SK283803B6 - Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom - Google Patents

Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom Download PDF

Info

Publication number
SK283803B6
SK283803B6 SK1777-99A SK177799A SK283803B6 SK 283803 B6 SK283803 B6 SK 283803B6 SK 177799 A SK177799 A SK 177799A SK 283803 B6 SK283803 B6 SK 283803B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
amount
mixture
pharmaceutical composition
composition
Prior art date
Application number
SK1777-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK177799A3 (en
Inventor
David D. Maclaren
John R. Lefler
Sharon K. Minish
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25443270&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283803(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK177799A3 publication Critical patent/SK177799A3/sk
Publication of SK283803B6 publication Critical patent/SK283803B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tablety obsahujúci: a) prvú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (A), ktorá obsahuje terapeuticky účinné dekongestantné množstvo sympatikomimetického liečiva alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v množstve od 18 % do 39 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A) a prvý nosičový bázický materiál, kde tento prvý nosičový bázický materiál obsahuje zmes: (i) karnaubského vosku v množstve od asi 59 % do asi 81 % hmotnosti zmesi (A) a (ii) vhodného antiadhezívneho činidla v množstve od asi 0,25 % do asi 2,00 % hmotnosti zmesi (A); a uvedený prvý nosičový bázický materiál zaisťuje oneskorené uvoľňovanie sympatikomimetického liečiva; a b) druhú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (B), ktorá obsahuje terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, v množstve od asi 15 % do asi 30 % hmotnosti zmesi (B) a druhý nosičový bázický materiál, kde tento druhý nosičový bázický materiál obsahuje zmes: (i) celulózové rozpúšťadlo v množstve od asi 27 % do asi 73 % hmotnosti zmesi (B); (ii) predželatínovaného škrobu v množstve od asi 15 % do asi 30 % hmotnosti zmesi (B); (iii) vhodného dezintegračného činidla v množstve od asi 0,25 % do asi 6,00 % hmotnosti zmesi (B); a (iv) vhodného mastiva v množstve od asi 0,25 % do asi 2 % hmotnosti zmesi (B); kde uvedený druhý nosičový bázický materiál zaisťuje okamžité uvoľňovanie piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vo forme dvojvrstvovej tablety, určeného na okamžité uvoľňovanie pipcridinoalkanolu a oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky sú známe rôzne zlúčeniny piperidinoalkanolovej zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako antihistaminiká, antialergické činidlá a bronchodilatátory, čo je opísané napríklad v patentoch Spojených štátov amerických č. 3 878 218, 4 254 129 a 4 285 957. Niektoré príklady formulácií obsahujúcich tieto rôzne piperidinoalkanolové zlúčeniny sú opísané neskôr.
V patente Spojených štátov amerických č. 4 929 605 (autori J. Domet a D. Shah) sa opisuje farmaceutický prostriedok vo forme pevnej dávkovej jednotky obsahujúci terapeuticky účinné množstvo piperidinoalkanolovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, farmaceutický prijateľnú nciónovú alebo katiónovú povrchovo aktívnu látku (zmáčadlo) v množstve od asi 0,1 % do asi 6 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tohto prostriedku a farmaceutický prijateľnú uhličitanovú soľ v množstve od asi 2 % do asi 50 % hmotnostných. vztiahnuté na celkovú hmotnosť tohto prostriedku.
V patente Spojených štátov amerických č. 4 996 061 (autori N. Webb a G. Hammer) sa opisuje farmaceutický prostriedok vo forme niekoľkokrát lisovanej tablety obsahujúcej diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi, ktorá poskytuje oneskorené uvoľňovanie terapeuticky dekongestačne účinného množstva sympatomimetického liečiva a diskrétnu zónu, vyrobenú z inej zmesi, ktorá poskytuje okamžité uvoľňovanic antihistaminicky dekongestačne účinného množstva sympatomimetického liečiva.
V patente Spojených štátov amerických č. US
999 226 (autori H. Schock a kol.) sa opisuje viacvrstvová tableta obsahujúca vrstvu ibuprofénu, vrstvu antihistamínového piperidinoalkanolu a vrstvu, alebo vrstvy, obsahujúce bežné farmaceutické pomocné látky, ktorá je vložená medzi vrstvu ibuprofénu a vrstvu piperidinoalkanolu a slúži na ich fyzické oddelenie. Autori tohto patentu (Schock a kol.) uvádzajú, že pokusy s formulovaním dvojvrstvovej tablety zlyhali v dôsledku chemického rozkladu piperidinoalkanolu v prítomnosti ibuprofénu. Navyše rovnako zlyhali pokusy o dosiahnutie spomalenia rýchlosti tohto rozkladu pomocou antioxidantov.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/26726, zverejnenej 6. septembra 1996 (autori T. Ortyl a kol.) sa opisuje farmaceutický prostriedok vo forme pevných dávkových jednotiek obsahujúcich piperidinoalkanolovú zlúčeninu a aspoň jednu inertnú zložku.
V súčasnosti je bežne dostať rad produktov na liečenie symptomatológie spojenej s takými zdravotnými problémami, ako je bežne prechladnutie, sezónna rinitída, sínusové bolesti hlavy, sínusitída. atď., pričom tieto produkty obsahujú viac terapeutických činidiel. Väčšina týchto produktov obsahuje nejaké antihistaminikum v kombinácii so sympatomimetickým dekongestantom. Takéto kombinované produkty sú pre pacienta vhodné, pretože umožňujú, aby pacient získal úľavu od mnohých symptómov bez toho, že by bral viac liečiv.
Okrem toho boli vykonané pokusy na formulovanie násobne lisovanej tablety, obsahujúcej sympatomimetické liečivo, hydrochlorid pseudoefedrínu vo forme s oneskoreným uvoľňovaním, s piperidinoalkanolom, hydrochloridom 4-{4-[4-(hydroxydifenylmctyl)-l-piperidinyl]-l -hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzén-octovej kyseliny vo forme s okamžitým uvoľňovaním použitím zmesi podobnej tej, ktorá je uvedená v patente Spojených štátov amerických č. 4 996 061 (autori N. Webb a G. Hemmer). Táto zmes však zlyhala v dôsledku nečakaného a neprijateľného praskania a neprijateľnej fyzikálnej pevnosti tabliet pri konečnom lisovaní.
Okrem toho boli vykonané pokusy pripraviť jednorazovo lisovanú tabletu, kde sa v tablete sjednou vrstvou kombinovali zrnká hydrochloridu pseudoefedrínu vo forme s oneskoreným uvoľňovaním s hydrochloridom 4-{4-[4-(hydroxydifenyl metyl)-1 -pi per i d i nyl ] -1 -hydroxybutyl] -α,α-dimetylbenzén-octovej kyseliny vo forme s okamžitým uvoľnením, Táto zmes však rovnako nebola úspešná, pretože niektoré vzorky odobraté pri lisovaní tabliet a skúšané na homogénnosť obsahu nesplnili požiadavky United States Pharmacopeia (USP).
Podstata vynálezu
Cieľom predmetného vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok na orálne podávanie vo forme dvojvrstvovej tabletky, ktorá poskytuje okamžité uvoľňovanie piperidinoalkanolovej zlúčeniny a oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva a ktorá má prijateľnú biologickú dostupnosť každej zlúčeniny. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky s vysokou integritou, tvorený piperidinoalkanolovou zlúčeninou vo forme s okamžitým uvoľňovaním a sympatomimetickým liečivom vo forme s oneskoreným uvoľňovaním v takom stave, aby tabletka odolávala praskaniu pri uchovávaní, mala prijateľnú fyzikálnu pevnosť a poskytovala prijateľnú homogenitu obsahu, a ktorá spĺňa požiadavky USP. Ďalším cieľom predmetného vynálezu je poskytnúť dvojvrstvovú tabletku majúcu profil rozpúšťania piperidinoalkanolu podobný ako profil kapsúl ALLEGRA® 60 mg a profil rozpúšťania sympatomimetického liečiva pomalší ako pri tabletkách SUDAFED® 120 mg.
Podľa predmetného vynálezu bol nájdený nový farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky, ktorá po jej orálnom podaní poskytuje účinnú a okamžitú absorpciu a biologickú dostupnosť piperidinoalkanolu, ako je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydi fény 1 metyl)-1 -piperidinyl] -1 -hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny a účinné oneskorené uvoľňovanie a biologickú dostupnosť sympatomimetického liečiva, ako je napríklad hydrochlorid pseudoefedrínu. Okrem toho táto nová dvojvrstvová tableta podľa predmetného vynálezu má prijateľnú homogénnosť obsahu podľa požiadaviek USP. odoláva praskaniu a má prijateľnú fyzikálnu pevnosť. Navyše táto nová dvojvrstvová tableta poskytuje rozpúšťači profil 4-{4-[4-(hydroxydifcnyl metyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl }-a,a-dimetylbcnzénoctovej kyseliny, ktorý je podobný ako pri kapsulách ALLEGRA* 60 mg a rozpúšťači profil hydrochloridu efedrínu, ktorý je pomalší ako pri tabletách SUDAFED 12HOUR® 120 mg.
Podstata farmaceutického prostriedku vo forme dvojvrstvovej tabletky, podľa predmetného vynálezu spočíva v tom, že obsahuje:
a) prvú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (A), ktorá obsahuje terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v množstve od 18 % hmotnostných do 39 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A) a prvý nosičový bázický materiál tvorený zmesou:
i) karnaubského vosku v množstve od 59 % hmotnostných do 81 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A); a i i) vhodného antiadhézneho činidla v množstve od 0,25 % hmotnostného do 2,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A);
kde uvedený prvý nosičový bázický materiál zaisťuje oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva; a
b) druhú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (B), ktorá obsahuje terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v množstve od 15 % hmotnostných do 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B) a druhý nosičový bázický materiál, pričom tento druhý nosičový bázický materiál je tvorený zmesou:
i) celulózového rozpúšťadla v množstve od 27 % hmotnostných do 73 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
ii) predželatínovaného škrobu v množstve od 15 % hmotnostných do 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
iii) vhodného dezintegračného prostriedku v množstve od 0,25 % hmotnostného do 6,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); a iv) vhodného mastiva v množstve od 0,25 % hmotnostného do 2,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
kde uvedený materiál druhej nosičovej bázy zaisťuje okamžité uvoľnenie piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Predmetný vynález sa rovnako týka farmaceutického prostriedku vo forme dvojvrstvovej tabletky obsahujúcej:
a) prvú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (A), ktorá obsahuje terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v množstve od 25 % hmotnostných do 33 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A) a prvý nosičový bázický materiál tvorený zmesou:
i) karnaubského vosku v množstve od 66 % hmotnostných do 74 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A); a ii) vhodného antiadhézneho činidla v množstve od 0,50 % hmotnostného do 1,50 % hmotnostného vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A);
kde uvedený prvý nosičový bázický materiál zaisťuje oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva; a
b) druhú oddelenú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (B), ktorá obsahuje terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolu všeobecného vzorca:
v ktorom:
X je číslo siahajúce od nuly do 5, ajeho jednotlivé optické izoméry, v množstve od 15 % hmotnostných do 24 % hmotnostných, vztiahnuté na hmot nosť zmesi (B) a druhý nosičový bázický materiál, kde tento druhý nosičový bázický materiál je tvorený zmesou: celulózového rozpúšťadla v množstve od 43 % hmotnostných do 47 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
predželatínovaného škrobu v množstve od 15 % hmotnostných do 24 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
vhodného dezintegračného prostriedku v množstve od 3,20 % hmotnostného do 4,80 % hmotnostného, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); a vhodného mastiva v množstve od 0,50 % hmotnostného do 1,00 % hmotnostného, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); kde uvedený druhý nosičový bázický materiál zaisťuje okamžité uvoľnenie piperidinoalkanolu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Predmetom vynálezu je i farmaceutický prostriedok, ktorým je zmes (A) obsahujúca 28.17 % hmotnostných hydrochloridu pseudoefedrínu, 70,42 % hmotnostných karnaubského vosku, 1,15 % hmotnostných kyseliny steárovej 0,25 % hmotnostných koloidného oxidu kremičitého vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A), a v zmesi (B) je obsiahnutých 17,09 % hmotnostných piperidinoalkanolu, 61,67 % hmotnostných celulózového rozpúšťadla, 17,09 % hmotnostných predželatínovaného škrobu, 3,42 % hmotnostných sodnej soli croscarmelózy a 0,75 % hmotnostných stearátu horečnatého vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B).
