KR20010013543A - 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 - Google Patents

피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 Download PDF

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존 알 레플러
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게리 디. 스트리트
아벤티스 파마슈티칼스 인크.
스티븐 엘. 네스비트
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Abstract

본원발명은 (a) 제제 (A)의 약 18 내지 약 39중량%의 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 (i) 제제 (A)의 약 59 내지 약 81중량%의 카르나우바 왁스 및 (ii) 제제 (A)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
(b) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 치료에 유효한 항히스타민 양의 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 (i) 제제 (B)의 약 27 내지 약 73중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 6.00중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는 2-층 정제 형태의 제약 조성물을 제공한다.

Description

피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition For Combination Of Piperidinoalkanol-Decongestant}
미국특허 제3,878,217호, 제4,254,129호 및 4,285,957호에 기재된 바와 같은 다양한 피페리디노알칸올 화합물이 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지확장제로서 유효하다는 사실이 밝혀져왔다. 이러한 다양한 피페리디노알칸올 화합물 제제의 몇몇 예가 하기에 기재되어 있다.
제이. 도멧(J. Domet) 및 디. 샤(D. Shah)는 미국특허 제4,929,605호에서 치료에 유효한 양의 피레리디노알칸올 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 조성물을 기준으로 약 0.1 내지 약 6중량%의 제약상 허용되는 비이온성 또는 양이온성 계면활성제 및 조성물을 기준으로 약 2 내지 약 50중량의 제약상 허용되는 탄산염을 포함하는 고체 단위 용량 형태의 제약 조성물을 기재하고 있다.
엔. 웹(N. Webb) 및 쥐. 하머(G. Hammer)는 미국특허 제4,996,061호에서 치료에 유효한 충혈 완화 양의 서방형(sustained-release) 교감신경흥분제를 제공하는 제제로부터 제조된 분리된 1 영역 및 치료에 유효한 항히스타민 양의 속방형(immediate release) 피페리디노알칸올을 제공하는 상이한 제제 및 ,임의적으로, 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제로 제조된 분리된 1 영역을 포함하는 다중-압착 정제 형태의 제약 조성물을 기재하고 있다.
에이치. 쇼크(H. Schock) 등은 미국특허 제4,999,226호에서 이부프로펜(ibuprofen)층, 피페리디노알칸올 항히스타민제층 및 이부프로펜과 피페리디노알칸올층 사이에 분포되어 그들을 물리적으로 분리시키는 역할을 하는 종래의 제약용 부형제를 함유하는 층(들)을 함유하는 다-층 정제를 기재하고 있다. 2-층 정제를 제제하려는 시도가 이부프로펜의 존재하에서 피페리디노알칸올이 화학적으로 분해되는 결과때문에 실패하였다는 사실이 쇼크 등에 의하여 개시되었다. 또한, 산화방지제를 사용하여 이러한 분해 속도를 지연시키려는 시도도 실패하였다.
티. 오르틸(T. Ortyl) 등은 1996년 9월 6일에 공고된 국제출원 제WO96/26726호에서 피페리디노알칸올 화합물 및 1 종 이상의 불활성 성분을 포함하는 고체 단위 분량 형태의 제약 조성물을 개시하고 있다.
다 종의 치료제를 함유하는 수 많은 제품들이 현재 통상적인 감기, 주기적인 비염, 정맥동 두통(sinus headaches), 정맥동염등과 같은 질환에 수반되는 증후의 치료에 유용하다. 이 제품중 다수가 교감신경흥분성 충혈완화제와 조합된 항히스타민제를 함유한다. 이러한 조합 제품들은 환자가 여러 종의 약을 복용하지 않고 많은 증후를 구제하게하기 때문에 환자에게 편리하다.
교감신경확장제, 피페리디노알칸올을 가진 슈도에페드린 히드로클로리드의 서방형 형태, 엔. 웹(N. Webb) 및 쥐. 하머(G. Hammer)의 미국특허 제4,996,061호에 개시되어 있는 것과 유사한 제제를 사용하는 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드의 속방형 형태를 함유하는 다중-압착 정제을 제제하려는 시도가 있었다. 그러나, 이 제제는 최종 압착시 예측하지 못한 허용될 수 없는 크래킹 및 정제의 허용될 수 없는 물리적 경도 때문에 실패하였다.
또한, 슈도에페드린 히드로클로리드 서방형 비드 및 속방형 형태의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드가 단일층 정제내에 조합된 단일 압착 정제를 제조하려는 시도가 있었다. 그러나, 이러한 제제도 일부의 표본을 정제 압착 도중에 수집하여 함량 균일성에 대하여 시험하였을 때 미국 약전(USP) 요건을 만족시키지 못하여 실패하였다.
본원발명의 목적은 경구 투여 형태의 제약 조성물을 각각의 화합물이 허용되는 생물학적 이용효능을 보이는 속방형의 피페리디놀알칸올 화합물 및 서방형의 교감신경흥분제를 제공하는 2-층 정제로서 제공하는 것이다. 본원발명의 부가적인 목적은 보관시 크래킹이 억제되고 허용되는 물리적 경도를 가지며 USP 요건을 만족시키는 허용되는 함량 균일성을 가지는, 속방형의 피페리디노알칸올 화합물 및 서방형의 교감신경흥분제로 구성된 높은 결합성을 가진 2-층 정제 형태로 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본원발명의 부가적인 목적은 등록상표 ALLEGRA 60 mg 캅셀의 용해 프로파일과 유사한 피페리디노알칸올의 용해 프로파일 및 등록상표 SUDAFED 120 mg 정제의 용해 프로파일보다 느린 교감신경흥분제의 용해 프로파일을 보이는 2-층 정제를 제공하는 것이다.
경구 투여 후에 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드와 같은 피페리디노알칸올의 효율적이고 신속한 흡수 및 생물학적 이용 효능, 및 슈도에페드린 히드로클로리드와 같은 교감신경흥분제의 효율적인 서방형 방출 및 생물학적 이용효능을 제공하는 2-층 정제 형태의 신규한 제약 조성물이 이제 발견되었다. 또한, 본원발명의 신규한 2-층 정제는 USP 요건 하에서 허용되는 함량 균일성을 보이고, 보관시 크래킹이 억제되며 허용되는 물리적 경도를 가진다. 나아가, 본원발명의 신규한 2-층 정제는 등록상표 ALLEGRA 60 mg 캅셀의 용해 프로파일과 유사한 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸) -1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드의 용해 프로파일 및 등록상표 SUDAFED 12HOUR 120 mg 정제의 용해 프로파일보다 느린 슈도에페드린 히드로클로리드의 용해 프로파일을 제공한다.
＜발명의 요약＞
본원발명은 (a) 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염(제제 (A)의 약 18 내지 약 39중량%), 및 (i) 제제 (A)의 약 59 내지 약 81중량%의 카르나우바 왁스와 (ii) 제제 (A)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
(b) 치료에 유효한 항히스타민 양의 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염(제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%), 및 (i) 제제 (B)의 약 27 내지 약 73중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 6.00중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는 2-층 정제 형태의 제약 조성물을 제공한다.
본원발명은 나아가 (a) 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염(제제 (A)의 약 18 내지 약 39중량%), 및 (i) 제제 (A)의 약 59 내지 약 81중량%의 카르나우바 왁스와 (ii) 제제 (A)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
(b) 치료에 유효한 항히스타민 양의 하기 화학식의
{여기에서, X는 약 0 내지 약 5의 범위를 가지는 수임}
피페리디노알칸올과 그의 각각의 광학 이성질체(제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%) 및 (i) 제제 (B)의 약 27 내지 약 73중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 6.00중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는 2-층 정제 형태의 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 (a) 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염(제제 (A)의 약 25 내지 약 33중량%), 및 (i) 제제 (A)의 약 66 내지 약 74중량%의 카르나우바 왁스 및 (ii) 제제 (A)의 약 0.50 내지 약 1.50중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
(b) 치료에 유효한 항히스타민 양의 하기 화학식의
{여기에서, X는 약 0 내지 약 5의 범위를 가지는 수임}
피페리디노알칸올과 그의 각각의 광학 이성질체(제제 (B)의 약 15 내지 약 24중량%) 및 (i) 제제 (B)의 약 43 내지 약 67중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 24중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 3.20 내지 약 4.80중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.50 내지 약 1.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는 2-층 정제 형태의 제약 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "피페리디노알칸올(piperidinoalkanol) 화합물" 및 "피페리디노알칸올 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염"은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국특허 제3,878,217호, 동 제4,254,129호 및 동 제4,285,957호에 개시되어 있는 화학식 (I), (II) 및 (III)으로 기재되는 화합물을 의미한다.
