpm-re állítjuk. A granulátumot 30 másodpercig keverjük még a víz hozzáadásának befejezése után.
A granulátumot körülbelül egyenlő két részre osztjuk, és két részsarzsként Glatt GPCG30 fluid ágyas szárítóban szárítjuk. A bemenő levegő hőmérsékletét 80 °C-on tartjuk, és a harmatpontot 9 °C-ra állítjuk be. A levegőáramot kezdetben 1050 m3/h mennyiségre állítjuk be, és a szárítási idő alatt fokozatosan 550 m3/h mennyiségre csökkentjük. A granulátumot 2-3%-os nedvességtartalomig szárítjuk, a nedvességtartalmat Computrac berendezéssel 125 °C-on határozzuk meg. A művelet végén a termék hőmérséklete körülbelül 65 °C, és a teljes szárítási idő körülbelül 160 perc. A megszárított granulátum végső nedvességtartalma körülbelül 2,5%.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difeniI-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum mindkét résztételét külön-külön őröljük meg 1532-0050 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen áthajtva úgy, hogy a berendezést közepes sebességre állítjuk, késeit előrefelé állítva. A két részsarzs granulátumot úgy elegyítjük, hogy 3 percen át keverjük össze egy 140 literes Patterson-Kelly V-keverővel. A megőrölt keverékeket polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk a végső keverék előállításáig. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátum előállításának üzemideje az őrlési és a keverési lépéseket tekintve közelítőleg összesen 8 óra.
A 3. táblázatban foglaltuk össze a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidilj-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék összetételét. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket egy terelőlemezes 200 literes keverőtartályban (in-bin blending) (tote) állítjuk elő. A mikrokristályos cellulózt (Avicel PH102), a nátrium-kroszkarmellózt (Ac-Di-Sol) és az előbbiekben előállított őrölt 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot a keverőtartályba töltjük. A komponenseket 140 fordulatig (számláló) keverjük 18 rpm fordulatszámon. A magnézium-sztearátot megszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű kéziszitával, és a 200 literes keverőtartályba adagoljuk, majd 70 fordulatig keverjük 18 rpm-en. A végső keveréket a tabletta préseléséig polietilénbéléssel ellátott farost hordókban tároljuk. A végső keverék előállításának az időtartama közelítőleg 0,5 óra.
A kétrétegű tabletta préselése
A kétrétegű tablettasarzsot 35 helyes Manesty BB4 kétrétegű rotációs tablettapréssel állítjuk elő. A tablettákat 0,8 cmx1,905 cm méretű kapszula alakú standard konkáv szerszámokkal préseljük. A tablettasarzs 180 000 tablettát tartalmaz, amelyet 76,7 kg pszeudoefedrin-HCI-granulátumból és 63,2 kg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékéből gyártunk. A teljes préselési idő körülbelül 5 óra.
A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük az első rétegbe tablettaként 426 mg céltömeggel. Az előirányzott átlagos tablettakeménység (Key keménységmérővel meghatározva, a tablettákat keresztirányban vizsgálva) a pszeudoefedrin-HCI-réteg esetén körülbelül 78,4 N. A második réteget, amely a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből áll, úgy adagoljuk az első réteghez, hogy a tabletta teljes céltömege 777,1 mg legyen (ez pedig megfelel tablettánként 351,1 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréknek). A kétrétegű tablettát 196 N előirányzott keménységűre préseljük (Key keménységvizsgálóval, a tablettát hosszirányban vizsgálva határozzuk meg a keménységet).
Bevonás
A préselt kétrétegű tablettákat 122 cm átmérőjű Accela-Cota drazsírozóban vonjuk be (101,0 kg bevonatlan tablettát, körülbelül 130 000 tablettát vonunk be) úgy, hogy két szórófejes permetezőrendszert alkalmazunk, és az üst fordulatszámát 10,5 rpm-re állítjuk be. A tablettákat 12 tömeg%-os OPADRY® YS-1-7006 átlátszó bevonatoldattal vonjuk be, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt és polietilénglikolt tartalmaz. A bevonószuszpenziót felhasználás előtt 60 mesh lyukbőségű szitán keresztül
HU 224 921 Β1 leszűrjük. A tablettákat 25,25 kg bevonóoldattal vonjuk be. A bevonás során a kiáramló levegő-hőmérsékletet körülbelül 41 °C-on tartjuk úgy, hogy a hőmérséklet-tartomány 39,6-41,9 °C legyen. A beáramló levegő hőmérséklete általában az 55-62 °C tartományban van, és a levegőt 48-51 m3/perc áramlási sebességgel tápláljuk be. A bevonóoldat áramlási sebességét kezdetben körülbelül 230 g/perc értékre állítjuk be, és periodikusan növeljük úgy, hogy a végső porlasztási sebesség körülbelül 390 g/perc legyen. A porlasztólevegő nyomása 344,75*103 Pa a bevonóoldat porlasztása során. A bevonási eljárás teljes időszükséglete körülbelül 1,5 óra.