V opise predmetného vynálezu používané termíny „piperidinoalkanolové zlúčeniny“ a „piperidinoalkanolové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli“ sa týkajú zlúčenín, ktoré sú opísané všeobecnými vzorcami (I), (II) a (III) uvedenými v patentoch Spojených štátov amerických č. 3 878 217, 4 254 129 a 4 285 957, ktoré tu slúžia ako odkazové materiály.
Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu:
(I), v ktorom:
R, znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu:
R, znamená atóm vodíka;
alebo Rj a R2 spoločne vytvárajú druhú väzbu medzi atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané R, a R2;
n je celé kladné číslo od 1 do 3;
Z je tienylová skupina, fenylová skupina alebo substituovaná fenylová skupina, kde substituenty na substituovanej fenylovej skupine môžu byť pripojené v polohách orto, metá alebo para nesubstituovaného fenylového kruhu, pričom tieto substituenty sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nižšiu dialkylaminoskupinu, alebo nasýtený monocyklický heterocyklický kruh zvolený zo skupiny zahrnujúcej pyrolidínové skupiny, piperidínové skupiny, morfolínové skupiny alebo N-alkylpiperazínové skupiny s nižšou alkylovou skupinou, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu:
(II),
R1 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;
R2 znamená atóm vodíka;
alebo R, a R2 spoločne vytvárajú druhú väzbu medzi atómami uhlíka, na ktoré sú R; a R2 pripojené;
R3 znamená -CH3 alebo -CH2OH;
A a B každý znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;
s tou podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov A a B je atóm vodíka a jeden zo substituentov A alebo B je iný ako atóm vodíka, ak R3 je -CH3;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé optické izoméry.
Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu:
(IH),
Rj znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;
R2 znamená atóm vodíka;
alebo R, a R2 spoločne vytvárajú druhú väzbu medzi atómami uhlíka, na ktoré sú Ri a R2 pripojené;
m je celé číslo od 1 do 5;
R4 je skupina -CHO2H alebo -CO2alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom ide o alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
A a B každý predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;
s tou podmienkou, že aspoň jeden substituent A alebo substituent B je atóm vodíka;
alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a jednotlivé optické izoméry.
Konkrétne je možné uviesť, že výhodnou piperidinoalkanolovou zlúčeninou je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -p i peri dinyl ] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny všeobecného vzorca (Jlla):
(Hla), v ktorom:
X je číslo od asi 0 do asi 5;
a jeho jednotlivé optické izoméry. Najvýhodnejšou piperidinoalkanolovou zlúčeninou je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1 -hydroxybutyl} -a, a-dimetylbenzénoctovej kyseliny, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom X je nula alebo jedna.
Ďalej je rovnako výhodnou piperidinoalkanolovou zlúčeninou voľná báza 4-{4-[4-(hvdroxydifenyImetyl)-l-piperidinylj-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny všeobecného vzorca (Illb):
(„lb), v ktorom :
X je číslo od asi nuly do asi 5, a jej optické izoméry.
Do rozsahu predmetného vynálezu patria rovnako pseudomorfné a polymorfné formy hydratované a bezvodé voľné bázy kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl [-α,α-dimetylbenzénoctovej, ktoré sa môžu pripraviť postupom opísaným vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/31427, publikovanej 23. novembra 1995. Voľná báza 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-!-piperidinyl]-! -hydroxybutyl} -a, a-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa ľahko pripraví metódami a postupmi v tomto odbore dobre známymi. Napríklad hydrochlorid 4- }4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa rozpustí v metanole a tento roztok sa potom spracuje jedným ekvivalentom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po miešaní, vykonávanom počas asi 5 až 30 minút, sa biela pevná látka zhromaždí filtráciou, prepláchne sa vodou a usuší sa vzduchom, pričom sa získa dihydrát voľnej bázy kyseliny 4-}4-[4-(hydroxydi fenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej.
Ako ilustratívne príklady v opise predmetného vynálezu uvádzaných alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú až 4 atómy uhlíka, je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu a t-butylovú skupinu. Ako ilustratívne príklady v opise predmetného vynálezu uvádzaných alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú i až 6 atómov uhlíka, je možné uviesť me tylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu. Ako ilustratívne príklady v opise predmetného vynálezu uvádzaných nižších alkoxyskupín obsahujúcich 1 až 4 atómy uhlíka je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a t-butoxyskupinu. Výrazy „halo“, „halogén“ alebo „halid“ označujú atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahuje na soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II), (III) a (Illa), ktoré v podstate nie sú toxické v dávkach podávaných na docielenie požadovaného účinku, pričom samostatne nemajú významné farmakologické účinky. Soli patriace do rozsahu tohto termínu sú farmaceutický prijateľné adičné soli vhodných anorganických a organických kyselín. Vhodnými anorganickými kyselinami sú napríklad kyseliny chlorovodíková, bromovodíkovä, sírová a fosforečná. Ku vhodným organickým kyselinám patria karboxylové kyseliny, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyseliny glykolová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina cyklámová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymalcínová, kyselina dihydroxymaleínová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina antranilová, kyselina škoricová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina mandľová, sulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová a kyselina β-hydroxyetánsulfónová. Ďalej k farmaceutický prijateľným soliam patria soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II), (III) a (Illa) vytvorené s anorganickým a organickými zásadami, ako sú zásady alkalických kovov, napríklad sodíka, draslíka a lítia, kovov alkalických zemín, napríklad vápnika a horčíka, ľahkých kovov skupiny IIIA, napríklad hliníka, organické amíny, napríklad primárne, sekundárne a terciáme amíny, ako je napríklad cyklohexylamín, etylamín, pyridín, metylaminoetanol a piperazín. Tieto soli sa pripravujú bežným spôsobom, ktorý pre každého odborníka pracujúceho v danom odbore je bežne známy, napríklad pôsobením vhodnej kyseliny alebo zásady na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), (II), (III) a (Hla). Tieto soli môžu existovať v hydratovej alebo v podstate v bezvodej forme. Výhodnými adičnými soľami kyselín sú soli pripravené s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou a vínnou.
Výraz „stereoizoméry“ predstavuje všeobecný termín pre všetky izoméry jednotlivých molekúl, ktoré sa líšia len v priestorovej orientácii svojich atómov. Tento termín zahrnuje geometrické izoméry (cis/trans) a izoméry zlúčenín s viac ako jedným chirálnym stredom, ktoré nie sú vzájomnými zrkadlovými obrazmi (diastereoméry). Termín „chirálny stred“ sa týka atómu uhlíka, na ktoré sú pripojené štyri rozdielne skupiny. Výraz „enantiomér“, „enantiomérny“ alebo „optický izomér“ sa týka molekuly, ktorá nepredstavuje svoj zrkadlový obraz a je preto opticky aktívny, pričom optický izomér alebo enantiomér otáča rovinu polarizovaného svetla vjednom smere a jej zrkadlový obraz otáča rovinu polarizovaného svetla v opačnom smere. Výraz „racemická zmes“ alebo racemická modifikácia“ sa týka zmesi rovnakých dielov enantiomérov, ktorá nie je opticky aktívna. Tu sa používajú značky (+) a (-) na označenie smeru otáčania roviny polarizovaného svetla zlúčeninou, pričom (+) označuje zlúčeninu, ktorá je pravotočivá a (-) označuje ľavotočivú zlúčeninu.
Výraz „enantiomérnc obohatenie“ znamená prírastok množstva jedného enantioméru v porovnaní so zodpovedajúcim opačným cnantiomérom. Vhodným spôsobom vyjadrenia enantiomérneho obohatenia je poňatie „enantiomérneho prebytku“ alebo „ee“, ktorý je vyjadrený nasledujúcou rovnicou:
E1-E2 ee=------x 100
E1 + E2 v ktorej:
E1 znamená množstvo prvého enantioméru a
E2 je množstvo druhého zodpovedajúceho enantioméru. V prípade, že je napríklad začiatočný pomer obidvoch enantiomérov v reakcii 50 : 50 (racemická zmes) a reakcia vyvolá obohatenie s konečným pomerom 90 ; 10, potom hodnota ee oproti prvému enantioméru je 80 %.
Rôzne sympatomimetické liečivá, ako je napríklad pseudoefedrín, fenylefrín a fenylpropanolamín, sú odborníkmi všeobecne uznávané ako terapeutické činidlá účinné na uvoľnenie nazálnej kongescie, pričom tieto činidlá sa podávajú súbežne s antihistaminikami na uvoľnenie nazálnej kongescie, spojenej s alergickou rinitídou. Tieto sympatomimetické liečivá sú obvykle účinné pri perorálnom podávaní vo forme jednotkových dávok štyrikrát denne, kedy jednotková dávková forma poskytuje okamžité uvoľnenie aktívneho lieku. Napríklad odporúčaná dávka hydrochloridu pseudoefedrínu pre dospelých je 60 miligramov každých 6 hodín (q.i.d.). Navyše jednotková dávková forma môže byť zložená tak, aby zaisťovala postupné uvoľňovanie aktívneho lieku, čím sa umožní podávanie účinnej dennej dávky v menej častých odstupoch. Napríklad odporúčaná dávka hydrochloridu pseudoefedrínu v skladbe s oneskoreným uvoľňovaním môže byť dvakrát denne 120 miligramov (b.i.d.).
Termín „sympatomimetické liečivo“ používaný v opise predmetného vynálezu sa týka sympatomimetických činidiel, ktoré sú terapeuticky účinné na poskytnutie úľavy od nazálnej kongescie u pacientov, ktorý trpia touto chorobou. K týmto činidlám patrí pseudoefedrín, fenylefrín a fenylpropanolamín, pričom však rozsah predmetného vynálezu týmto výpočtom nie je v žiadnom prípade obmedzený. Odborníkom pracujúcim v danom odbore je zrejmé, že tieto sympatomimetické liečivá sa podľa predmetného vynálezu môžu používať ako voľné amíny, alebo ako ich farmaceutický prijateľné soli.
Terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva predstavuje také množstvo, ktoré vyvolá požadovanú dekongestačnú terapeutickú reakciu po orálnom podaní, pričom každý odborník pracujúci v danom odbore môže toto množstvo ľahko stanoviť pomocou bežných techník a pozorovaním výsledkov, získaných za podobných podmienok. Pri stanovení terapeuticky účinného dekongestačného množstva alebo dávky zvažuje ošetrujúci diagnostik rad faktorov, medzi ktoré je možno zahrnúť druh cicavca a jeho veľkosť, vek a všeobecný zdravotný stav, odozvu jednotlivého pacienta, určitú podávanú zlúčeninu, spôsob podávania, charakteristiky biologickej dostupnosti podávaného prípravku, zvolený režim podávania, použitie sprievodných liekov a ďalšie okolnosti, pričom však týmto výpočtom nie je rozsah možných faktorov v žiadnom prípade obmedzený.
Terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva sa mení v rozpätí od asi 1 miligramu do asi 200 miligramov. Výhodné množstvá sa menia v rozpätí od asi 5 miligramov do asi 150 miligramov, pričom najvýhodnejšie je asi 120 miligramov, podávaných dvakrát denne.
Predpokladá sa ako samozrejmé, že terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva je prítomné v zmesi (A). Nosičový bázický materiál zmesi (A) poskytuje oneskorené alebo trvalé uvoľňovanie aktívneho liečiva, zatiaľ čo nosičový bázický materiál zmesi (B) poskytuje okamžité uvoľnenie aktívneho liečiva. V opise predmetného vynálezu používaný výraz „oneskorené uvoľňovanie“ sa týka vlastnosti farmaceutického prostriedku, keď absorpcia a biologická dostupnosť aktívneho lieku sú udržované v schéme časového uvoľňovania tak, aby terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva bolo biologicky dostupné v dlhom časovom intervale. V opise predmetného vynálezu používaný výraz „okamžité uvoľňovanie“ sa týka vlastnosti farmaceutického prostriedku, keď celá dávka aktívneho liečiva je biologicky dostupná bez podstatného časového predĺženia. Jednotková dávka je také množstvo farmaceutického prostriedku, ktorá je individuálne podávaná pacientovi. Navyše pre odborníkov pracujúcich v danom odbore je zrejmé, že farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu sú vhodne využiteľné ako antihistaminiká, antialergické činidlá, bronchodilatátory a prostriedky na liečenie žihľavky.
V opise predmetného vynálezu používaný výraz „pacient“ sa týka teplokrvného živočícha, ako je napríklad cicavec, ktorý potrebuje antihistaminikum, antialergické činidlo, bronchodilatátor alebo potrebuje liečiť žihľavku. Predpokladá sa ako samozrejmé, že do rozsahu termínu „pacient“ patria tiež ľudia, myši, potkany a psi.
V opise predmetného vynálezu používaný termín „celulózové rozpúšťadlo“ zahrnuje mikrokryštalickú celulózu, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PII103, Avicel PI1105 a podobné. Výhodným celulózovým rozpúšťadlom je mikrokryštalická celulóza, Avicel PH101 a Avicel PH102, pričom najvýhodnejším celulózovým rozpúšťadlom je kombinácia Avicelu PH101 a Avicelu PH 102. Zvlášť je výhodné, ak zmes Avicelu PH 101 a Avicelu PH 102 obsahuje asi 12 % Avicelu PH í 01 a asi 88% Avicelu PH 102.
V opise predmetného vynálezu používaný výraz „antiadhézne činidlo“ zahrnuje kyselinu steárovú, cetylalkohol, stearylalkohol, parafín, biely vosk, glycerol, lanolín, mastenec, minerálny olej a podobné. Výhodným antiadhéznym činidlom jc kyselina steárová.
V opise predmetného vynálezu používaný výraz „vhodné dezintegračné činidlo“ zahrnuje sodnú soľ croscarmelozy, crospovidon, kyselinu alginovú, alginát sodný, kyselinu melakrylovú DVB, zosietený PVP, mikrokryštalickú celulózu, polacrilim draselný, sodnú soľ glykolátu škrobu, škrob, predželatínovaný škrob a podobné ďalšie látky. Výhodným dezintegračným činidlom je sodná soľ croscarmelozy.
V opise predmetného vynálezu používaný termín „vhodné mastivo” zahrnuje stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearát zinočnatý, kyselinu steárovú, mastenec, hydrogénovaný rastlinný olej a podobné ďalšie látky. Výhodným mastivom je stearát horečnatý.
V opise predmetného vynálezu používaný výraz „vhodný klzný prostriedok“ zahrnuje oxid kremičitý, mastenec a podobné ďalšie látky. Výhodným kĺznym prostriedkom je oxid kremičitý.
Výraz „mikronizácia“ sa týka spôsobu zväčšovania povrchovej plochy častíc piperidinoalkanolových zlúčenín, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, na hodnotu vyššiu ako asi 1,0 m2/g. Mikronizácia piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) vykoná ľahko každý odborník pracujúci v tomto odbore, napríklad je možné použiť postup opísaný v medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške WO 96/26726 (Ortyl T. a kol.) publikovanej 6. septembra 1996.
Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) až (IHb) majú po mikronizácii povrchovú plochu častíc väčšiu ako asi 1,0 m2/g. Výhodná povrchová plocha častíc po mikronizácii jc v rozpätí od asi 2,0 do asi 10 m2/g, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je táto povrchová plocha častíc po mikronizácii v rozpätí od asi 2,0 až 5 m2/g a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je táto povrchová plocha častíc piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) po mikronizácii asi 2,2 m2/g. Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (Hĺb), ktoré nie sú podrobené mikronizácii, majú povrchovú plochu častíc nižšiu ako asi 1,0 m2/g.
Terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) je také množstvo, ktoré vyvolá požadovanú terapeutickú reakciu (t. j. antihistaminický, antialergický alebo bronchodilatačný účinok, alebo zmenšenie rozsahu alebo odstránenie žihľavky) po perorálnom podaní v režime jednotlivého alebo násobného dávkovania. Toto terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) sa mení v širokom rozpätí od asi 20 miligramov do asi 240 miligramov. Výhodné terapeuticky účinné antihistamínové množstvo dávok piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) bude kolísať od asi 20 miligramov do asi 70 miligramov, pričom najvýhodnejšie je podávať asi 60 mg dvakrát denne. Terapeuticky účinné antihistamínové množstvo môže každý ošetrujúci diagnostik, ako odborník pracujúci v danom odbore ľahko určiť, pričom je možné použiť bežne známe metódy a pozorovania výsledkov, získaných za obdobných okolností, ako bolo uvedené v súvislosti so sympatomimetickými liečivami.
Toto terapeuticky účinné antihistaminínové množstvo piperidinoalkanolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) až (IHb) je prítomné v zmesi (B) farmaceutického prostriedku podľa predmetného vynálezu. Táto zmes (B) poskytuje okamžité uvoľnenie aktívneho liečiva.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je pokiaľ sa týka piperidinoalkanolu v zmesi (B) výhodný podiel asi 60 mg hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-l -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je pokiaľ sa týka sympatomimetického liečiva v zmesi (A) výhodný podiel asi 120 miligramu hydrochloridu pseudoefedrínu.
V opise predmetného vynálezu sa termínom vrstvená tabletka myslí tabletka vyrobená z dvoch alebo viac rozdielnych vrstiev alebo diskrétnych zón granulátu, spoločne zlisovaných, kde jednotlivé vrstvy ležia jedna navrchu druhej. Vrstvené tabletky majú vzhľad sendviča, pričom hrany každej vrstvy alebo pásma sú obnažené. Takéto bežné vrstvené tabletky sa obvykle vyrábajú zlisovaním granulátu látky na predtým zlisovaný granulát. Tento úkon sa môže opakovať, čím sa dosiahne vyrobenie viacvrstvovcj tabletky s viac ako dvoma vrstvami. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je tabletka tvorená dvoma vrstvami, kde jedna vrstva je vyrobená zo zmesi (A) a druhá vrstva zo zmesi (B), čo poskytuje dvojvrstvovú tabletku.
Zmes (A) a zmes (B) farmaceutických kompozícii podľa predmetného vynálezu môžu prípadne obsahovať jeden pomocný farmaceutický prijateľný excipient alebo viac týchto farmaceutický prijateľných excipientov. Tieto exci pienty sú farmaceutický inertné látky, pričom tieto látky sú v danom odbore bežne známe a používané. V opise predmetného vynálezu používaný výraz „inertná látka“ sa týka takých terapeuticky inertných látok, ktoré sú v odbore farmácie dobre známe, pričom tieto látky sa môžu používať jednotlivo alebo v rôznych kombináciách a do rozsahu týchto látok je možné zaradiť napríklad spojivá, rozpúšťadlá, mastivá, kĺzavé látky, sladidlá, dezintegračné látky, farbivá, aromatizačné prísady, antioxidanty, látky podporujúce rozpúšťanie, poťahové látky a podobné a tieto látky sú napríklad uvedené v publikácii: The United States Pharmmacopoeia, XII, 1990 (1989 Thc United States Pharmacopoeial Convention, Inc.), str. 1857 - 1859, ktorá je tu uvedená ako odkazový materiál. Napríklad je možné jednotlivo alebo v rôznych kombináciách používať nasledujúce inertné látky: spojivá, ako je želatína, polyvinylpyrolidón (PVP); predželatínovaný škrob, povidón; rozpúšťadlá, ako je uhličitan vápenatý, laktóza, škrob, mikrokryštalická celulóza a podobné; mastivá, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearát zinočnatý, kyselina steárová, mastenec, hydrogénovaný rastlinný olej a podobné; kĺzavé prísady, ako je oxid kremičitý, mastenec a podobné; dezintegračné látky, ako je kyselina alginová, kyselina metakrylová DVB, zosieťovaný PVP, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ croscarmelozy, crospovidon, polacrilin draselný, sodná soľ glykolátu škrobu, škrob, predželatínovaný škrob a podobné; sladidlá; farbivá; aromatizačné látky; antioxidanfy; a podobné.
Výhodnými kompozíciami podľa predmetného vynálezu sú také kompozície, kde sú spolu s hydrochloridom 4- j 4-[4-(hydroxydifenyl metyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny prítomné celulózové rozpúšťadlo, predželatínovaný škrob, sodná soľ croscarmelozy a stearát horečnatý prítomné vo vrstve na okamžité uvoľňovanie zo zmesi (B) a kde vo vrstve s oneskoreným uvoľňovaním zo zmesi (A) sú prítomné kamaubský vosk, kyselina steárová a koloidný oxid kremičitý spolu s hydrochloridom pseudoefedrínu.