화학식 I의 피페리디노알칸올 화합물은 하기 화학식에 상응하는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 산 첨가염이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 히드록시기이고 R2는 수소이거나, 또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 가지는 탄소 사이에서 제2 결합을 형성하며, n은 1 내지 3 의 양의 정수이고, Z는 티에닐, 페닐 또는 치환된 페닐상의 치환기가 치환되지 않은 페닐 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소의 저급 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬, 1 내지 4개의 탄소의 저급 알콕시기 및 저급 디알킬아미노기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 치환된 페닐기, 또는 피로리디노, 피페리디노, 모르포리노 또는 저급 N-알킬피페리지노로 구성된 군으로부터 선택된 포화 모노시클릭 헤테로고리이다.
화학식 II의 피페리디노알칸올 화합물은 하기의 화학식에 상응하는 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 개개의 광학이성질체이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고 R2는 수소를 나타내거나, 또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 가지는 탄소 사이에서 제2 결합을 형성하며, m은 1 내지 5 의 정수이고, R3은 -CH3또는 -CH2OH이며, 각각의 A 및 B는 수소 또는 히드록시이고, 단 A 또는 B 중의 1 이상이 수소이고 R3이 -CH3인 경우에는 A 또는 B 중의 하나가 수소이다.
화학식 III의 피페리디노알칸올 화합물은 하기의 화학식에 상응하는 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 개개의 광학이성질체이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고 R2는 수소를 나타내거나, 또는 R1및 R2가 함께 R1및 R2를 가지는 탄소 사이에서 제2 결합을 형성하며, m은 1 내지 5 의 정수이고, R4은 -CO2H 또는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 가지고 직쇄 또는 분지쇄인 -CO알킬이며, 각각의 A 및 B는 수소 또는 히드록시이고, 단 A 또는 B 중의 1 이상이 수소이다.
더욱 특이적으로, 하기 화학식 IIIa의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 및 그의 개개의 광학이성질체가 바람직한 피페리디노알칸올 화합물이다{여기에서, X는 약 0 내지 약5의 수임}.
상기 화학식 IIIa에서 X가 0 또는 1인 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드가 가장 바람직한 피페리디노알칸올 화합물이다.
또한, 하기 화학식 IIIb의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 유리 염기 및 그의 개개의 광학 이성질체가 또한 바람직한 피페리디노알칸올 화합물이다{여기에서, X는 약 0 내지 약 5의 수임}.
본원발명의 범위내에는 1995년 11월 23일에 공개된 국체출원 제WO95/31437호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐] -1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 수화된 유리 염기 및 무수 유리 염기의 위형(pseudomorphs) 및 다형(polymorphs)를 포함한다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 유리 염기는 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 기술 및 공정을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐] -1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 염산염은 메탄올에 용해되어 1 당량의 탄산수소나트륨 수용액으로 처리된다. 약 5 내지 30분간 교반된 후에, 백색의 고체를 여과하여 수집하고, 물로 헹구고 공기중에서 건조시켜서 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 유리 염기의 이수화물을 제공한다.
본원에 언급된 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸이 있다. 본원에 언급된 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실 및 시클로헥실이 있다. 본원에 언급된 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 저급 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 있다. 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 의도하는 효과를 나타낼수 있도록 투여되는 양에서 실질적으로 독성이 없으며 현저한 약리학적 활성을 독립적으로 가지지 않는 화학식 I, II, III 및 IIIa의 염을 의미한다. 이 용어의 범위내에 포함되는 염은 적절한 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 산 첨가 염이다. 적절한 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 시클람산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세트옥시벤조산 및 만델산과 같은 카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 β-히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산을 포함한다. 또한 제약상 허용되는 염은 예를 들면 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염, 예를 들면 알루미늄과 같은 IIIA족의 경금속의 염, 예를 들면, 시클로헥실아민, 에틸아민, 피리딘, 메틸아미노에탄올 및 피페라진과 같은 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민과 같은 유기 아민의 염과 같은, 화학식 I, II, III 및 IIIa와 무기 염기 및 유기 염기로부터 형성된 염을 포함한다. 이 염들은 예를 들면 화학식 I, II, III 또는 IIIa의 화합물을 적절한 염기 또는 산으로 처리하는 것과 같은 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 방법에 의하여 제조된다. 바람직한 산 첨가 염은 염산, 황산 및 타르타르산으로부터 제조된 것이다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 분자내의 원자의 공간상 배열만이 상이한 각각의 분자의 모든 이성질체를 나타내는 일반적인 용어이다. 그것은 기하 이성질체(시스/트란스), 서로 거울상이 아닌 키랄 중심을 가지는 화합물의 1 이상의 이성질체(부분입체 이성질체; diastereomer)를 포함한다. 용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4 개의 상이한 기가 결합된 탄소원자를 의미한다. 용어 "에난티오머(enantiomer)", "에난티오머릭(enantiomeric)" 또는 "광학이성질체"는 그의 거울상에 겹쳐질 수 없어서 광학적으로 활성을 가진 분자를 의미한다. 여기에서, 광학 이성질체 또는 에난티오머는 편광된 빛의 평면을 한 방향으로 회전시키고 그의 거울상은 평광된 빛의 평면을 반대방향으로 회전시킨다. 용어 "라세믹 혼합물(racemic mixture)" 또는 "라세믹 개질(racemic modification)"은 광학활성이 없는 에난티오머들의 등량 혼합물을 의미한다. 본원에서 사용된 접두사 "(+)" 및 "(-)"는 (+)는 화합물이 덱스트로로테이토리(dextrorotatory)임을 의미하고 (-)는 화합물이 레보로테이토리(levorotatory)임을 의미하여 화합물에 의하여 편광된 빛의 평면의 회전에 대한 부호를 나타내기 위하여 사용되었다.
용어 "에난티오머릭 증가(enantiomeric enrichment)"는 대응하는 상대방 에난티오머에 비하여 1종의 에난티오머의 양이 증가하는 것을 의미한다. 수행된 에난티오머릭 증가를 나타내는 편리한 방법은 "에난티오머릭 과량" 또는 "ee"의 개념으로서 하기의 수학식으로 표현된다.
상기 식에서, E1는 제1 에난티오머의 양이고 E2는 상응하는 제2 에난티오머의 양이다. 예를 들면, 반응에서 두 에난티오머의 초기 비율이 50:50(라세믹 혼합물)이고 반응후 90:10의 최종 비율의 에난티오머릭 증가가 얻어진 경우, 제1 에난티오머에 대한 ee는 80%이다.
슈도에페드린, 페닐에프린 및 페닐프로판올아민과 같은 다양한 교감신경흥분제가 코막힘을 완화하는데 유효한 치료제로서 본 기술분야의 숙련된 기술자에 의하여 인식되고 알레르기성 비염에 수반되는 코막힘의 완화를 위하여 항히스타민제와 통상적으로 동시에 투여된다. 이들 교감신경흥분제는 일반적으로 1일 당 4번의 단위 용량 형태로 경구 투여될 경우 일반적으로 유효하다(여기에서, 단위 용량 형태는 활성 약제의 속방형 방출을 제공함). 예를 들면, 성인에게 추천되는 슈도에페드린 히드로클로리드의 양은 매 6 시간에 60mg(q.i.d)이다. 또한 교감신경흥분제를 함유하는 단위 용량 형태는 활성 약제를 지속적으로 방출하도록 제제되어 유효한 1 일 분량이 보다 적은 횟수의 분량 계획에 따라 투여되도록 할 수 있다. 예를 들면, 서방형 제제의 슈도에페드린 히드로클로리드의 추천 분량은 하루에 두번 120 mg(b.i.d) 씩 일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "교감신경흥분제(sympathomimetic drug)"는 환자의 코막힘을 완화시키는데 유효한 치료효과가 있는 교감신경흥분 제제를 의미한다. 이러한 제제는 슈도에페드린, 페닐에프린 및 페닐프로판아민을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 기술 분야의 숙련된 기술자가 잘 인식하고 이해하고 있는 바와 같이, 이들 교감신경흥분제는 본원발명에 의거하여 유리 아민 또는 제약상 허용되는 그의 염으로서 사용될 수 있다.
