PL192079B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletkiInfo
- Publication number
- PL192079B1 PL192079B1 PL337348A PL33734898A PL192079B1 PL 192079 B1 PL192079 B1 PL 192079B1 PL 337348 A PL337348 A PL 337348A PL 33734898 A PL33734898 A PL 33734898A PL 192079 B1 PL192079 B1 PL 192079B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation
- amount
- weight
- hydroxybutyl
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 59
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 abstract description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 5
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 abstract 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 89
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 45
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- -1 hydroxydiphenylmethyl Chemical group 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 13
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 13
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 9
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 YYEROYLAYAVZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940089453 sudafed Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 150000005416 4-aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki zawieraj acej pierwsz a nieci agla stref e zawieraj ac a srodek zmniejszaj acy przekrwienie i drug a nieci agla stref e zawieraj ac a piperydynoalkanol, znamienna tym, ze zawiera: (i) pierwsz a nieci agla stref e sk ladaj ac a si e z Preparatu (A), zawieraj acego skuteczn a terapeutycznie zmniejszaj ac a przekrwienie b lony sluzowej ilosc leku sympatomimetycznego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w ilo sci od 18% do 39% wagowych Preparatu (A) oraz pierwsz a substancj e no snikow a, gdzie pierwsza substancja no snikowa zawiera mieszanin e; (ii) wosku carnauba w ilo sci od 59% do 81% wagowych Preparatu (A); oraz (iii) odpowiedniego srodka zapobiegaj acego przywieraniu, w ilo sci od 0,25% do oko lo 2,00% wagowych Preparatu (A); w której wymieniony pierwszy materia l no snikowy powoduje wyd lu zone uwalnianie leku sympatomimetycznego; oraz (iv) drug a strefe nieci agla sk ladaj ac a si e z Preparatu (B), zawieraj acego skuteczn a terapeutycznie antyhistaminow a ilosc piperydynyloalkanolu o wzorze (l): w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grup e hydroksylow a; ……………………………………………….. . PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Stwierdzono, że różne związki piperydynoalkanolowe są użyteczne jako środki antyhistaminowe, antyalergiczne oraz środki rozszerzające oskrzela, jak ujawniono w patentach nr. US 3878217, US 4254129 i US 4285957. Niektóre przykłady tego typu różnych związków piperydynoalkanolowych opisane są poniżej.
J. Domet i D. Shah w patencie nr US 4929605 opisują kompozycję farmaceutyczną w postaci stałej dawki jednostkowej, zawierającą skuteczną terapeutycznie ilość związku piperydynoalkanolowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, dopuszczalny farmaceutycznie niejonowy lub kationowy surfaktant w ilości od około 0,1% do około 6% wagowych kompozycji oraz dopuszczalną farmaceutycznie sól węglanową w ilości od około 2% do około 50% wagowych kompozycji.
N. Webb i G. Hammer w patencie nr US 4996061 opisują kompozycję farmaceutyczną w postaci wielowarstwowej tabletki zawierającej nieciągłą strefę utworzoną z preparatu powodującego przedłużone uwalnianie terapeutycznie skutecznej, zmniejszającej przekrwienie błony śluzowej ilości leku sympatomimetycznego oraz nieciągłą strefę utworzoną z innego preparatu, powodującego natychmiastowe uwolnienie terapeutycznie skutecznej, antyhistaminowej ilości piperydynoalkanolu oraz, ewentualnie, terapeutycznie skuteczną, zmniejszającą przekrwienie błony śluzowej ilość leku sympatomimetycznego.
H. Schock, et al., w patencie nr US 4999226, opisują wielowarstwową tabletkę, zawierającą warstwę ibuprofenu, warstwę antyhistaminowego pieperydynoalkanolu oraz warstwę lub warstwy zawierające konwencjonalne zaróbki farmaceutyczne, które są zdyspergowane pomiędzy warstwę ibuprofenu i warstwę piperydynoalkanolu i służy do fizycznego ich rozdzielenia. Ujawnione jest przez Schocka et al., że nie udało się utworzyć dwuwarstwowej tabletki, ponieważ piperydynyloalkanol jest degradowany chemicznie w obecności ibuprofenu. Ponadto, nie udało się też zahamować szybkości degradacji przez zastosowanie przeciwutleniaczy.
T. Ortyl et al. ujawniają w Zgłoszeniu Międzynarodowym nr WO 96/26726, opublikowanym 6 wrześ nia 1996 roku, kompozycję farmaceutyczną w postaci stałej dawki jednostkowej, zawierającą związek piperydynyloalkanolu i przynajmniej jeden składnik bierny.
Obecnie dostępna jest znaczna ilość produktów, zawierających liczne środki terapeutyczne do traktowania symptomatologii związanej ze schorzeniami, takimi jak zwykłe przeziębienie, sezonowy nieżyt nosa, zatokowe bóle głowy, zapalenie zatok, itd.. Wiele z tych produktów zawiera środek antyhistaminowy w połączeniu z sympatomimetycznym środkiem zmniejszającym przekrwienie błony śluzowej. Takie połączone produkty są wygodne dla pacjenta, ponieważ przynoszą ulgę w wielu symptomach, bez konieczności brania licznych leków.
Podjęto próbę uzyskania preparatu w postaci wielowarstwowej tabletki, zawierającej lek sympatomimetyczny - chlorowodorek pseudoefedryny - w postaci o wydłużonym uwalnianiu, wraz z piperydynyloalkanolem - chlorowodorkiem kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego - w postaci o uwalnianiu natychmiastowym, z zastosowaniem preparatu podobnego do ujawnionego przez N. Webba i G. Hammera w patencie nr US 4996061. Jednakże preparat ten nie spełnił oczekiwań ze względu na nieoczekiwane i niedopuszczalne pękanie i niedopuszczalną fizyczną wytrzymałość tabletek przy końcowym prasowaniu.
Ponadto podjęto próbę wytworzenia tabletki prasowanej jednorazowo, w której granulki o wydłużonym uwalnianiu chlorowodorku pseudoefedryny oraz postać natychmiastowego uwalniania chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1 -piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego połączone były w tabletce jednowarstwowej. Jednakże preparat ten również nie nadawał się, ponieważ część pobranych celem testowania na jednorodność składu próbek, nie spełniała wymagań Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP).
Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej w postaci dawki doustnej jako dwuwarstwowej tabletki, która pozwala na natychmiastowe uwolnienie związku piperydynyloalkanolowego i wydłużone uwalnianie leku sympatomimetycznego i która wykazuje możliwą do przyjęcia dostępność biologiczną każdego ze związków. Dodatkowym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki o dużej integralności, zawierająca natychmiastowo uwalnianą postać związku piperydynyloalkanolowego i postać leku sympatomimetycznego w formie o wydłużonym uwalnianiu, tak że tabletka odporna jest na pękanie w trakcie przechowywania, posiada odpowiednią trwałość fizyczną i wykazuje odpowiednią jednorodność składu, spełniającą wymagania USP. Dalszym przedmiotem wynalazku jest dwuwarstwowa tabletka o profilu rozpuszczalPL 192 079 B1 ności piperydynoalkanolu podobnym do tego, jaki mają kapsułki preparatu ALLEGRA® 60 mg oraz o profilu rozpuszczalności leku sympatomimetycznego wolniejszym niż tabletki SUDAFED® 120 mg.
Opracowano obecnie nową kompozycję farmaceutyczną w postaci dwuwarstwowej tabletki, która wykazuje wydajną i skuteczną absorpcję i biologiczną dostępność piperydynyloalkanolu, takiego jak chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego oraz wydajne wydłużone uwalnianie i biologiczną dostępność leku sympatomimetycznego, takiego jak chlorowodorek pseudoefedryny, po ich podaniu doustnym. Ponadto, nowa dwuwarstwowa tabletka według wynalazku wykazuje odpowiednią jednorodność składu według wymagań USP, jest odporna na pękanie w trakcie przechowywania i posiada odpowiednią trwałość fizyczną. Poza tym, nowa tabletka dwuwarstwowa według wynalazku odznacza się profilem rozpuszczalności chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego podobnym do kapsułek preparatu ALLEGRA® 60 mg oraz profilem rozpuszczalności chlorowodorku pseudoefedryny wolniejszym niż tabletki SUDAFED® 120 mg.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki, zawierającej pierwszą nieciągłą strefę zawierającą środek zmniejszający przekrwienie i drugą nieciągłą strefę zawierającą piperydynoalkanol charakteryzująca się tym, że zawiera:
(i) pierwszą nieciągłą strefę składającą się z Preparatu (A), zawierającego skuteczną terapeutycznie zmniejszającą przekrwienie błony śluzowej ilość leku sympatomimetycznego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w ilości od 18% do 39% wagowych Preparatu (A) oraz pierwszą substancję nośnikową, gdzie pierwsza substancja nośnikowa zawiera mieszaninę;
(ii) wosku carnauba w ilości od 59% do 81% wagowych Preparatu (A); oraz (iii) odpowiedniego środka zapobiegającego przywieraniu, w ilości od 0,25% do 2,00% wagowych Preparatu (A); w której wymieniony pierwszy materiał nośnikowy powoduje wydłużone uwalnianie leku sympatomimetycznego; oraz (iv) drugą strefę nieciągłą składającą się z Preparatu (B), zawierającego skuteczną terapeutycznie antyhistaminową ilość piperydynyloalkanolu o wzorze (l):
Wzór(l) w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R2 oznacza atom wodoru; lub R1 i R2 razem tworzą drugie wiązanie między atomami, do których są przyłączone; n jest dodatnią liczbą całkowitą od 1 do 3;
Z oznacza grupę tienylową, fenylową lub fenylową podstawioną, gdzie podstawniki na podstawionej grupie fenylowej mogą być przyłączone w pozycji orto, meta lub para nie podstawionego pierścienia fenylowego i wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony łańcuch niższego alkilu, zawierający od 1 do 4 atomów węgla, niższą grupę alkoksylową o 1 do 4 atomów węgla, grupę dialkiloaminową, o obu niższych grupach alkilowych, lub nasycony monocykliczny, heterocykliczny pierścień, wybrany z grupy obejmującej pierścienie pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-alkilopiperyzynowy o niższej grupie alkilowej, lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne, albo piperydynoalkanolu o wzorze (II):
PL 192 079 B1
A B
Wzór (II) w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R2 oznacza atom wodoru;