Jednotlivé podiely hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny, celulózového rozpúšťadla, predželatínovaného škrobu, sodné soli croscarmelozy a stearátu horečnatého, ktoré sú vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu kombinované v zmesi (B) sú nasledujúce: od asi 15 % do asi 30 %, od asi 27 % do asi 73 %, od asi 15 % do asi 30 %, od asi 0,25 % do asi 6,00 % a od asi 0,25 % do asi 2,00 %, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia od asi 16 % do asi 24 %, od asi 43 % do asi 67 %, od asi 15 % do asi 24 %, od asi 3,20 % do asi 4,80 % a od asi 0,50 % do asi 1,00 %, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku, najvýhodnejšie asi 17,09 %, asi 61,67 %, asi 17,09 %, asi 3,42 % a si 0,75 %.
Jednotlivé podiely hydrochloridu pseudoefedrínu, karnabuského vosku, vločiek kyseliny steárovej a koloidného oxidu kremičitého, ktoré sú vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu kombinované v zmesi (A) sú nasledujúce: od asi 18 % do asi 39 %, od asi 59 % do asi 81 %, od asi 0,25 % do asi 2,00 % a od asi 0,00 % do asi 3 %, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia od asi 25 % do asi 33 %, od asi 66 % do asi 74 %, od asi 0,50 % do asi 1,50 % a od 0,00 % do asi 0,75 %, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia asi 28,17 %, asi 70,42 %, asi 1,15% a asi 0,25%.
Piperidinoalkanolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) až (Illb) každý odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraví, napríklad je možné použiť technológie a postupy opísané v patentoch Spojených štátov amerických č. 3 878 217, 4 254 129 a 4 285 957, ktoré sú tu uvedené ako odkazový materiál a podľa medzinárodnej patentovej prihlášky (PCT/US93/02103, publikované 28. októbra 1993, zverejnenej patentovej prihlášky WO 93/21156, medzinárodnej prihlášky PCT/US94/06982, publikované 5. januára 1995, medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky WO 95/31437 a medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky WO 95/31437, publikované 23. novembra 1995.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Jednotlivé zložky farmaceutického prostriedku podľa predmetného vynálezu sa spoja do dvojvrstvovej tabletky na perorálne podávanie, pričom sa použijú bežné postupy a praktické znalosti dobre známe odborníkom pracujúcim v danom odbore a obvyklé formulácie a výrobné technológie, ktoré sú napríklad opísané v nasledujúcich príkladoch. Nasledujúce príklady bližším spôsobom objasňujú podstatu riešenia podľa vynálezu, pričom tieto príklady sú len ilustrativne a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Zlúčeniny a východiskové materiály sú každému odborníkovi v danom odbore bežne dostupné. Tu používané nasledujúce výrazy majú tento význam:
„rsď‘ sa týka percent vzťahujúcich sa ku smerodajnej odchýlke;
„kg“ znamená kilogramy;
„g“ znamená gramy;
„mg“ znamená miligramy;
„pg“ znamená mikrogramy;
„m2/g“ znamená štvorcové metre na gram, čo je bežne používaná jednotka pri meraní povrchovej plochy častíc; „mmol“ znamená milimóly;
„1“ znamená litre;
„ml“ znamená mililitre; „pl“ znamená mikrolitre; „cm“ znamená centimetre; „M“ znamená moláme; „mM“ znamená milimoláme; „pM“ znamená mikromolárne; „nM“ znamená nanomolárne; „eq“ znamená ekvivalenty; „N“ znamená normálne;
„ppm“ znamená diely na milión dielov;
„°C“ znamená stupne Celzia;
„F“ znamená stupne Fahrenheita „mm Hg“ znamená milimetre ortuťového stĺpca (1 mm = = 133,32 Pa);
„kPa“ znamená kilopascaly;
„psi“ znamená libry na štvorcovú stopu (1 psi = 6,895 kPa); „bp“ znamená teplotu varu;
„mp“ znamená teplotu topenia;
„dec“ znamená rozklad (alebo za rozkladu);
„HPLC“ znamená vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu;
„RPM“ znamená otáčky za minútu;
„hr“ znamená hodiny; „min“ znamená minúty; „Kp“ znamená kilopondy a „sec“ znamená sekundy.
Príklad 1
Tabuľka - Zloženie dvojvrstvovej tabletky
Zložka Hmotnosť (mgrtabieta)
Vrsľva $ okamžitým uvoľňovaním
Piperidinoalkanol1 60.00
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH101) 26.00
Predželatínovaný škrob 60,00
Mikrokryštalická celulóza 190,5
Sodná sof croscarmelozy 12.00
Zložka Hmotnosť (mg/tableta)
Stearát horečnatý 2,633
Čistená voda? (60,00)
Celková hmotnosť vrstvy 351,1
Vrstve s oneskoreným uvoľňovaním
Sympatikomimetické liečivo3 120.0
Karnaubský vosk 300.0
Vločky kyseliny steárovej 4,899
Koloidný oxid kremičitý 1,065
Celková hmotnosť vrstvy 426,0
Celková hmotnosť jadra tablety 777.1
Suspenzia vodného povlaku
OPADRY” YS-1-7006 23.31
Čistená voda*5 (170,9}
Celková hmotnosť potiahnutej tablety 800,4
'Hydrochlorid 4- {4-[4-(hydroxydifenylmctyl)-l -piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny ‘Odstráni sa počas spracovania. Množstvo vody sa môže meniť počas spracovania, ak je žiaduce docieliť požadované vlastnosti granulátu.
‘Hydrochlorid pseudoefedrínu
Poloprevádzkový postup, použitý na výrobu dvojvrstvových tabliet
Postup výroby dvojvrstvových tabliet v poloprevádzkovom meradle je možné stručne zhrnúť nasledujúcim spôsobom. Granulovaný hydrochlorid pseudoefedrínu sa vyrobí pridaním hydrochloridu pseudoefedrínu do roztavenej zmesi kamaubského vosku a kyseliny steárovej za miešania. Kvapalná vosková zmes sa naliala na misy vo vrstve a ponechala sa stuhnúť až do okamihu, keď vosk ochladol. Stuhnutý vosk sa potom rozomieľal a miešal sa s koloidným oxidom kremičitým v miešačke. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa vyrobil pomocou vysoko výkonného granulátora. Granulát sa sušil vo fluidnej sušiarni a rozomlel. Ďalej sa pridali zložky konečnej zmesi a výsledná zmes sa miešala v bubnovej miešačke. Dvojvrstvové tabletky sa lisovali na lise na dvojvrstvové tabletky, pričom sa ako prvá vrstva lisoval granulát s hydrochloridom pseudoefedrínu a konečná zmes s hydrochloridom 4-}4-[4-(hydroxydífenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny' sa lisovala ako druhá alebo vrchná vrstva. Zlisované tabletky sa potom poťahovali filmom číreho povlaku v zariadení Accela-Cota. Celkový čas spracovania na výrobu filmom potiahnutých tabliet v poloprevádzkovej dávke 130 000 tabliet bol približne 33 hodín.
Granulát hydrochloridu pseudoefedrínu
Množstvá zložiek, použitých na výrobu granulátu pseudoefedrínu (veľkosť dávky 80 kg), sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 2. Karnaubský vosk sa za stáleho miešania roztavil pri teplote približne 85 - 90 °C v nehrdzavejúcej nádrži Hamilton s objemom 378,5 litrov s horúcovodným plášťom. Teplota vodného plášťa sa nastavila na asi 100 °C. Po roztavení celého podielu kamaubského vosku sa pridali vločky kyseliny steárovej a nechali sa roztaviť. Hydrochlorid pseudoefedrínu sa preoseje cez sito 30 mesh pomocou oscilačného granulátora Stokes. Preosiaty hydrochlorid pseudoefedrínu sa pomaly pridal do roztaveného vosku za stáleho miešania pomocou vrtuľového miešadla typu Lightnin. Teplota taveniny počas pridávania hydrochloridu pseudoefedrínu sa udržovala približne na 90 °C. Po pridaní všetkého preosiateho hydrochloridu pseudoefedrínu sa teplota zvýšila na 92 °C a obsah sa kontinuálne premiešaval počas 10 minút. Približný čas na spracovanie suspenzie hydrochloridu pseudoefedrínu v tekutom vosku bol 5 hodín.
Suspenzia hydrochloridu pseudoefedrínu v tekutom vosku sa potom vyliala na nerezové misky do hrúbky asi 6,35 rnm, na čo bola ponechaná pri teplote miestnosti približne 2 hodiny pokiaľ nestuhla a na dotyk nevychladla. Stuhnutá vosková matrica hydrochloridu pseudoefedrínu sa skladovala v bubnoch vyložených polyetylénom pri teplote miestnosti počas najmenej 12 hodín pred mletím, aby sa zaistilo dostatočné vychladenie matrice.
Stuhnutý vosk sa rozomieľal pri 2500 otáčkach za minútu na mlyne Fitzmill, vybaveným sitom s vyvŕtanými otvormi #0065 s nožmi orientovanými dopredným spôsobom. Mletý granulát hydrochloridu pseudoefedrínu sa pridal do zberného bubna miešačky s objemom 200 litrov. Potrebné množstvo koloidného oxidu kremičitého sa preosialo ručným sitom 20 mesh, na čo sa tento podiel pridal do nádrže 200 litrovej bubnovej miešačky. Zložky sa v bubne miešali počas 70 otáčok (počet) pri 18 otáčkach za minútu pomocou bubnovej miešačky C.MS. Konečná zmes sa skladovala v bubnoch vyložených polyetylénom tak dlho, dokiaľ nebola získaná zmes potrebná na lisovanie. Približný čas práce pre kroky pletia a miešania bol 1 hodina.
Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenyimetyl)-l-pi per id in yi] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a konečná zmes
V nasledujúcej tabuľke 3 sú uvedené zložky a množstvá, použité na výrobu granulátu hydrochloridu 4-(4-(4-(hydroxydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a konečnej zmesi. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa pripravil pomocou miešačky a granulátora s vysokým strihom Tielder PMA 300 litrov. Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny, sodná soľ croscarmelozy, predželatínovaný škrob a mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101) sa vložili do vane miešačky a tento podiel sa potom miešal za sucha pri nastavení otáčok obežného kolesa na 110 otáčok za minútu a s vypnutým sekacím nožom. Potom sa k suchej zmesi pridala čistená voda rýchlosťou 5,7 kg/minúta pri rýchlosti obežného kolesa 110 otáčok za minútu a so sekacím nožom s 3600 otáčkami za minútu. Granulát sa miešal po dokončenom pridávaní vody počas 30 sekúnd.
Granulát sa rozdelil na dve približne rovnaké časti, ktoré sa sušili ako dve čiastkové dávky v sušiarni s fluidným lôžkom Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30. Teplota vstupného vzduchu sa udržovala na 80 °C a rosná teplota sa nastavila na 9 °C. Prietok prevádzkového vzduchu sa na začiatku nastavil na 1050 m3/hodinu a postupne sa časy sušenia znižovali na 550 m3/hodinu. Granulát sa sušil na obsah vlhkosti 2 - 3 %, čo sa stanovilo prístrojom Computrac, nastaveným na teplotu 125 °C. Konečná teplota produktu bola približne 65 °C a čas sušenia bol asi 160 minút celkového času sušenia. Konečný obsah vlhkosti sušeného granulátu bol približne 2,5 %.