치료에 유효한 교감신경흥분제의 충혈완화 양은 경구 투여시 의도하는 충혈완화 치료 효과를 발생시키는 양이고 본 기술 분야의 숙련된 기술자가 종래의 기술을 사용하고 유사한 상황에서 얻어진 결과를 관측하여 용이하게 결정할 수 있는 양이다. 치료에 유효한 충혈완화 양 또는 분량을 결정하는데 있어서, 포유류의 종, 그의 크기 나이 및 일반적인 건강, 각각의 환자의 응답(response), 투여된 구체적인 화합물, 투여방법, 투여된 제제의 생물학적 활성 특성, 선택된 분량 처방, 동시 투여의 사용 및 기타 관련 상황을 포함하는 수 많은 인자(이에 한정되는 것은 아님)가 주치의에 의하여 고려된다.
교감신경제의 치료에 유효한 충혈완화 양은 약 1 내지 약 200 mg의 범위일 것이다. 바람직한 양은 약 5 내지 약 150 mg이고, 약 120 mg을 하루에 두번 투여하는 것이 가장 바람직할 것이다.
교감신경흥분제의 치료에 유효한 충혈완화 양이 제제 (A)내에 존재한다고 이해된다. 제제 (A)의 담체 기재 물질은 활성 약제의 지속적인 방출 또는 서방형 방출을 제공하는 반면에 제제 (B)의 담체 기재 물질은 활성 약제의 속방형 방출을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "서방형 방출(sustained release)"은 활성 약제의 흡수 및 생물학적 이용 효능이 시간이 지연된 형태로 유지되어서 교감신경 흥분제의 치료에 유효한 충혈완화 양이 지속적인 시간동안 생물학적으로 이용가능한 제약 조성물의 특성을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "속방형 방출(immediate release)"은 활성 약제 전체가 지연됨 없이 생물학적으로 이용가능하도록 제조된 제약 조성물의 특성을 의미한다. 단위 분량은 개별적으로 환자에게 투여되는 제약 조성물의 양이다. 또한, 본원발명의 제약 조성물이 항히스타민제, 항알레르기제, 기관지확장제 및 두드러기의 치료에 유효하다는 사실이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 항히스타민제, 항알레르기제, 기관지확장제 가 필요하거나 두드러기의 치료가 요구되는 포유류와 같은 온혈동물을 의미한다. 인간, 생쥐, 쥐 및 개가 용어 "환자"의 범위에 포함되는 사실이 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "셀룰로오스 희석제(cellulose diluent)"는 미세결정성 셀룰로오스, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 등을 포함한다. 바람직한 셀룰로오스 희석제는 미세결정성 셀룰로오스, Avicel PH101 및 Avicel PH102 이고, 가장 바람직한 셀룰로오스 희석제는 Avicel PH101 및 Avicel PH102의 조합이다. 약 12%의 Avicel PH101 및 약 88%의 Avicel PH102를 포함하는 Avicel PH101 및 Avicel PH102의 혼합물이 특히 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "적절한 점착방지제(antiadherent)"는 스테아르산, 세틸알코올, 스테알릴알코올, 파라핀, 백색 왁스, 글리세린, 라놀린, 활석, 광유등을 포함한다. 바람직한 적절한 점착방지제는 스테아르산이다.
본원에서 사용된 용어 "적절한 붕해제(disintegrant)"는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산 나트륨, 메타크릴산 DVB, 가교결합된 PVP, 미세결정성 셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리코레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분등을 포함한다. 바람직한 적절한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
본원에서 사용된 용어 "적절한 윤활제"는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 수소화 식물성 오일 등을 포함한다. 바람직한 적절한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본원에서 사용된 용어 "적절한 활택제(glidant)"는 이산화규소, 활석등을 포함한다. 바람직한 적절한 활택제는 이산화규소이다.
용어 "미분화(micronization)"은 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 입자 표면적을 약 1.0 m2/g 을 초과하도록 증가시키는 공정을 의미한다. 화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물의 미분화는 예를 들면 티. 오르틸(T. Ortyl) 등이 1996년 9월 6일에 공고된 WO 96/26726에 개시한 바와 같이 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 수행될 수 있다.
미분화 되는 경우 화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물은 약 1.0 m2/g을 초과하는 입자 표면적을 가진다. 미분화 되는 경우 바람직한 입자 표면적은 약 2 내지 10 m2/g이고, 미분화되는 경우 가장 바람직한 입자 표면적은 2.0 내지 5 m2/g이고 미분되는 경우 화학식 I 내지 IIIb의 특히 가장 바람직한 입자 표면적은 약 2.2 m2/g이다. 미분화되지 않은 화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물은 약 1.0 m2/g 미만의 입자 표면적을 가진다.
화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물의 치료에 유효한 항히스타민 양은 단일 또는 다중 분량 처방에 따른 경구 투여시 의도한 치료 효과(항히스타민 효과, 항알레르기 효과, 기관지확장 효과, 또는 두드러기의 감소 또는 제거)를 발생시키는 양이다. 화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물의 치료에 유효한 항히스타민 양은 약 0.1 내지 약 240 mg의 넓은 범위일 수 있다. 바람직한 화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물의 치료에 유효한 항히스타민 양은 약 20 내지 약 70 mg 의 범위이고 약 60 mg을 1 일에 두번 투여하는 것이 가장 바람직하다. 치료에 유효한 항히스타민 양은 본 기술 분야의 숙련된 기술자와 같이 주치의에 의하여 교감신경확장제에 대하여 상기에 기재한 바와 같이 유사한 환경하에서 얻어진 결과를 관측하여 용이하게 결정될 수 있다.
화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물의 치료에 유효한 항히스타민 양이 본원발명의 제약 조성물의 제제 (B)내에 존재한다는 사실이 이해된다. 이 제제 (B)는 활성 약제의 속방형 방출을 위하여 제공된다.
제제 (B) 내의 피페리디노알칸올에 대하여 바람직한 본원발명의 일 실시태양에서, 약 60 mg의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드가 바람직하다. 제제 (A) 내의 교감신경확장제에 대하여 바람직한 본원발명의 일 실시태양에서, 약 120 mg의 슈도에페드린 히드로클로리드가 바람직하다.
본원에서 사용된 층상 정제는 각각의 층이 하나의 상부면에 다른 하나가 덮혀져서 서로 압착된 과립의 분리된 2 이상의 층 또는 영역으로 이루어진 정제이다. 층상의 정제는 각각의 층 또는 영역의 가장자리가 노출되어 있기 때문에 샌드위치의 외관을 가진다. 이러한 종래의 층상 정제는 일반적으로 과립을 이미 압착된 과립위에 압착시켜서 제조된다. 상기 조작은 2 이상의 층의 다층 정제를 제조하기 위하여 반복될 수 있다. 본원 발명의 바람직한 실시태양에서, 정제는 1 층이 제제 (A)로부터 제조되고 다른 1 층이 제제 (B)로부터 제조되는 것인 2 층으로 이루어져서 2층 정제를 이룬다.
본원발명의 제약 조성물 제제 (A) 및 제제 (B)는 임의적으로 1 이상의 기타 제약적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 치료에 관여하지 않는 성분으로서 본 기술분야에서 공지되고 이해되고 있다. 본원에서 사용된 용어 "불활성 성분"은 제약학 분야에서 널리 알려져 있는 치료에 관여하지 않는 성분을 의미한다. 이들은 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있으며 예를 들면, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 Pharmacopeia XXII, 1990(1989 미국 Pharmacopeia Convention, Inc.) 페이지 1857-1859에 기재되어 있는 바와 같은 결합제, 희석제, 윤활제, 활택제, 감미제, 붕해제, 착향제, 산화방지제, 용해제, 코팅제등을 포함한다. 예를 들면, 하기의 불활성 성분이 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용될 수 있다: 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예비젤라틴화 전분, 포비돈 과 같은 결합제, 탄산칼슘, 락토오즈, 전분, 미세결정성 셀룰로오스등과 같은 희석제, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 수소화 식물성 오일과 같은 윤활제, 이산화규소, 활석과 같은 활택제, 알긴산, 메타크릴산 DVB, 가교결합된 PVP, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화된 전분등과 같은 붕해제, 감미제, 착색제, 착향제, 산화방지제 등.
본원발명의 바람직한 조성물은 셀룰로오스 희석제, 예비젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트가 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드와 함께 제제 (B)의 속방형 방출층에 존재하고 카르나우바 왁스, 스테아르산 및 이산화규소 콜로이드가 슈도에페드린 히드로클로리드와 함께 제제 (A)의 서방형 방출층에 존재하는 조성물이다.