2. táblázat
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum gyógyszerforma félüzemi léptékben
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/80 kg sarzs)
Pszeudoefedrin-HCI 281,7 22,54
Karnaubaviasz NF 704,3 56,43
Sztearinsavpelyhek, NF 11,50 0,920
Kolloid szilícium-dioxid, NF 2,50 0,200
3. táblázat
Piperidino-alkanol1 végső keverék gyógyszerforma félüzemi léptékben
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/65 kg keverék sarzs)
*** Piperidino-alkanol1 granulátum 438,6 28,51
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 542,5 35,26
Nátrium-kroszkarmellóz 11,40 0,741
Magnézium-sztearát 7,5 0,4875
*** Piperidino-alkanol1 granulátum
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/60 kg granulátum)
Pipridino-alkanol1 gyógyszerhatóanyag 389,6 23,38
Nátrium-kroszkarmellóz 51,95 3,117
Előcsirizesített keményítő 389,6 23,38
Mikrokristályos cellulóz (AVICEL PH101) 168,8 10,13
Tisztított víz USP2 389,6 23,38
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A vizet eltávolítjuk az eljárás folyamán, és nem jelenik meg a végtermékben. A víz mennyisége változhat a megfelelő granulátum előállítása érdekében
Ipari eljárás kétrétegű tabletták előállítására
A kétrétegű tabletták ipari léptékű előállítását a következőkben foglaljuk össze. Pszeudoefedringranulátumot állítunk elő úgy, hogy a pszeudoefedrin-hidrokloridot keverés közben megolvasztott karnaubaviaszhoz adagoljuk. A folyékony viaszos elegyet cseppképző rozsdamentes acél csövön (Rotoform® egységen) át rozsdamentes hűtött szállítószalagra adagoljuk. A megdermedt viaszos cseppeket (pasztillákat) eltávolítjuk a szállítószalag végéről. A pasztillákat ezután megőröljük, és kolloid szilícium-dioxiddal keverjük össze egy terelőlemezes keverőtartályban. A 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot egy nagy intenzitású granulátorral állítjuk elő. A granulátumot fluid ágyas szárítóban szárítjuk, majd megőröljük. Hozzáadjuk a végső keverék komponenseit és terelőlemezes keverőtartályban összekeverjük. A kétrétegű tablettákat kétréteges tabletták előállítására alkalmas tablettapréssel állítjuk elő úgy, hogy első rétegként préseljük a pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátumot, és második vagy felső rétegként a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékét. A préseléssel előállított tablettákat ezután átlátszó filmbevonattal látjuk el Accela-Cota berendezésben. A filmbevonó tabletták előállításához szükséges idő körülbelül 50 óra 1 374 000 tablettából álló ipari méretű sarzs esetén.
Pszeudoefedrin-HCI-granulátum
A pszeudoefedrin-hidroklorid-granulátum előállításához felhasznált komponensek mennyiségét (600 kg-os sarzs) a 4. táblázatban foglaljuk össze. A kamaubaviaszt folyamatos keverés közben körülbelül 85-90 °C-ra melegítjük, egy körülbelül 1240 literes vízköpenyes rozsdamentes acél tartályban. A köpenyben lévő víz hőmérsékletét körülbelül 120 °C-on tartjuk. Miután az egész karnaubaviasz megolvadt, hozzáadjuk a pehely formában lévő sztearinsavat, és hagyjuk megolvadni. A pszeudoefedrin-HCI-ot átszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű szitán Stokes oszcillálógranulátort (Model 43-6) alkalmazva. Az átszitált pszeudoefedrin-hidrokloridot lassan adjuk hozzá a viaszos olvadékhoz, folyamatos keverés közben, a keverést propeller típusú (Sew-Eurodrive mixer) keverővei végezzük. Az olvadék hőmérsékletét körülbelül 92 °C-on tartjuk a pszeudoefedrin-HCI adagolása folyamán. Ha az átszitált pszeudoefedrin-HCI teljes mennyiségét hozzáadtuk a megolvadt viaszhoz, a hőmérsékletet 95 °C-ra emeljük, és az elegyet folyamatosan keverjük legalább 20 percig, és a keverést addig folytatjuk, amíg a viasz megdermed, és a hőmérsékletet 95 °C-on tartjuk a dermedés folyamán. A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót körülbelül 6 óra alatt állítjuk elő.
A pszeudoefedrin-HCI/folyékony viasz szuszpenziót forróvíz-köpenyes kényszerlöketű szivattyúval (Wauakasha Model 6) 0,95 cm belső átmérőjű forróvíz-köpenyes (110 °C) rozsdamentes acél csövön át cseppképző rozsdamentes csőbe (Sandvik Rotoform®
HU 224 921 Β1
3000, Model LV) szivattyúzzuk. Egy 20 mesh lyukbőségű szitát helyezünk a folyékony viaszos szuszpenziót betápláló vezetékbe abból a célból, hogy védjük a Rotoform® csövet. A Rotoform® jellemző adatai: köpenyfurat (shell boré) 2,0 mm, köpenymagasság (shell pitch) 8,0 mm, háromszög ofszet köpeny geometria (triangular offset shell geometry), a rúdtorony szélessége (bar siót, width) 60 mm. A Rotoform® berendezést 110 °C-os forró vízzel fütjük a rögzített hengeres állótesten keresztül, amely 2,54 cm-es horonnyal van ellátva a folyékony viaszáram számára egész testén át.
A forgó Rotoform® egységet úgy helyezzük el a Sandvik rozsdamentes hűtött szállítószalag fölött, hogy a folyékony viaszos elegycseppek a mozgó szállítószalagra essenek. A Sandvik rozsdamentes hűtött szállítószalagot a viasz hűtésére (dermedésére) használjuk. A szalagot úgy hűtjük, hogy vizet permetezünk a szalag alsó oldalára. A rozsdamentes hűtött szállítószalag 81,3 cm széles, és hűtőzónája 61 cm hosszú. A szalagon lévő elülső tárcsát (hengert) 65 °C-ra melegítjük. A Rotoform® egységet körülbelül 2 mm magasságban helyezzük a szállítószalag fölé. A szalag sebességét és a Rotoform® sebességét 21 cm/perc értékre, a hűtővíz hőmérsékletét 15 °C-ra állítjuk be. A pszeudoefedrin/folyékony viasz szuszpenziót körülbelül 5 kg/min betáplálás! sebességgel szivattyúzzuk a szállítószalagra. A megdermedt viaszcseppek (pasztillák) átmérője körülbelül 5 mm, és hőmérséklete körülbelül 20 °C, amikor a szállítószalag végéről lehullanak. A megdermedt viaszalapú pasztillákat 3000 rpm fordulatszámon, előrefelé állított késekkel üzemelő Fitzpatrick DAS06 malomban megőröljük, a malom 0065 furatú szitával van felszerelve. A viasz megdermedésének és az őrlési lépésnek az eljárási ideje körülbelül 3 óra.