Každá čiastková vsádzka granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)- 1-piperidinyl]- 1-hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa rozomieľala oddelene na súprave Fitzmill so sitom s vyvŕtanými otvormi 1532-0050, nastavené na strednú rýchlosť s nožmi v polohe dopredu. Obidve čiastkové dávky granulátu sa spolu premiešavali počas 3 minút v miešačke Patterson kelly V-Blender s objemom 4,6 litrov. Rozomletá zmes sa skladovala v bubnoch vyložených polyetylénom až do záverečného miešania. Približný čas spracovania v krokoch mletia a miešania granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -p iperidinyl ] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny bol 8 hodín.
Zloženie konečnej zmesi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny je uvedené v nasledujúcej tabuľke 3. Konečná zmes hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl] -1 -hydroxybutyl) -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa vyrobila pomocou bubnovej miešačky s objemom 200 litrov. Do bubna miešačky sa dávkovala mikrokryštalická celulóza (Avicel PH102), sodná soľ croscarmelozy a mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-pipcridinyl]-l-hydroxybutylJ-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny. Zložky sa miešali počas 140 otáčok (počet) pri 18 otáčkach za minútu. Stearát horečnatý sa preosial ručným sitom 30 mesh a tento podiel bol potom pridaný do bubna s objemom 200 litrov a miešaný počas 70 otáčok pri 18 otáčkach za minútu. Konečná zmes sa skladovala v bubnoch vyložených polyetylénom až do lisovania. Približný čas spracovania na konečnú zmes bol 0,5 hodiny.
Lisovanie dvojvrstvovej tabletky
Dávka dvojvrstvových tabliet sa vyrobila na lise 35 Station Manesty BB4 Bilayer Rotary Tablet Press. Tabletky boli lisované pomocou štandardného konkávneho nástroja tvaru kapsuly s rozmermi 7,9 mm x 19,05 mm. Veľkosť vsádzky predstavovala 180 000 tabliet vyrobených zo 76,7 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu a 63,2 kg konečnej zmesi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenyImetyl)-1 -piperid iny I ] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny. Priemerná rýchlosť lisovania bola približne 640 tabliet za minútu. Celkový čas lisovania bol približne 5 hodín.
Granulát hydrochloridu pseudoefedrínu sa lisoval ako prvá vrstva, pričom cieľová hmotnosť bola 426 mg v tabletke. Cieľová priemerná tvrdosť tabletky (Key Hardness Tester, tabletka skúšaná na šírku) pre vrstvu pseudoefedrínu predstavovala asi 8 kp. Druhá vrstva, ktorá bola tvorená konečnou zmesou hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny, bola aplikovaná na prvú vrstvu do celkovej cieľovej hmotnosti tabletky 777,1 mg (čo je ekvivalentné 351,1 mg/tabletka konečnej zmesi hydrochloridu 4-{4
-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]- 1-hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny). Dvojvrstvová tabletka bola lisovaná na cieľovú tvrdosť asi 20 kp (Key Hardness Tester, tabletka skúšaná na dĺžku).
Potiahnutie
Lisované dvojvrstvové tabletky boli potiahnuté v bubne Accela-Cota s priemerom 1219,2 mm (101,0 kg nepotiahnutých tabliet, približne 130 000 tabliet) pomocou dvoch striekacích pištolí pri rýchlosti misy 10,5 otáčok/minúta. Tabletky sa potiahnu poťahovacím roztokom s koncentráciou 12 % hmotnostných číreho povlaku OPADRY® YS-1-7006, ktorý obsahoval hydroxypropylmetylcelulózu a polyetylénglykol. Poťahovacia suspenzia sa pred použitím filtrovala cez sito 60 mesh. Tabletky sa potiahli s použitím 25,25 kg poťahovacieho roztoku. Tabletky sa potiahli pri teplote výstupného vzduchu približne 41 °C pri rozsahu od 39,6 do 41,9 °C. Teplota vstupného vzduchu bola všeobecne v rozpätí 55-61 °C, pričom bol použitý prietok dodávaného vzduchu 1564 - 1656 litrov za minútu. Rýchlosť prítoku poťahovacieho roztoku začínala množstvom približne 230 g/minúta a periodicky sa zvyšovala do dosiahnutia konečnej rýchlosti prostriedku približne 390 g/minúta. Počas rozstrekovania poťahovacieho roztoku sa použil rozprašovací tlak 0,35 kPa. Celkový čas poťahovania predstavoval približne 1,5 hodiny.
Tabuľka 2 - Zloženie poloprevádzkovej zmesi granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu
Zložka Množstvo (mg/g) Množstva (kgľdávka 8C kg)
Hydrochlorid pseudoefedrínu 281,7 22,54
Karnauhský vosk 704.3 56.34
Vločky kyseliny steárovej 11,50 0,920
Koloidný oxid kremičitý 2,50 0,200
Tabuľka 3 - Zloženie konečnej poloprevádzkovej zmesi piperidinoalkanolu1
Zložke Množstvo (mg/g) Množstvo (kg/dávka 55 kg)
**· Granulát piperidinoalkanolu 438,5 25,51
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 542,5 35,26
Sodná soľ croscarmelozy 11,40 0,741
Stearát horečnatý 7,5 0,4875
*** Granulát piperainoa'kanolL
Zložka Množstvo (mg/g) Množstvo (kg/60 kg granúl)
Substancia liečiva1 piperidinoalkanolu 389,6 23,38
Sodná soľ croscarmelozy 51,95 3,117
Predželatlnovaný Škrob 389,6 23,38
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH102) 188,8 10,13
Čistená voda USP2 389,6 23,38
'Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenyimetyl)-l -piperidinyl]- 1 -hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny). 2Voda sa počas spracovania odstráni a neobjavuje sa v konečnom produkte. Množstvo vody sa môže meniť, aby sa dosiahol vhodný granulát.
Priemyselný postup použitý na výrobu dvojvrstvových tabliet
Postup výroby dvojvrstvových tabliet je možné zhrnúť nasledujúcim spôsobom. Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu sa vyrobil pridaním hydrochloridu pseudoefedrínu do roztaveného karnaubského vosku za miešania. Kvapalná vosková zmes sa čerpala nehrdzavejúcim potrubím vytvárajúcim kvapky (jednotka Rotoform®) na otáčajúci sa chladený nehrdzavejúci pás. Stuhnuté kvapky vosku (pastilky) sa odoberali na konci otáčajúceho sa pásu. Pastilky sa potom rozomieľali a miešali s koloidným oxidom kremičitým v bubnovej miešačke. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-l -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa vyrobil pomocou vysoko účinného granulátora. Granulát sa sušil v sušiarni s fluidným lôžkom, na čo bol rozomletý. V ďalšom postupe sa pridali zložky konečnej zmesi a celkový obsah bol zmiešaný v bubnovej miešačke. Dvojvrstvové tabletky sa lisovali na tabletkovacom lise na výrobu dvojvrstvových tabliet, pričom sa granulát hydrochloridu pseudoefedrínu lisoval ako prvá vrstva a konečná zmes hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinylj-l -hydroxybutyl J -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa zlisovala ako druhá, teda horná vrstva. Lisované tabletky sa potom potiahli filmom číreho povlaku v zariadení Accela-Cota. Celkový čas potrebný na výrobu tabliet potiahnutých filmom bol približne 50 hodín na priemyslovú dávku 1 374 000 tabliet.
Granulát hydrochloridu pseudoefedrínu
Jednotlivé množstvá zložiek používaných na výrobu granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu (veľkosť dávky 600 kg) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4. Za stáleho miešania bol roztavený karnaubský vosk pri teplote asi 85 až 90 “C v nehrdzavejúcej nádrži s vodným plášťom s objemom 1137 litrov. Teplota vody v plášti bola nastavená na asi 120 °C. Po roztavení celého podielu karnaubského vosku boli pridané vločky kyseliny steárovej, ktoré sa nechali roztaviť. Hydrochlorid pseudoefedrínu bol preosiaty cez sito 30 mesh v zariadení Stokes Oscillating Granulator (model 43-6). Preosiaty hydrochlorid pseudoefedrínu bol pomaly pridávaný do taveniny vosku za stáleho miešania pomocou vrtuľovej miešačky (Scw-Eurodrivc mixér). Počas pridávania hydrochloridu pseudoefedrínu bola teplota taveniny udržovaná približne na 92 °C. Potom čo bol k roztavenému vosku pridaný celý podiel preosiateho hydrochloridu pseudoefedrínu bola teplota zvýšená na 95 °C a výsledný podiel bol stále miešaný najmenej počas 20 minút, pričom v miešaní sa pokračovalo až do kroku tuhnutia vosku a počas kroku tuhnutia sa teplota udržovala na 95 °C. Približný čas na výrobu suspenzie hydrochloridu pseudoefedrínu a kvapalného vosku bol 6 hodín.
Suspenzia hydrochloridu pseudoefedrínu v tekutom vosku bola čerpaná pomocou objemového čerpadla s horúcovodným plášťom (Wauakasha Model 6) nehrdzavejúcim potrubím s horúcovodným plášťom (110 °C) 9,5 mm (vnútorný priemer) do nehrdzavejúcej rúrky, vytvárajúcej kvapky (Sandvik Rotoform® 3000, Model LV). Na ochranu Rotoformu® bolo do potrubia s tekutou voskovou suspenziou vložené sito 20 mesh. Rotoform® má vŕtanie puzdra 2 mm, rozstup puzdra 8 mm, trojuholníkovú geometriu odstupu puzdra a šírku štrbiny tyče 6 mm. Rotoform® bol vyhrievaný vodou s teplotou 110 °C prostredníctvom pevného telesa valcového statora, ktorý má vybranie 25,4 mm na prietok vosku jeho celým telesom.
Otáčavá jednotka Rotoformu® bola umiestnená nad otáčavým nehrdzavejúcim chladeným pásom Sandvik tak, aby kvapky tekutej voskovej zmesi dopadali na pohyblivý pás. Pás bol chladený vodou, rozstrekovanou zo spodnej strany pásu. Chladený nehrdzavejúci pás bol široký 813 mm a mal chladiace pásmo dlhé 731,5 cm. Čelná kladka na páse bola ohrievaná na 65 °C. Jednotka Rotoform® bola 2133,6 cm/min„ pričom súčasne bola použitá chladiaca voda s teplotou 15 °C. Suspenzia hydrochloridu pseudoefedrínu v tekutom vosku bola čerpaná rýchlosťou približne 5 kg/minúta na pás. Stuhnuté kvapky vosku (pastilky) s priemerom približne 5 mm boli snímané na konci z otáčavého pásu pri teplote približne 20 °C. Stuhnuté voskové pastilky boli mleté pri 3000 ot/minútu, pričom bolo použité mlecie zariadenie Fitzpatrick DAS06 s nožmi orientovanými dopredu, vybaveným sitom s vŕtanými dierami 0065. Približná pracovný čas pre stuhnutie vosku a mletie bol 3 hodiny.
Mletý granulát hydrochloridu pseudoefedrínu bol potom dávkovaný do bubnovej miešačky In-Bin Blending Tote (Gallay) s objemom 1800 litrov. Koloidný oxid kremičitý bol preosiaty ručným sitom 20 rnesh a potom bol pridaný do uvedeného Tote bubna s objemom 1800 litrov. Obsah bubna bol miešaný počas 140 otáčok (počet) pri 14 otáčkach/minúta v miešačke CMS In-Bin Blender. Konečná zmes bola skladovaná v bubne miešačky do potreby lisovania na tabletky. Približný čas spracovania zmesi granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu bol 1 hodina.