제제 (B)내의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드, 셀룰로오스 희석제, 예비젤라틴화 전분, 크로스카르멜로오스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트의 바람직한 함량은 각각 조성물의 중량을 기준으로 약 15 내지 약 30%, 약 27 내지 약 73%, 약 15 내지 약 30%, 약 0.25 내지 약 6.00% 및 약 0.25 내지 약 2.00%의 양으로 조합되고, 가장 바람직하게는 각각 조성물의 중량을 기준으로 약 16 내지 약 24%, 약 43 내지 약 67%, 약 15 내지 약 24%, 약 3.20 내지 약 4.80% 및 약 0.50 내지 약 1.00%의 양으로 조합되고, 특히 가장 바람직하게는 각각 약 17.09%, 약 61.67%, 약 17.09%, 약 3.42% 및 약 0.75%의 양으로 조합된다.
제제 (A) 내의 슈도에페드린 히드로클로리드, 카르나우바 왁스, 스테아르산 후레이크 및 이산화규소 콜로이드의 바람직한 함량은 각각 조성물의 중량을 기준으로 약 18 내지 약 39%, 약 59 내지 약 81%, 약 0.25 내지 약 2.00% 및 0.00% 내지 약 3.00%의 양으로 조합되고, 가장 바람직하게는 각각 조성물의 중량을 기준으로 약 25 내지 약 33%, 약 66 내지 약 74%, 약 0.50 내지 약 1.50% 및 0.00 내지 약 0.75%의 양으로 조합되고, 특히 가장 바람직하게는 각각 약 28.17%, 약 70.42%, 약 1.15% 및 약 0.25%의 양으로 조합된다.
화학식 I 내지 IIIb의 피페리디노알칸올 화합물은 예를 들면, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국특허 제3,878,217호, 동 제4,254,129호 및 동 제4,285,957호, 및 1993년 10월 28일에 공고된 국제 출원 제PCT/US93/02103, WO93/21156, 1995년 1월 5일에 공고된 국제 출원 제PCT/US94/05982, WO95/00480 및 1995년 11월 23일에 공고된 국제출원번호 WO95/31437에 기재되어 있는 기술 및 공정을 사용하여 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 용이하게 제조될 수 있다.
본원발명에 따른 제약 조성물의 성분은 하기의 실시예에 기재되어 있는 바와 같은 종래의 제제 및 제조 기술을 이용하여 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의하여 공지된 표준 실행 및 공정에 따른 경구 투여용 2-층 정제에 함께 도입될 수 있다. 하기의 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며 여하한 방식으로든 본원발명의 범위를 제한하려고 의도되지는 않는다. 반응물질 및 출발물질은 본 기술 분야의 통상의 기술자가 입수 가능하다. 본원에서 사용된 하기의 용어는 표시된 의미를 가진다: "rsd" 는 백분율 상대 표준 분산, "kg"은 킬로그람, "g"은 그람, "mg"은 밀리그람, "μg"은 마이크로그람, "m2/g는 그람 당 제곱 센티미터이고 입자의 표면적의 척도로서 사용되고, "mmol"은 밀리몰, "L"은 리터, "mL"는 밀리리터, "μL"는 마이크로리터, "cm"는 센티미터, "M"은 몰라, "mM"은 밀리몰라, "μM"은 마이크로몰라, "nM"은 나노몰라, "eq"는 당량, "N"은 노르말, "ppm"은 백만분의 1, "℃" 은 섭씨 온도, "℉"는 화씨 온도, "mm Hg"는 수은 밀리미터, "kPa"는 킬로파스칼", "psi"는 제곱 인치 당 파운드, "bp"는 비등점, "mp"는 융점, "dec"는 분해, "HPLC"는 고속 액체 크로마토그래피, "RPM"은 분 당 회전, "Hr"은 시간, "min"은 분, "Kp는 킬로폰드 및 "sec"는 초를 나타낸다.
＜실시예 1＞
2-층 정제의 조성
성분 중량(mg/정제)
속방형 방출층
피페리디노알칸올1 60.00
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH101) 26.00
예비젤라틴화 전분 60.00
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102) 190.5
크로스카르멜로스 소듐 12.00
마그네슘 스테아레이트 2.633
정제수2 (60.00)
전체 층 중량 351.1
서방형 방출층
교감신경흥분젬3 120.0
카르나우바 왁스 300.0
스테아르산 후레이크 4.899
이산화 규소 콜로이드 1.065
전체 층 중량 426.0
전체 코어 정제 중량 777.1
수성 코팅 유화액
등록상표 OPADRY YS-1-7006 23.31
정제수2 (170.9)
전체 코팅된 정제 중량 800.4
14-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드.
2공정도중 제거됨. 원하는 과립 특성을 얻기위하여 필요하다면 공정 도중에 물의 양이 변할 수 있다.
3슈도에페드린 히드로클로리드.
2-층 정제의 제조에 사용된 파이롯 스케일 공정
파일롯 스케일에서의 2-층 정제의 제조는 하기와 같이 요약된다. 슈도에페드린 HCl 과립이 슈도에페드린 HCl을 카르나우바 왁스와 스테아르산의 용융된 혼합물에 혼합하면서 첨가하여 제조된다. 액체 왁스 혼합물은 이어서 시트 형태로 접시에 부어지고 왁스가 냉각되면서 응결된다. 이어서 응결된 왁스를 분쇄하여 저장통 혼합기 내에서 이산화 규소 콜로이드와 혼합한다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립은 고 강도 과립기를 사용하여 제조된다. 과립은 유체 베드 건조기내에서 건조되고 분쇄된다. 최종적인 혼합 성분들은 저장통 혼합기내에 부가되어 혼합된다. 2-층 정제는 슈도에페드린 HCl이 제1층으로 압착되고 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드가 제1층 또는 정면층으로 압착되는 2-층 정제 프레스 상에서 압착된다. 압착된 정제는 이어서 Accela-Cota 내에서 투명한 코팅으로 필름 코팅된다. 필름이 코팅된 정제를 제조하는데 요하는 전체 공정 시간은 130,000개의 정제의 파일롯 스케일 뱃치에 대하여 대략 33 시간이다.
슈도에페드린 HCl 과립
슈도에페드린 HCl 과립(80 kg 뱃치 크기)을 제조하는데 사용된 성분의 양이 표2에 기재되어 있다. 카르나우바 왁스가 고온의 물로 둘러쌓인(jacketed) 100 갈론 해밀톤 스테인레스 스틸 탱크 내에서 대략 85 내지 90℃에서 연속적으로 혼합되는 동안에 용융된다. 자켓 내의 물의 온도는 대략 100 ℃로 고정시킨다. 카르나우바 왁스가 모두 용융된 후에, 스테아르산 후레이크가 첨가되고 용융되도록 한다. 슈도에페드린 HCl은 스톡스 진동 과립기(Stokes Oscillating Granulator)를 사용하는 30 메쉬 스크린을 통하여 스크린된다. 스크린된 슈도에페드린 HCl은 Lightnin 프로펠라 형태의 믹서로 연속해서 혼합하면서 서서히 왁스 용융물에 첨가된다. 용융물의 온도는 슈도에페드린 HCl이 첨가되는 도중에 대략 90 ℃로 유지된다. 일단 스크린된 슈도에페드린 HCl이 용융된 왁스에 모두 첨가되면, 온도를 92℃로 상승시키고 연속적으로 10 분간 혼합한다. 슈도에페드린 HCl/액체 왁스 유화액을 제조하기 위한 대략적인 공정 시간은 5 시간이다.
이어서 슈도에페드린 HCl/액체 왁스 유화액이 스테인레스 스틸 접시위에 대략 1/4 인치 두께로 공급되고, 고체화되어 차가운 촉감이 느껴질 때까지 대략 2 시간동안을 상온에서 유지시켰다. 고체화된 슈도에페드린 HCl 왁스 메트릭스는 왁스 메트릭스가 적절하게 냉각되는 것이 보장되도록 분쇄하기 전에 12시간 동안 상온에서 폴리에틸렌 라인드(lined) 섬유 드럼 내에 보관한다.