lub R1 i R2 razem tworzą drugie wiązanie między atomami, do których są przyłączone; m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5; R3 oznacza grupę -CH3 lub -CH2OH; każdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; z zastrzeżeniami, że przynajmniej jeden z podstawników A lub B oznacza atom wodoru i jeden z A lub B jest inny niż atom wodoru, gdy R3 oznacza grupę -CH3; lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i indywidualne izomery optyczne, albo piperydynoalkanolu o wzorze (III):
A B
Wzór (III) gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R2 oznacza atom wodoru; lub R1 i R2 razem tworzą drugie wiązanie między atomami, do których są przyłączone; m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5;
R4 oznacza grupę -CO2H lub CO2alkilową, gdzie reszta alkilowa ma od 1 do 6 atomów węgla i jest łańcuchem prostym lub rozgałęzionym; każdy z podstawników A i B oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; z zastrzeżeniem, że przynajmniej jeden z podstawników A lub B oznacza atom wodoru; lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i indywidualne izomery optyczne, w ilości od 15% do 30% wagowych Preparatu (B) oraz drugą substancję nośnikową, gdzie druga substancja nośnikowa zawiera mieszaninę (i) rozcieńczacza celulozowego w ilości od 27% do 73% wagowych Preparatu (B);
(ii) wstępnie przekształconej w żelatynę skrobi, w ilości od 15% do 30% wagowych Preparatu (B);
(iii) odpowiedniego środka rozpraszającego, w ilości od 0,25% do 6,00% wagowych Preparatu (B); oraz (iv) odpowiedniego środka smarującego, w ilości od 0,25% do 2,00% wagowych Preparatu (B); w której drugi materiał nośnikowy powoduje natychmiastowe uwalnianie piperydynyloalkanolu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki dwuwarstwowej, zawierająca
a. pierwszą nieciągłą strefę składającą się z Preparatu (A), zawierającego skuteczną terapeutycznie zmniejszającą przekrwienie błony śluzowej ilość leku sympatomimetycznego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w ilości od 25% do 33% wagowych Preparatu (A) oraz pierwszą substancję nośnikową, gdzie pierwsza substancja nośnikowa zawiera mieszaninę:
PL 192 079 B1 (i) wosku carnauba w iloś ci od 66% do 74% wagowych Preparatu (A); oraz (ii) odpowiedniego środka zapobiegającego przywieraniu, w ilości od 0,50% do 1,50% wagowych Preparatu (A); w której wymieniony pierwszy materiał nośnikowy powoduje wydłużone uwalnianie leku sympatomimetycznego; oraz
b. drugą strefę nieciągłą składającą się z Preparatu (B), zawierającego skuteczną terapeutycznie antyhistaminową ilość pierydynyloalkanolu o wzorze:
gdzie X oznacza liczbę od zera do 5 oraz jego indywidualne optyczne izomery, w ilości od 15% do 24% wagowych Preparatu (B) oraz drugą substancję nośnikową, gdzie druga substancja nośnikowa zawiera mieszaninę (i) rozcieńczacza celulozowego w ilości od 43% do 67% wagowych Preparatu (B);
(ii) wstępnie przekształconej w żelatynę skrobi, w ilości od 15% do 24% wagowych Preparatu (B);
(iii) odpowiedniego środka rozpraszającego, w ilości od 3,20% do 4,80% wagowych Preparatu (B); oraz (iv) odpowiedniego środka smarującego, w ilości od 0,50% do 1,00% wagowych Preparatu (B); w której drugi materiał noś nikowy powoduje natychmiastowe uwalnianie piperydynyloalkanolu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Stosowane tutaj terminy „związki piperydynyloalkanolowe” oraz „związki piperydynyloalkanolowe i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole” odnoszą się do związków opisanych wzorami (l), (II) i (III), które ujawnione są w patentach nr US 3878217, US 4254129 i US 4285957, ujawnienia których są uwzględnione w niniejszym tekście na zasadzie odnośników literaturowych.
W szczególności, korzystnym związkiem piperydynoalkanolowym jest chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego o wzorze (IIla):
Wzór (lila) gdzie X oznacza liczbę od zera do 5 oraz jego indywidualne izomery optyczne. Najkorzystniejszym związkiem piperydynoalkanolowym jest chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, gdzie we wzorze (IIla) X oznacza zero lub jeden.
Ponadto, również korzystnym związkiem piperydynoalkanolowym jest wolna zasada kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego o wzorze (lllb):
PL 192 079 B1
Wzór (lllb) gdzie X oznacza liczbę od zera do 5 oraz jej indywidualne izomery optyczne.
Zakres obecnego wynalazku obejmuje formy pseudomorficzne i polimorficzne hydratowanej i bezwodnej wolnej zasady kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-α,α-dimetylofenylooctowego, które wytworzyć można w sposób ujawniony w opisie międzynarodowym nr WO 95/31437, opublikowanym 23 listopada 1995 roku. Wolną zasadę kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wytwarza się łatwo, stosując techniki i procedury dobrze znane fachowcom. Na przykład, chlorowodorkową sól kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego rozpuszcza się w metanolu i traktuje jednym równoważnikiem wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po mieszaniu przez w przybliżeniu 5 do 30 minut, odfiltrowuje się białe ciało stałe, płucze wodą i suszy w powietrzu, co daje dwuwodzian wolnej zasady kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a dimetylofenylooctowego.
Ilustratywnymi przykładami wymienionych tutaj grup alkilowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, mających od 1 do 4 atomów węgla, są grupy metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe i t-butylowe. Ilustratywnymi przykładami wymienionych tutaj grup alkilowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, mających od 1 do 6 atomów węgla, są grupy metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe, t-butylowe, n-pentylowe, cyklopentylowe, n-heksylowe i cykloheksylowe. Ilustratywnymi przykładami wymienionych tutaj niższych grup alkoksylowych o od 1 do 4 atomów węgla, są grupy metoksylowe, etoksylowe, propoksylowe, n-butoksylowe, izobutoksylowe, sec-butoksylowe i t-butoksylowe. Termin „chlorowco”, „chlorowiec” lub „halogenek” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Termin „dopuszczalna farmaceutycznie sól” oznacza te sole o wzorach (l), (II), (III) i (IIla), które nie są zasadniczo toksyczne w dawkach podawanych w celu osiągnięcia pożądanego efektu i same z siebie nie wykazują znaczącej aktywności farmakologicznej. Solami będącymi w zakresie tego terminu są dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi są na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne obejmują kwasy karboksylowe, jak octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, cyklamowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, dihydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, 4-hydroksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy i migdałowy, kwasy sulfonowe, jak metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-hydroksyetanosulfonowy. Ponadto, dopuszczalne farmaceutycnie sole obejmują sole o wzorach (ł), (II), (III) i (IIla) utworzone z zasadami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak metali organicznych, na przykład sodu, potasu i litu, metali ziem alkalicznych, na przykład wapnia i magnezu, metali lekkich grupy IIIA, na przykład glinu, organicznymi aminami, na przykład aminami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi, jak cykloheksyloamina, etyloamina, pirydyna, metyloaminoetanol i piperazyna. Sole wytwarza się metodami konwencjonalnymi, znanymi fachowcom, na przykład traktując związki o wzorach (l), (II), (III) lub (IIla) odpowiednim kwasem lub zasadą. Sole te mogą występować albo w postaci uwodnionej lub zasadniczo bezwodnej. Korzystnymi kwasowymi solami addycyjnymi są te, które wytwarza się z kwasu solnego, siarkowego i winowego.
Termin „stereoizomery” jest ogólnym określeniem wszystkich izomerów indywidualnych cząsteczek, które różnią się jedynie przestrzenną orientacją atomów w cząsteczce. Obejmuje on izomery geometryczne (cis/trans) oraz izomery związków z więcej niż jednym centrum chiralnym, które nie są swoimi zwierciadlanymi odbiciami (diastereoizomery). Termin „centrum chiralne” oznacza atom węgla,
PL 192 079 B1 do którego przyłączone są cztery różne grupy. Termin „enencjomer”, „enancjomeryczny” lub „izomer optyczny” oznacza cząsteczkę, która nie daje się nałożyć na swoje zwierciadlane odbicie, wobec czego jest aktywna optycznie, tzn. izomer optyczny lub enancjomer skręca płaszczyznę polaryzacji światła w jedną stronę, a jego zwierciadlane odbicie skręca płaszczyznę polaryzacji światła w kierunku przeciwnym. Termin „mieszanina racemiczna” lub „modyfikacja racemiczna” oznacza mieszaninę równych części enancjomerów, która jest optycznie nieaktywna. Stosowane tu przedrostki „(+)” i „(-)” użyte są do oznaczenia znaku skręcenia przez związek płaszczyzny światła spolaryzowanego, przy czym (+) oznacza związek prawoskrętny, a (-) oznacza związek lewoskrętny.
Termin wzbogacenie enancjomeryczne oznacza zwiększenie ilości jednego enancjomeru w porównaniu z jego enancjomerem przeciwnym. Wygodnym sposobem wyrażania uzyskanego wzbogacenia enancjomerycznego jest koncepcja „nadmiaru enancjomerycznego” lub „ee”, który wyraża się następujjącym równaniem:
ee = [(E1-E2)/(E1+E2)]x100 gdzie E1 oznacza ilość pierwszego enancjomeru, a E2 oznacza ilość drugiego odpowiadającego enancjomeru. Na przykład, gdy początkowy stosunek dwu enancjomerów w reakcji wynosi 50:50 (mieszanina racemiczna), a reakcja powoduje wzbogacenie racemiczne z końcowym stosunkiem 90:10, wtedy ee względem pierwszego enancjomeru wynosi 80%.
Fachowcy zauważą, że wiele leków sympatomimetycznych, jak pseudoefedryna, fenylefryna i fenylopropanolamina, jest skutecznych jako czynniki terapeutyczne w zmniejszaniu przekrwienia śluzówek nosa i często jest podawanych równocześnie z antyhistaminami, celem zmniejszenia przekrwienia śluzówek nosa, związanego z alergicznym nieżytem nosa. Tego typu leki sympatomimetyczne są generalnie skuteczne przy podawaniu doustnym w postaci dawki jednostkowej cztery razy dziennie, gdzie dawka jednostkowa powoduje natychmiastowe uwalnianie aktywnego medykamentu. Na przykład, zalecaną dawką chlorowodorku pseudoefedryny dla dorosłych jest 60 mg co 6 godzin (q.i.d. - cztery razy dziennie). Ponadto, postaci dawki jednostkowej zawierające leki sympatomimetyczne można preparować tak, by powodowały wydłużone uwalnianie aktywnego medykamentu, co pozwala na mniej częste podawanie skutecznej dawki dziennej. Na przykład, zalecaną dawką chlorowodorku pseudoefedryny w preparacie o wydłużonym uwalnianiu może być 120 mg dwa razy dziennie (b.i.d.).