Granulát a konečná zmes hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydi fenyl metyl)-! -piperidinvl]-l -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny.
V nasledujúcej tabuľke č. 5 sú uvedené prídavky a ich množstvá použité pri výrobe granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinylj-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a konečné zmesi. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1 -hydroxybutyl | -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny bol pripravený pomocou miešačky/granulátora Fielder PMA 800 litrov s vysokým strihom. Hydrochlorid 4-{4-|4-(hydroxydi fenylmetyl)-!-piperidinylj-1-hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny, sodná soľ croscarmelozy, predželatínovaný škrob a mikrokryštalická celulóza (Avicel PH102) boli vložené do misy a miešané za sucha počas 5 minút s obežným kolesom nastaveným na 116 otáčok/minúta a s vypnutou sekačkou. Potom sa k suchej zmesi pridala čistená voda rýchlosťou 15 kg/minúta pri rýchlosti obežného kolesa nastavené na 116 otáčok/minútu a so sekačkou s 1800 otáčkami/minúta. Po pridaní vody sa granulát miešal celkom 6 minút od začiatku pridávania vody. Rýchlosť sekačky sa zvýšila na 2800 otáčok/minútu pri 116 otáčkach/minútu obežného kolesa, na čo sa granulát miešal ďalších 60 sekúnd a potom sa vyprázdnil z granulátora do misy sušičky produktu pracujúceho s fluidným lôžkom.
Granulát sa sušil v sušiarni Glalt Fluid Bed Drier GPCG 300. Teplota vstupného vzduchu sa udržovala na 80 CC a rosná teplota bola nastavená na 9 °C. Prietok sušiaceho vzduchu sa nastavil na začiatku na 3800 m'/hodinu, pričom postupne sa znižoval počas sušenia na 2900 m’/hodinu. Granulát sa sušil do obsahu vlhkosti 2-4 %, čo bolo stanovené pomocou prístroja Computrac, nastaveného na teplotu 115 °C. Teplota produktu na konci procesu bola približne 66 °C a čas sušenia bol približne 100 minút celkového času sušenia. Konečný obsah vlhkosti usušeného granulátu bol približne 3,0 %. Usušený granulát hydrochlo ridu 4- {4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa rozomieľal pomocou mlyna Fitzmill cez sito s vŕtanými otvormi 1532-0050 pri strednej rýchlosti s nožmi orientovanými v polohe vpred. Granulát sa rozomlel do nádržky bubnovej miešačky In-Bin Blending Tote s objemom 1800 litrov (Gallay). Približný čas spracovania granulátu hydrochloridu 4- (4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny vrátane kroku mletia bol 5 hodín.
Zloženie konečnej zmesi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl] -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny je uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 4. mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) a sodná soľ croscarmelozy (Ac-DI-Soľ) sa pridali do bubna, ktorý obsahoval mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny. Obsah sa miešal počas 140 otáčok (počet) pri 14 otáčkach/minútu vCMS In-Bin-Blenderu. Stearát horečnatý bol preosievaný ručným sitom 30 mesh a pridaný do uvedeného Tote bubna s objemom 1800 litrov a obsah sa miešal počas 70 otáčok pri 14 otáčkach/minútu v CMS In-Bin Blendere. Konečná zmes sa uchovala v bubne miešačky až do okamihu lisovania na tabletky. Približný čas spracovania konečnej zmesi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny bol 1 hodina.
Lisovanie dvojvrstvových tabliet
Dávka dvojvrstvových tabliet sa vyrobila na lise 51 Station Hata Bilayer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U. Tabletky sa lisovali štandardným konkávnym nástrojom tvaru kapsuly s rozmermi 7,9 mm x 19 mm. Veľkosť dávky predstavovala 1 374 000 tabliet, vyrobených z 585,3 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu a 482,4 kg konečnej zmesi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl] -a, a-dimctylbenzénoctovej kyseliny. Priemerná rýchlosť lisu bola približne 1200 tabliet za minútu. Celkový čas na lisovanie predstavoval približne 19 hodín. Granulát hydrochloridu pseudoefedrínu a konečná zmes hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1-hydroxybutyl }-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa pridávali do lisu z bubnov miešačiek použitých na miešanie pomocou sklápačky Gallay.
Granulát hydrochloridu pseudoefedrínu sa lisoval do prvej vrstvy do cieľovej hmotnosti 426 mg na tabletku. Podávač prášku granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu bol nastavený na 75 %. Cieľová hrúbka vrstvy hydrochloridu pseudoefedrínu bola 4,11 mm pri priemernej tvrdosti tabletky asi 8 kp (Key Hardness Tester, tabletka skúšaná na šírku). Druhá vrstva, ktorá bola tvorená konečnou zmesou hydrochloridu 4- {4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny sa aplikovala na prvú vrstvu do celkovej cieľovej hmotnosti tabletky 777,1 mg (čo je ekvivalentné 351,1 mg konečnej zmesi 4- {4-[4-(hydroxydifenvlmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny. Podávač prášku konečnej zmesi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidmyl]-l -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny bol nastavený na výkon 100 %. Dvojvrstvová tabletka sa lisovala do cieľovej hrúbky 6,1 milimetra pri priemernej tvrdosti 20 kp (Key Ilardness Tester, tabletka testovaná na dĺžku).
Potiahnutie
Lisované dvojvrstvové tabletky sa poťahovali v prístroji Accela-Cota s priemerom 121,9 cm použitím 10 čiastkových dávok s približne 106,8 kg potiahnutých tabliet (približne 137 400 tabliet) pomocou systému troch striekacích pištolí pri rýchlosti misy 11 otáčok/minútu. Tabletky sa poťahovali poťahovacím roztokom s koncentráciou 12 % hmotnostných číreho povlaku OPADRY*YS-1-7006, ktorý obsahoval hydroxypropylmetylcelulózu a polyetylénglykol. Tabletky sa poťahovali 26,7 kg poťahovacieho roztoku. Tabletky sa poťahovali pri teplote výstupného vzduchu približne 41 °C pričom teplotné rozpätie bolo asi 39,0 až 41,0 °C. Teplota vstupného vzduchu bola všeobecne v rozpätí od 55 do 62 °C, pričom v tejto fáze bolo použité dodávané množstvo vstupného vzduchu v rozpätí od 1579,3 do 1765,1 litrov za minútu. Rýchlosť prítoku poťahovacieho roztoku začínala približne 250 g/minútu a periodicky sa zvyšovala do konečného prítoku 375 až 400 g/minútu. Počas postrekovania poťahovacím roztokom sa použil tlak rozstrekovacieho vzduchu 0,42 kPa (60 psi). Celkový čas poťahovania čiastkovej dávky predstavoval 1,5 hodiny. Čas spracovania 10 čiastkových dávok predstavoval 15 hodín.
Tabuľka 4 - Zloženie granulátu hydrochloridu pseudoefedrínu a vosku v priemyselnom meradle.
Zložka Množstvo (mg/g) Množstvo (kg/dávka 600 kg)
Hydrochlorid pseudoefedrínu 281,7 169,0
Kamaubský vosk 704,3 422,6
Vločky kyseliny steárovej 11,50 6,9
Ko'oidrý oxid kremičitý 2,50 1.5
Tabuľka 5 - Zloženie konečnej zmesi piperidinoalkanolu’ v priemyslovom meradle
Zložka Množstvo (mg/g) Množstvo (kg/dávka zmesi 482,8 kg)
· Granulát piperidinoalkanolu 438,6 211,8
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) 542,5 261,9
Sodná soľ croscarmelozy 11,40 5,504
Stearát horečnatý 7,5 3,621
*** Granulát piperidinoalkanolu1
Zložka Množstvo (mg/g) Množstvo (kg/211,3 kg granúl)
Substancia liečiva1 piperidinoakanolu 389,6 82,52
sodná soľ croscarmelozy 51,95 11,00
Predželatinovaný škrob 389,6 82.52
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101) 168,8 35,75
čistená voda USP^ 390,0 82,60
'Hydrochlorid 4- (4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny 2Voda sa počas spracovania odstráni a neobjavuje sa v konečnom produkte. Množstvo vody sa môže meniť, aby sa dosiahol vhodný granulát.
Spôsob stanovenia homogénnosti obsahu
Homogénnosť (alebo rovnomernosť) obsahu môže stanoviť každý odborník pracujúci v danom odbore pomocou bežne známych technik a spôsobov. Napríklad je možné použiť izokratickú HPLC metódu, pri ktorej sa používa kolóna so silne zásaditým iónomeničom Alltech Adsorbosphere XL SCX 5 μιη (50 mm x vnútorný priemer 4,6 mm) v kombinácii so sériovo zaradenou kolónou s reverznou fázou Zorbax SB-Phenyl, 5 pm (250 mm x vnútorný priemer 4,6 mm). Mobilná fáza tvorená metanolom a pufrom v objemovom pomere 65 : 35 (0,050 M octan sodný a 0,075 M sodná soľ kyseliny 1-oktánsulfónovej, pH = 4,60, úprava kyselinou octovou) sa kolónou čerpá prietokom 1,5 mililitra/minútu. Teplota kolóny sa udržuje na 35 °C. Štandardy a vzorky sa nastrekujú do kolóny v objeme 20 pl s následnou detekciou v U V svetle pri 215 nm.
Desať vzoriek jednotlivých tabliet sa pripraví takto. Jedna tabletka sa vloží od odmemej bank)' 100 ml a pridá sa 60,0 ml metanolu. Banka sa zazátkuje a pretrepáva sa 60 minút veľkou rýchlosťou na mechanickej trepačke. Po uplynutí tohto času trepania sa banka vloží do ultrazvukového ohrievacieho kúpeľa a pôsobí sa na ňu ultrazvukom pri 40 °C počas 60 minút. Počas týchto 60 minút ultrazvukového pôsobenia sa banka každých 15 minút ručne silne pretrepáva, aby sa napomohlo rozpadnutiu tabliet. Po začiatočnom čase 60 minút pôsobenia ultrazvuku sa do banky pridá 35 ml pufra (0,050 M roztok octanu sodného a 0,075 M roztok sodnej soli kyseliny 1-oktánsulfónovej, pH = = 4,60, úprava kyselinou octovou), zamieša sa a potom sa vloží do ultrazvukového ohrievacieho kúpeľa na druhú dobu spracovania, pri ktorej sa pôsobí ultrazvukom pri teplote 40 °C počas 60 minút. Počas tohto druhého obdobia pôsobenia ultrazvukom počas 60 minút sa banka každých 15 minút ručne silne pretrepáva, aby sa napomohlo rozpadnutiu tabliet. Po tomto druhom intervale pôsobenie ultrazvukom sa banka z ultrazvukového prístroja vyberie a ponechá ochladiť na teplotu miestnosti. Po dosiahnutí teploty miestnosti sa banka pretrepáva a premiešava, potom sa väčšina plávajúcich excipientov odleje do odpadovej nádoby. Približne 6 až 8 mililitrov zostávajúceho roztoku vzorky sa prefiltruje do malej nádobky cez filtračný papier Whatman GD/X 0,45 pm, čo poskytne roztok vzorky L Odmernou pipetou sa 4,0 ml roztoku vzorky 1 odpipetuje do odmernej banky na 50 ml, zriedi sa po rysku mobilnou fázou, čo poskytne roztok vzorky II a nastriekne sa do systému HPLC. Stanoví sa plocha píkov na hydrochlorid pseudoefedrínu a 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a pre každú aktívnu látku sa vypočítajú percentá štítkového údaja.