응결된 왁스를 #0065 드릴 구멍을 가진 스크린이 장착된 Fitzmil을 통하여 2500 rpm에서 전방향의 나이프로 분쇄하였다. 분쇄된 슈도에테드린 HCl 과립은 200 리터의 대형 혼합 저장통에 부가된다. 요구되는 이산화규소 콜로이드 양이 20 메쉬 핸드 스크린을 통하여 스크린되어 200 리터 대형 저장통(Tote)에 부가된다. 대형 저장통의 성분들은 CMS 저장통 혼합기를 사용하여 18 rpm에서 70 회전(카운트)동안 혼합된다. 최종 혼합물은 폴리에틸렌 라인드 섬유 드럼내에서 압착이 요구될 때까지 보관된다. 분쇄 및 혼합 단계의 대략적인 공정 시간은 1 시간이다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립 및 최종 혼합물
표 3은 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립 및 최종 혼합물의 제조시 사용된 성분 및 양을 기재하고 있다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립은 Fielder PMA 300 리터 고 전단속도 믹서/과립기를 사용하여 제조된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드, 크로스카르멜로스 소듐, 예비젤라틴화 전분 및 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH101)가 fielder 용기에 부가되고 임펠러를 110 RPM으로 고정시키고 초퍼를 오프(off)시킨 채 5 분동안 건조 혼합시킨다. 이어서 임펠러 속도를 110 RPM 및 초퍼를 3600 RPM 으로 고정시키면서 정제수를 5.7 kg/min의 속도로 건조 혼합물에 부가한다. 물의 부가가 종료된 후에 과립이 30 분동안 혼합된다.
과립은 대략 동등하게 1/2로 분리하고 Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30 내에서 2 개의 서브 뱃치로서 건조한다. 유입되는 공기의 온도는 80℃로 유지되고 이슬점은 9℃로 고정된다. 공정 공기 유동은 초기에는 1050 m3/hr에 고정되고 건조 시간 동안 점진적으로 550 m3/hr까지 감소시킨다. 과립은 125℃로 고정된 Computrac에 의하여 측정할 경우 수분의 함량이 2 내지 3%가 되도록 건조된다. 종료시 제품 온도는 대략 65℃이고 건조 시간은 대략 160 분의 총 건조 시간이다. 건조된 과립의 최종 수분 함량은 대략 2.5%이다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립의 각각의 서브 뱃치는 전방향 위치의 나이프가 장착된 중간 속도로 고정된 Fitzmill을 이용하여 1532-0050 드릴 구멍이 있는 스크린을 통하여 독립적으로 분쇄된다. 과립의 두 서브 뱃치 모두가 5 입방 피트의 Patterson Kelly V-혼합기내에서 3 분간 서로 혼합된다. 분쇄된 혼합물은 최종 혼합이 요구될 때까지 폴리에틸렌 라인드 섬유 드럼내에서 보관된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립의 분쇄 및 혼합 단계의 대략적인 공정 시간은 8 시간이다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물에 대한 제제가 표 3에 기재되어 있다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물은 200 리터 대형 혼합 저장통(In-Bin Blending Tote)을 사용하여 제조된다. 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102), 크로스카르멜로스 소듐(Ac-Di-Sol) 및 상기의 분쇄된 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립이 대형 저장통내로 충전된다. 성분들은 18 rpm에서 140 회전(카운트) 동안 혼합된다. 마그네슘 스테아레이트는 30 메쉬 핸드 스크린을 통하여 스크린되어 200 리터 대형 저장통에 부가되고 18 rpm 에서 70 카운트 동안 혼합된다. 최종 혼합물은 압착이 요구될 때까지 폴리에틸렌 라인드 섬유 드럼내에 보관된다. 최종 혼합 공정에 대한 대략적인 공정 시간은 0.5 시간이다.
2-층 정제 압착
2-층 정제 뱃치는 35 Station Manesty BB4 Bi-Layer Rotary Tablet Press를 사용하여 제조된다. 정제는 0.3125 인치 x 0.7500 인치 캅셀 형태의 표준적인 오목한 기구를 사용하여 압착된다. 정제 뱃치 크기는 76.7 kg의 슈도에페드린 HCl 과립 및 63.2 kg의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물로부터 제조된 180,000 개의 정제이다. 평균 프레스 속도는 대략 분당 640 정제이다. 전체 압착 시간은 대략 5 시간이다.
슈도에페드린 HCl 과립은 정제 당 426 mg의 목표 중량에서 제1 층 내로 압착된다. 슈도에페드린 HCl층에 대한 평균 목표 정제 경도(Key Hardness Tester, 정제의 종단 나비를 시험)는 약 8 kp이다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물로 구성된 제2 층은 전체 정제 목표 중량이 777.1 mg(4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물의 351.1 mg/정제와 등량)이 되도록 제1층에 부가된다. 2-층 정제는 약 20kp의 목표 경도로 압착된다(Key hardness Tester, 정제의 종단 나비를 시험).
코팅
압착 2-층 정제는 팬 속도 10.5 rpm에서 2 개의 건(gun) 분무 시스템을 사용하는 48 인치 Accela-Cota(101.0 kg 비코팅 정제, 대략 130,000 정제)내에서 코팅된다. 정제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴레에틸렌 글리콜을 함유하는 투명한 코팅 등록상표 OPADRY YS-1-7006의 12중량% 코팅용액을 사용하여 코팅된다. 코팅 유화액은 사용전에 60 메쉬 스크린을 통하여 여과된다. 정제는 25.25 kg의 코팅 용액으로 코팅된다. 정제는 39.6 내지 41.9 ℃의 범위를 가진 대략 41 ℃의 방출 공기 온도에서 코팅된다. 유입 공기 온도는 일반적으로 55 내지 62℃의 범위이고 분당 1700 내지 1800 입방 피트의 공급 공기 유동 속도가 사용된다. 코팅 용액 유동 속도는 대략 230 g/min에서 개시되고 대략 390 g/min의 최종 분무 속도에 이르도록 주기적으로 증가된다. 50 psi의 분무 공기 압력이 코팅 용액의 분무 도중에 사용된다. 전체 코팅 공정 시간은 대략 1.5 시간이다.
슈도에페드린 HCl 과립 제제 파일롯 스케일
성분 양(mg/gm) 양(kg/80kg 뱃치 크기)
슈도에페드린 HCl 281.7 22.54
카르나우바 왁스, NF 704.3 56.34
스테아르 산 후레이크, NF 11.50 0.920
이산화규소 콜로이드, NF 2.50 0.200
피페리디노알칸올1최종 혼합물 제제 파일롯 스케일
성분 양(mg/gm) 양(kg/65kg 혼합물 뱃치 크기)
***피페리디노알칸올1과립 438.6 28.51
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102) 542.5 35.26
크로스카르멜로스, 소듐 11.40 0.741
마그네슘 스테아레이트 7.5 0.4875
***피페리디노알칸올1과립
성분 양(mg/gm) 양(kg/60kg 과립)
피페리디노알칸올1약제 물질 389.6 23.38
크로스카르멜로스, 소듐 51.95 3.117
예비젤라틴화 전분 389.6 23.38
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH101) 168.8 10.13
정제수 USP2 389.6 23.38
14-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드.
2물은 공정도중 제거되어 최종 생성물에는 보이지 않음. 적절한 과립을 얻기위하여 필요하다면 공정 도중에 물의 양이 변할 수 있다.
2-층 정제의 제조에 사용된 상업적 스케일의 공정
상업적 스케일의 2-층 정제 제조가 하기에 요약되어 있다. 슈도에페드린 HCl 과립이 용융된 카르나우바 왁스에 슈도에페드린 HCl을 혼합하면서 부가하여 제조된다. 액체 왁스 혼합물은 방울을 형성하는 스테인레스 스틸 튜브(등록상표 Rotoform 유닛)을 통하여 회전하는 스테인레스 스틸의 냉각된 벨트위로 공급된다. 왁스의 응결된 방울(습제정제; pastilles)은 회전하는 벨트의 말단에서 회수되어 저장통 혼합기내에서 이산화규소 콜로이드와 함께 분쇄되고 혼합된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 과립은 고 강도 과립기를 사용하여 제조된다. 과립은 유체 베드 건조기 내에서 건조되고 분쇄된다. 최종 혼합물 성분이 저장통 혼합기내에 부가되어 혼합된다. 2-층 정제는 제1층으로서 슈도에페드린 HCl 과립이 압착되고 제2층 또는 정면층으로서 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물이 압착되어 2-층 정제 프레스 상에서 압착된다. 압착된 정제는 이어서 Accela-Cota 내에서 투명한 코팅으로 필름 코팅된다. 필름 코팅된 정제를 제조하기 위하여 요구되는 전체 공정 시간은 1,374,000 정제의 상업적 스케일 뱃치에 대하여 대략 50 시간이다.
슈도에페드린 HCl 과립
슈도에페드린 HCl 과립(600 kg 뱃치 크기)를 제조하기 위하여 사용되는 성분의 양이 표 4에 기재되어 있다. 카르나우바 왁스가 300 갈론의 자켓으로 둘러쌓인 스테인레스 스틸 탱크내에서 대략 85 내지 90℃에서 연속적으로 혼합되는 동안에 용융된다. 자켓의 물의 온도는 대략 120℃로 고정된다. 카르나우바 왁스가 모두 용융된 후에, 스테아르산 후레이트가 첨가되어 용융된다. 슈도에페드린 HCl이 스톡스 진동 과립기(Stokes Oscillating Granulator(Model 43-6))를 사용하는 30 메쉬 스크린을 통하여 스크린된다. 스크린된 슈도에페드린 HCl을 프로펠러 형태의 믹서기(Sew-Eurodrive mixer)로 연속적으로 혼합되는 동안에 서서히 부가된다. 용융물의 온도는 슈도에페드린 HCl이 첨가되는 동안에 대략 92℃로 유지된다. 스크린된 슈도에페드린 HCl이 용융된 왁스에 모두 첨가되면, 온도를 95℃까지 상승시키고 최소 20 분동안 연속적으로 혼합하고 왁스 응결 단계가 종료할 때까지 혼합을 계속하며, 온도는 응결 단계에서 95℃로 유지된다. 슈도에페드린 HCl/액체 왁스 유화액을 제조하기 위한 대략적인 공정 시간은 6 시간이다.
슈도에페드린 HCl/액체 왁스 유화액이 고온의 물 자켓으로 둘로쌓인 (+) 방향 이동 펌브(Wauakasha Model 6)를 사용하여 고온의 물(110℃)의 자켓으로 둘로쌓인 3/8 인치(내부 직경) 스테인레스 스틸 라인을 통하여 방울을 형성하는 스태인레스 스틸 튜브(등록상표 Sandvik Rotoform 3000, Model LV)로 공급된다. 20 메쉬 스크린이 등록상표 Rotoform을 보호하기 위하여 액체 왁스 유화액 공급 라인내에 거치된다. 등록상표 Rotoform은 2.0 mm의 쉘 내경(Shell Bore), 8.0 mm의 쉘 피치(Shell Pitch), 삼각형 오프셋 쉘 형태(Triangular Offset Shell Geometry) 및 6.0 mm의 바아 슬롯 나비(Bar Slot Width)를 가진다. 등록상표 Rotoform은 1 인치 홈을 가진 고정된 원통형 고정자(stator) 몸체를 통하여 110℃의 고온의 물로 가열되어 액체 왁스가 그 전체 몸체를 통하여 유동되도록 한다.
회전하는 등록 상표 Rotoform 유닛은 회전하는 Sandvik 스테인레스 스틸의 냉각된 벨트위에 위치되어 액체 왁스 혼합물의 방울이 이동하는 벨트위로 떨어지도록 한다. Sandvik 스테인레스 스틸 냉각 벨트는 왁스를 냉각(응결)시키기 위하여 사용된다. 벨트는 벨트의 바닥 면으로부터 물이 분무되어 냉각된다. 스테인레스 스틸의 냉각된 벨트는 32 인치 나비이고 24 피트 길이의 냉각 영역을 가진다. 벨트위의 정면 풀리(pulley)는 65℃로 가열된다. 등록상표 Rotoform 유닛은 이동하는 벨트위 대략 2 mm에 고정시킨다. 70 피드/min의 벨트 속도 및 등로상표 Rotoform 속도를 15 ℃ 온도의 냉각수와 함께 사용하였다. 슈도에페드린 HCl/액체 왁스 유화액은 대략 5 kg/min의 속도로 벨트 상에 공급된다. 대략 5 mm 직경의 응결된 왁스 방울(습제정제)이 대략 20℃의 온도에서 회전하는 벨트의 말단으로부터 회수된다. 응결된 왁스 습제정제는 0065 드릴 구멍의 스크린이 장착된 Fitzpatrick DAS06 분쇄기를 통하여 3000 rpm에서 전방향의 나이프로 분쇄된다. 왁스 응결 및 분쇄 단계의 대략적인 공정 시간은 3 시간이다.
분쇄된 슈도에페드린 HCl 과립은 1800 리터의 대형 혼합 저장통(Gallay)내로 충전된다. 이산화규소 콜로이드는 20 메쉬 핸드 스크린을 통하여 스크린되어 1800 리터 대형 저장통에 부가된다. 저장통의 내용물들은 CMS 저장통 혼합기를 사용하여 14 rpm에서 140 회전(카운트) 동안 혼합된다. 최종 혼합물은 정제 압착이 요구될 때까지 대형 저장통내에서 보관된다. 슈도에페드린 HCl 과립 혼합물 단계의 대략적인 공정 시간은 1시간이다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립 및 최종 혼합물
표 5는 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α
-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립 및 최종 혼합물을 제조하기 위하여 사용된 성분 및 함량을 기재한다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립은 Fielder PMA 800 리터 고 전단 속도 믹서/과립기를 사용하여 제조된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드, 크로스카르멜로스 소듐, 예비젤라틴화 전분 및 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH101)가 fielder 용기에 첨가되고 임펠러(impeller)를 116 RPM으로 고정시키고 초퍼를 오프(off)시킨 채 5 분동안 건조 혼합된다. 이어서 임펠러 속도를 116 RPM 및 초퍼를 1800 RPM 으로 고정시키면서 정제수를 15 kg/min의 속도로 건조 혼합물에 부가한다. 물의 부가가 종료된 후에 과립은 물의 첨가가 개시된 때로부터 총 6 분동안 혼합된다. 임펠러를 116 RPM에 고정시키면서 초퍼의 속도를 2800 RPM까지 증가시키고 과립을 60 분 더 혼합하고 이어서 과립기로부터 유체 베드 건조기 제품 용기로 옮긴다.
과립은 Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300내에서 건조된다. 유입되는 공기의 온도는 80℃로 유지되고 이슬점은 9℃로 고정된다. 공정 공기 유동은 초기에는 3800 m3/hr에 고정되고 건조 시간 동안 점진적으로 2900 m3/hr로 감소시킨다. 과립은 115℃로 고정된 Computrac에 의하여 측정할 경우 수분의 함량이 2 내지 4%가 되도록 건조된다. 종료시 제품 온도는 대략 66℃이고 건조 시간은 대략 100 분의 총 건조 시간이다. 건조된 과립의 최종 수분 함량은 대략 3.0%이다. 건조된 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립은 전방향 위치에 나이프가 장착된 중간 속도로 고정된 Fitzmill을 이용하여 1532-0050 드릴 구멍이 있는 스크린을 통하여 분쇄된다. 과립은 1800 리터 대형 혼합 저장통(Gallay)내로 분쇄된다. 분쇄 단계를 통한 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립에 대한 대략적인 공정 시간은 5 시간이다.
4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물에 대한 제제가 표 4에 기재되어 있다. 미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102) 및 크로스카르멜로스 소듐(Ac-Di-Sol)이 분쇄된 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 과립이 함유된 대형 저장통내에 충전된다. 내용물들은 CMS 저장통 혼합기를 사용하여 14 rpm에서 140 회전(카운트) 동안 혼합된다. 마그네슘 스테아레이트가 30메쉬 핸드 스크린을 통하여 스크린되어 1800 리커 대형 저장통에 부가되고 내용물들은 CMS 저장통 혼합기를 사용하여 14 rpm 에서 70 카운트 동안 혼합된다. 최종 혼합물은 압착이 요구될 때까지 대형 저장통 내에 보관된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물에 대한 대략적인 공정 시간은 1 시간이다.
2-층 정제 압착
2-층 정제 뱃치는 51 Station Hata Bi-Layer Rotary Tablet Press(Model HT-HX51LD-U)를 사용하여 제조된다. 정제는 0.3125 인치 x 0.7500 인치 캅셀 형태의 표준적인 오목한 기구를 사용하여 압착된다. 정제 뱃치 크기는 585.3 kg의 슈도에페드린 HCl 과립 및 482.4 kg의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물로부터 제조된 1,374,000 개의 정제이다. 평균 프레스 속도는 대략 분당 1200 개의 정제이다. 전체 압착 시간은 대략 19 시간이다. 슈도에페드린 HCl 과립 및 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물 모두가 Gallay bin drop station을 사용하여 혼합을 위하여 사용된 대형 저장통으로부터 프레스로 공급된다.
슈도에페드린 HCl 과립은 정제 당 426 mg의 목표 중량에서 제1층 내로 압착된다. 슈도에페드린 HCl 과립용 분말 공급기는 75%에서 작동된다. 슈도에페드린 HCl의 목표 두께는 0.162 인치이고 평균 정제 경도(Key Hardness Tester, 정제의 종단 나비를 시험)는 약 8 kp이다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물로 구성된 제2 층은 전체 정제 목표 중량이 777.1 mg(4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 최종 혼합물의 351.1 mg/정제와 등량)이 되도록 제1층에 부가된다. 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 혼합물용 분말 공급기는 100%에서 동작되었다. 2-층 정제는 약 20kp의 평균 경도를 가지는 0.240 인치의 목표 두께로 압착된다(Key hardness Tester, 정제의 종단 나비를 시험).
코팅
압착된 2-층 정제는 팬 속도 11 rpm에서 3 개의 건 분무 시스템을 사용하는 48 인치 Accela-Cota내에서 대략 106.8 kg 비코팅 정제의 10 개의 서브뱃치로서(대략 137,400 개의 정제) 코팅된다. 정제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴레에틸렌 글리콜을 함유하는 투명한 코팅 등록상표 OPADRY YS-1-7006의 12중량% 코팅용액을 사용하여 코팅된다. 정제는 26.70 kg의 코팅 용액으로 코팅된다. 정제는 39.0 내지 41.0 ℃의 범위를 가진 대략 41 ℃의 방출 공기 온도에서 코팅된다. 유입 공기 온도는 일반적으로 55 내지 62℃의 범위이고 분당 1700 내지 1900 입방 피트의 공급 공기 유동 속도가 사용된다. 코팅 용액 유동 속도는 대략 250 g/min에서 개시되고 대략 375 내지 400 g/min의 최종 분무 속도에 이르도록 주기적으로 증가된다. 60 psi의 분무 공기 압력이 코팅 용액의 분무 도중에 사용된다. 전체 코팅 공정 시간은 코팅 서브-뱃치당 1.5 시간이다. 10 개의 서브 뱃치에 대한 가공 시간은 15 시간이다.
슈도에페드린 HCl 왁스 과립 제제 상업적 스케일
성분 양(mg/gm) 양(kg/600kg 뱃치 크기)
슈도에페드린 HCl 281.7 169.0
카르나우바 왁스, NF 704.3 422.6
스테아르산 후레이크, NF 11.50 6.9
이산화규소 콜로이드, NF 2.50 1.5
피페리디노알칸올1최종 혼합물 제제 상업적 스케일
성분 양(mg/gm) 양(kg/482.8kg 혼합물 뱃치 크기)
***피페리디노알칸올1과립 438.6 211.8
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH102) 542.5 261.9
크로스카르멜로스, 소듐 11.40 5.504
마그네슘 스테아레이트 7.5 3.621
***피페리디노알칸올1과립
성분 양(mg/gm) 양(kg/211.8kg 과립)
피페리디노알칸올1약제 물질 389.6 82.52
크로스카르멜로스, 소듐 51.95 11.00
예비젤라틴화 전분 389.6 82.52
미세결정성 셀룰로오스(Avicel PH101) 168.8 35.75
정제수 USP2 389.6 82.60
14-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드.
2물은 공정도중 제거되어 최종 생성물에는 보이지 않음. 적절한 과립을 얻기 위하여 물의 양이 변할 수 있다.
함량 균일성을 측정하기 위한 방법
함량 균일성은 본 기술 분야의 통상의 기술자가 공지된 기술 및 공정을 사용하여 측정된다. 예를 들면, 본 기술 분야의 통상의 기술자는 Alltech Adsorbosphere XL SCX(5 μm(50 mm X 4.6 mm ID) 강 염기 양이온 교환 컬럼)에 이은 일련의 Zorbax SB-Phenyl(5μm(250 mm X 4.6 mm ID) 역 상 컬럼)을 적용하는 등용매 HPLC 공정을 사용할 수 있다. 65:35 부피비의 메탄올:완충액(0.050 M 소듐 아세테이트 및 0.075 M 1-옥탄술폰산, 나트륨 염, 아세트산으로 조절되는 pH = 4.60)으로 구성된 이동상이 1.5 mL/min의 유동 속도로 컬럼을 통하여 공급된다. 컬럼 온도는 35℃로 유지된다. 표준물 및 표본은 20μL 주입 부피로 컬럼에 주입되고 이어서 215 nm에서 UV 관측한다.
10 개 각각의 정제 표본이 하기와 같이 제조되었다. 1 정제가 100 mL 부피 플라스크에 거치되고 60.0 mL의 메탄올이 첨가된다. 플라스크를 봉하고 기계적 진탕기로 고속으로 60 분간 진탕한다. 진탕이 종료된 후, 플라스크를 초음파-가열 배드에 거치시키고 40℃에서 60 분간 음파 파쇄하였다. 60 분간의 음파 파쇄 동안에, 정제의 파쇄를 돕기 위하여 매 15 분 마다 손으로 플라스크를 격렬히 진탕한다. 초기 60 분의 음파 파쇄 시간이 종료한 후에, 35 ml의 완충액(0.050 M 소듐 아세테이트 및 0.750 M 1-옥탄술폰산, 소듐 염, 아세트산으로 조절된 pH = 4.60)을 플라스크에 첨가하고, 혼합하고, 이어서 두 번째로 초음파-가열 배드에 거치시키고 40℃에서 60분간 음파 파쇄한다. 60 분간의 제2 음파 파쇄 동안에, 정제의 파쇄를 돕기 위하여 매 15 분 마다 손으로 플라스크를 격렬히 진탕한다. 제 2 음파 파쇄가 종료한 후에, 플라스크를 음파 파쇄기로부터 회수하여 상온까지 냉각시킨다. 상온에 도달한 후에, 플라스크를 진탕/혼합하고, 이어서 대부분의 부유하는 부형제를 쓰레기 용기에 부어버린다. 대략 6 내지 8 mL의 잔류 표본 용액을 0.45 μm Whatman GD/X 여과기를 사용하여 작은 비이커내로 여과하여 표본 용액 I을 얻는다. 부피 피펫을 이용하여, 4.0 mL의 표본 용액 I을 50 mL 부피 플라스크로 옮기고 이동상으로 플라스크의 부피까지 희석하여 표본 용액 II를 얻어 HPLC 시스템에 주입한다. 슈도에페드린 및 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산의 피크 면적을 측정하고 각각의 활성에 대하여 라벨 클레임(label claim)의 백분율을 계산한다.
코팅되지 않은 2-층 정제의 공정시 함량 균일성, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드의 함량 균일성, n=10.
압착도중의 표본 추출 시기 평균%라벨 클레임 rsd 범위%라벨 클레임
개시시 100.6 2.0 98.1 내지 103.1
1 시간 101.5 3.5 95.5 내지 106.0
3 시간 100.1 2.5 96.2 내지 103.2
4 시간 100.0 3.2 96.5 내지 105.2
5 시간/종결 91.9 2.9 95.4 내지 104.4
코팅되지 않은 2-층 정제의 공정시 함량 균일성, 슈도에페드린 히드로클로리드의 함량 균일성, n=10.
압착도중의 표본 추출 시기 평균%라벨 클레임 rsd 범위%라벨 클레임
개시시 101.8 1.1 100.1 내지 103.3
1 시간 100.8 1.8 98.7 내지 104.8
3 시간 100.6 1.0 99.5 내지 102.4
4 시간 100.0 3.7 96.5 내지 109.7
5 시간/종결 102.0 1.1 100.5 내지 104.6
표 6 및 7은 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 및 슈도에페드린 히드로클로리드에 대한 함량 균일성을 각각 제공한다. 양호한 함량 균일성은 모든 정제가 배치내 정제들 사이의 변화가 거의 없으면서 의도한 약제 물질의 함량을 함유하는 것을 보장한다. 양호한 함량 균일성을 이루기 위하여, 미국 약전 23(미국 Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, page 1838)은 6% 이하의 편차를 설정하여 모든 개개의 정제는 10 개의 표본에 대하여 라벨 클레임의 85.0% 내지 115.0% 내에 존재하여야 한다. 상기에 밝혀진 바와 같이, 본원 발명은 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드에 대하여 관측된 최대 분산이 1 시간 표본에서 3.5% RSD 이고 슈도에페드린 히드로클로리드에 대하여서는 3 시간 표본에서 3.7% RSD 인 양호한 함량 균일성을 보이는 제약 조성물을 제공한다.
용해 방법
용해 프로파일은 본 기술분야의 통상의 기술자가 공지의 기술 및 공정을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 용해 시험은 회전속도가 50 RPM인 USP 패들 방법(장치 2, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, (1990), Eighteen Edition, page 595-596)을 사용하여 37 ℃로 유지되는 900 mL의 0.001 N HCl(pH = 3.00) 내에서 수행된다. 각각의 용해 시험 용액의 분획들이 수집되어 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 및 720 분의 표본 추출 간격에서 45 μm 폴리에틸렌 표본 추출 여과기를 통하여 여과한다. 수집된 용해 표본 용액의 각각의 분획을 Whatman Partisil 10 SCX(250 mm X 4.6 mm ID) 강 염기 양이온 교환 컬럼을 사용하는 등용매 HPLC 공정을 사용하여 분석한다. 45:55 부피비의 아세토니트릴:완충액(0.05 M 소듐 포스페이트, pH = 2.00±0.05)으로 구성된 이동상을 1.0 mL/min의 유동 속도로 컬럼을 통하여 공급한다. 컬럼 온도는 주위 상온으로 유지된다. 표준물 및 표본을 10 μL 부피로 컬럼에 주입하고 이어서 210 nm에서 UV 관측한다. 슈도에페드린 및 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산에 대한 피크 면적을 측정하고 각각의 시간 간격에 방출된 라벨 클레임의 백분율을 각각의 활성에 대하여 계산하였다.
코팅되지 않은 2-층 정제의 용해 프로파일, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 용해
압착도중의 표본 추출 시기 0.25 h평균(rsd) 0.5h평균(rsd) 1.0h평균(rsd)
개시시 89.6(3.7) 95.9(2.4) 97.7(2.6)
1 시간 88.2(4.2) 93.1(3.7) 96.0(3.1)
3 시간 82.4(9.1) 88.0(6.9) 92.1(4.9)
4 시간 96.3(2.5) 98.3(2.4) 99.2(2.4)
5 시간/종결 91.9(3.6) 94.9(2.9) 96.6(2.2)
코팅되지 않은 2-층 정제의 용해 프로파일, 슈도에페드린 히드로클로리드
압착도중의 표본 추출 시기 0.25 h평균(rsd) 0.5h평균(rsd) 1h평균(rsd) 3h평균(rsd) 5 h평균(rsd) 7 h평균(rsd) 10 h평균(rsd) 12 h평균(rsd)
개시시 20.9(2.8) 29.9(1.6) 41.4(1.6) 67.5(1.8) 81.2(1.2) 89.2(1.0) 93.8(1.0) 94.9(1.2)
1 시간 21.0(1.9) 29.7(2.2) 41.5(2.2) 67.4(1.5) 80.3(1.1) 88.9(1.2) 93.7(1.2) 95.1(1.1)
3 시간 20.9(2.6) 29.5(1.0) 41.2(1.7) 67.1(1.0) 80.3(1.1) 88.2(1.2) 93.0(1.0) 94.5(0.9)
4 시간 21.0(2.0) 29.6(1.5) 41.3(1.1) 67.4(1.2) 80.6(0.9) 87.8(0.9) 92.8(1.0) 94.4(0.9)
5 시간/종결 21.4(1.8) 30.1(1.5) 41.7(1.6) 68.0(1.9) 81.3(1.7) 88.4(1.6) 93.7(1.5) 95.3(1.5)
등록상표 SUDAFED 12 HOUR 정제의 용해; 방출된 라벨 클레임의 백분율
용해된 슈도에페드린의 백분율(%)
시험 매질 0.25 Hr 0.5 Hr 0.75 Hr 1.0 Hr 3.0 Hr 5.0 Hr 7.0 Hr 10 Hr 12 Hr
1mm HCl 14.5 25.9 34.5 41.3 71.8 87.2 95.7 N/A 101.1
1 mm HCl 매질내에서의 등록상표 ALLEGRA 캅셀의 용해; 방출된 라벨 클레임의 백분율
0.25 Hr 0.50 Hr 0.75 Hr 1.0 Hr
81.1% 87.5% 90.7% 92.8%
표 8 및 9는 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드 및 슈도에페드린 히드로클로리드 각각의 용해 프로파일을 제공한다. 표 10 및 11은 등록상표 SUDAFED 12 HOUR 정제 및 등록상표 ALLEGRA 캅셀의 용해 프로파일을 각각 제공한다.

Claims (17)

  1. (a) 제제 (A)의 약 18 내지 약 39중량%의 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 (i) 제제 (A)의 약 59 내지 약 81중량%의 카르나우바 왁스와 (ii) 제제 (A)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
    (b) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 치료에 유효한 항히스타민 양의 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 (i) 제제 (B)의 약 27 내지 약 73중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 30중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 6.00중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.25 내지 약 2.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는
    2-층 정제 형태의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서 피페리디노알칸올이 하기 화학식의 화합물 및 그의 각각의 광학이성질체인 제약 조성물.
    상기식에서, X는 약 0 내지 약 5의 범위의 수이다.
  3. (a) 제제 (A)의 약 25 내지 약 33중량%의 치료에 유효한 충혈완화 양의 교감신경흥분제 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 (i) 제제 (A)의 약 66 내지 약 74중량%의 카르나우바 왁스와 (ii) 제제 (A)의 약 0.50 내지 약 1.50중량%의 적절한 점착방지제의 혼합물을 포함하며 교감신경흥분제의 서방형 방출을 제공하는 제1 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (A)로 제조된 제1 분리 영역, 및
    (b) 제제 (B)의 약 15 내지 약 24중량%의 치료에 유효한 항히스타민 양의 하기 화학식의
    피페리디노알칸올과 그의 각각의 광학 이성질체, 및 (i) 제제 (B)의 약 43 내지 약 67중량%의 셀룰로오스 희석제, (ii) 제제 (B)의 약 15 내지 약 24중량%의 예비젤라틴화 전분, (iii) 제제 (B)의 약 3.20 내지 약 4.80중량%의 적절한 붕해제 및 (iv) 제제 (B)의 약 0.50 내지 약 1.00중량%의 적절한 윤활제의 혼합물을 포함하며 피페리디노알칸올 또는 제약상 허용되는 그의 염의 속방형 방출을 제공하는 제2 담체 기재 물질을 포함하는 제제 (B)로 제조된 제2 분리 영역을 포함하는 2-층 정제 형태의 제약 조성물.
    상기식에서, X는 약 0 내지 약 5의 범위를 가지는 수이다.
  4. 제1항에 있어서, 제제 (A)의 제1 담체 기재 물질내에 적절한 활택제가 제제 (A)의 0.00 내지 3.00중량%의 양으로 포함된 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제제 (A)의 제1 담체 기재 물질내에 적절한 활택제가 제제 (A)의 0.00 내지 0.75중량%의 양으로 포함된 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 적절한 활택제가 이산화규소 콜로이드인 제약 조성물.
  7. 제3항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 교감신경흥분제가 슈도에페드린 히드로클로리드인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제제 (A)의 적절한 점착방지제가 스테아르산이고, 제제 (B)의 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐이고 적절한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제제 (A)의 슈도에페드린 히드로클로리드, 카르나우바 왁스, 스테아르산 및 이산화규소 콜로이드가 각각 제제 (A) 조성물의 약 28.17중량%, 약 70.42중량%, 약 1.15중량% 및 약 0.25중량%의 양으로 조합되고, 제제 (B)의 피페리디노알칸올, 셀룰로오스 희석제, 예비젤라틴화 전분, 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트가 각각 제제 (B) 조성물의 약 17.09중량%, 약 61.67중량%, 약 17.09중량%, 약 3.42중량% 및 약 0.75중량%의 양으로 조합된 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 피페리디노알칸올이 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 셀룰로오스 희석제가 Avicel PH101 및 Avicel PH102의 조합을 포함하는 것인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, Avicel PH101 및 Avicel PH102의 조합이 약 12%의 Avicel PH101 및 약 88%의 Avicel PH102를 포함하는 것인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페르디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산 히드로클로리드가 약 60 mg의 양으로 존재하고 슈도에페드린 히드로클로리드가 약 120 mg의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 2-층 정제가 적절한 코팅제로 코팅된 것인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 2-층 정제가 등록상표 OPADRY YS-1-7006으로 코팅된 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 등록상표 OPADRY YS-1-7006이 상기 조성물의 약 2.9중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 2-층 정제가 약 15 내지 약 25 kp의 경도를 가지는 것인 제약 조성물.
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