Stosowany tu termin „lek sympatomimetyczny” oznacza te środki sympatomimetyczne, które wykazują skuteczność terapeutyczną w zmniejszaniu u pacjentów przekrwienia śluzówki nosa. Środki te obejmują, pseudoefedrynę, fenylefrynę i fenylopropanolaminę, ale nie ograniczają się do nich. Fachowcy wiedzą, że tego typu leki sympatomimetyczne mogą być stosowane według wynalazku jako wolne aminy lub jako ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Skuteczna terapeutycznie, zmniejszająca przekrwienie śluzówki nosa, ilość leku sympatomimetycznego jest taką ilością, która powoduje pożądaną, zmniejszającą przekrwienie śluzówki nosa, odpowiedź terapeutyczną po podaniu doustnym i może być łatwo określona przez fachowca za pomocą konwencjonalnych technik i przez obserwację wyników uzyskanych w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu skutecznej terapeutycznie ilości środka zmniejszającego przekrwienie śluzówki nosa, prowadzący lekarz bierze pod uwagę wiele czynników, w tym, ale nie ograniczone do: gatunku ssaka; jego wielkości, wieku oraz ogólnego stanu zdrowia; reakcję indywidualnego pacjenta; konkretny podawany związek; sposób podawania; charakterystyki dostępności biologicznej podanego preparatu; wybrany reżym dawki; lek stosowany równocześnie; oraz inne znaczące okoliczności.
Skuteczna terapeutycznie, zmniejszająca przekrwienie śluzówki nosa, ilość leku sympatomimetycznego wahać się będzie od 1 mg do 200 mg. Korzystne ilości wahać się będą od 5 mg do 150 mg, przy najkorzystniejszych 120 mg podawanych dwa razy dziennie.
Rozumie się, że skuteczna terapeutycznie, zmniejszająca przekrwienie śluzówki nosa, ilość leku sympatomimetycznego jest obecna w Preparacie (A). Materiał nośnikowy Preparatu (A) powoduje wydłużone lub utrzymujące się w czasie uwalnianie aktywnego medykamentu, podczas gdy materiał nośnikowy Preparatu (B) powoduje natychmiastowe uwolnienie aktywnego medykamentu. Stosowany tu termin „wydłużone uwalnianie” oznacza właściwość kompozycji farmaceutycznej, dzięki której absorpcja i biologiczna dostępność aktywnego leku utrzymywana jest w czasie tak, że skuteczne terapeutycznie, zmniejszające przekrwienie śluzówki nosa, ilości leku sympatomimetycznego są dostępne biologicznie przez wydłużony okres czasu. Stosowany tu termin „uwalnianie natychmiastowe” oznacza właściwość kompozycji farmaceutycznej, dzięki której cała dawka aktywnego medykamentu jest do8
PL 192 079 B1 stępna biologicznie bez zasadniczego opóźnienia. Dawka jednostkowa jest taką ilością kompozycji farmaceutycznej, która jest podawana indywidualnie pacjentowi. Ponadto fachowcy docenią, że kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są użyteczne jako leki antyhistaminowe, środki przeciwalergiczne, roszerzające oskrzela i w traktowaniu pokrzywki.
Stosowany tu termin „pacjent” oznacza zwierzę ciepłokrwiste, takie jak ssak, które wymaga środka antyhistaminowego, środka antyalergicznego, roszerzającego oskrzela lub wymaga traktowania pokrzywki. Rozumie się że termin „pacjent” obejmuje ludzi, myszy, szczury i psy.
Stosowany tu termin „rozcieńczacz celulozowy” obejmuje mikrokrystaliczną celulozę, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 i podobne. Korzystnym rozcieńczaczem celulozowym jest mikrokrystaliczna celuloza, Avicel PH101 i Avicel PH102, a najkorzystniejszym rozcieńczaczem celulozowym jest połączenie Avicel PH101 i Avicel PH102. Jest szczególnie korzystne, by mieszanina Avicel PH101 i Avicel PH102 zawierała około 12% Avicel PH101 i około 88% Avicel PH102.
Stosowany tu termin „odpowiedni środek zapobiegający przywieraniu” obejmuje kwas stearynowy, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, parafinę, biały wosk, glicerynę, lanolinę, talk, olej mineralny i podobne. Korzystnym odpowiednim środkiem zapobiegającym przywieraniu jest kwas stearynowy.
Stosowany tu termin „środek rozpraszający” obejmuje kroskarmelozę sodu (Croscarmellose sodium - usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa), Crospowidone (poliwinylopolipirolidon), kwas alginowy, alginian sodu, kwas metakrylowy DVB, usieciowany PVP, mikrokrystalicznną celulozę, polakrilinę potasu (polacrilin potassium), sodowy glikolan skrobi, skrobię, wstępnie żelowaną skrobię i podobne. Korzystnym odpowiednim środkiem rozpraszającym jest kroskarmeloza sodu.
Stosowany tu termin „odpowiedni środek smarujący” obejmuje stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian cynku, kwas stearynowy, talk, uwodorniony olej roślinny i podobne. Korzystnym odpowiednim środkiem smarującym jest stearynian magnezu.
Stosowany tu termin „odpowiedni środek ułatwiający połykanie” obejmuje dwutlenek krzemu, talk i podobne. Korzystnym odpowiednim środkiem ułatwiającym połykanie jest dwutlenek krzemu.
Termin „mikronizacja” odnosi się do procesu zwiększania pola powierzchni cząstek związków piperydynyloalkanolowych lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli do ponad 1,0 m2/g. Rozdrabnianie do rozmiarów mikronowych związków pierydynyloalkanolowych o wzorach (l) do (lllb) jest łatwe dla fachowców, na przykład w sposób ujawniony przez T. Ortyla et al., w WO 96/26726, opublikowanym 6 września 1996 roku.
Piperydynyloalkanolowe związki o wzorach (l) do (lllb) w rozmiarach mikronowych posiadają pole powierzchni cząstki większe od 1,0 m2/g. Korzystne pole powierzchni cząstki w rozmiarach mikronowych wynosi 2 do 10 m2/g, korzystniejsze pole powierzchni cząstki w rozmiarach mikronowych wynosi 2,0 do 5 m2/g, a najkorzystniejsze pole powierzchni cząstki w rozmiarach mikronowych związków piperydynyloalkanolowych o wzorach (l) do (lllb) wynosi 2,2 m2/g. Piperydynyloalkanolowe związki o wzorach (l) do (lllb), których nie poddaje się procesowi rozdrabniania mają pole powierzchni cząstki mniejsze niż 1,0 m2/g.
Terapeutycznie skuteczna antyhistaminowa ilość związku piperydynyloalkanolowego o wzorach (l) do (lllb) jest ilością powodującą pożądaną odpowiedź terapeutyczną (tj., efekt antyhistaminowy, przeciwalergiczny, rozszerzający oskrzela lub zmniejszenie albo likwidację pokrzywki) po podaniu doustnym, zgodnie z reżymem dawki pojedynczej lub wielokrotnej. Terapeutycznie skuteczna antyhistaminowa ilość związku piperydynyloalkanolowego o wzorach (l) do (lllb) może zmieniać się w szerokim zakresie od 0,1 mg do 240 mg. Korzystna terapeutycznie skuteczna antyhistaminowa ilość związku piperydynyloalkanolowego o wzorach (l) do (lllb) zmieniać się może od 20 mg do 70 mg, przy czym najkorzystniejsza ilość wynosi 60 mg, podawanych dwa razy dziennie. Terapeutycznie skuteczna antyhistaminowa ilość związku może być łatwo określona przez fachowego lekarza prowadzącego, za pomocą znanych technik i przez obserwację wyników uzyskanych w analogicznych okolicznościach, jak opisano powyżej dla leków sympatomimetycznych.
Rozumie się, że terapeutycznie skuteczna antyhistaminowa ilość związku piperydynyloalkanolowego o wzorach (l) do (lllb) jest obecna w Preparacie (B) kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Preparat (B) powoduje natychmiastowe uwolnienie aktywnego medykamentu.
W korzystnej wersji wynalazku, w stosunku do piperydynyloalkanolu w Preparacie (B), korzystną ilością jest 60 mg chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego. W korzystnej wersji wynalazku, w stosunku do leku sympatomimetycznego w Preparacie (A), korzystną ilością jest 120 mg chlorowodorku pseudoefedryny.
PL 192 079 B1
Termin tabletka warstwowa oznacza tu tabletkę składającą się z dwu lub więcej odróżniających się warstw lub nieciągłych stref granulacji ściśniętych razem, przy czym poszczególne warstwy leżą jedna na drugiej. Tabletki warstwowe wyglądają jak kanapki, ponieważ widoczne są brzegi każdej warstwy lub strefy. Konwencjonalne warstwowe tabletki są z reguły wytwarzane przez kompresję granulatu na uprzednio skompresowany granulat. Operację można powtarzać celem wytworzenia tabletek wielowarstwowych z więcej niż dwiema warstwami. W korzystnej wersji wynalazku, tabletka składa się z dwu warstw, z których jedną tworzy Preparat (A), a drugą warstwę Preparat (B), co daje tabletkę dwuwarstwową.
Preparat (A) i Preparat (B) kompozycji farmaceutycznych według wynalazku zawierać mogą ewentualnie jedną lub więcej innych dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek. Zaróbkami są składniki bierne terapeutycznie dobrze znane fachowcom. Stosowany tu termin „składnik bierny” oznacza te składniki bierne terapeutycznie, które są dobrze znane fachowcom farmaceutom, które użyte mogą być pojedynczo lub w różnych kombinacjach, i które obejmują, na przykład, środki wiążące, rozcieńczacze, środki smarujące, ułatwiające połykanie, środki słodzące, rozpraszające, barwiące, smakowe, przeciwutleniacze, środki rozpuszczające, pokrywające i podobne, jak ujawniono w Farmakopei Stanów Zjednoczonych, XXII, 1990, (1989 The United States Pharmacopeial Convention, Inc.), strony 1857-1859, która jest tu uwzględniona jako odnośnik literaturowy. Na przykład, stosować można następujące bierne składniki pojedynczo lub w różnych kombinacjach; środki wiążące, jak żelatyna, pirolidon poliwinylowy (PVP), wstępnie żelatynowaną skrobię, powidon; rozcieńczacze, jak węglan wapnia, laktoza, skrobia, celuloza mikrokrystaliczna i podobne; środki smarujące, jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearynian cynku, kwas stearynowy, talk, uwodorniony olej roślinny i podobne; środki ułatwiające połykanie, jak dwutlenek krzemu, talk i podobne; rozpraszające, jak kwas alginowy, kwas metakrylowy DVB, usieciowany PVP, mikrokrystaliczna celuloza, kroskarmeloza sodowa, crospowidon, polakrylina potasowa, sodowy glikolan skrobi, skrobia, wstępnie żelatynowana skrobia i podobne; środki słodzące; barwiące; smakowe; przeciwutleniacze; i podobne.