Tabuľka 6 - Homogénnosť obsahu nepotiahnutej dvojvrstvovej tabletky počas spracovania; rovnomernosť obsahu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenyl-metyl)-l-piperidinyl] -1 -hydroxybutyl J -α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny, n= 10
Časy vzorkovania počas lisovania Priemer Štítkového údaja v % rsd Rozpätie štítkového údaja v%
Začiatok 100.6 2.0 98,1 až 103,1
1 hodina 101,5 3.5 95,5 až 106,0
3 hodiny 100.1 2.5 98,2 až 103,2
4 hodiny 100,0 3,2 96,5 až 105,2
5 hodJkoniec 91,9 2.9 95 4 až 104,4
Tabuľka 7 - Homogénnosť obsahu nepotiahnutej dvojvrstvovej tabletky počas spracovania; rovnomernosť obsahu hydrochloridu pseudoefedrínu, n = 10
Časy vzorkovania počas lisovania Priemer štítkového údaja v % rsd Rozpätie štítkového údaja v%
Začiatok 101,8 1,1 100,1 až 103,3
1 hodina 100,8 1,8 98,7 až 104,B
3 hodiny 100,6 1.0 99,5 až 102,4
4 hodiny wo.o 3.7 96,5 až 109,7
5 hod/koniec 102,6 1,1 100,5 až 104,6
Tabuľky 6 a 7 ukazujú homogénnosť obsahu hydrochloridu 4- {4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidiny I]-1 -hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a prípadne hydrochloridu pseudoefedrínu. Dobrá homogenita (alebo rovnomernosť) obsahu zaisťuje, že každá tabletka obsahuje určené množstvo liečivej látky s malými odchýlkami medzi tabletkami pokiaľ sa týka dávky tejto liečivej látky. Aby sa ustanovila dobrá rovnomernosť obsahu, určuje norma The United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopoeial Convention, Inc. Rockvilli, MD, strana 1838, odchýlku menšiu ako 6 % alebo tomu rovnú tejto hodnote a všetky jednotlivé tabletky musia byť v rozpätí od 85,0 % do 115,0 % štítkového údaja pre vzorku 10 tabliet. Ako bolo uvedené, súčasný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá má dobrú rovnomernosť obsahu, pričom najväčšie kolísanie pozorované pri hydrochloride 4- {4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinylj-1 -hydroxybutyl}-a,a-dimetylbenzén-octovej kyseliny predstavovalo 3,5 % rsd pri jednohodinovej vzorke a pri hydrochloride pseudoefedrínu predstavovalo 3,7 % rsd pri trojhodinovej vzorke.
Spôsob rozpúšťania
Profily rozpúšťania môže stanoviť každý odborník pracujúci v danom odbore pomocou bežne známych technik a postupov. Napríklad je možné testovanie rozpúšťania vykonať v 900 ml 0,001 N HCI (pH = 3), udržované na 37 °C pomocou metódy s miešadlom USP (Apparatus 2, pozri príklad Remingtnon s Pharmaceutical Services, Mack Publishing Company, (1990), Eighteenth Edition, strany 595 - 596) pri rýchlosti otáčania 50 otáčok/minúta. Alikvotné podiely zo všetkých testov na rozpúšťanie sa zhromaždia a filtrujú cez polyetylénový vzorkovací filter 45 pm v intervaloch vzorkovania 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 a 720 minút. Každý alikvotný podiel zo vzorky rozpúšťania sa analyzuje použitím izokratickej HPLC metódy v kolóne naplnenej silne zásaditým katiónomeničom Whatman Partisil 10SCX (250 mm x vnútorný priemer 4,6 mm). Mobilná fáza, tvorená roztokom acetonitrilu a pufra (0,05 M fosforečnanu sodného. pH = 2,0 ± 0,05) v objemovom pomere 45 : 55, sa čerpá kolónou prietokom 1,0 ml/minúta. Teplota kolóny sa udržuje na teplote okolia. Štandardy a vzorky sa vstrekujú do kolóny v objeme 10 pl s následnou detekciou UV pri 210 nm. Stanoví sa plocha píkov pseudoefedrínu a kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl)-a,a-dimetylbenzén-octovej a pre každú aktívnu látku sa vypočítajú percentá štítkového údaja v každom časovom intervale.
Tabuľka 8 - Rozpúšťači profil nepotiahnutej tabletky pri rozpúšťaní hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-1 -piperidinyij-1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej
Časy vzorkovania počas lisovania 0.25 h priemer (rad) 0,5 h priemer (rad) 1,0 h priemer (rad)
Začiatok 89,8 (3,7) 95,9 (2,4) 97,7 (2,6)
1 hodina 88,2 (4.2) 93,1 (3,7) 96,0(3,1)
3 hodiny 82,4 (9,1) 88,0 (6,9) 92,1 (4,9)
4 hodiny 96,3 (2,6) 98.3 (2,4) 99,2 (2,4)
5 hod./koniec 91,9(3,6) 94,9 (2,9) 96,6 (2,2)

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) prvú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (A), ktorá obsahuje terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v množstve od 18 % hmotnostných do 39 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A) a prvý nosičový bázický materiál tvorený zmesou:
    i) karnaubského vosku v množstve od 59 % hmotnostných do 81 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A); a ii) vhodného antiadhézneho činidla v množstve od 0,25 % hmotnostného do 2,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A);
    kde uvedený prvý nosičový bázický materiál zaisťuje oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva; a
    b) druhú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (B), ktorá obsahuje terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v množstve od 15 % hmotnostných do 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B) a druhý nosičový bázický materiál, pričom tento druhý nosičový bázický materiál je tvorený zmesou:
    i) celulózového rozpúšťadla v množstve od 27 % hmotnostných do 73 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
    ii) predželatínovaného škrobu v množstve od 15 % hmotnostných do 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
    iii) vhodného dezintegračného prostriedku v množstve od 0,25 % hmotnostného do 6,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); a iv) vhodného mastiva v množstve od 0,25 % hmotnostného do 2,00 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
    kde uvedený materiál druhej nosičovej bázy zaisťuje okamžité uvoľnenie piperidinoalkanolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným piperidinoalkanolom je zlúčenina všeobecného vzorca:
    Tabuľka 10 - Rozpúšťanie tabliet SUDAFED 12 HOURS®; uvoľnené percento z údaja na štítku
    Percento rozpusteného pseudoefedrínu (% štítku) Skúšobné médium 0.25 h 0,5 h 0,75 h 1 h 3h 5.0 h 7,0 h 10 h 12 h 1 mm HCl 14,5 25,9 34,5 41.3 71,8 87,2 95,7 nest. 101,1
    Tabuľka 11 - Rozpustenie kapsúl ALLEGRA® v prostredí
    1 mm HC1; uvoľnené percentá z údaju na štítku
    0,25 h 0.5 h 0,75 h 1 h 81,1 % 87,5% 90,7% 92,8%
    Tabuľky 8 a 9 uvádzajú údaje o rozpúšťacích profiloch hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l-piperidinyl] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej a prípadne hydrochloridu pseudoefedrínu. V tabuľkách 10 a 11 sú uvedené údaje o rozpúšťacích profiloch tabliet SUDAFED 12 HOURS® a pripadne kapsúl ALLAGRA®.
    v ktorom:
    X je číslo od nuly do 5, ajeho jednotlivé optické izoméry.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje:
    a) prvú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (A), ktorá obsahuje terapeuticky účinné dekongestačné množstvo sympatomimetického liečiva, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v množstve od 25 % hmotnostných do 33 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A) a prvý nosičový bázický materiál tvorený zmesou:
    i) karnaubského vosku v množstve od 66 % hmotnostných do 74 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A); a ii) vhodného antiadhézneho činidla v množstve od 0,50 % hmotnostného do 1,50 % hmotnostného vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A);
    kde uvedený prvý nosičový bázický materiál zaisťuje oneskorené uvoľňovanie sympatomimetického liečiva; a
    b) druhú oddelenú diskrétnu zónu vyrobenú zo zmesi (B), ktorá obsahuje terapeuticky účinné antihistamínové množstvo piperidinoalkanolu všeobecného vzorca:
    v ktorom:
    X je číslo siahajúce od nuly do 5, a jeho jednotlivé optické izoméry, v množstve od 15 % hmotnostných do 24 % hmotnoslných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B) a druhý nosičový bázický materiál, kde tento druhý nosičový bázický materiál je tvorený zmesou: celulózového rozpúšťadla v množstve od 43 % hmotnostných do 47 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
    predželatínovaného škrobu v množstve od 15 % hmotnostných do 24 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B);
    vhodného dezintegračného prostriedku v množstve od 3,20 % hmotnostného do 4,80 % hmotnostného, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); a vhodného mastiva v množstve od 0,50 % hmotnostného do 1,00 % hmotnostného, vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B); kde uvedený druhý nosičový bázický materiál zaisťuje okamžité uvoľnenie piperidinoalkanolu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prvom nosičovom bázickom materiáli zmesi (A) je obsiahnuté vhodné klzné činidlo v množstve až do 3,00 % hmotnostných zo zmesi (A).
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prvom nosičovom bázickom materiáli zmesi (A) je obsiahnuté vhodné klzné činidlo v množstve až do 0,75 % hmotnostných zo zmesi (A).
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že vhodným klzným činidlom je koloidný oxid kremičitý.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 alebo nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sympatomimetickým liečivom je hydrochlorid pseudoefedrínu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7. vyzná č u j ú c i sa tým, že vhodným antiadhéznym činidlom v zmesi (A) je kyselina steárová a v zmesi (B) je vhodným dezintegračným činidlom sodná soľ croscarmelozy a vhodným mastivom je stearát horečnatý.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že zmes (A) obsahuje 28,17 % hmotnostných hydrochlorid pseudoefedrínu, 70,42 % hmotnostných karnaubského vosku, 1,15 % hmotnostných kyseliny steárovej 0,25 % hmotnostných koloidného oxidu kremičitého vztiahnuté na hmotnosť zmesi (A). a v zmesi (B) je obsiahnutých 17,09 % hmotnostných piperidinoalkanolu, 61,67 % hmotnostných celulózového rozpúšťadla, 17,09 % hmotnostných predželatínovaného škrobu, 3,42 % hmotnostných sodnej soli croscarmelózy a 0,75 % hmotnostných stearátu horečnatého vztiahnuté na hmotnosť zmesi (B).