A megőrölt pszeudoefedrin-HCI-granulátumot 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba (Gallay) töltjük. A kolloid szilikon-dioxidot 20 mesh lyukbőségű kéziszitával szitáljuk, és az 1800 literes tartályba adagoljuk. A tartály tartalmát 140 fordulat eléréséig (számláljuk) 140 rpm fordulatszámon CMS terelőlemezes keverőtartályban keverjük. A végső keveréket a keverőtartályban tároljuk addig, amíg a tablettapréselésre felhasználjuk. A pszeudoefedrin-HCI-granulátum keverésének ideje körülbelül 1 óra.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 (hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidroklorid-granulátum és a végső keverék Az 5. táblázatban foglaltuk össze azokat az alkotórészeket és azok mennyiségét, amelyeket a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum és a végső keverék előállításához használtunk fel. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátumot Fielder PMA 800 literes nagy nyíróhatású keverő/granuláló berendezés (Fielder PMA 800 liter High Shear Mixer Granulator) alkalmazásával állítjuk elő. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]- 1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidrokloridot, a nátrium-kroszkarmellózt, az előrecsirizesített keményítőt és a mikrokristályos cellulózt (Avicel PH101) a Fielder-edénybe adagoljuk, és szárazon 5 percen át keverjük úgy, hogy a járókerék fordulatszámát 116 rpm értékre állítjuk, és az aprítót kikapcsoljuk. Ezután tisztított vizet adunk a száraz keverékhez 15 kg/perc sebességgel, és a járókerék fordulatszámát 116 rpm-re, az aprítót pedig 1800 rpm-re állítjuk. A víz hozzáadása után a granulátumot még annyi ideig keverjük, hogy összesen 6 perc teljen el a vízadagolás kezdetétől. Az aprító fordulatszámát 2800 rpm-re növeljük úgy, hogy járókerék fordulatszámát 116 rpm-en tartjuk, és a granulátumot további 60 másodpercig keverjük, majd a granulátorból a fluid ágyas szárító terméktároló edényébe visszük át.
A granulátumot Glatt GPCG 300 fluid ágyas szárítóban szárítjuk. A bemenő levegő hőmérsékletét 80 °C-on tartjuk, és a harmatpontot 9 °C-ra állítjuk be. A levegőáramot kezdetben 3800 m3/h mennyiségre állítjuk be, és a szárítási idő alatt fokozatosan 2900 m3/h mennyiségre csökkentjük. A granulátumot 2—4%-os nedvességtartalomig szárítjuk, a nedvességtartalmat Computrac berendezéssel 115 °C-on határozzuk meg. A művelet végén a termék hőmérséklete körülbelül 66 °C, és a teljes szárítási idő körülbelül 100 perc. A megszárított granulátum végső nedvességtartalma körülbelül 3,0%. A száraz 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátumot 1532-0050 furatú szitával felszerelt Fitzmill berendezésen közepes sebességgel áthajtva őröljük meg úgy, hogy késeit előrefelé állítjuk. A megőrölt granulátumot 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba juttatjuk. A 4-{4-[4-(hidroxi-d ifenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-buti Ι)}-α,αdimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-granulátum előállításának üzemideje az őrlési lépést tekintve körülbelül 5 óra.
A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidíl]-1 -(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék összetételét az 5. táblázatban foglaltuk össze. A mikrokristályos cellulózt (Avicel PH102) és a nátrium-kroszkarmellózt (Ac-Di-Sol) abba a keverőtartályba töltjük, amely a megőrölt 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid-granulátumot tartalmazza. A komponenseket 140 fordulatig (számláló) keverjük 14 rpm fordulatszámon CMS terelőlemezes keverőtartályt használva. A magnézium-sztearátot megszitáljuk egy 30 mesh lyukbőségű kéziszitával, és az 1800 literes terelőlemezes keverőtartályba adagoljuk, majd az anyagot 70 fordulatig keverjük 14 rpm-en CMS terelőlemezes keverőtartályt használva. A végső keveréket a tartályban tároljuk a tablettapréselésig. A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-meti l)-1 -piperidí l]-1 -(hidroxi-butil)}-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverék előállításának az időtartama körülbelül 1 óra.
A kétrétegű tabletta préselése
A kétrétegű tablettasarzsot HT-HX51LD-U típusú 51 helyes Hata kétrétegű rotációs tablettapréssel állítjuk
HU 224 921 Β1
4. táblázat
Viaszalapú pszeudoefedrin-HCI-granulátum gyógyszerforma ipari léptékben elő. A tablettákat 0,8 cm* 1,905 cm méretű kapszula alakú standard konkáv szerszámokkal préseljük. A tablettasarzs 1 374 000 tablettát tartalmaz, amelyet 585,3 kg pszeudoefedrin-HCI-granulátumból és 482,4 kg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből gyártunk. Az átlagos préselési sebesség körülbelül 1200 tabletta percenként. A teljes préselési idő körülbelül 19 óra. Mind a pszeudoefedrin-HCI-granulátumot, mind a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keveréket azokból a tárolótartályokból tápláljuk a présbe, amelyeket a keverésre alkalmaztunk, a betáplálást Gallay tartályleengedő (Gallay bin drop station) használatával végezzük.