Korzystnymi kompozycjami według wynalazku są te, w których w warstwie natychmiastowego uwalniania w Preparacie (B), razem z chlorowodorkiem kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, obecny jest rozcieńczacz celulozowy, wstępnie żelatynowana skrobia, kroskarmeloza sodu i stearynian magnezu, a w warstwie wydłużonego uwalniania w Preparacie (A) razem z chlorowodorkiem efedryny obecny jest wosk karnauba, kwas stearynowy i koloidalny dwutlenek krzemu.
Korzystne ilości chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, rozcieńczacza celulozowego, wstępnie żelatynowanej skrobi, kroskarmelozy sodu i stearynianu magnezu w Preparacie (B) są połączone w ilościach, odpowiednio, od 15% do 30%, 27% do 73%, 15% do 30%, 0,25% do 6,00% i 0,25% do 2,00% masy kompozycji, przy czym korzystniej, odpowiednio, 16% do 24%, 43% do 67%, 15% do 24%, 3,20% do 4,80% i 0,50% do 1,00% masy kompozycji, a zwłaszcza najkorzystniej, odpowiednio, 17,09%, 61,67%, 17,09%, 3,42% oraz 0,75%.
Korzystne ilości chlorowodorku pseudoefedryny, wosku karnauba, płaków kwasu stearynowego i koloidalnego dwutlenku krzemu w Preparacie (A) są połączone w ilościach, odpowiednio, od 18% do 39%, 59% do 81%, 0,25% do 2,00% i 0,00% do 3,00% masy kompozycji, przy czym korzystniej, odpowiednio, 25% do 33%, 66% do 74%, 0,50% do 1,50% i 0,00% do 0,75% masy kompozycji, a zwłaszcza najkorzystniej, odpowiednio, 28,17%, 70,42%, 1,15% oraz 0,25%.
Związki piperydynyloalkanolowe o wzorach (l) do (lllb) są łatwe do preparowania przez fachowców, na przykład z zastosowaniem technik i procedur opisanych w patentach nr US 3878217, US 4254129 i US 4285957, które są tu uwzględnione na zasadzie odnośników oraz międzynarodowego zgłoszenia nr PCT/US93/02103, opublikowanego 28 października 1993 roku, pod numerem WO 93/21156, międzynarodowego zgłoszenia nr PCT/US94/05982, opublikowanego 5 stycznia 1995 roku, pod numerem WO 95/00480 oraz międzynarodowego zgłoszenia nr WO 95/31437, opublikowanego 23 listopada 1995 roku.
Dwuwarstwową tabletkę do podawania doustnego tworzy się ze wszystkich składników kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zgodnie ze standardową praktyką i procedurami dobrze znanymi fachowcom, z zastosowaniem standardowych technik preparowania i wytwarzania, takich jak opisane w poniższych przykładach. Poniższe przykłady są jedynie ilustracją i nie mają na celu ograniczenia w żaden sposób zakresu wynalazku. Reagenty i substancje wyjściowe są dostępne fachowcom, a poniższe terminy mają wskazane znaczenia: „rsd” oznacza względne procentowe odchylenie
PL 192 079 B1 standardowe, „kg” oznaczaj kilogramy, „g” znaczy gramy, „mg” oznacza miligramy, ,^g” oznacza mikrogramy, „m2/g” oznacza metry kwadratowe na gram i stosowany jest jako miara pola powierzchni cząstki, „mmol” oznacza milimole, „l” oznacza litry, „ml” oznacza mililitry, „μΙ” oznacza mikrolitry, „cm” oznacza centymetry, „M” oznacza mole, „mM” oznacza milimole, „μΜ” oznacza mikromole, „nM” oznacza nanomole, „eq” oznacza ekwiwalenty, „N” oznacza normalny, „ppm” oznacza części na milion, „0C” oznacza stopnie Celsjusza, „mm Hg” oznacza milimetry słupka rtęci, „kPa” oznacza kilopaskale, „bp” oznacza punkt wrzenia, t.w., „mp” oznacza punkt topnienia, t.t., „dec” oznacza rozkład, „HPLC” oznacza wysokociśnieniową chromatografię cieczową, „RPM” oznacza obroty na minutę, „hr” oznacza godziny, „min” oznacza minuty, a „sec” oznacza sekundy.
P r z y k ł a d 1
T a b e l a 1
Skład tabletki dwuwarstwowej
| SKŁADNIK | MASA (mg/tabletkę) |
| Warstwa natychmiastowego uwalniania | |
| Piperydynyloalkanol1 | 60,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH101) | 26,00 |
| Wstępnie żelatynowana skrobia | 60,00 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) | 190,5 |
| Kroskarmeloza sodu | 12,00 |
| Stearynian magnezu | 2,633 |
| Woda, oczyszczona2 | (60,00) |
| Całkowita masa warstwy | 351,1 |
| Warstwa uwalniania wydłużonego | |
| Lek sympatomimetyczny3 | 120,0 |
| Wosk karnauba | 300,0 |
| Płatki kwasu stearynowego | 4,899 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu | 1,065 |
| Całkowita masa warstwy | 426,0 |
| Całkowita masa rdzenia tabletki | 777,1 |
| Wodna zawiesina pokrywająca | |
| OPADRY®YS-1-7006 | 23,31 |
| Woda, oczyszczona2 | (170,9) |
| Całkowita masa pokrytej tabletki | 800,4 |
1 Chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego.
2 Usuwana w trakcie procesu. Jeśli potrzeba, ilość wody może zmieniać się w trakcie wytwarzania, celem uzyskania pożądanych charakterystyk granulacji.
3 Chlorowodorek pseudoefedryny.
Proces w skali pilotażowej, stosowany do wytwarzania tabletek dwuwarstwowych Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek w pilotażowym procesie można streścić następująco.
Granulat pseudoefedryny HCI wytwarza się przez dodanie, przy ciągłym mieszaniu, efedryny HCI do stopionej mieszaniny wosku karnauba i kwasu stearynowego. Ciekłą mieszaninę wosku wylewa się następnie w formie płaszczyzn na tace i pozostawia aby skrzepły w miarę stygnięcia wosku. SkrzepPL 192 079 B1 nięty wosk miele się następnie i miesza z koloidalnym dwutlenkiem krzemu w skrzyniowym mieszadle (in-bin blender). Granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wytwarza się z zastosowaniem granulatora o dużej intensywności granulacji. Granulat suszy się w suszarce fluidyzacyjnej i miele. Składniki końcowej mieszaniny dodaje się i miesza w mieszadle skrzyniowym. Dwuwarstwowe tabletki są prasowane w prasie do tabletek dwuwarstwowych, przy czym jako pierwszą prasuje się warstwę granulatu pseudoefedryny HCI, a końcową mieszaninę chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego prasuje się jako warstwę drugą albo wierzchnią. Dwuwarstwowe tabletki pokrywa się następnie przezroczystym filmem pokrywającym w Accela-Cota. Całkowity czas procesu potrzebny do wytworzenia pokrywanych tabletek w skali pilotażowej partii 130000 sztuk wynosi około 33 godziny.
Granulat pseudoefedryny HCI
Tabela 2 podaje ilości składników stosowanych do wytworzenia granulatu pseudoefedryny HCI (partia 80 kg). Przy ciągłym mieszaniu topi się wosk karnauba w około 85-90°C w 378,5 dm3 zbiorniku Hamiltona ze stali nierdzewnej z gorącym płaszczem wodnym. Ustala się temperaturę wody w płaszczu na około 100°C. Po stopieniu wosku karnauba dodaje się płatki kwasu stearynowego, które się stapiają. Przesiewa się pseudoefedrynę HCI przez sito 30 mesh, stosując Granulator Stokes Oscillating. Przesianą pseudoefedrynę HCI dodaje się powoli do stopionego wosku, ciągle mieszając mieszadłem z napędem typu Lightnin. Podczas dodawania pseudoefedryny HCI utrzymuje się temperaturę stopionej mieszaniny przy około 90°C. Po dodaniu całej przesianej pseudoefedryny HCI do stopionego wosku, podnosi się temperaturę do 92°C i stale miesza przez 10 minut. Przybliżony czas procesu wytwarzania zawiesiny pseudoefedryny HCI w ciekłym wosku wynosi 5 godzin.
Zawiesina pseudoefedryny HCI w ciekłym wosku jest następnie wylewana na tace ze stali nierdzewnej do grubości około 6,35 mm i pozostawiona w temperaturze pokojowej do zestalenia i schłodzenia do temperatury otoczenia, na około 2 godziny. Zestaloną woskową matrycę pseudoefedryny HCI przechowuje się w temperaturze pokojowej w bębnach z włókniny wykładanych polietylenem przez przynajmniej 12 godzin przed mieleniem, celem upewnienia się, że matryca woskowa jest odpowiednio schłodzona.
Skrzepnięty wosk miele się w młynie Fitzmill z nożami ustawionymi do przodu, wyposażonym w przesłonę z otworami o rozmiarze 0065, przy 2500 obr/min. Zmielony granulat pseudoefedryny HCI dodaje się do 200 l mieszarki skrzyniowej. Wymaganą ilość koloidalnego dwutlenku krzemu przesiewa się przez ręczne sito 20 mesh i dodaje do 200 l mieszarki. Składniki w mieszarce miesza się przez 70 obrotów (zliczeń) przy 18 obr/min, stosując CMS In-Bin Blender. Końcową mieszaninę przechowuje się w bębnach z włókniny wykładanych polietylenem, aż do momentu użycia do prasowania. Przybliżony czas procesowy etapów mielenia i mieszania wynosi 1 godzinę.
Granulacja i końcowe mieszanie chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego
Tabela 3 podaje składniki i ich ilości stosowane do wytwarzania granulatu i końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego. Granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wytwarza się stosując 300 litrowy mikser/granulator Fielder PMA o wysokim współczynniku ścinania. Do zbiornika dodaje się chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, kroskarmelozę sodu, wstępnie żelatynowaną skrobię i celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PH101) i miesza na sucho przez 5 minut przy wyłączonym rębaku i wirniku ustawionym na 110 obr/min. Następnie do suchej mieszaniny dodaje się oczyszczoną wodę z szybkością 5,7 kg/min, przy szybkości wirnika 110 obr/min i rębaka 3600 obr/min. Po skończonym dodawaniu wody granulat miesza się przez 30 sekund.
Granulat dzieli się na dwie w przybliżeniu równe części i suszy jako dwie osobne partie we fluidyzacyjnej suszarce Glatta GPCG 30. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymuje się na 80°C, a punkt rosy ustawia się na 9°C. Szybkość przepływu powietrza procesowego ustala się na 1050 m3/godz. i stopniowo obniża w trakcie suszenia do 550 m3/godz. Granulat suszy się do zawartości wilgoci 2-3%, oznaczanej w urządzeniu Computrac, ustawionym na 125°C. Temperatura końcowa produktu wynosi w przybliżeniu 65°C, a przybliżony całkowity czas suszenia wynosi 160 minut. Końcowa zawartość wilgoci wysuszonego granulatu wynosi w przybliżeniu 2,5%.