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že piperidinoalkanolom je hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmetyl)-l -pi peri d i nyl ] -1 -hydroxybutyl} -α,α-dimetylbenzénoctovej.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že celulózové rozpúšťadlo je tvorené kombináciou dvoch prípravkov obsahujúcich mikrokryštalickú celulózu, pričom prvý z nich má priemernú veľkosť častíc 50 pm, sypnú hustotu 0,29 g/cm3, stupeň polymerizácie 230 a stratu sušením 4 % ( Avicel PH101) a druhý má priemernú veľkosť častíc 90 pm, sypnú hustotu 0,30 g/cm3, stupeň polymerizácie 230 a stratu sušením 4 % (Avicel PH 102).
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, v y značujúci sa tým, že kombinácia týchto dvoch prípravkov obsahuje 12 % prvého prípravku (Avicelu PH101) a 88 % druhého prípravku (Avicelu PI II02 ).
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12. vyzná č u j ú c i sa tým, že hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmety))-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,α-dimetylbenzénoctovej je prítomný v množstve 60 mg a hydrochlorid pseudoefedrínu je prítomný v množstve 120 mg.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y značujúci sa t ý m , žc dvojvrstvová tabletka je potiahnutá vhodným poťahovacím činidlom.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v y značujúci sa tým, že dvojvrstvová tabletka má tvrdosť od 15 kp do 25 kp.
SK1777-99A 1997-08-26 1998-07-21 Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom SK283803B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92015897A 1997-08-26 1997-08-26
PCT/US1998/015237 WO1999009957A1 (en) 1997-08-26 1998-07-21 Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK177799A3 SK177799A3 (en) 2000-07-11
SK283803B6 true SK283803B6 (sk) 2004-02-03

Family

ID=25443270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1777-99A SK283803B6 (sk) 1997-08-26 1998-07-21 Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6039974A (sk)
EP (1) EP0998272B1 (sk)
JP (1) JP4344405B2 (sk)
KR (1) KR100514264B1 (sk)
CN (1) CN1159012C (sk)
AR (1) AR013947A1 (sk)
AT (1) ATE238773T1 (sk)
AU (1) AU725811B2 (sk)
BR (1) BR9812001A (sk)
CZ (1) CZ295461B6 (sk)
DE (1) DE69814086T2 (sk)
DK (1) DK0998272T3 (sk)
EE (1) EE04294B1 (sk)
ES (1) ES2192781T3 (sk)
HK (1) HK1025904A1 (sk)
HU (1) HU224921B1 (sk)
ID (1) ID22891A (sk)
IL (1) IL133420A (sk)
NO (1) NO318246B1 (sk)
NZ (1) NZ501248A (sk)
OA (1) OA11285A (sk)
PL (1) PL192079B1 (sk)
PT (1) PT998272E (sk)
RU (1) RU2207879C2 (sk)
SI (1) SI0998272T1 (sk)
SK (1) SK283803B6 (sk)
TR (1) TR200000517T2 (sk)
TW (1) TW570812B (sk)
UA (1) UA60335C2 (sk)
WO (1) WO1999009957A1 (sk)
ZA (1) ZA987552B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
EP2354125A1 (en) * 1994-05-18 2011-08-10 Aventisub II Inc. Anhydrous and hydrate polymorphic forms of antihistaminic piperidine derivatives
PT812195E (pt) * 1995-02-28 2003-03-31 Aventis Pharma Inc Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU2276801A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US20020094345A1 (en) 2000-10-06 2002-07-18 Sara Abelaira Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine
AU2002220248A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1392303A4 (en) * 2001-04-09 2005-01-26 Teva Pharma FEXOFENADINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US7052706B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) * 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
US8263124B2 (en) 2002-04-04 2012-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Anthistamine-decongestant pharmaceutical compositions
WO2003104197A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
US6663892B1 (en) 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
US20050152974A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 Garth Boehm Atomoxetine formulations
US20050220877A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
KR20070007196A (ko) * 2004-04-26 2007-01-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법
HUE032540T2 (en) 2004-06-24 2017-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
WO2006048699A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
EP1858483A4 (en) * 2005-03-16 2009-07-15 Reddys Lab Ltd Dr SYSTEM FOR THE DELIVERY OF MULTIPLE MEDICAMENTS
PL1993360T3 (pl) 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
CA2654525A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant
WO2008008434A1 (en) * 2006-07-11 2008-01-17 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
US20080085311A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Tripathi Sanjay S Antihistamine-decongestant combinations
JP5284967B2 (ja) * 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 打錠障害を生じない錠剤製剤
EP2120945A1 (en) * 2007-02-28 2009-11-25 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
WO2008114280A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Lupin Limited Novel reduced dose pharmaceutical compositions of fexofenadine and pseudoephedrine
US20090076080A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fexofenadine
BRPI0908596A2 (pt) * 2008-03-21 2015-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc formulação e composição farmacêutica de liberação prolongada
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
RU2011124948A (ru) * 2008-11-19 2012-12-27 Мериал Лимитед Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций
WO2010108162A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
US20130224293A1 (en) 2012-02-27 2013-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US10835495B2 (en) 2012-11-14 2020-11-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
JP2019218313A (ja) 2018-06-21 2019-12-26 沢井製薬株式会社 プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤
IL308749A (en) * 2021-06-07 2024-01-01 Scherer Technologies Llc R P Protective coating for moisture-sensitive pharmaceutical compositions

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US4060634A (en) * 1973-09-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Rapidly resorbable glibenclamide
DE2348334C2 (de) * 1973-09-26 1982-11-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs
US3966949A (en) * 1973-10-12 1976-06-29 Richardson-Merrell Inc. Pharmaceutical compositions and preparing same
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
EP0111114A3 (de) * 1982-11-06 1985-10-09 Telefonbau und Normalzeit GmbH Schaltungsanordnung für eine Fernsprechvermittlungsanlage, insbesondere Fernsprechnebenstellenanlage mit zusätzlichem Datenverkehr
GB8613811D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
DK164642C (da) * 1984-08-30 1992-12-14 Merrell Dow Pharma Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4916163A (en) * 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
US4963540A (en) * 1986-04-16 1990-10-16 Maxson Wayne S Method for treatment of premenstrual syndrome
SE8603812D0 (sv) * 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
DE3720493A1 (de) * 1987-06-20 1989-01-26 Nattermann A & Cie Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen
AR240018A1 (es) * 1987-10-07 1990-01-31 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol.
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US4929605A (en) * 1987-10-07 1990-05-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
CN1053570C (zh) * 1987-10-07 2000-06-21 默尔多药物公司 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法
JPH0196920A (ja) * 1987-10-09 1989-04-14 Fujitsu Ltd ウエーハの識別方法
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
ZA90341B (en) * 1989-01-23 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
US5271944A (en) * 1991-04-05 1993-12-21 Biofor, Ltd. Pharmacologically enhanced formulations
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5516803A (en) * 1991-10-30 1996-05-14 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
CA2125666C (en) * 1991-12-12 2002-07-16 Rachel Ann Akehurst Medicaments
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
ATE194913T1 (de) * 1992-05-11 2000-08-15 Merrell Pharma Inc Verwendung von terfenadin-derivaten als antihistaminika in leberkranken patienten
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
GB2284351B (en) * 1992-08-03 1996-11-27 Sepracor Inc Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
ES2261871T3 (es) * 1993-06-24 2006-11-16 Amr Technology, Inc. Procedimiento para preparar compuestos utiles como intermediarios.
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
CA2128821A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Dilip J. Gole Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof
CA2128820A1 (en) * 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
WO1995010278A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Hoechst Marion Roussel, Inc. Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
EP2354125A1 (en) * 1994-05-18 2011-08-10 Aventisub II Inc. Anhydrous and hydrate polymorphic forms of antihistaminic piperidine derivatives
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
PT812195E (pt) * 1995-02-28 2003-03-31 Aventis Pharma Inc Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol
US5574045A (en) * 1995-06-06 1996-11-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form
HUP9904362A3 (en) * 1996-08-16 2000-12-28 Schering Corp Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine h1 and h3 receptor antagonists
JPH10114655A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 固形製剤
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
GB9707934D0 (en) * 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
CA2281789A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Topical nasal antiinflammatory compositions
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE69828289T2 (de) * 1997-08-11 2005-06-02 Alza Corp., Mountain View Dosierungsform für verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
WO1999008690A1 (en) * 1997-08-14 1999-02-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE238773T1 (de) 2003-05-15
TW570812B (en) 2004-01-11
PL192079B1 (pl) 2006-08-31
CN1268050A (zh) 2000-09-27
DK0998272T3 (da) 2003-08-25
JP4344405B2 (ja) 2009-10-14
PT998272E (pt) 2003-09-30
EP0998272B1 (en) 2003-05-02
TR200000517T2 (tr) 2000-08-21
AR013947A1 (es) 2001-01-31
HU224921B1 (hu) 2006-04-28
IL133420A0 (en) 2001-04-30
EP0998272A1 (en) 2000-05-10
RU2207879C2 (ru) 2003-07-10
IL133420A (en) 2004-07-25
ES2192781T3 (es) 2003-10-16
DE69814086D1 (de) 2003-06-05
PL337348A1 (en) 2000-08-14
BR9812001A (pt) 2000-09-26
OA11285A (en) 2003-07-29
CZ295461B6 (cs) 2005-08-17
EE04294B1 (et) 2004-06-15
JP2002511102A (ja) 2002-04-09
DE69814086T2 (de) 2004-04-08
ID22891A (id) 1999-12-16
HUP0002183A2 (hu) 2000-11-28
NO20000932L (no) 2000-04-18
AU725811B2 (en) 2000-10-19
SK177799A3 (en) 2000-07-11
NZ501248A (en) 2001-06-29
SI0998272T1 (en) 2003-12-31
HK1025904A1 (en) 2000-12-01
WO1999009957A1 (en) 1999-03-04
NO318246B1 (no) 2005-02-21
ZA987552B (en) 1999-02-26
HUP0002183A3 (en) 2000-12-28
CZ458199A3 (cs) 2000-05-17
UA60335C2 (uk) 2003-10-15
AU8582098A (en) 1999-03-16
NO20000932D0 (no) 2000-02-25
EE200000098A (et) 2000-12-15
US6039974A (en) 2000-03-21
KR100514264B1 (ko) 2005-09-15
KR20010013543A (ko) 2001-02-26
CN1159012C (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283803B6 (sk) Farmaceutický prostriedok vo forme dvojvrstvovej tabletky na kombinovanie piperidinoalkanolu s dekongestantom
JP5158919B2 (ja) 延長放出経口用量組成物
US20110123575A1 (en) Modified release niacin formulations
US20070099931A1 (en) Pharmaceutical dosage forms and compositions
WO2003032954A1 (en) Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
CA2620491A1 (en) Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan
US20030180354A1 (en) Amlodipine maleate formulations
CA2481377A1 (en) Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions
KR100523242B1 (ko) 이부프로펜을 함유하는 정제 조성물
CA2507042A1 (en) Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine
MXPA99011699A (en) Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
AU2014218110A1 (en) Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol
BRPI0707736A2 (pt) formulaÇÕes de imidazolilalquil-piridinas de dosagem estÁvel

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US

Effective date: 20011228

Owner name: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Effective date: 20011228

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: AVENTISUB II INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US

Effective date: 20100312

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180721