A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot préseljük az első rétegbe tablettaként 426 mg céltömeggel. A pszeudoefedrin-HCI-granulátumot betápláló poradagolót 75%-on működtetjük. Az előirányzott vastagság a pszeudoefedrin-HCI-rétegre nézve 4 mm, az előirányzott átlagos tablettakeménység (Key keménységmérővel meghatározva, a tablettákat keresztirányban vizsgálva) körülbelül 78,4 N. A második réteget, amely a 4-{4-[4(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,adimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékből áll, úgy adagoljuk az első réteghez, hogy a tabletta teljes céltömege 777,1 mg legyen (ez pedig megfelel tablettánként 351,1 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid végső keverékének). A 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzolecetsav-hidroklorid végső keveréket szállító poradagolót 100%-on üzemeltetjük. A kétrétegű tablettát 6,1 mm előirányzott vastagságúra, 196 N átlagos keménységűre préseljük (Key keménységvizsgálóval, a tablettát hosszirányban vizsgálva határozzuk meg a keménységet).
Bevonás
A préselt kétrétegű tablettákat 122 cm átmérőjű Accela-Cota drazsírozóban 10 résztételre osztva (egy-egy résztétel körülbelül 106,8 kg bevonatlan tablettát, azaz körülbelül 137 400 darabot tartalmaz) vonjuk be úgy, hogy három szórófejes permetezőrendszert alkalmazunk, és az üst fordulatszámát 11 rpm-re állítjuk be. A tablettákat 12 tömeg%-os OPADRY® YS-1-7006 átlátszó bevonatoldattal vonjuk be, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt és polietilénglikolt tartalmaz. A tablettákat 26,70 kg bevonóoldattal vonjuk be. A bevonás során a kiáramló levegő hőmérsékletét körülbelül 41 °C-on tartjuk úgy, a hőmérséklet-tartomány 39,6^41,0 °C legyen. A beáramló levegő hőmérséklete általában az 55-62 °C tartományban van, és a levegőt 48,14-53,80 m3/perc áramlási sebességgel tápláljuk be. A bevonóoldat áramlási sebességét kezdetben 250 g/perc értékre állítjuk be, és periodikusan növeljük úgy, hogy a végső porlasztási sebesség körülbelül 375-400 g/perc legyen. A porlasztólevegő nyomása 413,7*103 Pa a bevonóoldat porlasztása során. A bevonási eljárás teljes időszükséglete részletenként 1,5 óra. A művelet ideje a 10 résztételre nézve 15 óra.
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/80 kg sarzs)
Pszeudoefedrin-HCI 281,7 169,0
Karnaubaviasz NF 704,3 422,6
Sztearinsavpelyhek, NF 11,50 6,9
Kolloid szilícium-dioxid, NF 2,50 1,5
5. táblázat
Piperidino-alkanol1 végső keverék gyógyszerforma ipari léptékben
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/482,8 kg keverék sarzs)
*** Piperidino-alkanol1 granulátum 438,6 211,8
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 542,5 261,9
Nátrium-kroszkarmellóz 11,40 5,504
Magnézium-sztearát 7,5 3,621
*** Piperidino-alkanol1 granulátum
Komponens Mennyiség (mg/gm) Mennyiség (kg/211,8 kg granulátum)
Piperidino-alkanol1 gyógyszerhatóanyag 389,6 82,52
Nátrium-kroszkarmellóz 51,95 11,00
Előcsirizesített keményítő 389,6 82,52
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) 168,8 35,75
Tisztított víz USP2 390,0 82,60
1 4-{4-[4-(Hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid 2 A vizet eltávolítjuk az eljárás folyamán, és nem jelenik meg a végtermékben. A víz mennyisége változhat a megfelelő granulátum előállítása érdekében
Eljárás a tartalom egyenletességének (állandóságának) meghatározására A tartalom egyenletességét (állandóságát) szakember számára ismert eljárásokkal és módszerekkel határozzuk meg. A szakember számára ismert módon alkalmazhatunk például izokratikus HPLC eljárást úgy, hogy Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 pm (50 mmx4,6 mm ID) erős bázis kationcserélő oszlopot, majd ehhez kapcsolva Zorbax SB-Phenyl, 5 pm (250 mmx4,6 mm ID) fordított fázisú oszlopot használunk. A mozgófázis 65:35 v/v metanokpuffer elegy. A puffer 0,050 M nátrium-acetát és 0,075 M 1-oktánszulfonsav-nátriumsó,
HU 224 921 Β1 amelynek pH-ját 4,60 értékre ecetsavval állítjuk be. A mozgófázist 1,5 ml/perc áramlási sebességgel szivattyúzzuk át az oszlopon. Az oszlop hőmérsékletét 35 °C-on tartjuk. A standardokat és a mintákat 20 μΙ-es injekciós térfogatban injektáljuk az oszlopra, majd UV-detektálást végzünk 215 nm hullámhosszon.