PL 192 079 B1
Każdą z dwu części granulatu chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego miele się oddzielnie przez sito z wywierconymi otworami 1532-0050, stosując młyn Fitzmill, ustawiony na średnią szybkość, z nożami skierowanymi do przodu. Obie części granulatu miesza się razem przez 3 minuty w Patterson Kelly V-Blender o objętości 5 sześciennych stóp. Zmielone mieszaniny przechowuje się w bębnach z włókniny wykładanych polietylenem, aż do momentu końcowego mieszania. Przybliżony czas procesowy etapów mielenia i mieszania granulatu chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wynosi 8 godzin.
Skład preparatu dla końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4- (hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego podany jest w tabeli 3. Końcową mieszaninę chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-α,α-dimetylofenylooctowego wytwarza się z zastosowaniem 200 litrowej mieszarki skrzyniowej. Do zbiornika mieszarki ładuje się mikrokrystaliczną celulozę (Avicel PH102), kroskarmelozę sodu (Ac-Di-Sol) oraz zmielony granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, opisany powyżej. Składniki miesza się przez 140 obrotów (zliczeń), przy 18 obrotach/min. Przesiewa się stearynian magnezu przez ręczne sito 30 mesh i dodaje do 200 litrowego zbiornika mieszarki i miesza się przez 70 zliczeń przy 18 obr/min. Końcową mieszaninę przechowuje się w bębnach z włókniny wykładanych polietylenem, aż do momentu prasowania. Przybliżony czas procesu końcowego mieszania wynosi 0,5 godziny.
Prasowanie tabletki dwuwarstwowej
Partię tabletek dwuwarstwowych wytwarza się stosując 35 Station Manesty BB4 Bilayer Tablet Press. Tabletki prasuje się stosując 7,94 mm x 19,05 mm standardowe oprzyrządowanie z wgłębieniami w kształcie kapsułek. Ilość tabletek w partii wynosi 180000 tabletek wytworzonych z 76,7 kg granulatu pseudoefedryny HCI i 63,2 kg końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksyldifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a dimetylofenylooctowego. Średnia szybkość prasy w przybliżeniu wynosi 640 tabletek na minutę. Całkowity czas prasowania wynosi w przybliżeniu 5 godzin.
Granulat pseudoefedryny HCI prasuje się jako pierwszą warstwę przy docelowej wadze 426 mg na tabletkę. Średnia twardość tabletki (Key Hardness Tester, tabletka testowana w poprzek szerokości) dla warstwy pseudoefedryny HCI wynosi około 8 kp. Do pierwszej warstwy dodaje się warstwę drugą, zawierającą mieszaninę końcową chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, do całkowitej docelowej wagi tabletki równej 777,1 mg (co stanowi równowartość 351,1 mg/tabletkę końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego). Tabletkę dwuwarstwową prasuje się do twardości docelowej około 196,133 N (Key Hardness Tester, tabletka testowana w poprzek długości).
Pokrywanie
Sprasowane tabletki dwuwarstwowe pokrywa się w 121,92 cm Accela-Cota (101,0 kg niepokrytych tabletek, w przybliżeniu 130000 tabletek), z zastosowaniem systemu dwu dyszy rozpylających, przy szybkości tacy 10,5 obr/min. Tabletki pokrywa się 12% wag./wag. roztworem pokrywającym przezroczystego OPADRY®YS-1-7006, który zawiera hydroksypropylo-metylocelulozę i glikol polietylenowy. Zawiesinę pokrywającą filtruje się przed użyciem przez sito 60 mesh. Tabletki pokrywa się 25,25 kg roztworu pokrywającego. Tabletki pokrywa się przy temperaturze powietrza wylotowego około 41°C, w zakresie 39,6-41,9°C. Temperatura powietrza wlotowego generalnie waha się między 55-62°C, a stosuje się szybkość dopływu powietrza 48-51 m3 na minutę (1700-1800 stóp sześciennych). Szybkość przepływu roztworu pokrywającego rozpoczyna się przy około 230 g/min i okresowo zwiększa się do osiągnięcia końcowej szybkości rozpylania około 390 g/min. Do rozpylania roztworu pokrywającego stosuje się ciśnienie rozpylającego powietrza 344,74 kPa. Całkowity czas procesu pokrywania wynosi w przybliżeniu 1,5 godziny.
PL 192 079 B1
T a b e l a 2
Skala pilotażowa granulatu preparatu pseudoefedryny HCI
| Składnik | Ilość (mg/gm) | Ilość (kg/80kg partii) |
| Pseudoefedryna HCI | 281,7 | 22,54 |
| Wosk karnauba, NF | 704,3 | 56,34 |
| Płatki kwasu stearynowego, NF | 11,50 | 0,920 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu, NF | 2,50 | 0,200 |
T a b e l a 3
Skala pilotażowa końcowej mieszaniny preparatu piperydynyloalkanolowego1
| Składnik | Ilość (mg/gm) | Ilość (kg/65 kg partii) |
| ***Granulat piperydynyloalkanolu1 | 438,6 | 28,51 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) | 542,5 | 35,26 |
| Kroskarmeloza sodu | 11,40 | 0,741 |
| Stearynian magnezu | 7,5 | 0,4875 |
| ***Granulat piperydynyloalkanolu1 | ||
| Składnik | Ilość (mg/gm) | Ilość (kg/60 kg granulatu) |
| Substancja leku piperydynyloalkanolowego1 | 389,6 | 23,38 |
| Kroskarmeloza sodu | 51,95 | 3,117 |
| Wstępnie żelatynowana skrobia | 389,6 | 23,38 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH101) | 168,8 | 10,13 |
| Woda, oczyszczona USP2 | 389,6 | 23,38 |
1 Chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego.
2 Woda jest usuwana w trakcie procesu i nie ma jej w produkcie finalnym. Ilość wody może zmieniać się w celu uzyskania pożądanej granulacji.
Proces w skali handlowej, stosowany do wytwarzania tabletek dwuwarstwowych Wytwarzanie dwuwarstwowych tabletek w procesie na skalę handlową można streścić następująco. Granulat pseudoefedryny HCI wytwarza się przez dodanie, przy ciągłym mieszaniu, efedryny HCI do stopionego wosku karnauba. Ciekłą mieszaninę wosku pompuje się przez tworzącą kropelki rurę ze stali nierdzewnej (jednostka Rotoform®) na obracającą się, chłodzoną taśmę ze stali nierdzewnej. Skrzepnięte kropelki wosku (pastylki) usuwa się na końcu chłodzonej taśmy. Pastylki następnie miele i miesza z koloidalnym dwutlenkiem krzemu w skrzyniowym mieszadle. Granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wytwarza się z zastosowaniem granulatora o dużej intensywności granulacji. Granulat suszy się w suszarce fluidyzacyjnej i miele. Składniki końcowej mieszaniny dodaje się i miesza w mieszadle skrzyniowym. Dwuwarstwowe tabletki są prasowane w prasie do tabletek dwuwarstwowych, przy czym jako pierwszą prasuje się warstwę granulatu pseudoefedryny HCI, a końcową mieszaninę chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego prasuje się jako warstwę drugą albo wierzchnią. Dwuwarstwowe tabletki pokrywa się następnie przezroczystym filmem pokrywającym w Accela-Cota. Całkowity czas procesu potrzebny do wytworzenia pokrywanych tabletek w skali handlowej partii 1370000 sztuk wynosi około 50 godzin.
PL 192 079 B1
Granulat pseudoefedryny HCI
Tabela 4 podaje ilości składników stosowanych do wytworzenia granulatu pseudoefedryny HCI (partia 600 kg). Przy ciągłym mieszaniu topi się wosk karnauba w około 85-90°C w 1135,62 dm3 zbiorniku ze stali nierdzewnej z płaszczem wodnym. Ustala się temperaturę wody w płaszczu na około 120°C. Po stopieniu całego wosku karnauba dodaje się płatki kwasu stearynowego, które się stapiają. Przesiewa się pseudoefedrynę HCI przez sito 30 mesh, stosując Granulator Stokes Oscillating (Model 43-6). Przesianą pseudoefedrynę HCI dodaje się powoli do stopionego wosku, ciągle mieszając mieszadłem z napędem typu wirnikowego (Sew-Eurodrive). Podczas dodawania pseudoefedryny HCI utrzymuje się temperaturę stopionej mieszaniny przy około 92°C. Po dodaniu całej przesianej pseudoefedryny HCI do stopionego wosku, podnosi się temperaturę do 95°C i stale miesza przez minimum 20 minut; mieszanie kontynuuje się do zakończenia etapu krzepnięcia, utrzymując temperaturę 95°C w trakcie tego etapu. Przybliżony czas procesu wytwarzania zawiesiny pseudoefedryny HCI w ciekł ym wosku wynosi 6 godzin.
Zawiesina pseudoefedryny HCI w ciekłym wosku jest następnie pompowana pompą wyporową o suwie dodatnim, wyposaż oną w gorący płaszcz wodny (Wauakasha Model 6), przez 9,525 mm (średnica wewnętrzna) przewód rurowy ze stali nierdzewnej, wyposażony w płaszcz wodny z gorącą (110°C) wodą do rury ze stali nierdzewnej, wytwarzającej krople (Sandvik Rotoform® 3000, Model LV). Celem ochrony urządzenia Rotoform®, w przewodzie rurowym z zawiesiną ciekłego wosku umieszcza się siatkę 20 mesh. Urządzenie Rotoform® ma otwory w korpusie (Shell Bore) o średnicy 2,0 mm, skok korpusu (Shell Pitch) równy 8,0 mm, trójkątną geometrię przesuwu korpusu (Triangular Offset Shell Geometry) oraz szerokość rowków rdzeni (Bar Slot Width) równą 6,0 mm. Rotoform® ogrzewany jest gorącą wodą o temperaturze 110°C przez nieruchomą cylindryczną kierownicę urządzenia przepływowego 2,54 cm wgłębieniem w całym korpusie na przepływ płynnego wosku.
Wirujące się urządzenie Rotoform® umieszcza się nad obracającą się schłodzoną taśmą Sandvik ze stali nierdzewnej tak, że kropelki ciekłej mieszaniny woskowej spadają na poruszającą się taśmę. Schłodzoną taśmę Sandvik ze stali nierdzewnej stosuje się w procesie schładzania wosku (krzepnięcia). Taśmę chłodzi się wodą zraszającą spodnią stronę taśmy. Chłodzona stalowa taśma jest szeroka na 81,28 cm i posiada strefę chłodzącą długą na 7,315 m. Przednie koło pasowe taśmy ogrzewa się do 65°C. Urządzenie Rotoform® ustawia się w przybliżeniu 2 mmm ponad poruszającą się taśmą. Stosuje się szybkość taśmy i urządzenia Rotoform® równą 21,336 m/min, przy temperaturze przepływającej wody równej 15°C. Zawiesinę pseudoefedryna HCI/ciekły wosk pompuje się z szybkością około 5 kg/min na taśmę. Skrzepnię te kropelki wosku (pastylki), o średnicy w przybliżeniu równej 5 mm, usuwa się z końca obracającej się taśmy w temperaturze około 20°C. Pastylki skrzepniętego wosku miele się przy 3000 obr/min w młynie Fitzpatrick DAS06 z nożami ustawionymi do przodu, wyposażonym w sito o wierconych otworach 0065. Przybliżony czas procesowy etapów krzepnięcia wosku i mielenia wynosi 3 godziny.
Zmielony granulat pseudoefedryny HCI ładuje się do 1800 l mieszarki skrzyniowej (In-Bin Blending Tote (Gallay)). Koloidalny dwutlenek krzemu przesiewa się przez ręczne sito 20 mesh i dodaje do 1800 l mieszarki. Składniki w mieszarce miesza się przez 140 obrotów (zliczeń) przy 140 obr/min, stosując CMS In-Bin Blender. Końcową mieszaninę przechowuje się w bębnie mieszarki, aż do momentu użycia do prasowania. Przybliżony czas procesu mieszania granulatu pseudoefedryny HCI wynosi 1 godzinę .
Granulacja i końcowe mieszanie chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego
Tabela 5 podaje składniki i ich ilości stosowane do wytwarzania granulatu i końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1 -piperydynylo]-1 -hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego. Granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wytwarza się stosując 800 litrowy mikser/granulator Fielder PMA o wysokim współczynniku ścinania. Do zbiornika dodaje się chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, kroskarmelozę sodu, wstępnie żelatynowaną skrobię i mikrokrystaliczną celulozę (Avicel PH101) i miesza na sucho przez 5 minut przy wyłączonym rębaku i wirniku ustawionym na 116 obr/min. Następnie do suchej mieszaniny dodaje się oczyszczoną wodę z szybkością 15 kg/min, przy szybkości wirnika 116 obr/min i rębaka 1800 obr/min. Po skończonym dodawaniu wody granulat miesza się przez całkowity czas 6 minut, liczony od rozpoczęcia dodawania wody. Zwiększa się szybkość
PL 192 079 B1 rębaka do 2800 obr/min, przy szybkości wirnika 116 obr/min i granulat miesza się dodatkowe 60 sekund, po czym rozładowuje z granulatora do misy suszarki fluidyzacyjnej produktu.
Granulat suszy się we fluidyzacyjnej suszarce Glatta GPCG 300. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymuje się na 80°C, a punkt rosy ustawia się na 9°C. Szybkość przepływu powietrza procesowego ustala się początkowo na 3800 m3/godz. i stopniowo obniża w trakcie suszenia do 2900 m3/godz. Granulat suszy się do zawartości wilgoci 2-4%, oznaczanej w urządzeniu Computrac, ustawionym na 115°C. Temperatura końcowa produktu wynosi w przybliżeniu 66°C, a przybliżony całkowity czas suszenia wynosi 100 minut. Końcowa zawartość wilgoci wysuszonego granulatu wynosi w przybliżeniu 3,0%. Wysuszony granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego miele się przez sito z wywierconymi otworami 1532-0050, stosując młyn Fitzmill, ustawiony na średnią szybkość, z nożami skierowanymi do przodu. Granulatu miele się w 1800 l In-Bin Blending Tote (Gallay). Przybliżony czas procesowy mielenia granulatu chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wynosi 5 godzin.
Skład preparatu dla końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego podany jest w tabeli 4. Do zbiornika mieszarki, zawierającego zmielony granulat chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, ładuje się celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PH102) i kroskarmelozę sodu (Ac-Di-Sol). Składniki miesza się przez 140 obrotów (zliczeń), przy 14 obr/min, stosując CMS In-Bin Blender. Przesiewa się stearynian magnezu przez ręczne sito 30 mesh i dodaje do 1800 litrowego zbiornika mieszarki i miesza się przez 70 zliczeń przy 14 obr/min., stosując CMS In-Bin Blender. Końcową mieszaninę przechowuje się w zbiorniku mieszarki, aż do momentu prasowania. Przybliżony czas procesu wyytwarzania końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego wynosi 1 godzinę.
Prasowanie tabletki dwuwarstwowej
Partię tabletek dwuwarstwowych wytwarza się stosując 51 Station Hata BB4 Bi-Layer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U. Tabletki prasuje się stosując 7,94 mm x 19,05 mm standardowe oprzyrządowanie z wgłębieniami w kształcie kapsułek. Ilość tabletek w partii wynosi 1374000 tabletek wytworzonych z 7585,3 kg granulatu pseudoefedryny HCI i 482,4 kg końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego. Średnia szybkość prasy w przybliżeniu wynosi 1200 tabletek na minutę. Całkowity czas prasowania wynosi w przybliżeniu 19 godzin. Zarówno granulat pseudoefedryny HCI, jak i końcową mieszaninę chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-α,α-dimetylofenylooctowego ładuje się do prasy ze zbiorników mieszarek skrzyniowych używanych do mieszania, z zastosowaniem Gallay bin drop station.
Granulat pseudoefedryny HCI prasuje się jako pierwszą warstwę przy docelowej wadze 426 mg na tabletkę. Ładowarka proszkowa granulatu pseudoefedryny HCI operuje w 75%. Docelowa grubość warstwy pseudoefedryny HCI wynosi 4,115 mm, przy średniej twardości tabletki (Key Hardness Tester, tabletka testowana w poprzek szerokości) wynosi około 78,4532 N. Do pierwszej warstwy dodaje się warstwę drugą, zawierającą mieszaninę końcową chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, do całkowitej docelowej wagi tabletki równej 777,1 mg (co stanowi równowartość 351,1 mg/tabletkę końcowej mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego). Ładowarka proszkowa dla mieszaniny chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego) operuje w 100%. Tabletkę dwuwarstwową prasuje się do grubości docelowej 6,096 mm, przy średniej twardości około 2196,133 N (Key Hardness Tester, tabletka testowana w poprzek długości).
Pokrywanie
Sprasowane tabletki dwuwarstwowe pokrywa się w 121,92 cm Accela-Cota jako 10 mniejszych partii, zawierających w przybliżeniu 106,8 niepokrytych tabletek każda (w przybliżeniu 137400 tabletek), z zastosowaniem systemu trzech dyszy rozpylających, przy szybkości tacy 11 obr/min. Tabletki pokrywa się 12% wag./wag. roztworem pokrywającym przezroczystego OPADRY®YS-1-7006, który zawiera hydroksypropylo-metylocelulozę i glikol polietylenowy. Tabletki pokrywa się 26,70 kg roztworu pokrywającego. Tabletki pokrywa się przy temperaturze powietrza wylotowego około 41°C, w zakresie 39,0-41,0°C. Temperatura powietrza wlotowego generalnie waha się między 55-62°C, a stosuje
PL 192 079 B1 się szybkość dopływu powietrza 48,14 - 53,80 l na minutę. Szybkość przepływu roztworu pokrywającego rozpoczyna się przy około 250 g/min i okresowo zwiększa się do osiągnięcia końcowej szybkości rozpylania około 375-400 g/min. Do rozpylania roztworu pokrywającego stosuje się ciśnienie rozpylającego powietrza 413,688 kPa. Całkowity czas procesu pokrywania wynosi w przybliżeniu 1,5 godziny na pokrycie 1 mniejszej partii. Całkowity czas procesu pokrywania 10 partii wynosi 15 godzin.
T a b e l a 4
Skala handlowa granulatu preparatu pseudoefedryny HCI
| Składnik | Ilość (mg/gm) | Ilość (kg/600kg partii) |
| Pseudoefedryna HCI | 281,7 | 169,0 |
| Wosk karnauba, NF | 704,3 | 422,6 |
| Płatki kwasu stearynowego, NF | 11,50 | 6,9 |
| Koloidalny dwutlenek krzemu, NF | 2,50 | 1,5 |
T a b e l a 5
Skala handlowa końcowej mieszaniny preparatu piperydynyloalkanolowego1
| Składnik | Ilość (mg/gm) | Ilość (kg/482,8 kg partii) |
| ***Granulat piperydynyloalkanolu1 | 438,6 | 211,8 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH102) | 542,5 | 261,9 |
| Kroskarmeloza sodu | 11,40 | 5,504 |
| Stearynian magnezu | 7,5 | 3,621 |
| ***Granulat piperydynyloalkanolu1 | ||
| Składnik | Ilość | Ilość |
| (mg/gm) | (kg/211,8 kg granulatu) | |
| Substancja leku piperydynyloalkanolowego1 | 389,6 | 82,52 |
| Kroskarmeloza sodu | 51,95 | 11,0 |
| Wstępnie żelatynowana skrobia | 389,6 | 82,52 |
| Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH101) | 168,8 | 35,75 |
| Woda, oczyszczona USP2 | 389,6 | 82,60 |
1 Chlorowodorek kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego.
2 Woda jest usuwana w trakcie procesu i nie ma jej w produkcie finalnym. Ilość wody może zmieniać się w celu uzyskania pożądanej granulacji.
Sposób oznaczania jednorodności zawartości
Jednorodność zawartości oznacza się stosując znane fachowcom techniki i procedury. Fachowiec może zastosować na przykład izokratyczną HPLC, w której używa się kolumnę silnie zasadowego wymieniacza kationowego Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 μm (50 mm x 4,6 mm średnicy wewn.), za którą połączona jest w szereg kolumna z chromatografii z fazą odwróconą Zorbax SB-Phenyl, 5 μm (250 mm x 4,6 mm średnicy wewn.). Przez kolumnę pompuje się z szybkością 1,5 ml/min fazę ruchomą, zawierającą 65:35 obj/obj metanol/bufor (0,050 M octan sodu i 0,075 M sól sodowa kwasu 1-oktanosulfonowego, pH=4,60, ustalone kwasem octowym). Temperaturę kolumny utrzymuje się przy 35°C. Standardy i próbki wstrzykuje się do kolumny stosując 20 μl objętość wstrzykową, detekcję przeprowadza się w świetle UV przy 215 nm.