Tíz egyedi tablettamintát készítünk el, egy-egy mintát a következők szerint. Egy tablettát helyezünk egy 100 ml-es merőlombikba, és 60 ml metanolt adunk hozzá. A lombikot dugóval lezárjuk, és 60 percen át rázzuk mechanikus rázógépen, a rázógépet nagy sebességre állítva. A rázási periódus után a lombikot ultrahang-melegítőfürdőbe helyezzük, és 40 °C-on 60 percen át kezeljük ultrahanggal. A 60 percig tartó ultrahang-besugárzási periódus alatt 15 percenként kézzel erélyesen megrázzuk a lombikot, hogy elősegítsük a tabletta szétesését. A kezdeti 60 perces ultrahang-besugárzási periódus után 35 ml puffért adunk a lombikba. A pufferoldat 0,050 M nátrium-acetát és 0,075 M 1-oktánszulfonsav-nátriumsó, melynek pH-ját 4,60 értékre ecetsavval állítjuk be. A pufferoldat adagolása után a lombik tartalmát összekeverjük, majd a lombikot ismét ultrahang-melegítőfürdőbe helyezzük, és másodszor is 60 percen át sugározzuk be ultrahanggal 40 °C-on. Az ultrahanggal végzett második 60 perces besugárzási periódusban a lombikot 15 percenként kézzel erőteljesen megrázzuk, hogy elősegítsük a tabletta szétesését. A második ultrahangos kezelés után a lombikokat kivesszük az ultrahang-berendezésből, és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Miután a minták szoba-hőmérsékletűek lettek, a lombikokat rázzuk és keverjük, majd a felülúszó segédanyagok legnagyobb részét hulladéktárolóba öntjük. A visszamaradó mintaoldat 6-8 ml-ét kis főzőpohárba szűrjük 0,45 pm Whatman GD/X szűrő használatával, úgy kapjuk meg az I. mintaoldatot. Az I. mintaoldat 4,0 ml-ét egy 50 ml-es mérőlombikba pipettázzuk, a mozgófázisként használt oldattal 50 ml-re feltöltjük, így kapjuk a II. mintaoldatot, és ezt injektáljuk a HPLC rendszerbe. Meghatározzuk a pszeudoefedrin- és 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -p iperid i I]-1 -(hidroxi-bu til)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-csúcsok alatti területet, és mindkét hatóanyagra nézve kiszámítjuk a hatóanyag-tartalmat, és százalékban fejezzük ki a kiszerelésen feltüntetett értékhez (label claim) viszonyítva. Az eredményeket a 6. és 7. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletessége a gyártás közben: a 4-{4[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a, a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid-tartalom egyenletessége, n=10
A mintavétel ideje a préselés során Átlag: kiszerelési tartalom %-a rsd Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán
Indulás 100,6 2,0 98,1-103,1
1 óra 101,5 3,5 95,5-106,0
A mintavétel ideje a préselés során Átlag: kiszerelési tartalom %-a rsd Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán
3 óra 100,1 2,5 96,2-103,2
4 óra 100,0 3,2 96,5-105,2
5 óra/vége 91,9 2,9 95,4-104,4
7. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletessége a gyártás közben: a pszeudoefedrin-hidroklorid-tartalom egyenletessége, n=10
A mintavétel ideje a préselés során Átlag: kiszerelési tartalom %-a rsd Tartomány: a kiszerelési tartalom %bán
Indulás 101,8 1,1 100,1-103,3
1 óra 100,8 1,8 98,7-104,8
3 óra 100,6 1,0 99,5-102,4
4 óra 100,0 3,7 96,5-109,7
5 óra/vége 102,0 1,1 100,5-104,6
A 6. és 7. táblázat szemlélteti a tabletták hatóanyag-tartalmának egyenletességét a 4-{4-[4-(hidroxidifenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil))-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidrokloridra és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve. A tartalom jó egyenletessége esetén a tételben minden tabletta kis eltéréssel tartalmazza az előirányzott hatóanyag-mennyiséget. A tartalom jó egyenletességének megállapítása céljából a „United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD kiadvány az 1838. oldalon legfeljebb 6%-os deviációt határoz meg, előírja továbbá, hogy egy 10 tablettát tartalmazó mintában az egyes tabletták hatóanyag-tartalmának az előirányzott (címként feltüntetett) értékre (label claim) vonatkoztatva 85,0%—115,0% tartományban kell lennie. A fentiekre utalva megállapíthatjuk, hogy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma jó egyenletességű, minthogy a legnagyobb megfigyelt eltérés a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsavhidrokloridra nézve 3,5% rsd (relatív standard deviáció) volt az 1 óra múlva vett mintánál, és a pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve 3,7% rsd volt a préselés kezdete után 3 óra múlva vett mintánál.
Oldási eljárás
Az oldódási profilokat a szakember ismert módszerekkel és eljárásokkal határozhatja meg. Az oldódási vizsgálatot elvégezhetjük például úgy, hogy 900 ml 0,001 n HCI-oldatban (pH=3,00) végezzük az oldást. A sósavoldat hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk, és az USP keverőeljárást (USP paddle method) alkalmazzuk
HU 224 921 Β1 [2. készülék, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1990), 18. kiadás, 595-596. oldal], a fordulatszámot 50 rpm-re állítjuk be. Mindegyik oldódási tesztoldatból aliquot részt veszünk ki és szűrünk 45 pm polietilén mintavevő szűrőkkel, a mintavétel ideje 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 és 720 perc. Az oldást minták aliquot részeit izokratikus HPLC eljárással analizáljuk Whatman Partisii 10 SCX (250 mmx4,6 mm ID) erős bázis kationcserélő oszlop alkalmazásával. A mozgófázis 45:55 v/v acetonitrikpuffer elegy. A puffer 0,05 M nátrium-foszfát (pH=2,00±0,05). A mozgófázist 1,0 ml/perc áramlási sebességgel szivattyúzzuk át az oszlopon. Az oszlopot szobahőmérsékleten tartjuk. A standardokat és a mintákat 10 pl injekciós térfogat mennyiségben injektáljuk az oszlopra, majd 210 nm-en végzünk UV-detektálást. Meghatározzuk a csúcsok alatti területeket a pszeudoefedrinre és a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidilj-1 -(hidroxi-butil)} -α,α-dimetil-benzol-ecetsavra vonatkozóan, és minden intervallumra kiszámítjuk a hatóanyag-tartalmat a kiszerelésen feltüntetett érték (label claim) százalékában.
8. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletta oldódási profilja a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}α,α-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid oldódására nézve
A mintavétel ideje a préselés során 0,25 óra középérték (rsd) 0,5 óra középérték (rsd) 1,0 óra középérték (rsd)
Indulás 89,6 (3,7) 95,9 (2,4) 97,7 (2,6)
1 óra 88,2 (4,2) 93,1 (3,7) 96,0 (3,1)
3 óra 82,4 (9,1) 88,0 (6,9) 92,1 (4,9)
4 óra 96,3 (2,5) 98,3 (2,4) 99,2 (2,4)
5 óra/vége 91,9(3,6) 94,9 (2,9) 96,6 (2,2)
9. táblázat
Bevonatlan kétrétegű tabletta oldódási profilja pszeudoefedrin-hidrokloridra nézve
A mintavétel ideje a préselés során 0,25 óra középérték (rsd) 0,5 óra középérték (rsd) 1 óra középérték (rsd) 3 óra
Indulás 20,9 (2,8) 29,9 (1,6) 41,4(1,6) 67,5(1,8)
1 óra 21,0(1,9) 29,7 (2,2) 41,5(2,2) 67,4(1,5)
3 óra 20,9 (2,6) 29,5(1,0) 41,2 (1,7) 67,1 (1,0)
4 óra 21,0 (2,0) 29,6 (1,5) 41,3(1,1) 67,4(1,2)
5 óra/vége 21,4 (1,8) 30,1 (1,5) 41,7(1,6) 68,0(1,9)
9. táblázat (folytatás)
A mintavétel ideje a préselés során 5 óra középérték (rsd) 7 óra középérték (rsd) 10 óra középérték (rsd) 12 óra középérték (rsd)
Indulás 81,2(1,2) 89,2(1,0) 93,8(1,0) 94,9(1,2)
1 óra 80,3(1,1) 88,9(1,2) 93,7(1,2) 95,1 (1,1)
3 óra 80,3(1,1) 88,2(1,2) 93,0(1,0) 94,5 (0,9)
4 óra 80,6 (0,9) 87,8 (0,9) 92,8 (1,0) 94,4 (0,9)
5 óra/vége 81,3 (1,7) 88,4(1,6) 93,7 (1,5) 95,3(1,5)
10. táblázat
SUDAFED 12 HOUR® tabletta oldódása: a kiszerelési hatóanyag (label claim) kibocsátott mennyisége százalékban
Oldott pszeudoefedrin százalék (a „label claim” %-a)
Tesztoldat 0,25 h 0,5 h 0,75 h 1,0 h 3,0 h 5,0 h 7,0 h 10 h 12 h
1 mM HCI 14,5 25,9 34,5 41,3 71,8 87,2 95,7 N/A 101,1
11. táblázat
ALLEGRA® kapszulák oldódása 1 mM HCL-oldatban: a 55 kiszerelési hatóanyag kibocsátott mennyisége %-ban
0,25 h 0,50 h 0,75 h 1,0 h
81,1% 87,5% 90,7% 92,8%
A 8. és 9. táblázatok szemléltetik a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid és pszeudoefedrin-hidroklorid oldódási profilját. A 10. és 11. táblázat a SUDAFED 12 HOUR® tabletta, illetve az ALLEGRA kapszula oldódási profilját mutatják be.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
    (a) egy első, az (A) gyógyszer formájú diszkrét zóna, amely egy szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő (decongestans) hatású mennyiségét tartalmazza az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 18-39 tömeg% mennyiségben, valamint egy első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag (i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 59-81 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszból, és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-2,0 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló (antiadherens) anyagból álló keveréket tartalmaz, és ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszer formájú diszkrét zóna, amely egy piperidino-alkanol vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 15-30 tömeg% mennyiségben, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag (i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 27-73 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószerből, (ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-30 tömeg% előcsirizesített keményítőből, (iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,25-6,00 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagból (dezintegránsból), és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,25-2,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagból (lubrikánsból) álló keveréket tartalmaz, és ahol a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan gyógyszerkészítmény, amelyben a piperidino-alkanol-hatóanyag a (Illa) képletű vegyületnek vagy annak egyes optikai izomerjeinek megfelelő vegyület, ahol a képletben X értéke nullától 5-ig terjedő szám.
  3. 3. Kétrétegű tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény, melynek alkotórészei:
    (a) egy első, az (A) gyógyszer formájú diszkrét zóna, amely egy szimpatomimetikus gyógyszer vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója vérbőséget csökkentő hatású mennyiségét tartalmazza az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 25-33 tömeg% mennyiségben, valamint egy első hordozó alapanyagot, amely első hordozó alapanyag (i) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 66-74 tömeg% mennyiségű karnaubaviaszból, és (ii) az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 0,50-1,50 tömeg% mennyiségű alkalmas tapadásgátló anyagból álló keveréket tartalmaz, és ahol a nevezett első hordozó alapanyag a szimpatomimetikus gyógyszer nyújtott felszabadulását biztosítja; továbbá (b) egy második, a (B) gyógyszer formájú diszkrét zóna, amely a (Illa) képletű piperidino-alkanol - melynek képletében X értéke nullától 5-ig terjedő szám - és egyes optikai izomerjei terápiásán hatékony antihisztaminhatású mennyiségét tartalmazza a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 15-24 tömeg% mennyiségben, valamint egy második hordozó alapanyagot, amely második hordozó alapanyag (i) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 43-67 tömeg% mennyiségű cellulóz hígítószerből, (ii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 15-24 tömeg% előcsirizesített keményítőből, (iii) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva mintegy 3,20-4,80 tömeg% mennyiségű, alkalmas szétesést elősegítő anyagból, és (iv) a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,50-1,00 tömeg% mennyiségű csúsztatóanyagból álló keveréket tartalmaz, és ahol a nevezett második hordozó alapanyag a piperidino-alkanol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója azonnali felszabadulását biztosítja.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan gyógyszerkészítmény, amelyben az (A) gyógyszerforma első hordozó alapanyaga az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,00%-3,0 tömeg% mennyiségű alkalmas glidánst tartalmaz.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (A) gyógyszerforma első hordozó alapanyaga az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva 0,00%-0,75 tömeg% mennyiségű alkalmas glidánst tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az alkalmas glidáns kolloid szilícium-dioxid.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a szimpatomimetikus gyógyszer pszeudoefedrin-hidroklorid.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (A) gyógyszerformában az alkalmas tapadásgátló anyag sztearinsav, és a (B) gyógyszerformában az alkalmas szétesést elősegítő anyag nátrium-kroszkarmellóz, és az alkalmas csúsztatóanyag magnézium-sztearát.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (A) gyógyszerformát alkotó pszeudoefedrin-hidroklorid, karnaubaviasz, sztearinsav és kolloid szilícium-dioxid az (A) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva rendre 28,17 tömeg%,
    HU 224 921 Β1
    70,42 tömeg%, 1,15 tömeg% és 0,25 tömeg% mennyiségben van elegyítve, és a (B) gyógyszerformát alkotó piperidino-alkanol-vegyület, cellulóz hígítószer, előcsirizesített keményítő, nátrium-kroszkarmellóz és magnézium-sztearát 17,09 tömeg%, 61,67 tömeg%, 17,09 tő- 5 meg%, 3,42% és 0,75 tömeg% mennyiségben van elegyítve a (B) gyógyszerforma tömegére vonatkoztatva.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a piperidino-alkanol-vegyület a 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidil]-1 -(hidro- 10 xi-butil)}-a,a-dimetil-benzol-ecetsav-hidroklorid.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a cellulóz hígítószer Avicel PH101 és Avicel PH102 kombinációja.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti 15 gyógyszerkészítmény, amelyben az Avicel PH 101 és az Avicel PH 102 kombináció 12% Avicel PH 101-bői és 88% Avicel PH 102-ből áll.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 60 mg 4-{4-[4-(hidroxi-difenil-metil)-1-piperidil]-1-(hidroxi-butil)}-a,a-dimetilbenzol-ecetsav-hidrokloridot és 120 mg pszeudoefedrin-hidrokloridot tartalmaz.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kétrétegű tabletta alkalmas bevonószerrel be van vonva.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kétrétegű tabletta OPADRY® YS-1-7006-tal van bevonva.
  16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a készítmény tömegére vonatkoztatva 2,9 tömeg% OPADRY® YS-1-7006-ot tartalmaz.
  17. 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 147,1-245,2 newton keménységű kétrétegű tabletta.
HU0002183A 1997-08-26 1998-07-21 Vérbõséget csökkentõ piperidinoszármazékot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény HU224921B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92015897A 1997-08-26 1997-08-26
PCT/US1998/015237 WO1999009957A1 (en) 1997-08-26 1998-07-21 Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002183A2 HUP0002183A2 (hu) 2000-11-28
HUP0002183A3 HUP0002183A3 (en) 2000-12-28
HU224921B1 true HU224921B1 (hu) 2006-04-28

Family

ID=25443270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002183A HU224921B1 (hu) 1997-08-26 1998-07-21 Vérbõséget csökkentõ piperidinoszármazékot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6039974A (hu)
EP (1) EP0998272B1 (hu)
JP (1) JP4344405B2 (hu)
KR (1) KR100514264B1 (hu)
CN (1) CN1159012C (hu)
AR (1) AR013947A1 (hu)
AT (1) ATE238773T1 (hu)
AU (1) AU725811B2 (hu)
BR (1) BR9812001A (hu)
CZ (1) CZ295461B6 (hu)
DE (1) DE69814086T2 (hu)
DK (1) DK0998272T3 (hu)
EE (1) EE04294B1 (hu)
ES (1) ES2192781T3 (hu)
HK (1) HK1025904A1 (hu)
HU (1) HU224921B1 (hu)
ID (1) ID22891A (hu)
IL (1) IL133420A (hu)
NO (1) NO318246B1 (hu)
NZ (1) NZ501248A (hu)
OA (1) OA11285A (hu)
PL (1) PL192079B1 (hu)
PT (1) PT998272E (hu)
RU (1) RU2207879C2 (hu)
SI (1) SI0998272T1 (hu)
SK (1) SK283803B6 (hu)
TR (1) TR200000517T2 (hu)
TW (1) TW570812B (hu)
UA (1) UA60335C2 (hu)
WO (1) WO1999009957A1 (hu)
ZA (1) ZA987552B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2449419C (en) * 1994-05-18 2011-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
EP0812195B1 (en) 1995-02-28 2002-10-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SK287105B6 (sk) * 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US20020094345A1 (en) 2000-10-06 2002-07-18 Sara Abelaira Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
WO2002080857A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US7052706B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
WO2003084510A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US6663892B1 (en) 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
CA2552064A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Atomoxetine formulations
US20050220877A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
MXPA06012281A (es) * 2004-04-26 2007-07-18 Teva Pharma Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion.
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US20060148851A1 (en) * 2004-09-28 2006-07-06 Shlomit Wizel Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof
WO2006048699A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
CA2600736A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery system for multiple drugs
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
RU2008150430A (ru) * 2006-06-30 2010-08-10 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию пиперидиноалканола и противоотечного средства
KR20090037930A (ko) * 2006-07-11 2009-04-16 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. 조절 방출 제형
US20080085311A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Tripathi Sanjay S Antihistamine-decongestant combinations
ES2639854T3 (es) * 2007-02-01 2017-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación de comprimidos sin causar problemas de fabricación de comprimidos
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
WO2008114280A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Lupin Limited Novel reduced dose pharmaceutical compositions of fexofenadine and pseudoephedrine
US20090076080A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fexofenadine
KR101609279B1 (ko) * 2008-03-21 2016-04-05 밀란 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 왁스를 포함하는 서방형 제형
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102271672B (zh) * 2008-11-19 2015-02-04 梅里亚有限公司 用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010140111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
JP2019218313A (ja) 2018-06-21 2019-12-26 沢井製薬株式会社 プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤
KR20240019293A (ko) * 2021-06-07 2024-02-14 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 습기 감응성 약학 조성물용 보호 코팅

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US3966949A (en) * 1973-10-12 1976-06-29 Richardson-Merrell Inc. Pharmaceutical compositions and preparing same
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP0111114A3 (de) * 1982-11-06 1985-10-09 Telefonbau und Normalzeit GmbH Schaltungsanordnung für eine Fernsprechvermittlungsanlage, insbesondere Fernsprechnebenstellenanlage mit zusätzlichem Datenverkehr
GB8613811D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
DK164642C (da) * 1984-08-30 1992-12-14 Merrell Dow Pharma Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
US4963540A (en) * 1986-04-16 1990-10-16 Maxson Wayne S Method for treatment of premenstrual syndrome
SE8603812D0 (sv) * 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
DE3720493A1 (de) * 1987-06-20 1989-01-26 Nattermann A & Cie Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen
CN1053570C (zh) * 1987-10-07 2000-06-21 默尔多药物公司 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法
AR240018A1 (es) * 1987-10-07 1990-01-31 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol.
US4929605A (en) * 1987-10-07 1990-05-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
JPH0196920A (ja) * 1987-10-09 1989-04-14 Fujitsu Ltd ウエーハの識別方法
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
ZA90341B (en) * 1989-01-23 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
US5271944A (en) * 1991-04-05 1993-12-21 Biofor, Ltd. Pharmacologically enhanced formulations
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
CA2125666C (en) * 1991-12-12 2002-07-16 Rachel Ann Akehurst Medicaments
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
HU223774B1 (hu) * 1992-05-11 2005-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Terfenadinszármazékok alkalmazása antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
ATE363283T1 (de) * 1992-08-03 2007-06-15 Sepracor Inc Terfenadin-carboxylat und die behandlung von hautreizung
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
DE69415319T2 (de) * 1993-06-24 1999-06-10 Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
CA2128821A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Dilip J. Gole Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
WO1995010278A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Hoechst Marion Roussel, Inc. Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
CA2449419C (en) * 1994-05-18 2011-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
EP0812195B1 (en) * 1995-02-28 2002-10-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
US5574045A (en) * 1995-06-06 1996-11-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form
AU722040B2 (en) * 1996-08-16 2000-07-20 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists
JPH10114655A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
GB9707934D0 (en) * 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
CN1253508A (zh) * 1997-04-30 2000-05-17 沃尼尔-朗伯公司 局部鼻用抗炎组合物
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
PT1003476E (pt) * 1997-08-11 2005-05-31 Alza Corp Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica
AU725965C (en) * 1997-08-14 2004-04-22 Aventisub Llc Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses

Also Published As

Publication number Publication date
SK283803B6 (sk) 2004-02-03
DE69814086T2 (de) 2004-04-08
HUP0002183A2 (hu) 2000-11-28
ATE238773T1 (de) 2003-05-15
KR20010013543A (ko) 2001-02-26
HK1025904A1 (en) 2000-12-01
HUP0002183A3 (en) 2000-12-28
JP2002511102A (ja) 2002-04-09
ZA987552B (en) 1999-02-26
IL133420A (en) 2004-07-25
NO20000932D0 (no) 2000-02-25
KR100514264B1 (ko) 2005-09-15
ID22891A (id) 1999-12-16
ES2192781T3 (es) 2003-10-16
EE200000098A (et) 2000-12-15
JP4344405B2 (ja) 2009-10-14
SI0998272T1 (en) 2003-12-31
WO1999009957A1 (en) 1999-03-04
OA11285A (en) 2003-07-29
RU2207879C2 (ru) 2003-07-10
NO318246B1 (no) 2005-02-21
PT998272E (pt) 2003-09-30
TW570812B (en) 2004-01-11
EP0998272B1 (en) 2003-05-02
DK0998272T3 (da) 2003-08-25
IL133420A0 (en) 2001-04-30
NO20000932L (no) 2000-04-18
EP0998272A1 (en) 2000-05-10
NZ501248A (en) 2001-06-29
TR200000517T2 (tr) 2000-08-21
AU725811B2 (en) 2000-10-19
CZ295461B6 (cs) 2005-08-17
EE04294B1 (et) 2004-06-15
PL192079B1 (pl) 2006-08-31
CN1159012C (zh) 2004-07-28
PL337348A1 (en) 2000-08-14
CZ458199A3 (cs) 2000-05-17
CN1268050A (zh) 2000-09-27
SK177799A3 (en) 2000-07-11
DE69814086D1 (de) 2003-06-05
AR013947A1 (es) 2001-01-31
US6039974A (en) 2000-03-21
BR9812001A (pt) 2000-09-26
UA60335C2 (uk) 2003-10-15
AU8582098A (en) 1999-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224921B1 (hu) Vérbõséget csökkentõ piperidinoszármazékot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény
JP7194153B2 (ja) 新規製剤
US6696496B2 (en) Low water-soluble venlafaxine salts
JP2003523410A (ja) 治療薬
CN101151026A (zh) O-去甲文拉法辛和巴泽昔芬联合产品及其应用
KR20120104523A (ko) 디펩티딜 펩티다제―4 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물
US6717015B2 (en) Venlafaxine besylate
EP2956129B1 (en) Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol
JP2011068690A (ja) 固形医薬製剤
MXPA99011699A (en) Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
WO2004052367A1 (en) Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): HOECHST MARION ROUSSEL, INC., US; AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZ, HU

GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): HOECHST MARION ROUSSEL, INC., US; AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTISUB II INC., US