Przygotowuje się dziesięć próbek poszczególnych tabletek w następujący sposób. Umieszcza się jedną tabletkę w kolbie miarowej na 100 ml i dodaje 60,0 ml metanolu. Zatyka się kolbę i wytrząsa
PL 192 079 B1 przez 60 minut w wytrząsarce mechanicznej ustawionej na dużą szybkość. Po okresie wytrząsania umieszcza się kolbę w łaźni ultradźwiękowej z grzaniem i poddaje działaniu ultradźwięków w 40°C przez 60 minut. W trakcie 60 minut tego okresu kolbę wytrząsa się energicznie ręcznie co 15 minut w celu ułatwienia rozpadu tabletek. Po wstępnym okresie 60 minutowej sonikacji dodaje się do kolby 35 ml buforu (0,050 M octan sodu i 0,075 M sól sodowa kwasu 1-oktanosulfonowego, pH=4,60, ustalone kwasem octowym), miesza, następnie wstawia w łaźni ultradźwiękowej z grzaniem i poddaje drugi raz działaniu ultradźwięków w 40°C przez 60 minut. W trakcie tego drugiego okresu 60 minut kolbę wytrząsa się energicznie ręcznie co 15 minut w celu ułatwienia rozpadu tabletek. Po drugim okresie sonikacji wyjmuje się kolby z łaźni ultradźwiękowej i pozostawia do schłodzenia do temperatury pokojowej. Po jej osiągnięciu kolbę wytrząsa/miesza się, następnie usuwa większość pływających zaróbek odlewając je do zbiornika odpadowego. W przybliżeniu 6-8 ml pozostałego roztworu filtruje się do małej zlewki przez filtr Whatman GD/X 0,45 μm, uzyskując roztwór próbny l. Pipetą miarową odpipetowuje się 4,0 ml roztworu próbnego l do 50 ml kolby miarowej, uzupełnia do kreski fazą ruchomą, uzyskując roztwór próbny II, który wstrzykuje się do systemu HPLC. Oznacza się pole pików pseudoefedryny i chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, po czym oblicza procentowy poziom w stosunku do żądanej wielkości (label claim) dla każdego aktywnego związku.
T a b e l a 6
Jednorodność składu w trakcie procesu wytwarzania niepokrytych tabletek dwuwarstwowych; jednorodność zawartości chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-pipeiydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego
| Czas próbkowania w trakcie prasowania | Średni % poziomu żądanego (Label Claim) | rsd | Zakres % poziomu żądanego (Label Claim) |
| Początek | 100,6 | 2,0 | 98.1 do 103,1 |
| 1 godzina | 101,5 | 3,5 | 95,5 do 106,0 |
| 3 godziny | 100,1 | 2,5 | 96,2 do 103,2 |
| 4 godziny | 100 | 3,2 | 96,5 do 105,2 |
| 5 godzin/koniec | 91,9 | 2,9 | 95,4 do 104,4 |
T a b e l a 7
Jednorodność składu w trakcie wytwarzania niepokrytych tabletek dwuwarstwowych; jednorodność zawartości chlorowodorku pseudoefedryny
| Czas próbkowania w trakcie prasowania | Średni % poziomu żądanego (Label Claim) | rsd | Zakres % poziomu żądanego (Label Claim) |
| Początek | 101,8 | 1,1 | 100.1 do 103,3 |
| 1 godzina | 100,8 | 1,8 | 98,7 do 104,8 |
| 3 godziny | 100,6 | 1,0 | 99,5 do 102,4 |
| 4 godziny | 100 | 3,7 | 96,5 do 109,7 |
| 5 godzin/koniec | 102,0 | 1,1 | 100,5 do 104,6 |
Tabele 6 i 7 podają jednorodność zawartości, odpowiednio, chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego i chlorowodorku pseudoefedryny. Dobra jednorodność zawartości zapewnia, że każda tabletka zawiera zamierzoną ilość substancji leku z niewielkim odchyleniem pomiędzy tabletkami w serii. Celem ustanowienia dobrej jednorodności zawartości, Farmakopea Stanów Zjednoczonych 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, strona 1838, ustanawia odchylenie mniejsze lub równe 6% i dla próbki 10 tabletek wszystkie poszczególne tabletki muszą być zawarte w zakresie od 85% do 115% zakładanej wartości. Jak ujawniono powyżej, wynalazek podaje kompozycję farmaceutyczną, która odznacza się dobrą jednorodnością zawartości, gdyż największe obserwowane odchylenie dla chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofe18
PL 192 079 B1 nylooctowego wynosi 3,5% RSD przy próbkowaniu po 1 godzinie, a w przypadku chlorowodorku pseudoefedryny wynosi 3,7% RSD przy próbkowaniu po 3 godzinie.
Sposób rozpuszczania
Profile rozpuszczania określa się metodami znanymi fachowcom. Na przykład, test rozpuszczania przeprowadza się w 900 ml 0,001 N HCI (pH=3,00), utrzymywanego w 37°C stosują metodę szpatułkową USP (Aparat 2, patrz na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, (1990), Eighteenth Edition, str. 595-596), przy szybkości obrotów 50 RPM. Próbki każdego roztworu testującego rozpuszczanie zbiera się i filtruje przez 45 μτη próbkujące filtry polietylenowe, przy czasach próbkowania 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 i 720 minut. Każdą próbkę pobranego roztworu testującego rozpuszczalność analizuje się stosując izokratyczną procedurę HPLC z kolumną silnie zasadowego wymieniacza kationowego Whatman Partisil 10 SCX (250 mm x 4,6 mm średnicy wewn.). Fazę ruchomą, zawierającą 45:55 obj/obj acetonitryl:bufor (0,05 M fosforan sodu, pH=2,00±0,05) pompuje się przez kolumnę z szybkością 1,0 ml/min. Temperaturę kolumny utrzymuje się w temperaturze otoczenia. Próbki standardowe i badane wstrzykuje się na kolumnę stosując 10 μl objętość wstrzyku, po czym rejestruje się w świetle UV przy 210 nm. Oznacza się pole pików pseudoefedryny i chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1 -hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego, po czym oblicza procentowy poziom w stosunku do żądanej wielkości (label claim) dla każdego aktywnego związku.
T a b e l a 8
Profil rozpuszczania niepokrytej tabletki dwuwarstwowej dla rozpuszczania chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego.
| Czas próbkowania w trakcie prasowania | 0,25 godz. Średnia (rsd) | 0,5 godz. Średnia (rsd) | 1,0 godz. Średnia (rsd) |
| Start | 89,6 (3,7) | 95,9 (2,4) | 97,7 (2,6) |
| 1 godzina | 88,2 (4,2) | 93,1 (3,7) | 96,0 (3,1) |
| 3 godziny | 82,4 (9,1) | 88,0 (6,9) | 92,1 (4,9) |
| 4 godziny | 96,3 (2,5) | 98,3 (2,4) | 99,2 (2,4) |
| 5 godzin/koniec | 91,9 (3,6) | 94,9 (2,9) | 96,6 (2,2) |
T a b e l a 9
Profil rozpuszczania niepokrytej tabletki dwuwarstwowej dla rozpuszczania chlorowodorku efedryny
| Czas próbkowania w trakcie prasowania | 0,25 godz. Średnia (rsd) | 0,5 godz. Średnia (rsd) | 1 godz. Średnia (rsd) | 3 godz. |
| Start | 20,9 (2,8) | 29,9 (1,6) | 41,4 (1,6) | 67,5 (1,8) |
| 1 godzina | 21,0 (1,9) | 29,7 (2,2) | 41,5 (2,2) | 67,4 (1,5) |
| 3 godziny | 20,9 (2,6) | 29,5 (1,0) | 41,2 (1,7) | 67,1 (1,0) |
| 4 godziny | 21,0 (2,0) | 29,6 (1,5) | 41,3 (1,1) | 67,4 (1,2) |
| 5 godzin/koniec | 21,4 (1,8) | 30,1 (1,5) | 41,7 (1,6) | 68,0 (1,9) |
ciąg dalszy tabeli 9
| Czas próbkowania w trakcie prasowania | 5 godz. Średnia (rsd) | 7 godz. Średnia (rsd) | 10 godz. Średnia (rsd) | 12 godz. |
| Start | 81,2 (1,2) | 89,2 (1,0) | 93,8 (1,0) | 94,9 (1,2) |
| 1 godzina | 80,3 (1,1) | 88,9 (1,2) | 93,7 (1,2) | 95,1 (1,1) |
| 3 godziny | 80,3 (1,1) | 88,2 (1,2) | 93,0 (1,0) | 94,5 (0,9) |
| 4 godziny | 80,6 (0,9) | 87,8 (0,9) | 92,8 (1,0) | 94,4 (0,9) |
| 5 godzin/koniec | 81,3 (1,7) | 88,4 (1,4) | 93,7 (1,5) | 95,3 (1,5) |
PL 192 079 B1
T a b e l a 10
Rozpuszczanie tabletek SUDAFED 12 HOUR® Procent uwolnionej wartości deklarowanej (label claim, LC)
| Procent rozpuszczonej pseudoefedryny (% LC) | |||||||||
| Medium testujące | 0,25 godz. | 0,5 godz. | 0,75 godz. | 1,0 godz. | 3,0 godz. | 5,0 godz. | 7,0 godz. | 10 godz. | 12 godz. |
| 1 mm HCI | 14,5 | 25,9 | 34,5 | 41,3 | 71,8 | 87,2 | 95,7 | brak | 101,1 |
T a b e l a 11
Rozpuszczanie kapsułek ALLEGRA® w 1 mm HCI Procent uwolnionej wartości deklarowanej (label claim, LC)
| 0,25 godz. | 0,50 godz. | 0,75 godz. | 1,0 godz. |
| 81,1% | 87,5% | 90,7% | 92,8% |
Tabele 8 i 9 podają profile rozpuszczania, odpowiednio, chlorowodorku kwasu 4-[4-[4-(hydroksydifenylometylo)-1-piperydynylo]-1-hydroksybutylo]-a,a-dimetylofenylooctowego i chlorowodorku pseudoefedryny. Tabele 10 i 11 podają profile rozpuszczania, odpowiednio, tabletek SUDAFED 12 HOUR® i kapsułek ALLEGRA®.
Claims (1)
1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki zawierającej pierwszą nieciągłą strefę zawierającą środek zmniejszający przekrwienie i drugą nieciągłą strefę zawierającą piperydynoalkanol, znamienna tym, że zawiera:
(i) pierwszą nieciągłą strefę składającą się z Preparatu (A), zawierającego skuteczną terapeutycznie zmniejszającą przekrwienie błony śluzowej ilość leku sympatomimetycznego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w ilości od 18% do 39% wagowych Preparatu (A) oraz pierwszą substancję nośnikową, gdzie pierwsza substancja nośnikowa zawiera mieszaninę;
(ii) wosku carnauba w ilości od 59% do 81% wagowych Preparatu (A); oraz (iii) odpowiedniego środka zapobiegającego przywieraniu, w ilości od 0,25% do około 2,00% wagowych Preparatu (A); w której wymieniony pierwszy materiał nośnikowy powoduje wydłużone uwalnianie leku sympatomimetycznego; oraz (iv) drugą strefę nieciągłą składającą się z Preparatu (B), zawierającego skuteczną terapeutycznie antyhistaminową ilość piperydynyloalkanolu o wzorze (l):
w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R2 oznacza atom wodoru;
lub R1 i R2 razem tworzą drugie wiązanie między atomami, do których są przyłączone; n jest dodatnią liczbą całkowitą od 1 do 3;
Z oznacza grupę tienylową, fenylową lub fenylową podstawioną, gdzie podstawniki na podstawionej grupie fenylowej mogą być przyłączone w pozycji orto, meta lub para nie podstawionego pier20
PL 192 079 B1 ścienia fenylowego i wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, prosty lub rozgałęziony łańcuch niższego alkilu, zawierający od 1 do 4 atomów węgla, niższą grupę alkoksylową o 1 do 4 atomów węgla, grupę dialkiloaminową, o obu niższych grupach alkilowych, lub nasycony monocykliczny, heterocykliczny pierścień, wybrany z grupy obejmującej pierścienie pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-alkilopiperyzynowy o niższej grupie alkilowej, lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne, albo piperydynoalkanolu o wzorze (II):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92015897A | 1997-08-26 | 1997-08-26 | |
| PCT/US1998/015237 WO1999009957A1 (en) | 1997-08-26 | 1998-07-21 | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337348A1 PL337348A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL192079B1 true PL192079B1 (pl) | 2006-08-31 |
Family
ID=25443270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337348A PL192079B1 (pl) | 1997-08-26 | 1998-07-21 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6039974A (pl) |
| EP (1) | EP0998272B1 (pl) |
| JP (1) | JP4344405B2 (pl) |
| KR (1) | KR100514264B1 (pl) |
| CN (1) | CN1159012C (pl) |
| AR (1) | AR013947A1 (pl) |
| AT (1) | ATE238773T1 (pl) |
| AU (1) | AU725811B2 (pl) |
| BR (1) | BR9812001A (pl) |
| CZ (1) | CZ295461B6 (pl) |
| DE (1) | DE69814086T2 (pl) |
| DK (1) | DK0998272T3 (pl) |
| EE (1) | EE04294B1 (pl) |
| ES (1) | ES2192781T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025904A1 (pl) |
| HU (1) | HU224921B1 (pl) |
| ID (1) | ID22891A (pl) |
| IL (1) | IL133420A (pl) |
| NO (1) | NO318246B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501248A (pl) |
| OA (1) | OA11285A (pl) |
| PL (1) | PL192079B1 (pl) |
| PT (1) | PT998272E (pl) |
| RU (1) | RU2207879C2 (pl) |
| SI (1) | SI0998272T1 (pl) |
| SK (1) | SK283803B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000517T2 (pl) |
| TW (1) | TW570812B (pl) |
| UA (1) | UA60335C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999009957A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA987552B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10500134A (ja) * | 1994-05-18 | 1998-01-06 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法 |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| JP4105762B2 (ja) | 1995-02-28 | 2008-06-25 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物 |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| AU2276801A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| US20020094345A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-07-18 | Sara Abelaira | Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| US20100074949A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| AU2002305162A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US7052706B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| AU2002253425B2 (en) * | 2002-04-04 | 2008-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongenstant combination and method of making such compositions |
| JP2005532356A (ja) * | 2002-06-10 | 2005-10-27 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ |
| US6663892B1 (en) | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
| US20050152967A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-07-14 | Pfab, Lp | Dynamic variable release |
| US20050152974A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Garth Boehm | Atomoxetine formulations |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| US20050256163A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-17 | Ilan Kor | Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation |
| CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| EP1685106A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof |
| WO2006048699A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant |
| WO2006099618A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery system for multiple drugs |
| EP3708564A1 (en) | 2005-12-28 | 2020-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| EP2046303A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant |
| CA2658170A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| US20080085311A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Tripathi Sanjay S | Antihistamine-decongestant combinations |
| EP2124901B1 (en) * | 2007-02-01 | 2017-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet preparation without causing a tableting trouble |
| US20080207593A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Antihistamine Combination |
| WO2008114280A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Lupin Limited | Novel reduced dose pharmaceutical compositions of fexofenadine and pseudoephedrine |
| US20090076080A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fexofenadine |
| EP2276465B1 (en) * | 2008-03-21 | 2014-10-22 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Extended release formulation containing a wax |
| US20100256184A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| AP3359A (en) * | 2008-11-19 | 2015-07-31 | Merial Ltd | Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or incombination with formamidine for the treatment of parasitic infection |
| KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
| US20120100221A1 (en) | 2009-06-02 | 2012-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
| CN104470518A (zh) | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
| JP2019218313A (ja) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | 沢井製薬株式会社 | プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤 |
| WO2022261610A1 (en) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Protective coating for moisture sensitive pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| DE2348334C2 (de) * | 1973-09-26 | 1982-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
| US4060634A (en) * | 1973-09-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Rapidly resorbable glibenclamide |
| US3966949A (en) * | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutical compositions and preparing same |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| EP0111114A3 (de) * | 1982-11-06 | 1985-10-09 | Telefonbau und Normalzeit GmbH | Schaltungsanordnung für eine Fernsprechvermittlungsanlage, insbesondere Fernsprechnebenstellenanlage mit zusätzlichem Datenverkehr |
| GB8613811D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| US4963540A (en) * | 1986-04-16 | 1990-10-16 | Maxson Wayne S | Method for treatment of premenstrual syndrome |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| CN1053570C (zh) * | 1987-10-07 | 2000-06-21 | 默尔多药物公司 | 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法 |
| US4996061A (en) * | 1987-10-07 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination |
| JPH0196920A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Fujitsu Ltd | ウエーハの識別方法 |
| US4999226A (en) * | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| AR245888A1 (es) * | 1989-01-23 | 1994-03-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica liquida de derivados de piperidinoalcanol. |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| US5516803A (en) * | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| ATE171865T1 (de) * | 1991-12-12 | 1998-10-15 | Glaxo Group Ltd | Arzneimittel |
| US5301664A (en) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| HU223774B1 (hu) * | 1992-05-11 | 2005-01-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Terfenadinszármazékok alkalmazása antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5429825A (en) * | 1992-06-26 | 1995-07-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotomelt granulation |
| ES2284740T3 (es) * | 1992-08-03 | 2007-11-16 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| HU226559B1 (en) * | 1993-06-24 | 2009-03-30 | Amr Technology | Process for the production of piperidine derivatives |
| IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| CA2128820A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
| CA2128821A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Dilip J. Gole | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| WO1995010278A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate |
| US5451409A (en) * | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
| US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| JPH10500134A (ja) * | 1994-05-18 | 1998-01-06 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法 |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| JP4105762B2 (ja) * | 1995-02-28 | 2008-06-25 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物 |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| CA2263163A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-19 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists |
| JPH10114655A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| GB9707934D0 (en) * | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
| BR9809022A (pt) * | 1997-04-30 | 2000-08-01 | Warner Lambert Co | Composições antiinflamatórias nasais tópicas |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| AU8699298A (en) * | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Alza Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
| HU226823B1 (hu) * | 1997-08-14 | 2009-11-30 | Aventis Pharma Inc | Kombináció fexofenadin és származékai biológiai hozzáférhetõségének fokozására, és ezt tartalmazó készítmény |
| US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
-
1998
- 1998-07-21 UA UA99126576A patent/UA60335C2/uk unknown
- 1998-07-21 JP JP51430099A patent/JP4344405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 BR BR9812001-8A patent/BR9812001A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 AT AT98937010T patent/ATE238773T1/de active
- 1998-07-21 HU HU0002183A patent/HU224921B1/hu unknown
- 1998-07-21 KR KR10-1999-7011550A patent/KR100514264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 EE EEP200000098A patent/EE04294B1/xx unknown
- 1998-07-21 DK DK98937010T patent/DK0998272T3/da active
- 1998-07-21 NZ NZ501248A patent/NZ501248A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 IL IL13342098A patent/IL133420A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CZ CZ19994581A patent/CZ295461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CN CNB988085275A patent/CN1159012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 SI SI9830454T patent/SI0998272T1/xx unknown
- 1998-07-21 WO PCT/US1998/015237 patent/WO1999009957A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-21 RU RU99125326/14A patent/RU2207879C2/ru active
- 1998-07-21 PT PT98937010T patent/PT998272E/pt unknown
- 1998-07-21 AU AU85820/98A patent/AU725811B2/en not_active Expired
- 1998-07-21 ID IDW991512A patent/ID22891A/id unknown
- 1998-07-21 SK SK1777-99A patent/SK283803B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 DE DE69814086T patent/DE69814086T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 PL PL337348A patent/PL192079B1/pl unknown
- 1998-07-21 EP EP98937010A patent/EP0998272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 ES ES98937010T patent/ES2192781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 TR TR2000/00517T patent/TR200000517T2/xx unknown
- 1998-07-31 US US09/127,478 patent/US6039974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ZA ZA987552A patent/ZA987552B/xx unknown
- 1998-08-21 TW TW087113848A patent/TW570812B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-25 AR ARP980104196A patent/AR013947A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-04 OA OA1200000029A patent/OA11285A/en unknown
- 2000-02-25 NO NO20000932A patent/NO318246B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 HK HK00105074A patent/HK1025904A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192079B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci dwuwarstwowej tabletki | |
| CA2298549C (en) | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night | |
| CA2297756C (en) | Methods of pretreating hyperlipidemic individuals with a flush inhibiting agent prior to the start of single daily dose nicotinic acid therapy to reduce flushing provoked by nicotinic acid | |
| CA2297764C (en) | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia | |
| US7569612B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| EP1849459A1 (en) | Ezetimibe compositions | |
| KR20010062543A (ko) | 지속 방출형 경구 투여 조성물 | |
| WO2008005036A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| CN1038021A (zh) | 哌啶基链烷醇与布洛芬组合的药物配方 | |
| JP2002529407A (ja) | Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物 | |
| WO2003005968A2 (en) | Dual release levodopa ethyl ester and decarboxylase inhibitor with immediate release levodopa | |
| AU2004245029B2 (en) | Controlled release formulations | |
| JP4165224B2 (ja) | 発泡性組成物 | |
| MXPA99011699A (en) | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant | |
| WO2009105049A1 (en) | Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent | |
| KR20090022612A (ko) | 신규한 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물 및 그의제조방법 | |
| BRPI0707736A2 (pt) | formulaÇÕes de imidazolilalquil-piridinas de dosagem estÁvel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |