ES2234139T3 - Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica. - Google Patents
Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.Info
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Abstract
Forma de dosificación de agente activo (10) adaptada par la retención gástrica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo (12) y por lo menos una banda de material insoluble (15) que circunscribe una parte de la superficie de una matriz de polímero (11), comprendiendo dicha matriz de polímero un polímero hinchable soluble en agua y un hidroatrayente, presentando la matriz de polímero una superficie externa para la exposición al ambiente de utilización, en la que el agente activo se dispersa o disuelve en la matriz de polímero, caracterizado porque el peso molecular medio del polímero soluble en agua está comprendido entre 100.000 y 20.000.000 gramos por mol y el hidroatrayente comprende un polímero insoluble en agua.
Description
Forma de dosificación de un agente activo de
liberación prolongada adaptada para la retención gástrica.
La presente invención se refiere a la liberación
prolongada de un agente activo desde una forma de dosificación. Más
particularmente, se refiere a una forma de dosificación de un
agente activo adaptada para la retención en el estómago durante un
periodo sostenido para liberar el agente activo a un ambiente de
utilización líquido.
Las formas de dosificación de liberación
controlada que permiten la liberación prolongada de formulaciones
de agente activo en el ambiente de utilización han encontrado
aplicación en un número creciente de agentes activos. Sin embargo,
con respecto a las formulaciones de agentes activos farmacéuticos y
veterinarios, ha existido la necesidad de proporcionar no sólo una
liberación prolongada del agente activo a lo largo del tiempo, sino
también de proporcionar una liberación prolongada del agente activo
en una localización o localizaciones particulares en el ambiente de
utilización, tal como en el estómago.
Determinados agentes activos son absorbidos
principalmente por el intestino delgado. Generalmente, el tiempo de
tránsito de diferentes partículas en el intestino delgado no varía
significativamente y el tránsito generalmente es independiente de
la ingesta de alimento y del tamaño de partícula. De esta manera,
un agente activo disuelto en líquido, un agente activo sólido
dispersado en líquido y unidades de liberación relativamente
grandes de agente activo, tal como microcápsulas y similares,
recorrerán la totalidad del intestino delgado en sustancialmente el
mismo periodo de tiempo, habitualmente aproximadamente 3 a 5 horas.
Para los agentes activos que no son fácilmente absorbidos por el
intestino delgado o que no se disuelven fácilmente, la ventana de
absorción del agente activo en el intestino delgado puede ser
demasiado pequeña para proporcionar un efecto terapéutico deseado.
Este hecho con frecuencia crea la necesidad de una dosificación
frecuente del agente activo con el fin de proporcionar y mantener
niveles adecuados del agente activo en el plasma sanguíneo. La
necesidad de una dosificación frecuente presenta problemas de
cumplimiento y frecuentemente también es poco práctica para el
usuario.
Debido a que ha resultado difícil alterar el
tiempo de tránsito de agentes activos por el intestino delgado,
algunos esfuerzos se han concentrado en intentar el control del
tiempo de tránsito de agentes activos en el estómago. La mayoría de
los agentes activos no son bien absorbidos en el estómago, pero
incluso en los casos en los que el agente activo no es bien
absorbido, la liberación continua de agente activo en el estómago a
lo largo de un periodo prolongado de tiempo proporcionará agente
activo durante el mismo periodo de tiempo al intestino delgado,
donde podrá ser absorbido. Aunque existe una base sólida para dicho
enfoque, las características fisiológicas del estómago y del
proceso digestivo no han permitido alcanzar mucho éxito en el pasado
debido a que el tiempo de residencia de una partícula en el
estómago sólo depende ligeramente de la ingesta de alimento o del
tamaño de partícula.
El comportamiento fisiológico del estómago
habitualmente está determinado por contener alimento o estar vacío.
El alimento se mezcla y se digiere parcialmente en el estómago
distal (antro). A medida que el estómago experimenta contracciones,
se descarga material parcialmente digerido al intestino delgado y
material no digerido es retropropulsado hacia a la parte principal
del estómago para una digestión adicional. En el estado alimentado,
el material no digerible generalmente no puede abandonar el
estómago. Al final de un periodo digestivo, el estómago entra en
una etapa de ayuno e inicia un ciclo denominado ciclo motor
mioeléctrico interdigestivo ó IMMCD.
El IMMCD puede considerarse que se divide en
cuatro etapas: (1) la etapa 1 es un periodo de aproximadamente una
hora sin contracciones; (2) la etapa 2 es un periodo de
aproximadamente cuarenta minutos de potenciales y contracciones
intermitentes que incrementan de intensidad con el tiempo; (3) la
etapa 3 es un periodo relativamente corto, generalmente de entre
aproximadamente cinco y quince minutos, de contracciones intensas
(la llamada comúnmente onda de limpieza) que vacía totalmente el
estómago; y (4) la etapa 4 es un periodo transitorio corto entre la
actividad intensa de la etapa 3 y la quiescencia de la etapa 1. Las
diferentes etapas se desplazan distalmente desde el estómago hasta
el ileo terminal durante un periodo de aproximadamente dos horas a
medida que se repite el ciclo. Al interrumpirse el ciclo con la
recepción de alimento por el estómago, es posible retrasar la fase
de vaciado, la etapa 3, manteniendo el estado alimentado. Sin
embargo, no resulta práctico mantener el estado alimentado
regularmente durante un periodo de tiempo largo. En consecuencia,
existe una necesidad de un dispositivo de liberación que pueda
permanecer en el estómago durante un periodo significativo, sea en
el estado alimentado o de ayuno, y liberar el agente activo en el
estómago durante un periodo de tiempo prolongado.
Se ha realizado una diversidad de estudios en el
perro y en el hombre para determinar los tamaños de los objetos que
serían retenidos en el estómago durante el estado alimentado y
también en el estado de ayuno cuando está presente el IMMCD. Khosla
y Davis, International Journal of Pharmaceutics, vol. 62
(1990), páginas R9-R11 dan a conocer que un tamaño
de partícula menor de 2 mm generalmente resulta en el vaciado del
estómago en el perro. Las tabletas no desintegrantes con tamaños de
7, 11 y 13 mm de diámetro se vaciaron del estómago humano, pero las
tabletas de mayor tamaño tendían a permanecer en el estómago
durante más tiempo que las tabletas de tamaño más pequeño. Las
tabletas mayores de 11 mm tendían a vaciarse del estómago sólo
durante el IMMCD. Davis et al., Pharmaceutical
Research, vol. 8, nº 10 (1991) han descrito la retención de
cápsulas de radiotelemetría con un tamaño de 25 x 8 mm en el
estómago de sujetos humanos pasada la etapa 3 del IMMCD. Timmermans
et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 82,
nº 8 (1993) dan a conocer que el diámetro medio del píloro en
reposo en el hombre es de 12,8 \pm 7,0 mm. De acuerdo con esto,
es importante que los vehículos de liberación de retención gástrica
se adapten para desintegrarse, disolverse o erosionarse hasta
tamaños que permitan la eliminación posterior del vehículo sin
causar la obstrucción gástrica.
Se han descrito anteriormente diversos intentos
para proporcionar dispositivos de liberación de agentes activos que
permanezcan en el estómago durante periodos prolongados de tiempo.
Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.851.232 describe un reservorio de
hidrogel que contiene minúsculas píldoras que presentan un núcleo
de agente activo rodeado por una pared que controla la liberación
del agente activo hacia el estómago. El hidrogel se hincha en el
estómago, facilitando la retención del reservorio de agente activo
en el estómago a lo largo del tiempo.
La patente U.S. nº 4.871.548 describe una forma
de dosificación que incluye una mezcla de polímeros
hidroxi-propil-meticelulosa de bajo
y alto peso molecular medio en número y un agente activo que se
hincha cuando está en el estómago.
La patente U.S. nº 4.767.627 describe
dispositivos sustancialmente planares formados de polímero
bioerosionable que incluyen un agente activo que puede estar
comprimido y doblado para su administración oral y después liberarse
y desdoblarse en el estómago, donde los dispositivos son retenidos
durante un periodo prolongado de tiempo. Los dispositivos presentan
un diámetro más largo comprendido entre 1,6 y 5 cm. Se ha sugerido
como alternativa a incorporar el agente activo en el dispositivo,
que se enganche o ate al dispositivo, un módulo de agente activo de
liberación controlada de regulación mecánica u osmótica.
La patente U.S. nº 5.443.843 describe una
pluralidad de brazos de retención comprimibles y un dispositivo
unido de liberación controlada que en su forma expandida resiste el
tránsito gastrointestinal. El sistema puede presentar un collar o
un cinturón para recibir y contener un dispositivo de liberación
controlada administrable por vía oral que contenga un agente activo.
En una configuración completamente expandida para el uso en el
hombre, el sistema se describe como presentando dimensiones mínimas
y máximas de 2,5 y 6,0 centímetros, respectivamente.
La patente U.S. nº 5.007.790 describe una forma
de dosificación de un agente activo de liberación sostenida en
forma de una cápsula o tableta que incluye una pluralidad de
partículas de polímero reticulado hidrofílicas e hinchables en
agua, que se hinchan en el estómago, promoviendo la retención
gástrica y que permiten que el líquido gástrico penetre en las
partículas para disolver el agente activo y liberarlo en el
estómago en estado disuelto. Las partículas están indicadas para
conservar su integridad física a lo largo del periodo de
dosificación. Inicialmente las partículas, según la indicación
preferiblemente esféricas, se da a conocer que presentan un tamaño
comprendido entre 50 \mum y 2 mm, se hinchan hasta un tamaño de
aproximadamente 3 mm. Se empaquetan una pluralidad de partículas en
una cápsula para la administración a un paciente.
La patente U.S. nº 5.582.837 describe una forma
de dosificación similar a la de la patente U.S. nº 5.007.790, sin
la utilización de un polímero hidrofílico reticulado. Las
partículas se describen como deslizantes y blandas, preferiblemente
esféricas, y presentando dimensiones del orden de 6 a 18 mm en el
estado hinchado. Las partículas pueden empaquetarse en cápsulas que
contienen 7 a 25 partículas esféricas, dependiendo del tamaño, o
formularse en tabletas que contengan entre 2 y 25 partículas
esféricas.
La utilización de hidrogeles de polivinil
pirrolidona reticulada con albúmina para administrar flavín
mononucleótido a perro ha sido descrita por Park et al. en
Journal of Controlled Release, vol. 19 (1992), páginas
131-134. Los hidrogeles se mantuvieron en los
estómagos de los perros durante periodos prolongados, incluso en el
estado de ayuno. Los geles con núcleo vítreo tendían a permanecer
en el estómago durante más tiempo que los hidrogeles sin el núcleo
vítreo. Se intentó controlar el tamaño del núcleo mediante la
administración de agua en el estómago. Aunque es posible controlar
las dimensiones del hidrogel en el estado seco, el control del
tamaño del núcleo vítreo dentro del hidrogel después de la
administración a un sujeto mediante adición de agua no es adecuado
para la fabricación de una forma de dosificación que pueda ser
retenida rutinariamente y de manera controlable en el estómago de
un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado.
Aunque es importante que el dispositivo de
liberación esté adaptado para permanecer en el estómago durante un
periodo prolongado, también es importante que el dispositivo libere
el agente activo de una manera controlada. Los sistemas de
liberación, tales como los descritos anteriormente, son
representativos de los muchos sistemas diferentes que se han
sugerido para la liberación controlada de agentes activos durante
un periodo prolongado de tiempo.
Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.290.246 de
Lusted et al. describe un dispensador cilíndrico para
liberar un agente beneficioso en un ambiente líquido a una tasa
controlada por la relajación inducida por el líquido en un agente
polimérico contenido dentro del dispensador. El dispensador
cilíndrico incluye un recipiente impermeable que presenta en su
interior un reservorio y una salida del reservorio hasta el
exterior del recipiente. El reservorio contiene un polímero y un
agente beneficioso. El polímero se embebe de líquido del ambiente y
de esta manera experimenta una relajación, liberando el agente
beneficioso desde el dispositivo. La cantidad de agente liberado es
dependiente de la velocidad con que se relaja el polímero a lo
largo del tiempo.
También se han propuesto formas de dosificación
recubiertas para la liberación de una cantidad controlada de un
agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado. La
patente U.S. nº 5.256.440 describe un procedimiento para producir
una forma de dosificación recubierta con una película. En el núcleo
de la forma de dosificación hay inscrito un surco continuo. El
núcleo se recubre con una película de látex, definiendo el surco
una zona fija y una zona separable para la película. La parte
separable de la película de látex se separa al exponerla al
ambiente de utilización, exponiendo de esta manera una parte
discreta de la superficie del núcleo de la forma de dosificación.
El resto de la película sigue unido al núcleo de la forma de
dosificación. La parte expuesta de la superficie de la forma de
dosificación se erosiona y libera el agente activo al ambiente de
utilización.
Las tabletas recubiertas para la liberación
constante y prolongada del agente activo son descritas por Conte
et al., en J. Controlled Release, vol. 26 (1993),
páginas 39-47. Estos sistemas GEOMATRIX^{TM} son
matrices hinchables que están recubiertas o tableteadas con capas
barrera poliméricas. Los rendimientos de liberación de los sistemas
se modulan como resultado de la reducción de la superficie
liberadora expuesta al medio de disolución por medio de las capas
barrera de recubrimiento polimérico. Al incrementar el grado de
recubrimiento de la superficie del sistema, la cinética de
liberación del sistema se desplaza hacia una liberación constante.
Estos sistemas se describen adicionalmente en la patente U.S. nº
4.839.177 de Colombo et al.
La patente U.S. nº 5.534.263 describe una forma
de dosificación útil para la liberación prolongada de una
formulación de agente activo en forma de una matriz que presenta
dos o más bandas insolubles en la superficie de la matriz. Las
superficies expuestas de la matriz se erosionan de una manera que
crea áreas adicionales de la superficie que proporcionan la
liberación prolongada de una formulación de agente activo con
perfiles de liberación determinados.
Formas de dosificación de liberación controladas
adicionales por vía oral incluyen bombas osmóticas elementales,
tales como las descritas en la patente U.S. nº 3.845.770,
mini-bombas osmóticas, tales como las descritas en
las patentes U.S. nº 3.995.631, nº 4.034.756 y nº 4.111.202 y
sistemas osmóticos multi-cámara a los que se hace
referencia como bombas osmóticas push-pull,
push-melt y push-stick, tales como
las descritas en las patentes U.S. nº 4.320.759, nº 4.327.725, nº
4.449.983, nº 4.765.989 y nº 4.940.465.
La administración de aciclovir mediante solución
sorbible durante un periodo de cuatro horas ha sido descrita en
Br. J. Clin. Pharmac. 21: 459-462 (1986)
para conseguir un tiempo de contacto incrementado en el estómago y
tracto gastrointestinal humanos. La cantidad total de aciclovir
absorbida se incrementó sobre la observada con la administración de
tabletas de aciclovir. La influencia del alimento sobre el tiempo
de retención gástrica y la absorción de aciclovir se da a conocer
en International Journal of Pharmaceutics, vol. 38 (1987),
páginas 221-225. Tal como se da a conocer en dicha
referencia, en comparación con una comida ligera, una comida más
pesada redujo la tasa de vaciado gástrico, prolongó el tiempo de
tránsito en el intestino delgado y redujo la absorción del agente
activo.
Tal como puede observarse en las patentes y
publicaciones anteriormente referenciadas, se han descrito
dispositivos que proporcionan una liberación prolongada de un
agente activo y la retención en el ambiente gástrico. Sin embargo,
sigue existiendo una necesidad de sistemas mejoradas para liberar un
agente activo al ambiente gástrico durante un periodo de tiempo
prolongado y de una manera fiable, controlable y reproducible. En
particular, existe una necesidad de dispositivos de liberación
sostenida preparados para permanecer en el estómago, incluso
durante un estado de ayuno en el que esté presente el IMMCD,
durante un periodo prolongado, por ejemplo de entre aproximadamente
4 horas hasta aproximadamente 20 a 24 horas. Tales dispositivos
deberían mostrar una combinación de flexibilidad y rigidez de
manera que no sean expulsados del estómago hacia el esfínter
pilórico bajo condiciones de alimentación o de ayuno, y liberar
agente activo de una manera controlada y reproducible, durante un
periodo de tiempo prolongado.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
se refiere a un dispositivo dispensador que proporcionará un tiempo
de retención del dispositivo en el estómago incrementado en
comparación con las formas de dosificación convencionales y la
liberación de una formulación de agente activo de una manera
controlable fiablemente y que, además, es fácil y económico de
fabricar.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona una forma de dosificación de agente activo adaptada
para la retención gástrica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente activo y por lo menos una
banda de material insoluble que circunscribe una parte de la
superficie de una matriz de polímero, el cual comprende un polímero
soluble en agua e hinchable y un hidroatrayente, presentando la
matriz de polímero una superficie externa de exposición al ambiente
de utilización, en el que el agente activo se dispersa o disuelve
en la matriz de polímero, caracterizada porque el peso molecular
medio del polímero soluble en agua se encuentra comprendido entre
100.000 y 20.000.000 gramos por mol, y el hidroatrayente comprende
un polímero insoluble en agua.
En un aspecto, la invención se refiere a una
forma de dosificación de agente activo para la liberación
prolongada de un agente activo en el estómago en el hombre o en
otro animal. La forma de dosificación incluye un agente activo y una
matriz de polímero formada por una mezcla de un polímero soluble en
agua e hinchable que se expande cuando entra en contacto con
líquidos en el ambiente gástrico y un hidroatrayente insoluble en
agua. La matriz puede formarse con un segmento rígido o semirrígido
en el que el hinchado del hidrogel se ve restringido,
proporcionando una sección rígida o semirrígida en la forma de
dosificación que facilite que la forma de dosificación permanezca en
el estómago de un sujeto durante un periodo de tiempo
prolongado.
El material o banda (o bandas, si se utiliza más
de una banda) insoluble anteriormente indicado prolonga el periodo
de tiempo en el que la matriz de polímero conserva su integridad en
un estado expandido e incrementa el tiempo de residencia de la
forma de dosificación en el estómago. La banda limita el transporte
de líquido hacia el interior de la parte de la matriz de polímero a
la que está rodeando y proporciona a la matriz de polímero
suficiente rigidez para permitir que la forma de dosificación
resista la fuerza de compresión de las contracciones del estómago
durante la fase de limpieza y permanezca en el estómago durante un
periodo significativamente prolongado. A medida que la forma de
dosificación se erosiona en el estómago, o a medida que el agente
activo se difunde desde la matriz, el agente activo se libera y es
absorbido por el estómago o pasa desde el estómago al intestino
delgado, donde puede ser absorbido.
La forma de dosificación de agente activo puede
comprender (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
activo, (b) una matriz de polímero en la que se disuelve o dispersa
el agente activo, la matriz de polímero, que incluye un polímero
soluble en agua y de elevado peso molecular y un hidroatrayente que
comprende un polímero insoluble en agua y, opcionalmente,
excipientes no poliméricos solubles en agua y polímeros de peso
molecular inferior a 10.000 gramos por mol, presentando la matriz
de polímero una superficie externa de exposición al ambiente de
utilización, y (c) una banda de material insoluble que circunscribe
una parte de la superficie externa de la matriz de polímero.
Son ejemplos de polímeros solubles en agua el
ácido poliacrílico sódico y cálcico, ácido poliacrílico, ácido
polimetacrílico, polimetil-vinil-éster de anhídrido
co-maleico, polivinil pirrolidona, óxido de
polietileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa,
hidroxietil celulosa, hidroximetil metacrilato, carboximetil
celulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, metil celulosa,
maltodextrina, goma xantano, goma tragacanto, ágar, goma gelano,
goma kayara, ácidos algínicos, pectinas, almidón pregelatinizado y
alcohol polivinílico y mezclas de dichos polímeros. Son mezclas de
polímeros particularmente útiles las que forman polímeros de
asociación en el ambiente de pH bajo del estómago, tales como
mezclas de ácido poliacrílico y óxido de polietileno o mezclas de
ácido poliacrílico y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos de hidroatrayantes son
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, resinas de intercambio
iónico, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica o
cálcica reticulada, fibra de celulosa, polivinil pirrolidona
reticulada, ácido poliacrílico reticulado, resina amberlita
reticulada, alginatos, quitina, silicato de
magnesio-aluminio coloidal, gránulos de almidón de
maíz, gránulos de almidón de trigo, gránulos de almidón de arroz,
gránulos de almidón de patata, zeína, polisacárido de soja y
carboximetil almidón sódico y mezclas de dichos
hidroatrayentes.
Los ejemplos de excipientes no poliméricos
solubles en agua incluyen azúcares, tal como manitol, sorbitol,
sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa; sales, tales como cloruro
sódico, cloruro de potasio, sulfato de calcio; los aminoácidos
alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido
glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina,
lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina,
triptófano, triosina y valina; agentes tamponadores, tales como
ácido cítrico, citrato sódico, citrato de potasio, ácido succínico,
ácido fumárico, acetato sódico, fosfato sódico monobásico, ácido
tartárico, tartrato potásico sódico; agentes tensioactivos, tales
como poloxámeros, polisorbatos, lecitina y similares; y parejas
efervescentes, tales como ácido cítrico mezclado con bicarbonato
sódico, y mezclas similares. La maltodextrina, que presenta un peso
molecular de aproximadamente 400 a 4.000 gramos por mol, y los
polímeros que presentan propiedades similares, son ejemplos de
materiales poliméricos de bajo peso molecular útiles en la presente
invención.
La invención puede comprender una forma de
dosificación de agente activo adaptada para la liberación en el
estómago, como dosis única y durante un periodo de tiempo
prolongado, de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente
activo, con un índice de absorción relativa del agente activo a lo
largo del periodo de tiempo de por lo menos 0,5. Preferiblemente,
la cantidad de agente activo liberado durante el periodo prolongado
por la presente invención será de por lo menos 50%, y más
preferentemente de por lo menos 80%, de la cantidad de agente
activo liberable en un régimen de dosis múltiples de liberación
inmediata durante el periodo de tiempo.
La invención puede comprender una forma de
dosificación de agente activo adaptada para la retención gástrica
durante un periodo prolongado que comprende una matriz de polímero
formada por un polímero de alto peso molecular soluble en agua y un
hidroatrayente en el que el porcentaje en peso del polímero de alto
peso molecular soluble en agua es de aproximadamente 10 a 50 por
ciento en peso y el porcentaje en peso del hidroatrayente es de
aproximadamente 5 a 70 por ciento en peso.
La invención puede comprender una composición que
comprende entre aproximadamente 5 por ciento en peso y 50 por
ciento en peso de polímero de óxido de polietileno que presenta un
peso molecular medio en número de entre aproximadamente 100.000 y 9
millones de gramos por mole y entre aproximadamente 5 por ciento en
peso y aproximadamente 70 por ciento en peso de un polímero de
hidroxipropilcelulosa con un contenido en hidroxipropilo de entre
aproximadamente 10 por ciento en peso y aproximadamente 13 por
ciento en peso del polímero de hidroxipropilcelulosa.
La forma de dosificación puede formarse como una
matriz de polímero hinchable unida a un reservorio separado de
agente activo, del que se libera el agente activo, tal como un
reservorio de agente activo controlado osmóticamente. La matriz de
polímero se forma como un tubo o anillo anular y se sitúa alrededor
del reservorio, de manera que el hinchado del polímero retiene el
reservorio de agente activo dentro del tubo o anillo y proporciona
propiedades de tamaño y de gel a la forma de dosificación que
promueven la retención en el estómago durante un periodo de tiempo
prolongado. El tubo o anillo anular de polímero opcionalmente se
forma con extremos hendidos, de manera que al hincharse, los
extremos de la matriz de polímero pueden extenderse de manera que se
alejan del reservorio, incrementando sustancialmente el tamaño
hinchado efectivo de la forma de dosificación respecto al mostrado
en el estado seco. El reservorio de agente activo contribuye a la
rigidez de la forma de dosificación, de manera que junto con las
propiedades de gel de la matriz de polímero, la forma de
dosificación es retenida en el estómago durante un periodo de tiempo
prolongado.
La invención puede comprender una forma de
dosificación de agente activo bioerosionable y de retención
gástrica adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente
efectiva de un agente activo seleccionada de entre el grupo de
agentes antivirales, agentes antifúngicos y agentes antibióticos a
una tasa controlada, de manera que el índice de absorción relativa
del agente activo liberado es de por lo menos 0,5 y preferiblemente
superior a 1.
La forma de dosificación de agente activo puede
comprender una dispersión unitaria comprimida de un agente activo
sólido en una matriz de polímero erosionable y formadora de gel que
presenta una primera parte que se hincha en el estómago aunque
manteniendo su integridad física durante un periodo de tiempo
prolongado y una segunda parte no erosionable y no formadora de gel
para promover la retención de la forma de dosificación en el
estómago durante un periodo de tiempo prolongado.
Las formas de dosificación de la invención
indicadas anteriormente pueden comprender un agente retardador del
vaciado gástrico, es decir, una sustancia que incrementa el tiempo
de retención de la forma de dosificación en el estómago. El agente
retardador del vaciado gástrico puede combinarse con la composición
que contiene el agente activo para su liberación local en el
ambiente de utilización o puede recubrirse sobre la forma de
dosificación para proporcionar la respuesta fisiológica deseada,
retrasando la aparición del IMMCD y facilitando la retención de la
forma de dosificación en el estómago.
Las figuras no están dibujadas a escala pero se
presentan para ilustrar diversas realizaciones de la invención. Se
utilizan números de referencia similares para indicar estructuras
equivalentes.
Las figuras 1A y 1B ilustran una realización del
dispositivo de liberación de la presente invención, representando
el dispositivo en la figura 1A la matriz de formulación de agente
activo que no incluye el material o banda insoluble y representando
el dispositivo en la figura 1B el dispositivo con bandas en la
forma preparada previamente a su introducción en el estómago.
La figura 2 ilustra el dispositivo de la figura
1B en su estado inicialmente hinchado tras expandirse en el
estómago;
Las figuras 3A y 3B ilustran el dispositivo de la
figura 2 en etapas posteriores, en las que el dispositivo se ha
erosionado en el ambiente líquido de utilización;
Las figuras 4A-4D ilustran otra
realización de la invención en la que dos bandas de material
insoluble han sido incorporadas sobre el dispositivo ilustrado en la
figura 1A;
La figura 5 ilustra otra realización de la
invención que incorpora un tubo o anillo de matriz de polímero
hinchable formado alrededor de un reservorio separado de agente
activo para la dispensación de agente activo en el ambiente de
utilización;
La figura 6 ilustra una realización de la
invención que incluye una banda de material insoluble que
circunscribe una parte del dispositivo de la figura 5;
La figura 7 ilustra todavía otra realización de
la invención, en la que el tubo o anillo de matriz de polímero se
forma con extremos hendidos que en su estado hinchado resultan en
que los extremos del tubo o anillo de polímero se expandan hacia
fuera y se hinchen dando lugar a un diámetro efectivo más
grande;
grande;
La figura 8 ilustra un perfil de tasa de
liberación in vitro representativo para el fármaco aciclovir
liberado desde una realización de la invención ilustrada en las
figuras 1 a 3;
La figura 9 muestra la dosis acumulativa
correspondiente de aciclovir en función del tiempo liberado desde
la realización de la invención ilustrada en las figuras 1 a 3;
y
La figura 10 representa el perfil de aciclovir en
plasma sanguíneo en perros liberado desde la realización de la
invención ilustrada en las figuras 1 a 3.
La figura 11 ilustra un perfil de tasa de
liberación in vitro representativo del fármaco ganciclovir
liberado desde la realización de la invención ilustrada en las
figuras 1 a 3;
La figura 12 representa la dosis acumulativa
correspondiente de ganciclovir en función del tiempo liberado desde
la realización de la invención ilustrada en las figuras 1 a 3;
y
La figura 13 representa el perfil en el plasma
sanguíneo en perros de ganciclovir liberado desde la realización de
la invención ilustrada en las figuras 1 a 3.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación de agente activo retenida en el estómago durante un
periodo de tiempo sostenido y que resulta útil para la liberación
prolongada de una formulación de agente activo a un ambiente
líquido de utilización. La invención proporciona una liberación
inicial y sustancialmente completa de una formulación e agente
activo en el estómago de un usuario, en el que el agente activo
puede ser absorbido o liberado del estómago para ser absorbido en
el tracto gastrointestinal. En aplicaciones particulares, las
formas de dosificación de retención gástrica de la invención
podrían permitir una dosificación menos frecuente del agente activo
que con las formulaciones de liberación inmediata o con las
formulaciones de liberación sostenida que no son formas de
dosificación de retención gástrica. En otras aplicaciones, la
frecuencia de dosificación puede ser la misma, pero las formas de
dosificación de retención gástrica alterarán beneficiosamente el
perfil de absorción del agente activo respecto al disponible con
las formulaciones de liberación inmediata. Esto puede resultar en
una biodisponibilidad incrementada del agente activo o efectos
secundarios reducidos, por ejemplo.
La expresión "liberación prolongada" o
"periodo prolongado" se refiere a un periodo de liberación que
dura desde varias horas hasta aproximadamente 24 horas,
habitualmente hasta aproximadamente 12 horas y con frecuencia entre
aproximadamente 4 y 14 horas.
"Insoluble" se refiere a un material que no
se disolverá sustancialmente en el ambiente de utilización durante
el periodo de liberación.
El término "agente activo" se refiere a un
agente, fármaco, compuesto u otra sustancia, o a composiciones y
mezclas de los mismos, que proporcionan algún efecto farmacológico,
con frecuencia beneficioso. La referencia a un agente activo
específico incluirá, en su caso, el agente activo y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
El término "matriz de polímero" tal como se
utiliza en la presente memoria significa una mezcla de polímero de
alto peso molecular soluble en agua y un hidroatrayente.
El término "formulación de agente activo" se
refiere a un agente activo o al agente activo opcionalmente en
combinación con portadores farmacéuticamente aceptables e
ingredientes inertes adicionales.
El término "matriz de formulación de agente
activo", tal como se utiliza en la presente memoria, comprende
la formulación de agente activo en combinación con una matriz de
polímero y, opcionalmente, otros excipientes farmacéuticos.
Los términos "adaptado para la retención
gástrica" o "de retención gástrica" significan, con
respecto a la forma de dosificación de la presente invención, que
la forma de dosificación permanecerá en el estómago de un sujeto
durante un periodo de tiempo prolongado.
Los términos "rígido" y "semirrígido"
significan, con respecto a la parte de la matriz de formulación de
agente activo o matriz de polímero según se ha definido
anteriormente, que tal parte no se hinchará ni formará un gel al
entran inicialmente en contacto con líquido gástrico.
El término "bioerosionable" se refiere a un
material que, por lo menos parcialmente, se disolverá, degradará o
erosionará en el ambiente líquido de utilización.
El término "bioequivalente" se refiere, con
respecto a una forma de dosificación de agente activo de la
presente invención, a que hay una probabilidad superior al 90% de
que la biodisponibilidad del agente activo, según se determine
mediante métodos estándar, sea de 80 a 125% de la forma de
dosificación definida y a que hay una probabilidad superior al 90%
de que las concentraciones máxima y mínima en el plasma sanguíneo
del agente activo, según mediciones mediante métodos estándar, sean
de 80 a 125% de la forma de dosificación definida.
El término "polímero" se refiere a un
material formado por un solo polímero o por una mezcla de
polímeros.
El término "periodo de retención sostenida"
se refiere a un periodo de tiempo igual o superior a por lo menos
dos veces el tiempo entre la administración de dosis únicas de un
agente activo previsto para su administración más de una vez (por
ejemplo, bid, tid, q4h ó q5h) durante un periodo de 24 horas. Por
ejemplo, si una forma de dosificación de agente activo está
prevista para la dosificación tid (es decir, 3 veces al día o cada
8 horas), el periodo de retención sostenida con respecto a tal
agente activo sería de por lo menos 16 horas. En el caso de un
agente activo previsto para la dosificación q4h, es decir cada 4
horas, el periodo de retención sostenida sería de por lo menos 8
horas.
El término "índice de absorción relativa" se
refiere al cociente entre la cantidad de agente activo liberado
durante un periodo de retención sostenida mediante una sola
aplicación de la forma de dosificación de la presente invención y
la cantidad de agente activo liberado mediante un régimen de dosis
múltiples de una forma de dosificación de agente activo de
liberación inmediata durante el mismo periodo de retención
sostenida, según determinación del área bajo la curva en plasma
sanguíneo del sujeto al que se administra el agente activo, en el
que la cantidad total del agente activo contenido en la forma de
dosificación de la invención es igual a la cantidad total del agente
activo contenido en las dosis múltiples de la forma de dosificación
de agente activo de liberación inmediata.
El término "hinchable" significa, con
respecto a un polímero o matriz de polímero, que el polímero o
matriz de polímero es capa de embeberse en líquido y expandirse al
entrar en contacto con líquido presente en el ambiente de
utilización.
Los términos cantidad o tasa "terapéuticamente
efectiva" se refieren a la cantidad o tasa del agente activo
necesarios para producir el resultado farmacológico deseado, con
frecuencia beneficioso.
Los dispositivos dispensadores de la invención
resultan útiles, por ejemplo, en el hombre o en otros animales. El
ambiente de utilización es un ambiente líquido y para los fines de
la presente invención incluye principalmente el ambiente líquido
del estómago y del tracto intestinal superior o intestino delgado.
Puede administrarse a un sujeto uno solo o varios dispositivos
dispensadores durante un programa terapéutico.
La invención se entenderá mejor con referencia a
los dibujos y la descripción en la presente memoria. La figura 1
muestra una realización del dispositivo de liberación 10 de acuerdo
con la presente invención. El dispositivo de liberación o forma de
dosificación de agente activo 10 comprende una matriz de polímero 11
que presenta un agente activo 12 (ilustrado mediante la multitud de
puntos) disuelto o dispersado en la misma. La matriz de polímero 11
típicamente está formada por una combinación de un polímero soluble
en agua, de alto peso molecular, hinchable y un hidroatrayente.
Son ejemplos representativos del polímero
hinchable que comprende polímeros solubles en agua de alto peso
molecular, óxido de polietileno y derivados de polímero celulósico,
incluyendo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa,
hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa sódica, carboximetil
celulosa cálcica, metil celulosa, así como no celulósicos, tal como
maltodextrina, alcohol polivinílico, ácidos poliacrílicos,
alginatos, gelatina, gomas naturales, incluyendo guar, versiones
ligeramente reticuladas de estos polímeros, copolímeros graftizados
de almidón y similares. Los polímeros generalmente presentan pesos
moleculares medios en número comprendidos entre 100.000 y
20.000.000 gramos por mol, tal como entre 50.000 y 10.000.000 gramos
por mol, y viscosidades representativas, por ejemplo para el óxido
de polietileno, en el intervalo comprendido entre 12 y 20.000 cps
(solución acuosa al 5%, 25ºC, PM 100.000-900.000)
entre 400 y 4.000 cps (solución acuosa al 2%, 25ºC, PM
1.000.000-2.000.000) y entre 1.500 y 15.000 cps
(solución acuosa al 1%, 25ºC, PM
4.000.000-8.000.000) [viscosímetro de Brookfield,
eje rotacional]; para la metilcelulosa, en el intervalo comprendido
entre 1.500 y 18.000 cps (solución acuosa al 2%, 20ºC, PM
62.000-134.000) [viscosímetro de Ubbelohde con
tubo]; para la hidroxipropil metilcelulosa, en el intervalo entre
4.000 y 100.000 cps (solución acuosa al 2%, 20ºC, PM
88.000-242.000) [viscosímetro de Ubbelohde con
tubo]; para la hidroxietil celulosa, en el intervalo entre 75 y 400
cps (solución acuosa al 5%, 25ºC, PM
90.000-200.000), entre 400 y 6.500 cps (solución
acuosa al 2%, PM 300.000-720.000) y entre 1.500 y
5.000 cps (solución acuosa al 1%, 25ºC, PM
1.000.000-1.300.000) [viscosímetro de Brookfield,
eje rotacional]; para la goma guar, aproximadamente 5.100 cps (1%)
[viscosímetro de Brookfield, eje rotacional]; para
poli(metil-vinil éter/anhídrido maleico) en
el intervalo comprendido entre 15 y más de 200 cps (solución acuosa
al 5%, PM 20.000-80.000) [viscosímetro de
Brookfield, eje rotacional]; para el alcohol polivinílico, en el
intervalo entre 27 y 65 cps (solución acuosa al 4%, 20ºC [método
Hoeppler de caída de bola y entre 1.100 y 1.500 cps (solución acuosa
al 10%, 25ºC) [viscosímetro de Brookfield, eje rotacional]; para la
carboximetil celulosa sódica, en el intervalo entre 25 y 50 cps
(solución acuosa al 2%, 25ºC) (PM 90.000) hasta aproximadamente
2.500-6.000 cps (solución acuosa al 1%, 25ºC) (PM
700.000) [viscosímetro de Brookfield, eje rotacional]; y para el
ácido poliacrílico sódico, entre 5.000 y 7.000 (solución acuosa al
0,5%) (PM 750.000- 4.000.000) [viscosímetro de Brookfield, eje
rotacional]. Los polímeros con pesos moleculares comprendidos entre
300.000 y 8.000.000 gramos por mol son preferidos y los que
presentan pesos moleculares comprendidos entre aproximadamente
5.000.000 y 8.000.000 gramos por mol son especialmente preferidos.
El óxido de polietileno que presenta un peso molecular medio en
número comprendido entre aproximadamente 5.000.000 y 8.000.000
gramos por mol es el más preferido, por ejemplo Polyox 308. Además,
son especialmente preferidos la metilcelulosa de tipo/grado A15C,
A18M y la hidroxipropil metilcelulosa de tipo/grado K4M, K15M, 100M
y F4M (Dow Chemical Company); hidroxietil celulosa, tal como
Natrosol® HEC; hidroxipropilcelulosa, tal como Klucel (Grados H, M,
G, J, L, E- Aqualon Company); guar, tal como Supercol® Guar U
(Aqualon Company); pectina, tal como GENU Pectin (Aqualon Company);
carragenano, tal como GENU Carrageenan (Aqualon Company);
poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), tal como Gantrez®
AN Copolymer (AN-119, -139, -149, -169, -179, GAF
Corporation); alcohol polivinílico, tal como Elvanol®
71-30, Elvanol® 85-30, Elvanol®
50-42 y Elvanol® HV (DuPont); carboximetil celulosa
sódica, tal como la goma celulosa Aqualon grado 7H4; ácido
poliacrílico sódico, tal como la resina Carpobol® grado 934PNF; y
ácido poliacrílico, tal como resina Carpobol® grado 934P.
Son ejemplos representativos de hidroatrayentes
la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa
microcristalina (Avicel), carboximetil celulosa sódica o cálcica
reticulada, fibra celulosa (Solka-Floc o Elcema),
polivinil pirrolidona reticulada (Polyplasdone XL), resina
amberlita reticulada, alginatos (Satialgine), silicato de
magnesio-aluminio coloidal (Veegum), gránulos de
almidón de maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos de almidón
de patata, gránulos de almidón de trigo, carboximetil almidón
sódico (Expotab, Primojel), copolímero de almidón de
maíz/acrilamida/acrilato sódico y similares. Una hidroatrayente
particularmente adecuado es la hidroxipropilcelulosa con un
contenido en hidroxipropilo de entre aproximadamente 8 y 15 por
ciento en peso, y preferiblemente de entre aproximadamente 10 y 13
por ciento en peso, tal como el suministrado por Low Substituted
Hydroxipropyl Cellulose grado 11 según fabricación por
Shin-Etsu Chemical Company, Ltd., Tokio, Japón.
Típicamente, el polímero de alto peso molecular
soluble en agua en la matriz de polímero está presente en una
proporción en peso comprendida entre aproximadamente 5% y
aproximadamente 90%, basado en el peso total de la matriz de
formulación de agente activo, y el hidroatrayente está presente en
una proporción en peso comprendida entre aproximadamente 5% y
aproximadamente 70%, basado en el peso total de la matriz de
formulación del agente activo. Los porcentajes particulares se
seleccionan para proporcionar el tiempo de retención deseado en el
estómago y el perfil de liberación de agente activo deseado.. Sin
embargo, en la actualidad se prefiere que la matriz de polímero
contenga entre aproximadamente 10 por ciento en peso y
aproximadamente 50 por ciento en peso del polímero de alto peso
molecular soluble en agua y entre aproximadamente 10 por ciento en
peso y aproximadamente 60 por ciento en peso de hidroatrayente,
siendo especialmente preferidos los porcentajes en peso de polímero
de alto peso molecular soluble en agua en el intervalo comprendido
entre 10 y 40 por ciento en peso y de hidroatrayente en el
intervalo comprendido entre 25 y 35.
La forma de dosificación 10 de manera conveniente
se conforma cilíndricamente con extremos redondeados 13 y 14 que
facilitan la administración de la forma de dosificación en su
estado no hinchado. En la figura 1A, se muestra el dispositivo 10
en preparación previamente a la aplicación del material o banda
insoluble 15 que se muestra en la figura 1B. El material insoluble
ejemplificado como banda 15, circunscribe una parte de la
superficie externa de la matriz de polímero 11. Aunque en la figura
1 se ilustra una sola banda, pueden utilizarse bandas adicionales,
tal como se ilustra en la figura 4, dependiendo de la aplicación
particular para la que se esté utilizando el dispositivo.
La banda de material insoluble 15 se aplica a la
superficie externa de la matriz de polímero. El material insoluble
imparte rigidez a la matriz de polímero formadora de gel para
controlar el tiempo de retención gástrica y controlar
adicionalmente el perfil de liberación del agente activo de interés.
La banda 15 típicamente muestra una baja permeabilidad al agua y
evitará que la parte de la matriz de polímero que rodea se embeba
en líquido, limitando sustancialmente de esta manera cualquier
hinchado de la matriz de polímero 11 en ese sitio. El número,
tamaño y situación de las bandas insolubles que se aplican sobre la
superficie de la matriz de formulación de agente activo pueden
variarse para ajustar el perfil de liberación de agente activo y el
tiempo de retención en el estómago. Por ejemplo, las bandas de
entre 0,1 mm y aproximadamente 12 mm de grosor, preferiblemente de
entre aproximadamente 0,5 y 8 mm, pueden aplicarse sobre la
superficie de la matriz de formulación de agente activo. Además,
pueden utilizarse entre aproximadamente 1 y 10 bandas, pero
generalmente se crean en la matriz entre aproximadamente 1 y 3. Las
bandas pueden situarse cercanas entre sí (es decir, a
aproximadamente 0,5 mm de distancia entre sí) o pueden situarse
separadas por aproximadamente 8 a 12 mm.
Con referencia a las figuras
4A-4D, la forma de dosificación 10 se forma con dos
bandas 15, cada una circunscribiendo una parte de la superficie de
la matriz de polímero 11 en la que se dispersa el agente activo (no
mostrado). La figura 4A ilustra la forma de dosificación 10 en su
configuración inicial, antes de embeberse con líquido. Durante la
administración a un sujeto, la forma de dosificación 10 se hincha
tal como se muestra en la figura 4B, en aquellos segmentos de la
matriz de polímero 11 que no están rodeados por bandas 15. Debido a
la baja permeabilidad a los líquidos de las bandas 15, las partes de
la matriz de polímero 11 rodeadas por bandas 15 no se embeben
apreciablemente de líquido y el polímero en tales segmentos de la
matriz de polímero no se hincha en grado significativo. Las figuras
4C y 4D ilustran estados secuencias de la forma de dosificación 10
después de ser sustancialmente erosionada por el líquido gástrico y
las contracciones del estómago. Finalmente la forma de dosificación
10 se separará en dos trozos y será expulsada del estómago.
En las figuras 5 a 7 se ilustra una realización
alternativa de la invención, en la que se utiliza un reservorio
separado que contiene agente activo con la matriz de polímero
hinchable de la presente invención. La matriz de polímero hinchable
11 se conforma en forma de un tubo o anillo, por ejemplo por
extrusión de la mezcla de polímero tras la preparación que se
describe posteriormente y se coloca alrededor de un reservorio de
agente activo denominado generalmente 16. El reservorio 16 se
adapta para liberar agente activo en el ambiente de utilización a
lo largo de un periodo de tiempo prolongado, durante el que la
forma de dosificación es retenida en el estómago. En una forma puede
ser una bomba osmótica, tal como la fabricada por ALZA Corporation,
Palo Alto, California como dispensadores del agente activo OROS®.
Entre los diversos tipos de dispensadores osmóticos se incluyen las
bombas osmóticas elementales, tales como las descritas en la
patente U.S. nº 3.845.770, bombas mini-osmóticas,
tales como las descritas en las patentes U.S. nº 3.995.631, nº
4.034.756 y nº 4.111.202 y sistemas osmóticos multicámara,
denominados bombas osmóticas "push-pull",
"push-melt" y
"push-stick", tales como las descritas en las
patentes U.S. nº 4.320.759, nº 4.327.725, nº 4.449.983, nº
4.765.989 y nº 4.940.465.
En los sistemas osmóticos multicámara, el
reservorio de agente activo 16 se forma típicamente con un
compartimiento de agente activo 17, que contiene agente activo en
forma de un sólido, líquido o suspensión, según el caso, y un
comportamiento 18 de un polímero hidrofílico que se embeberá en
líquido del estómago, se hinchará y forzará el agente activo por la
abertura 19. Tales bombas osmóticas se venden comercialmente y se
han descrito en las patentes indicadas anteriormente y en otra
literatura de patentes y científica. Podrían utilizarse otros
sistemas de liberación de agente activo, pero los sistemas
controlados osmóticamente, incluyendo los preferidos para la
liberación por medio y como parte de la presente invención.
La matriz de polímero 11 se hincha en el estómago
y facilita la retención del reservorio de agente activo 16 en el
estómago durante el tiempo en el que tal agente activo está siendo
liberado. Después de erosionarse el polímero y haberse dispensado
el agente activo, el reservorio de liberación del agente activo 16
saldrá del estómago y se evacuará del tracto gastrointestinal. Con
referencia a la figura 5, la matriz de polímero 11 puede prepararse
en dos partes y unirse alrededor del reservorio de agente activo
16, mediante, por ejemplo, crestas macho 20 y surcos hembra
complementarios 21. Más sencillamente, puede prepararse en una
pieza, como un tubo o anillo anular que se adapte o moldeo alrededor
del reservorio de agente activo 16, tal como se muestra en la
figura 6. Adicionalmente, pueden colocarse una banda o bandas 15
alrededor de la matriz de polímero, limitando el hinchado de la
matriz de polímero en el segmento rodeado por la banda.
Preferiblemente, el tubo o anillo se forma con extremos hendidos
24, tal como se ilustra en la figura 7, de manera que al hincharse
la matriz de polímero, los extremos se expandan hacia fuera y creen
un diámetro efectivo mayor que el creado en el caso de extremos de
tubo no hendidos. Convenientemente, la matriz de polímero 11 se
moldea por inyección alrededor del reservorio de agente activo, o
alternativamente, puede formarse como un tubo en el que se inserte
el reservorio de agente activo. En determinadas circunstancias,
puede resultar beneficioso hacer que la matriz de polímero se
extienda más allá del extremo del reservorio de agente activo, en
cuyo caso los extremos del tubo pueden arrugarse para ayudar a
retener el reservorio de agente activo dentro del tubo. Sin
embargo, si inicialmente se proporciona un encaje ajustado entre la
superficie interna del tubo o anillo anular de polímero y la pared
externa del reservorio de agente activo, el hinchado de la matriz de
polímero normalmente será suficiente para retener el tubo o anillo
anular sobre el reservorio de agente activo sin necesidad de medios
adicionales. El líquido gástrico entrará en contacto con el
reservorio de agente activo y éste será dispensado desde el
orificio 19 en el reservorio hacia el exterior a través de
orificios 22 presentes en el extremo del tubo de polímero 11. Aunque
se considera adecuado un solo orificio en la matriz tubular de
polímero 11, es preferible un orificio en cada extremo del tubo de
polímero. En otra realización, ilustrada en la figura 6, la matriz
de polímero 11 está restringida por una banda de material insoluble
15, tal como se ha descrito en otra parte en la presente
descripción. La banda 15 restringe la matriz de polímero y ayuda a
retener el polímero sobre el reservorio de agente activo 16. Sea
solo o en combinación con la banda 15, el reservorio de agente
activo 16 proporciona un segmento rígido de la forma de
dosificación de la invención que facilita que la forma de
dosificación sea retenida en el estómago durante un periodo de
tiempo prolongado. Cuando se ha erosionado la matriz de polímero,
la banda 15 se liberará de la forma de dosificación y será
expulsada del estómago y del tracto gastrointestinal.
El material insoluble que comprende la banda o
bandas 15 puede ser cualquier material no tóxico, inerte
biológicamente, no alergénico y no irritante del tejido corporal,
que muestre poca permeabilidad a los líquidos y que mantenga su
integridad física y química en el ambiente de utilización durante
por lo menos una parte del periodo de dispensación. La baja
permeabilidad a los líquidos del material insoluble sirve para
limitar el hinchado de la matriz de polímero en la sección de la
matriz de polímero que está rodeada por la banda.
Los materiales insolubles con los que pueden
prepararse las bandas incluyen, por ejemplo, polietileno,
poliestireno, copolímeros etileno-acetato de vinilo,
policaprolactona y elastómeros Hytrel® poliéster (DuPont).
Materiales adicionales para el bandeado incluyen, pero sin
limitación, polisacáridos, celulósicos, acetato de celulosa,
propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa,
pseudolátex acetato de celulosa (tal como se describe en la patente
U.S. nº 5.024.842), propionato de acetato de celulosa, butirato de
acetato de celulosa, etil celulosa, pseudolátex etil celulosa (tal
como Surelease®, suministrado por Colorcon, West Point, PA o
Aquacoat^{TM}, suministrado por FMC Corporation, Philadelphia,
PA), nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico,
copolímeros poliláctido-glicólido,
policaprolactona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo,
vinilacetato de polietileno, teraftalato de polietileno,
polibutadieno estireno, poliisobutileno, copolímero
poliisobutileno-isopreno, cloruro de polivinilo,
cloruro de copolímero polivinilideno-cloruro de
vinilo, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido
metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, látex
de ésteres acrilato (tal como Eudragit®, suministrado por
RöhmPharma, Weiterstadt, Alemania), polipropileno, copolímeros de
óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros en bloque de
óxido de propileno-óxido de etileno, copolímero de alcohol
etilenovinílico, polisulfona, copolímero de
etileno-alcohol vinílico, polixililenos, poliamidas,
gomas, tales como estireno- butadieno, poliisobutileno y similares,
ceras naturales y sintéticas, parafina, cera carnauba, cera de
petróleo, cera de abejas blanca o amarilla, cera castor, cera de
candelilla, cera de salvado de arroz, cera microcristalina, alcohol
estearílico, alcohol cetílico, shellac blanqueado, shellac
esterificado, quitina, quitosano, sílices, polialcoxisilanos,
polidimetil siloxano, elastómeros
polietilenglicol-silicona, gelatina reticulada,
zeína, acrílicos reticulados mediante irradiación electromagnética,
siliconas o poliésteres, acrílicos reticulados térmicamente,
siliconas o poliésteres, goma butadieno-estireno,
glicerol éster de rosina parcialmente dimerizada, glicerol éster de
madera de rosina parcialmente hidrogenado, glicerol éster de rosina
de aceite de sebo, glicerol éster de madera de rosina, éster de
pentaeritritol de madera de rosina parcialmente hidrogenado, éster
pentaeritritol de madera de rosina, resina terpeno natural o
sintética y mezclas de los anteriores.
Los materiales de bandeo con frecuencia también
se formulan con plastificantes y opcionalmente con agentes
humectantes, tensioactivos, opacificadores, colorantes,
saborizantes, agentes enmascaradores del sabor y similares. Son
ejemplos de plastificantes típicos los siguientes: alcoholes
polihídricos, polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, ésteres
de acetato, glicerol triacetato, citrato de trietilo, citrato de
acetil trietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites,
aceite mineral, aceite castor y similares.
Nuevamente con referencia a la realización de la
invención ilustrada en la figura 1A, la matriz de polímero 11 en su
estado no hinchado presenta una longitud L1 y un diámetro máximo D1
en posición intermedia entre los extremos 13 y 14. La figura 2
muestra el dispositivo dispensador 10 tras haberlo introducido en
el estómago. La matriz de formulación de agente activo 11 en cada
lado de la banda 15 se ha hinchado con líquido embebido del
estómago y ha empezado a erosionarse, liberando de esta manera
agente activo 12 al ambiente del estómago. En contraste con los
segmentos expuestos de la matriz de polímero 11 hinchada, la banda
15 y la parte de la matriz de polímero debajo de la banda no se han
hinchado en el mismo grado. De acuerdo con lo anterior, el segmento
de la matriz de polímero rodeado por la banda 15 se mantiene en un
estado restringido, más comprimido y no hinchado que la parte no
bandeada de la matriz. Debido a que la banda 15 no absorbe una
cantidad apreciable de líquido del estómago y no se hincha, la
banda 15 retiene su forma sustancialmente rígida o semirrígida y
proporciona un elemento de rigidez a la forma de dosificación como
todo. Aunque no está completamente claro cómo la banda 15 y el
segmento restringido de la matriz de polímero 11 facilita la
retención de la forma de dosificación en el estómago a través de
ondas de limpieza, se cree que la banda reduce la tasa de erosión
de la matriz de polímero, manteniendo de esta manera un tamaño
efectivo mayor de la forma de dosificación y reduciendo la
probabilidad de que sea expulsado del estómago durante un periodo
de tiempo más largo que si la banda no estuviese presente.
Adicionalmente, la presencia de la banda sobre la matriz de
polímero proporciona un segmento semirrígido de la forma de
dosificación que aparentemente provoca que la forma de dosificación
sea retropropulsada hacia el área principal del estómago como
reacción a las contracciones del estómago y no sea expulsada por la
onda de limpieza, como tendería a ocurrir con un gel menos
rígido.
Tras el hinchado, la forma de dosificación 10
presenta una longitud L2 y un diámetro máximo D2 medidos en la
parte más ancha de la matriz de polímero hinchada. Generalmente,
para aplicaciones en el hombre, la dimensión más grande del
dispositivo en el estado hinchado, equivalente al diámetro D2,
debería ser de más de 7 mm, preferiblemente de 10 mm o más, y más
preferentemente de 13 mm o más, durante el periodo de residencia en
el estómago, cuando se está dispensando agente activo. Debido a que
la formulación de agente activo está previsto que permanezca en el
estómago durante un periodo de retención sostenido, el diámetro
efectivo de la forma de dosificación del agente activo cuando está
en el estado hinchado en el estómago podría tener que ser
significativamente mayor de 13 mm y posiblemente extenderse hasta
los 50 mm o más. Pueden resultar apropiadas formas de dosificación
más grandes, particularmente cuando la matriz de polímero está
diseñada para erosionarse con relativa rapidez con el fin de
proporcionar la liberación requerida de agente activo para obtener
el efecto terapéutico. Para aplicaciones en animales aparte del
hombre, por ejemplo en perros, el diámetro máximo debe ser mayor de
aproximadamente 2 mm. La dimensión máxima para cualquier forma de
dosificación particular dependerá de la aplicación y animal
particulares en los que se esté utilizando el dispositivo. Tales
dimensiones pueden ser determinadas por los expertos en la materia
de acuerdo con las enseñanzas contenidas en la presente memoria y
en las diversas patentes y publicaciones indicadas anteriormente y
existentes en la técnica relacionada. Una consideración práctica,
particularmente para la administración oral en el hombre, es que el
tamaño inicial del dispositivo sea tal que pueda ser deglutido con
razonable comodidad. Para las aplicaciones orales en el hombre, un
tamaño preferido del dispositivo en la forma anterior a la
administración en el estómago estaría en el orden de una cápsula de
tamaño 000 hasta una cápsula de tamaño 5. Sin embargo, podrían
utilizarse tamaños más pequeños o más grandes para aplicaciones
particulares en caso necesario. Debido a que las formas de
dosificación de la invención pueden ser formadoras de gel, puede ser
deseable humectar la superficie externa de la forma de dosificación
inmediatamente antes de que el sujeto degluta la forma de
dosificación, con el fin de proporcionar una superficie externa más
deslizante y facilitar la deglución. Alternativamente, el núcleo de
la matriz puede insertarse en una cápsula de gelatina dura
previamente a la aplicación de la banda, con el fin de facilitar la
deglución y también facilitar la manufactura en la aplicación y
formación de las bandas. Al entrar en el estómago, la parte de la
cápsula de gelatina dura que no está cubierta por la banda se
disolverá, exponiendo la matriz de polímero al líquido en el
estómago. A medida que la matriz de polímero se embebe de líquido,
la forma de dosificación se hincha en los segmentos expuestos, tal
como se ha descrito anteriormente. La forma de dosificación
típicamente se prepara para permitir el hinchado a una tasa
controlada, particularmente a una tasa inicial limitada, de manera
que la forma de dosificación no se hinche excesivamente durante el
proceso de deglución y resulte en la obstrucción del esófago.
Se prefiere que las formas de dosificación de la
presente invención se administren cuando el sujeto está en el
estado alimentado con el fin de dejar tiempo para que se alcance el
hinchado máximo de la matriz de polímero previamente al inicio de
la onda de limpieza. Generalmente, resulta satisfactorio un tamaño
de comida que resulte en un retraso de la onda de limpieza de entre
aproximadamente 1 y 3 horas. Puede ser preferible administrar una o
más de las formas de dosificación al inicio de cada periodo de
dosificación, dependiendo del tamaño de la forma de dosificación,
con el fin de facilitar la deglución y aún de esta manera
proporcionar una dosis suficiente de agente activo. Particularmente
en aquellos casos en los que la forma de dosificación se encuentra
cerca del extremo inferior el intervalo de tamaños, es decir, el
diámetro máximo a lo largo del eje longitudinal es del orden de 7 a
13 mm, es preferible que la forma de dosificación se administre al
sujeto en el estado alimentado, con el fin de permitir que la forma
de dosificación se hinche suficientemente previamente al inicio de
la onda de limpieza. Típicamente, la administración será con la
comida o dentro de las dos horas siguientes y preferiblemente
dentro de una hora de finalizar la comida. Dependiendo de la vida
media del agente activo, podría administrarse convenientemente una
vez al día con la comida o después de ella. Para la dosificación
b.i.d. (es decir, dos veces al día) a un sujeto humano, la forma de
dosificación puede administrarse convenientemente durante o después
del desayuno y la cena aunque, si se administra después de las
comidas, preferiblemente se administra dentro de una o dos horas de
la conclusión de las comidas. Para una administración más
frecuente, tal como t.i.d., la forma de dosificación puede
administrarse después de desayuno, comida y cena. Para la
administración dentro de los patrones habituales de las comidas, es
deseable que el sujeto consuma pequeñas cantidades de alimentos o
líquidos previamente a la administración de la forma de
dosificación. La forma de dosificación puede administrarse antes de
tomar el alimento si se administra con una cantidad suficiente de
líquido, de manera que se retrase la aparición de la onda de
limpieza, hasta iniciar el consumo de la comida.
Con el fin de facilitar la retención de las
formas de dosificación de la invención, particularmente si la forma
de dosificación debe administrarse a un sujeto en el estado de
ayuno, puede ser deseable combinar uno o más agentes retardador del
vaciado gástrico con la composición del agente activo o recubrir la
forma de dosificación con una composición que contenga un agente
retardador del vaciado gástrico, es decir, una sustancia que
retrase la aparición de la onda de limpieza del IMMCD. Son ejemplos
de agentes para retrasar la aparición de la onda de limpieza,
preferiblemente liberados localmente por la forma de dosificación
en cantidades que no resulten en ningún efecto sistémico sustancial
en el sujeto como, por ejemplo, agentes anticolinérgicos, tal como
propantelina y otros agentes, incluyendo, pero sin limitación,
meticelulosa, goma guar, grasas como los ésteres de triglicérido,
por ejemplo miristato de trietanol, ácidos grasos de 10 a 15 átomos
de carbono, y similares.
Las figuras 3A y 3B muestran la forma de
dosificación 10 tras un periodo de tiempo en el ambiente líquido
del estómago. La matriz de polímero 11 se ha erosionado en la
superficie expuesta de la matriz, es decir, aquellas partes de la
matriz no cubiertas por el material insoluble 15 en tal grado que el
dispositivo 10 es más pequeño que su configuración hinchada
inicial. La erosión de la matriz continuará, liberando agente
activo en el estómago hasta que la matriz se haya erosionado
sustancialmente de manera que no quede cantidad significativa de
agente activo o se haya erosionado en tal grado que lo restante de
la forma de dosificación sea expulsado del estómago. La banda 15
será expulsada del estómago sola si se ha separado de la forma de
dosificación en algún momento cerca del final del periodo de
liberación, o como parte de lo que quede de la forma de
dosificación expulsada del estómago. En algunas aplicaciones puede
ser deseable formar la banda 15 con partes debilitadas, de manera
que la banda 15 se rompa y se separe de la matriz de polímero tras
un tiempo predeterminado en el estómago para permitir un patrón de
liberación particular de agente activo de la forma de dosificación
durante el periodo de liberación.
Las matrices de polímero útiles en la presente
invención pueden prepararse mediante métodos estándar a partir de
los materiales descritos anteriormente. Típicamente, por ejemplo,
una cantidad apropiada de un agente o agentes activos y los
ingredientes del polímero se pasan separadamente a través de un
tamiz, tal como un tamiz que presente una malla de 40 alambres por
pulgada, para reducir el contenido de materiales de mayor tamaño, y
se mezclan en seco. Después, se añade un líquido farmacéuticamente
aceptable que presente una presión de vapor suficiente para
permitir el posterior secado durante un periodo de tiempo
razonable, por ejemplo 24 horas, a la mezcla seca y la masa húmeda
se extrusiona a través de un tamiz de malla (por ejemplo de 20
alambres por pulgada) para mezclar adicionalmente los materiales.
Son ejemplos de líquidos adecuados, agua, metanol, etanol,
isopropanol, acetona y similares. Tras el procedimiento de
extrusión, la mezcla se deja secar, por ejemplo al aire durante la
noche a temperatura ambiente si el agente activo no requiere
ninguna manipulación especial. Tras el secado, el material
resultante se granula, por ejemplo pasando el material secado a
través de un tamiz de malla (por ejemplo de 20 alambres por
pulgada). Los gránulos se combinan con un lubricante de tableteado
adecuado que se ha pasado previamente a través de un tamiz de malla
(por ejemplo de 60 alambres por pulgada). El material resultante se
mezcla por rotación para producir la granulación final para el
procedimiento de tableteo. Las tabletas se producen utilizando
metodologías bien conocidas asociadas con unidades de compresión
horizontal y vertical utilizando matrices y punzones de dimensiones
apropiadas. Los métodos alternativos de granulación, por ejemplo
granulación de lecho fluido o granulación por compresión directa,
también pueden utilizarse, y un experto en la materia seleccionará
el método dependiendo de la naturaleza particular de los materiales
que se utilicen y la conveniencia y preferencia del fabricante.
Aunque el procedimiento anterior ha sido descrito
con respecto a ingredientes secos, incluyendo el agente activo,
pueden utilizarse metodologías para agentes activos en un estado
que no sea el sólido. Por ejemplo, si el agente activo no es
cristalino, sino que está en forma líquida, el agente activo primero
puede encapsularse como microcápsulas para proporcionar un sólido
que puede fabricarse tal como se ha indicado anteriormente. La
microencapsulación del agente activo líquido puede conseguirse
mediante técnicas estándar de encapsulación, incluyendo, por
ejemplo, recubrimiento por pulverización, encapsulación por secado
por pulverización, suspensión centrífuga y técnicas de inversión de
fases, tal como se describe en Polymeric Delivery
Systems-Properties and Applications, ACS
Symposium Series 520, editado por El-Nokaly, Piatt y
Charpentier 1993). Adicionalmente, los agentes activos líquidos
pueden adsorberse en arcillas y polímeros porosos y después
incorporarse adicionalmente en la matriz de polímero de la forma de
dosificación.
Con el fin de preparar un dispositivo de la
presente invención, la formulación de agente activo primero se
prepara y forma en una matriz del tamaño y forma deseados. La
matriz en su forma preparada inicial presenta aproximadamente el
tamaño y dimensiones de una cápsula de gelatina dura de un tamaño
"000" a tamaño 5. La forma en sección transversal de la matriz
puede ser circular o puede ser oval, triangular, cuadrada,
hexagonal u otras formas que sean fácilmente manipuladas,
especialmente por pacientes con dexteridad limitada. Las formas
preferidas en la actualidad son aquéllas en la que la sección
transversal es circular u oval. El anillo o bandas se colocan
después sobre la superficie de la matriz de formulación de agente
activo o se imprimen sobre la superficie utilizando técnicas
convencionales de bandeo o impresión, tales como las que se dan a
conocer en la presente memoria o en la patente U.S. nº
5.534.263.
Tal como se ha descrito anteriormente, el agente
activo mismo puede estar en forma líquida, sólida o semisólida. La
formulación de agente activo puede contener materiales adicionales
y puede diseñarse de una multitud de maneras para proporcionar un
perfil de liberación específico del agente activo. En una
realización, el agente activo es capaz de dispersión o disolución
lenta en el estómago. En otra realización, la matriz de polímero
puede contener un tensioactivo, de manera que la formulación sea
más fácilmente susceptible a la erosión en el estómago. En todavía
otra realización, la formulación puede incluir un tensioactivo
sólido y producir la liberación del agente activo en una forma
finamente dispersada. En una realización más, la formulación puede
incluir microesferas recubiertas de un agente activo o microesferas
de un agente activo y un adyuvante. El agente activo solo o con
adyuvante puede liberarse simultáneamente de las microesferas por
difusión o por ósmosis. Son conocidos en la técnica materiales
adecuados que son útiles como portadores y excipientes de agente
activo y se dan a conocer en las patentes U.S. nº 4.595.583 y nº
4.874.388, por ejemplo. Para agentes activos que pueden tender a
degradarse en el estómago, el agente activo puede recubrirse
entéricamente para proteger al agente activo al pasar al intestino
delgado de acuerdo con métodos convencionales de recubrimiento.
Los términos "agente activo" y
"fármaco" se utilizan intercambiablemente en la presente
memoria y se refieren a un agente, agente activo, compuesto,
composición de materia o mezcla de los mismos que proporciona algún
efecto farmacológico, con frecuencia beneficioso. Esto incluye
alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, fármacos,
antiácidos, vitaminas tales como, por ejemplo, la vitamina C,
atenuadores de microorganismos y otros agentes que benefician el
ambiente de utilización. Tal como se utiliza en la presente
memoria, los términos incluyen cualquier sustancia fisiológica o
farmacológicamente activa que produce un efecto o efectos
localizados o sistémicos en animales, incluyendo los mamíferos,
humanos y primates, de sangre caliente; animales domésticos o de
granja, tales como gatos, perros, ovejas, cabras, vacas, caballos y
cerdos; animales de laboratorio, tales como ratones, ratas y
cobayas; animales de zoológico y salvajes; y similares. El agente
activo que puede liberarse incluye compuestos inorgánicos y
orgánicos, incluyendo, pero sin limitación, agentes activos que
actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos,
receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, el sistema
cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio de la
sangre, sitios sinápticos, sitios de unión neuroefectores, sistemas
endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema
reproductivo, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los
sistemas alimentario y excretor, el sistema de la histamina y el
sistema nervioso central.
Pueden seleccionarse agentes activos adecuados
entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, inhibidores de enzimas,
hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glicoproteínas, lipoproteínas, péptidos, polipéptidos, esteroides,
hipnóticos y sedantes, energizantes psíquicos, tranquilizantes,
anticonvulsivos, antidepresivos, relajantes musculares, agentes
antiparquinsonianos, analgésicos, inmunosupresores,
antiinflamatorios, antihistamínicos, anestésicos locales,
contractores musculares, antimicrobianos, agentes antipaludismo,
antivirales, antibióticos, agentes antiobesidad, agentes
antidiabéticos, agentes hormonales, incluyendo anticonceptivos,
simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de provocar
efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos,
agentes antiandrogénicos, antiparásitos, neoplásticos,
antineoplásticos, antihiperglicémicos, hipoglicémicos, agentes y
suplementos nutricionales, suplementos del crecimiento, grasas,
oftálmicos, agentes antienteritis, electrolitos y agentes
diagnósticos.
Los ejemplos de agentes activos útiles en la
presente invención incluyen edisilato de proclorperacina, sulfato
ferroso, albuterol, ácido aminocaproico, hidrocloruro de
mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina,
hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzafetamina,
sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetracina, cloruro de
betanecol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina,
sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de
isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina,
metformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de fenformina,
hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de meclicina,
maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, maleato de
tietilperacina, anisindiona, eritritil tetranitrato de difenadiona,
digoxina, isoflurofato, acetazolamida, nifedipina, metazolamida,
bendroflumetiacida, clopropamida, glipicida, gliburida, gliclacida,
tobutamida, clorproamida, tolazamida, acetohexamida, troglitazona,
orlistat, bupropión, nefazodona, tolazamida, acetato de
clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminio,
metotrexato, acetil sulfisoxazol, hidrocortisona, acetato de
hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus
derivados, tales como betametasona, triamcinolona,
metiltestosterona,
17-\beta-estradiol, etinil
estradiol, etinil estradiol-3-metil
éter, prednisolona, acetato de
17-\beta-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel,
noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona,
norgesterona, noretinodrel, terfandina, fexofenadina, aspirina,
acetaminofeno, indometacina, naproxeno, fenoprofén, sulindac,
indoprofén, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propanolol,
timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina,
levodopa, selegilina, clorpromacina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, gluconato de calcio, cetoprofén, ibuprofén,
cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso,
vincamina, fenoxibenzamina, diltiacém, milrinona, captopril,
mandol, quanbenz, hidroclorotiacida, ranitidina, flurbiprofén,
fenbufén, fluprofén, tolmetín, alclofenac, mefenámico, flufenámico,
difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina,
felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amlodipina,
mioflacina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril,
enalaprilato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina,
tetratolol, minoxidil, clordiacepóxido, diacepám, amitriptilina e
imipramina y sales farmacéuticas de dichos agentes activos. Son
ejemplos adicionales las proteínas y péptidos que incluyen, pero
sin limitación, ciclosporinas, tales como ciclosporina A, insulina,
colchicina, glucagón, hormona estimulante del tiroides, hormonas
paratiroide y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina,
corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona
folículo-estimulante, gonadotropina coriónica,
hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina,
somatropina porcina, oxitocina, vasopresina, prolactina,
somatostatina, lipresina, pancreocimina, hormona luteinizante,
LHRH, interferones, interleuquinas, hormonas del crecimiento, tales
como la hormona del crecimiento humana, la hormona del crecimiento
bovina y la hormona del crecimiento porcina, inhibidores de la
fertilidad, tales como prostaglandinas, promotores de la
fertilidad, factores del crecimiento y factor de liberación de la
hormona del páncreas humano.
La presente invención es particularmente útil
para liberar agentes activos que son pobremente absorbidos en el
tracto gastrointestinal inferior, pero bien absorbidos en el tracto
gastrointestinal superior (es decir, en el intestino delgado) o
agentes activos que muestran pobre solubilidad, de manera que el
tiempo incrementado de retención en el estómago permite que una
mayor cantidad de agente activo se disuelva de la forma de
dosificación, de lo que se disolvería de otra manera. Típicamente,
los agentes antivirales, antifúngicos y antibióticos, por ejemplo
sulfonamidas, quinolonas, penicilinas, cefalosporinas,
aminoglicósidos y tetraciclinas, son clases representativas de
agentes para las que la invención es particularmente útil. Tales
agentes antibióticos pueden incluir, por ejemplo, antibióticos
\beta-lactamo, vancomicina, clidamicina,
eritromicina, trimetoprim-sulfametoxazol, rifamina,
ciprofloxacina, amoxicilina, clindamicina, ceftriaxona, cefotaxima,
cloranfenicol, clindamicina, cefoxitina, doxicliclina,
espectinomicina, ofloxacina, rifampina, minociclina, doxiciclina,
aztreonamo, imipenem, meropenem, nitrofurantoína, acitromicina,
atovacuona, trimetrexato, dapsona, primaquina, trimetrexato,
cetoconazol, floconazol, anfotericina B, itraconazol, trifluridina,
foscarnet, cidovudina amantadina, interferón alfa, sulfonamidas,
tales como sulfisoxazol, sulfadiacina y sulfasalacina; quinolonas y
fluoroquinolonas tales como, por ejemplo, cinoxacina, forfloxacina,
diprofloxacina, ofloxacina, espardlosxacina, lometfloxacina,
fleroxacina, pefloxacina y amifloxacina, gentamicina, tobramicina,
amicacina, netilmicina, canamicina y neomicina. Los agentes
antivirales representativos incluyen aciclovir, famciclovir,
foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina,
valacilcovir, vidarabina, didanosina, estavudina, zalcitabina,
zidovudina, amantadina, interferones, por ejemplo interferón alfa,
ribavirina, rimantadina, nucleósidos inhibidores de la RT, tales
como lamivudina y adeforvir, inhibidores no nucleósidos, tales como
nevrapina, delavairidina, lvirida, saquinavir y indinavir,
inhibidores ADNp de nucleósidos, tales como famciclovir,
fialuridina, cidofoir y lobucavir, oligonucleótidos antisentido,
tales como afovirsén, receptores señuelos, tales como
sICAM-1, agentes de unión a cápsides, tales como
pirodavir e inhibidores de neuraminidasa, tales como GG167.
Son ejemplos específicos de agentes activos que
son fácilmente absorbidos en el tracto gastrointestinal superior en
comparación con el tracto gastrointestinal inferior, aciclovir,
ganciclovir, cimetidina, ranitidina, captopril, metildopa,
selegilina y similares. Son ejemplos específicos de agentes activos
que muestran una solubilidad pobre en agua, difenidol, hidrocloruro
de meclicina, maleato de procloperacina, fenoxibenzamina, maleato
de trietilperacin, anisindona, eritritil tetranitrato de
difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida,
bendroflumetiacida, clorpropamida, tolazamida, acetato de
clormadionona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminio,
metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, progestinas,
estrogénico, corticoesteroides progestacionales, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, tramcinolona,
metiltesterona, 17-beta-estradiol,
etinil estradiol, hidrocloruro de prazosina, etinil estradiol
3-metil éter, prednisolona, acetato de
17-alfa-hidroxiprogesterona,
19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona,
progesterona, norgesterona, noretinodrel y similares.
La retención del dispositivo de la presente
invención en el estómago durante un periodo de tiempo prolongado
hace que sea especialmente útil para el tratamiento localizado de
la acidez gástrica y los trastornos gastrointestinales, tales como
úlceras duodenales, úlceras pépticas y gastritis crónica. Entre los
agentes activos representativos para tales usos se incluyen
cimetidina, rantitidina, famotidina, nizatidina, zolentina,
omeprazol, lansoprazol y agentes activos útiles para el tratamiento
de Helicobacter pylori, tales como metronidazol, timidazol,
amoxicilina, claritromicina, minociclina y tetraciclina.
La presente invención es particularmente adecuada
para la administración de agentes activos contra Helicobacter
pylori, por ejemplo antibióticos, tal como ejemplifica la
minociclina, que son capaces de penetrar en el espacio entre la
superficie interna del estómago y la capa mucosa protectora, donde
está presente el organismo Helicobacter pylori, con el
resultado de que se erradica dicho organismo, sea totalmente o en
tal grado que se minimiza la recaída tras el tratamiento para una
gran parte de la población de tratamiento. El tiempo de residencia
incrementado del agente activo en el estómago que proporciona la
presente invención permite un periodo de liberación del agente
activo en el situs del organismo que es más largo que el
proporcionado por las tabletas y cápsulas convencionales. La
eficiencia y eficacia incrementadas del tratamiento proporcionadas
por la presente invención permite tratar los trastornos gástricos
en un gran número de sujetos con formas de dosificación en un gran
número de sujetos con formas de dosificación que presentan un solo
agente activo, preferiblemente minociclina. De acuerdo con lo
anterior, se evita la necesidad de utilizar complicados regímenes
de tratamiento dirigidos a la eliminación del organismo
Helicobacter pylori, tal como los que utilizan regímenes de
tres fármacos, tales como la combinación de un inhibidor de bomba
de protones o una preparación de bismuto con dos antibióticos.
Aunque por motivos de eficacia, seguridad,
economía, conveniencia y/o eficiencia puede ser deseable utilizar
un solo agente activo en una formulación del mismo, debe entenderse
que puede incorporarse más de un agente activo en la formulación
del mismo en un dispositivo de la presente invención, y que la
utilización del término "agente" o "agente activo" en
ningún modo excluye la utilización de dos o más de tales agentes o
agentes activos. Los agentes pueden presentar diversas formas,
tales como moléculas sin carga, componentes de complejos moleculares
o sales farmacológicamente aceptables no irritantes. Además, pueden
utilizarse derivados simples de los agentes (tal como éteres,
ésteres, amidas, etc.) que sean fácilmente hidrolizables por el pH
corporal, enzimas, etc. Las combinaciones de dos o más agentes
activos opcionalmente pueden co-administrarse
simultánea o secuencialmente desde la forma de dosificación de la
presente invención. Para la liberación simultánea de dos o más
agentes activos, éstos típicamente estarán uniformemente
dispersados en toda la forma de dosificación. Para la liberación
secuencial, pueden introducirse selectivamente diferentes agentes
activos en la forma de dosificación durante su preparación. Por
ejemplo, puede prepararse un núcleo que contenga un agente activo,
y el núcleo recubrirse o formarse con una capa externa que contenga
un segundo agente activo. Inicialmente, se dispensará el agente en
la parte externa de la forma de dosificación y, a medida que la
forma de dosificación se erosione en el estómago, se dispensará el
segundo agente activo en un tiempo posterior.
La forma de dosificación de agente activo puede
incluir ingredientes adicionales, tales como, por ejemplo, un
tampón u otros agentes para controlar el pH en el estómago o en
otro sitio en el tracto gastrointestinal, un agente o agentes para
retrasar la aparición de la onda de limpieza, preferiblemente
liberada localmente por la forma de dosificación en cantidades que
no resulten en ningún efecto sistémico sustancial para el sujeto,
como por ejemplo, agentes anticolinérgicos, tales como propantelina
y otros agentes, incluyendo, pero sin limitación, metilcelulosa,
goma guar, grasas tales como ésteres de triglicérido, por ejemplo
miristato de trietanol, ácidos grasos con 10 a 15 átomos de carbono
y similares, un vehículo regulador de la viscosidad, un
tensioactivo, un colorante, un potenciador de la permeabilidad, un
inhibidor de proteinasa y otros ingredientes y aditivos de
formulación, como son conocidos en la técnica. La forma de
dosificación de agente activo también puede incluir cantidades
menores de polímeros de bajo peso molecular que lleven a cabo
funciones útiles en la formación de tabletas, por ejemplo para
mejorar la cohesividad de la tableta después de la compresión o
para mejorar la estabilidad física o química de la forma de
dosificación. Estos polímeros se añaden en cantidades menores al
10% en peso y preferiblemente de menos del 5% en peso de la tableta.
Los ejemplos de tales polímeros incluyen hidroxipropil
metilcelulosa con pesos moleculares inferiores a 20.000 gramos por
mol, meticelulosa con un peso molecular inferior a 20.000 gramos
por mol, polivinil pirrolidona con un peso molecular inferior a
50.000 gramos por mol, y similar.
La cantidad de agente activo utilizado en el
dispositivo de liberación será la cantidad necesaria para liberar
una cantidad terapéuticamente efectiva del agente con el fin de
alcanzar el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto
variará ampliamente dependiendo del agente particular, el grado de
absorción del agente activo, la severidad de la condición y el
efecto terapéutico deseado. De esta manera, no es práctico definir
un intervalo particular para la cantidad terapéuticamente efectiva
de cada agente activo incorporado en el dispositivo. Tales
intervalos pueden ser fácilmente determinados por un experto en la
materia utilizando métodos convencionales, por ejemplo mediante
estudios de intervalos de dosis y estudios de niveles en plasma.
Cualquier referencia a cantidades específicas de agente activo o
intervalos específicos de dosis de agente activo en la presente
memoria se pretende que incluya la cantidad o cantidades de agente
activo especificado y de los bioequivalentes del mismo.
Al utilizar el dispositivo de liberación de la
presente invención para sustituir una o más dosis de un agente
activo presentado en una forma de dosificación convencional
habitualmente prescrita para la dosificación múltiple durante un
periodo predeterminado, la suma de las cantidades de agente activo
presentadas en las dosis múltiples de la forma de dosificación
convencional de utilización durante el periodo pueden utilizarse
para determinar un límite superior de la cantidad de agente activo
a incluir en el dispositivo de la presente invención. Por ejemplo,
si la forma de dosificación convencional contiene 200 mg de agente
activo y debe administrarse cada 3 horas, puede prepararse una forma
de dosificación de la presente invención para la administración
cada 6 horas y tal forma de dosificación puede contener 400 mg de
agente activo que serán liberados a lo largo de un periodo de 6
horas.
Sin embargo, cuando el cumplimiento de una
dosificación múltiple sea problemático, la ventaja de administrar
las formas de dosificación de la invención en menos ocasiones
durante un periodo de veinticuatro horas puede proporcionar un
incentivo para incorporar mayores cantidades de agente activo,
cuando tales cantidades mayores no presenten ningún efecto negativo.
Además, en determinados casos puede resultar posible y preferible
utilizar menos que la suma de la cantidad de agente activo
presentado en las dosis múltiples en la formulación de agente
activo en la forma de dosificación de la invención cuando el índice
de absorción relativa de las formas de dosificación de la invención
para un agente activo particular sean elevadas, por ejemplo mayores
de 1,0. La forma de dosificación de agente activo de la presente
invención preferiblemente presentará un índice de absorción
relativa de por lo menos 0,5, más preferiblemente de por lo menos
0,8, todavía más preferiblemente de por lo menos 1,0 y con la mayor
preferencia de por lo menos 1,2. La cantidad específica de agente
activo a incluir en la forma de dosificación de la invención puede
ser fácilmente determinada mediante estudios rutinarios de
dosificación que comparen los niveles de agente activo en el plasma
sanguíneo en sujetos con dosificación convencional y con la forma
de dosificación de la presente invención.
Las formas de dosificación de la presente
invención pueden liberar convenientemente agente activo de una
manera controlada y sostenida durante un periodo de tiempo
prolongado. Típicamente, el agente activo se liberará de la forma
de dosificación a una tasa que libera una cantidad terapéuticamente
efectiva de agente activo a un sujeto durante una parte sustancial
del periodo entre administraciones de las formas de dosificación.
Típicamente, la liberación se dará a lo largo del 40% del periodo
comprendido entre las administraciones repetidas de la forma de
dosificación, más preferiblemente a lo largo de por lo menos 60%
del periodo y con la mayor preferencia a lo largo del 80% del
periodo.
En una realización especialmente preferida, la
invención comprende una composición de polímero que presenta entre
aproximadamente 10 por ciento en peso y aproximadamente 50 por
ciento en peso de un polímero de alto peso molecular soluble en
agua de óxido de polietileno y entre aproximadamente 10 por ciento
en peso y aproximadamente 60 por ciento en peso de un polímero
insoluble en agua de hidroxipropilcelulosa. El polímero de óxido de
polietileno presenta un peso molecular comprendido entre
aproximadamente 100.000 y 10.000.000 gramos por mol. El polímero de
hidroxipropilcelulosa preferiblemente presenta un contenido en
hidroxipropilo de entre aproximadamente 8 y 15 por ciento en peso y
con la mayor preferencia de entre aproximadamente 10 y 13 por
ciento en peso. La composición de la presente invención es útil
para preparar las formas de dosificación de agente activo indicadas
en la presente memoria y resulta especialmente útil para los
agentes antivirales, antimicrobianos y antifúngicos indicados en la
misma.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la
presente invención. No deben interpretarse como limitativos del
alcance de la invención. Las variaciones y equivalentes de estos
ejemplos resultarán evidentes a los expertos en la materia a la luz
de la presente descripción, dibujos y reivindicaciones en la
presente memoria.
Preparación
1
Un ejemplo de un agente activo que requiere una
dosificación frecuente es el aciclovir. Un régimen de dosificación
típico para este agente activo antiviral es de cinco dosis por día
administradas cada cuatro horas. Se formuló una forma de
dosificación de acuerdo con la presente invención para la
dosificación dos veces por día de aciclovir de acuerdo con los
procedimientos siguientes y se evaluó de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Se tamizaron separadamente a través de una malla
de 40 alambres por pulgada, dieciocho gramos de aciclovir y 3,6
gramos del polímero formador de gel óxido de polietileno, con un
peso molecular medio en número de aproximadamente 8 millones de
gramos por mol. El óxido de polietileno se suministra bajo el nombre
comercial Polyox® grado 308, fabricado por Union Carbide
Corporation, Danbury, Connecticut. El agente activo y polímero
tarados se mezclaron en seco. Después, se tamizaron 8,25 gramos de
un polímero insoluble en agua hidroatrayente, hidroxipropilcelulosa
con un contenido en hidroxipropilo de 10 a 13 por ciento en peso y
un tamaño medio de partícula de fibra de 50 micrómetros, a través de
un tamiz de 40 y se mezcló con la mezcla. La hidroxipropilcelulosa
se suministra como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución grado
11, fabricada por Shin-Etsu Chemical Company, Ltd,
Tokio, Japón. Se añadió alcohol etílico anhidro, especialmente
fórmula 3A desnaturalizada, es decir, etanol desnaturalizado con 5
por ciento en volumen de metanol, a la mezcla bajo agitación hasta
formar una masa uniformemente humectada. Esta masa húmeda se
extrusionó con presión a través de una malla con 20 alambres por
pulgada. A continuación, el extruido se dejó secar al aire a
temperatura ambiente durante la noche. Tras el secado, el extruido
resultante se pasó nuevamente por el tamiz de 20, formando gránulos.
Se pasaron 0,15 gramos del lubricante de tableteado, estearato de
magnesio, a través de un tamiz con 60 alambres por pulgada. El
lubricante tarado a través de un tamiz de 60 se agitó con los
gránulos para llevar a cabo la granulación final.
Parte de la granulación resultante se pesó y
compactó con una herramienta de forma capsular en una prensa Carver
a una carga de presión de 1,5 toneladas. Cada tableta pesaba
aproximadamente 1.042 mg y contenía aproximadamente 625 mg del
agente activo. La forma de la tableta era aproximadamente
cilíndrica. El diámetro era de aproximadamente 7,6 milímetros (mm)
y la longitud era de aproximadamente 22 mm.
Se cortó en rodajas un tubo de material de
poliolefina con un diámetro externo de 7,7 mm y con un grosor de
pared de 0,25 mm con una cuchilla con el fin de producir anillos.
El groso de cada anillo era de aproximadamente 3 mm. A
continuación, un anillo se ajustó en prensa sobre cada cápsula de
manera que el anillo, o banda, estuviera situado aproximadamente en
el punto medio de la longitud de la cápsula. Esta etapa completó el
procedimiento de fabricación de la cápsula bandeada de 625 mg de
aciclovir.
Se introdujo uno de los dispositivos bandeados
fabricados en la Preparación 1 en un vaso de líquido gástrico
artificial, según especificación en la Farmacopea/Formulario
Nacional estadounidense 23/18, con un pH de aproximadamente 1,4 y
una temperatura mantenida a 37ºC. Tras una hora, el dispositivo fue
retirado y se midieron los cambios en las dimensiones. La longitud
había aumentado hasta 24 mm y el diámetro máximo a lo largo del eje
longitudinal había aumentado hasta 10 mm. El dispositivo hinchado
presentaba la apariencia general de la forma de dosificación
mostrada en la figura 2.
A continuación, se sometieron a ensayo cinco
muestras de la forma de dosificación del mismo lote de fabricación
para determinar la liberación de agente activo mediante agitación
en condiciones prescritas en un medio acuoso que simulaba el medio
en el tracto gastrointestinal superior. Primero se introdujo cada
forma de dosificación en una cesta ranurada cilíndrica con un
diámetro interno de 15 mm y una longitud interna de 52 mm. Cada
cesta presentaba ocho ranuras y cada ranura era de 1 a 2 mm de
ancho y de 52 mm de longitud y se colocó longitudinalmente a lo
largo de la longitud de la cesta. Después, la cesta que contenía la
forma de dosificación se introdujo en 50 mililitros de líquido
gástrico artificial y se agitó a una frecuencia de 100 ciclos por
minutos a una amplitud de 3,7 cm en una hora. Seguidamente, las
cestas que contenían las formas de dosificación se transfirieron a
otro grupo de receptáculos con la misma composición de medio
líquido y con el mismo volumen que los anteriormente indicados y se
agitaron durante otra hora. Se continuó con este procedimiento
hasta acumular nueve muestras de receptor de liberación de 50 ml,
representando nueve horas de liberación. Tras 9 horas, las cestas se
transfirieron a un nuevo receptor único de 50 ml, donde se agitaron
durante 3 horas adicionales. Esto completó el periodo de ensayo. A
continuación se midió la concentración de agente activo en los
receptores resultantes mediante la utilización de un ensayo de
espectrometría de ultravioleta a una longitud de onda de 252
nanómetros. Los datos de rendimiento de liberación se muestran en
los gráficos de las figuras 8 y 9. La tasa de liberación de
aciclovir en función del tiempo se muestra en el gráfico de la
figura 8 y el gráfico correspondiente de curva acumulativa respecto
al tiempo se muestra en la figura 9. El tiempo hasta una liberación
del 90% de la dosis (es decir, "T_{90}") de aciclovir fue de
8,8 horas. Puede observarse que la forma de dosificación de la
presente invención libera el fármaco antiviral aciclovir durante un
periodo de tiempo prolongado.
A continuación, se evaluó en animales el
rendimiento de tres sistemas de formas de dosificación procedentes
del mismo lote de fabricación. Se alimentó a tres perros con una
comida estándar. Después, 1/2 hora después de la comida, se
administró oralmente a cada animal una cápsula bandeada producida
tal como se ha indicado anteriormente, que contenía 625 mg de
aciclovir. Se realizó un seguimiento de las concentraciones en
plasma del agente activo en los animales durante el periodo
posterior de 12 horas. Se cuantificó la concentración de agente
activo en el plasma mediante ensayo de cromatografía líquida de alta
presión. Al completar este periodo de prueba de 12 horas, se
proporcionó a los animales un periodo de lavado de una semana
durante el que el nivel de agente activo en plasma retornó a
niveles indetectables. Después, se administró a cada animal otro
curso de aciclovir. Este segundo curso también consistía en 600 mg
de aciclovir pero fue administrado en tres dosis separadas de 200 mg
cada una. Estas dosis se administraron como dosis de liberación
inmediata en cápsulas de gelatina en los tiempos cero, 4 y 8 horas.
Nuevamente se midieron las concentraciones en plasma durante el
periodo de 12 horas posterior a la primera dosis.
En la figura 10 se muestran los resultados de los
dos estudios in vivo. Esta figura representa la
concentración en plasma del agente activo en función del tiempo,
producida por la forma de dosificación de la presente invención que
contenía aciclovir, en comparación con la obtenida con las cápsulas
estándar de aciclovir. Los círculos rellenos representan los datos
de cápsulas estándar de aciclovir que contenía 200 mg del mismo y
los cuadrados rellenos representan datos de las formas de
dosificación de la invención que contenían 625 mg de aciclovir. Los
perfiles en plasma continuamente crecientes durante seis horas
generados por la cápsula bandeada de la invención indican que fue
retenida en el tracto gastrointestinal superior durante
aproximadamente 6 horas y que el agente activo fue liberado durante
un periodo de retención sostenido. Esto se compara con las cápsulas
de liberación inmediata, que mostraban absorción del agente activo
en el tracto superior durante sólo aproximadamente 1 a 3 horas. La
falta de retención del agente activo administrado en forma de
cápsula queda en evidencia por el rápido declive en la
concentración en plasma después de cada dosis en cápsula.
La figura 10 también ilustra que la dosis única
de 625 mg de aciclovir administrada en la cápsula de la presente
invención mantuvo los perfiles en plasma durante 12 horas y que los
niveles eran comparables a los 600 mg en dosis separadas. Además,
aunque la dosis total liberada por la cápsula era equivalente a la
dosis total liberada por las cápsulas, la biodisponibilidad total de
agente activo, medida como el área bajo las curvas de
plasma/tiempo, era significativamente superior con la cápsula
bandeada que con las cápsulas convencionales; 94 \mug h/ml en
comparación con 69 \mug h/ml, resultando en un índice de
absorción relativa de aproximadamente 1,36.
Se prepararon las formas de dosificación de la
presente invención que contenían 625 mg del fármaco antiviral
ganciclovir de acuerdo con los procedimientos de la Preparación 1.
En las figuras 11 y 12 se ilustra el patrón de liberación in
vitro de seis formas de dosificación de ganciclovir. La figura
11 representa la tasa de liberación respecto al tiempo y la figura
12 representa el perfil correspondiente de liberación acumulativa.
El tiempo hasta la liberación del 90% de la dosis fue de 9,6
horas.
En la figura 13 se representa el rendimiento
in vivo de tres formas de dosificación de ganciclovir de la
invención procedentes de un mismo lote de fabricación. Los
cuadrados vacíos representan perfiles medios en plasma de
ganciclovir en tres perros que resultaron de la administración de
las formas de dosificación según se describieron en el Ejemplo 1.
Con fines comparativos, se determinó el perfil en plasma resultante
de la administración de tres tabletas de liberación inmediata de
ganciclovir que contenían 208 mg del fármaco y administradas a las
0, 4 y 8 horas, y se muestra como cuadrados rellenos en la figura
13. Aunque la dosis total de ganciclovir administrada durante el
periodo de tiempo es sustancialmente equivalente (624 mg para las
tabletas de liberación inmediata y 625 mg para la forma de
dosificación de la presente invención), el área bajo la curva en
plasma para la forma de dosificación de la invención era de 157,7
\mug/ml hora en comparación con 120,8 \mug/ml hora para las tres
tabletas de liberación inmediata, resultando en un índice de
absorción relativa para las formas de dosificación de la invención
de 1,3. Además de la comparación anterior, se preparó una cápsula
única de liberación inmediata que contenía 625 mg de ganciclovir,
rellenando una cápsula de gelatina mediante métodos convencionales
y se administró en el tiempo cero. El perfil en plasma del fármaco
tras la administración de dicho fármaco a un perro se representa
mediante círculos rellenos en la figura 13. Una comparación del área
bajo la curva de la forma de dosificación de la presente invención
con la de la dosis unitaria de 625 mg de ganciclovir resulta en que
la forma de dosificación de la presente invención presenta un
índice de absorción relativa de 1,69. Además, los perfiles en
plasma de ganciclovir liberado mediante la forma de dosificación de
la invención produjeron niveles elevados del fármaco en plasma
durante un periodo de doce horas, mientras que la dosis equivalente
de la forma de liberación inmediata produjo niveles elevados del
fármaco en el plasma durante sólo 6 horas aproximadamente. Los
rombos en la figura 13 indican que la forma de dosificación del
Ejemplo 2 fue expulsada del estómago del perro en ayuno antes de
que pudiese hincharse hasta un tamaño efectivo, de manera que esa
forma de dosificación fuese retenida en el estómago, produciendo de
esta manera sólo concentraciones insignificantes del fármaco en el
plasma durante el periodo de ensayo de 12 horas.
Se sustituyó el óxido de polietileno en la
Preparación 1 por cantidades equivalentes de los polímeros
siguientes (todos los pesos moleculares son pesos moleculares
medios en número, en gramos por mol): hidroxipropilcelulosa (PM:
1.000.000), hidroxipropil metilcelulosa (PM: 254.000), hidroxietil
celulosa (PM: 1.300.000), carboxi metilcelulosa sódica (PM:
700.000), carboximetil celulosa cálcica (PM: 700.000), metil
celulosa (PM: 135.000) y alcohol polivinílico (Elvanol® HV) y se
prepararon formas de dosificación con un banda de polietileno con
las mismas dimensiones que las indicadas en la Preparación 1 con
cantidades equivalentes de los agentes activos aciclovir,
ganciclovir y minociclina. Las formas de dosificación preparadas
fueron retenidas en el estómago de un perro durante un periodo de
retención sostenida y liberaron los agentes antivirales ganciclovir
y aciclovir y el agente activo antimicrobiano minociclina durante un
periodo de tiempo prolongado.
Se prepararon las formas de dosificación que
contenían cantidades equivalentes de los fármacos antivirales
aciclovir y ganciclovir y el antibiótico minociclina de acuerdo con
los procedimientos en la Preparación 1, excepto en que el
hidroatrayente no soluble en agua utilizado era, respectivamente,
celulosa microcristalina (Avicel), carboximetil celulosa sódica o
cálcica reticulada, fibra de celulosa (Solka-Floc;
Elcema), polivinil pirrolidona reticulada (Polyplasdone XL), resina
amberlita reticulada, alginatos (Satialgine), silicato de
magnesio-aluminio coloidal (Veegum), gránulos de
almidón de maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos de almidón
de patata y carboximetil almidón sódico (Expotab, Primojel). Las
formas de dosificación preparadas fueron retenidas en el estómago
de un sujeto y liberaron agente activo durante un periodo de tiempo
prolongado.
Los siguientes agentes activos se sustituyeron,
en las cantidades indicadas entre paréntesis después de cada agente
activo en la lista, por la cantidad de aciclovir en el Ejemplo 1:
cimetidina (400 mg; 800 mg, 1.200 mg, 1.600 mg), ranitidina (150
mg; 200 mg, 300 mg), captopril (12,5 mg; 25 mg; 50 mg; 100 mg, 150
mg), metildopa (125; 250; 500 mg) y selegilina (5 mg, 10 mg) y se
prepararon las formas de dosificación de la misma manera que la
descrita en el Ejemplo 1. Las formas de dosificación preparadas
fueron retenidas en el estómago de un sujeto y liberaron agente
activo durante un periodo de tiempo prolongado.
Las formas de dosificación de la presente
invención que contenían 600 mg de aciclovir se prepararon de
acuerdo con los procedimientos de la Preparación 1, excepto en que
la tableta se insertó en una cápsula de gelatina dura de tamaño
"00" antes del bandeado. La banda se aplicó mediante un
procedimiento de impresión mediante métodos y composiciones
descritas en la patente U.S. nº 5.534.263, en las que el material
de la banda es copolímero 70:30 de acrilato de etilo/metacrilato de
metilo (Eudragit NE 30 D, Rohm Tech.). La forma de dosificación
resultante es lisa y fácil de deglutir.
Se preparó una forma de dosificación gástrica
plataforma del fármaco antihistamínico hidrocloruro de fexofenadina
de acuerdo con los procedimientos siguientes. Se pasaron
separadamente por un tamiz de 40 alambres por pulgada, 11,5 gramos
del fármaco, 30 gramos de óxido de polietileno, 54 gramos de
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y 3,7 gramos de polivinil
pirrolidona, y seguidamente se mezclaron en un mezclador rotatorio
los tres componentes durante 10 minutos. El óxido de polietileno
(Polyox® WSR-N-60K suministrado por
Union Carbide, Danbury, Connecticut) presentaba un peso molecular de
aproximadamente 2 millones de gramos por mol, la polivinil
pirrolidona (Povidone® K2932 suministrada por GAF Corporation,
Nueva York, Nueva York) presentaba un peso molecular de
aproximadamente 45.000 gramos por mol y la hidroxipropilcelulosa
(LHPC-II suministrada por Shin-Etsu
Chemical Company, Tokio, Japón) presenta un contenido en
hidroxipropilo de aproximadamente el 11 por ciento en peso. Se
añadió lentamente alcohol etílico anhidro fórmula SDA 3A a la
mezcla seca bajo agitación hasta formar una masa húmeda uniforme. La
masa húmeda se forzó a través de un tamiz de 20 alambres por
pulgada, formando gránulos alargados que seguidamente se secaron en
condiciones de temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos
secos resultantes se pasaron después a través del tamiz de 20,
formando gránulos más redondeados. Después, se mezclaron en seco
0,30 gramos del agente promotor de flujo, dióxido de silicio
coloidal (Aerosil® 200, suministrado por Degussa Inc., Nueva York,
Nueva York). Finalmente, se mezclaron por rotación con la masa 0,5
gramos del lubricante de tableteado, estearato de magnesio, que
previamente se había pasado por un tamiz de 60 alambres por
pulgada. Esto produjo la granulación final. Se comprimieron partes
individuales de la granulación que pesaban aproximadamente 1.042 mg
con una herramienta de encapsulación de tamaño 0 en una prensa
Carver con una fuerza de aproximadamente 1,5 toneladas. Cada
tableta contenía una dosis unitaria de 120 mg de hidrocloruro de
fenoxofenadina.
A continuación, se preparó una solución para la
utilización en el recubrimiento con película de las tabletas,
mediante agitación de 40 gramos de metil celulosa (Methocel A15 LV
Premium, suministrada por Dow Chemical, Midland Michigan), 10
gramos de sorbitol y 950 gramos de agua purificada, a temperatura
ambiente. Después, la mezcla se sometió a enfriamiento durante la
noche a 9º centígrados hasta la disolución completa. Seguidamente,
las tabletas obtenidas se transfirieron a una bandeja farmacéutica
de recubrimiento, recubriéndose por pulverización con la solución
bajo corriente de aire caliente hasta depositarse sobre cada
tableta un recubrimiento de 37 mg de peso.
Se preparó una dispersión acuosa de utilización
en el bandeado de tabletas mediante la disolución de 30 gramos de
triacetina en 174,75 gramos de dispersión acuosa de copolímero
70:30 de acrilato de etilo-metacrilato de metilo
(Eudragit® NE40D, suministrado por Rohm Corporation, Darmstadt,
Alemania). Después, se mezclaron con la mezcla, 0,1 gramos de
agente antiespumante (Simethicone Q7-2587, Dow
Chemical, Midland, Michigan). Esto formó la composición final de la
dispersión de bandeado.
Las tabletas recubiertas con película obtenidas
anteriormente seguidamente se bandearon mediante aplicación la
dispersión de bandeado anteriormente indicada en un procedimiento
de impresión por transferencia utilizando una rueda de impresión
con un grosor de aproximadamente 100 mils (2,54 mm). A continuación,
el sistema recién bandeado se secó en aire caliente para eliminar
el agua de la dispersión acuosa, dejando una sola banda en el
centro de la cápsula con un grosor de aproximadamente 120 mils
(3,05 mm) y un peso de aproximadamente 21 mg. El sistema de
bandeado entero se recubrió después con una cantidad adicional de
la solución de recubrimiento con película de base acuosa utilizando
la formulación y procedimiento indicados anteriormente, hasta
aplicar un peso de recubrimiento de película de 31 mg. Esto
completó la fabricación de la forma de dosificación.
Tres de los sistemas resultantes se evaluaron
in vitro de acuerdo con los procedimientos indicados en el
Ejemplo 1, excepto en que la longitud de onda en el ensayo de
ultravioleta era de 260,4 nanómetros. Las formas de dosificación
demostraron una tasa media de liberación de 10,9 mg/hora entre los
intervalos de 1 y 11 horas en el ensayo de tasa de liberación.
La T_{90} de la forma de dosificación era de
aproximadamente 9,8 horas, demostrando que las formas de
dosificación liberaron agente activo durante un periodo de tiempo
prolongado.
Los sistemas de este lote se evaluaron a
continuación en cuatro animales de acuerdo con los procedimientos
en el Ejemplo 1. La concentración del fármaco en plasma en función
del tiempo se incrementó durante aproximadamente 6 horas tras la
dosificación inicial, demostrando la retención de las formas de
dosificación en el estómago durante un periodo prolongado.
Se preparó una forma de dosificación gástrica
plataforma para la liberación de antibiótico minociclina en el
tratamiento de la gastritis por Helicobacter pylori y de las
úlceras gástricas y duodenales. Los procedimientos de fabricación
fueron los indicados en el Ejemplo 7. Se granularon 17,8 gramos de
hidrocloruro de minociclina, 24,6 gramos de óxido de polietileno,
53,8 gramos de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, 3 gramos
de polivinil pirrolidona, 0,3 gramos de dióxido de silicio coloidal
y 0,5 gramos de estearato de magnesio de acuerdo con los
procedimientos en el Ejemplo 7. Los excipientes eran los mismos que
en dicho ejemplo, excepto en que el óxido de polietileno presentaba
un peso molecular de aproximadamente 4 millones de gramos por mol
(Polyox WSR 301). La mezcla granulada se comprimió para formar
tabletas que pesaban 1.042 mg, en las que cada tableta contenía una
dosis unitaria de 185 mg de hidrocloruro de minociclina. Las
tabletas se recubrieron con una primera película con un peso de
recubrimiento de 52 mg, se bandearon con una banda de 21 mg y se
recubrieron con una segunda película de 21 mg de peso. Las
composiciones del primer recubrimiento, banda y segundo
recubrimiento eran las mismas que las que se dan a conocer en el
Ejemplo 7.
A continuación, las formas de dosificación
resultantes se evaluaron in vitro mediante los
procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que la longitud de onda en
el ensayo de ultravioleta era de 353,4 nanómetros. Las formas de
dosificación liberaron fármaco durante un periodo prolongado y
produjeron un valor de T_{90} de aproximadamente 10,9 horas. Las
formas de dosificación proporcionaron una tasa de liberación media
de aproximadamente 18,2 mg/hora, determinada entre los intervalos
horarios 1 y 7 del ensayo de tasa de liberación.
A continuación, se evaluaron in vivo
cuatro sistemas procedentes del mismo lote, de acuerdo con los
procedimientos dados a conocer anteriormente. Se observó una
concentración ascendente en plasma durante un periodo de
aproximadamente 6 a 8 horas, indicando retención de las formas de
dosificación en el estómago y la liberación del fármaco durante un
periodo prolongado tras la dosificación.
La presente invención se describe y caracteriza
mediante uno más de los siguientes rasgos y/o características
técnicas, sea por sí solos o en combinación con uno o más de los
otros rasgos y características: una forma de dosificación de agente
activo adaptada para la retención gástrica, que comprende (a) una
cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo, (b) una
matriz de polímero en la que el agente activo se disuelve o
dispersa, en la que la matriz de polímero incluye un polímero de
alto peso molecular soluble en agua y un hidroatrayente,
preferiblemente insoluble en agua, presentando la matriz de
polímero una superficie externa de exposición al ambiente de
utilización, (c) una banda de material insoluble que circunscribe
una parte de la superficie de la matriz de polímero y opcionalmente
un agente retardador del vaciado gástrico; un peso molecular medio
en número del polímero soluble en agua comprendido entre
aproximadamente 100.000 y 20.000.000 gramos por mol; siendo el
polímero soluble en agua, óxido de polietileno,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil
celulosa, carboxi metilcelulosa sódica, carboximetil celulosa
cálcica, metil celulosa, almidón pregelatinizado, maltodextrina,
ácido poliacrílico o sus sales sódicas o potásicas, o alcohol
polivinílico; siendo el hidroatrayente, hidroxipropilcelulosa de
baja sustitución, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa
cálcica sódica o cálcica reticulada, resina amberlita reticulada,
alginatos, silicato de magnesio-aluminio coloidal,
ácido poliacrílico reticulado o sus sales sódicas o potásicas,
gránulos de almidón de maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos
de almidón de patata o carboximetil almidón sódico; una forma de
dosificación de retención gástrica adaptada para la liberación de
agentes activos que son relativamente insolubles o que presenta una
estrecha ventana de absorción en el intestino delgado, tal como en
el caso de que el agente activo sea un agente antiviral,
antimicrobiano o antifúngico, y especialmente si el agente activo
es aciclovir, ganciclovir, cimetidina, ranitidina, captopril,
metildopa, selegilina, minociclina o fexofenadina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; una matriz de polímero
en la que el porcentaje en peso del polímero soluble en agua en la
matriz de polímero es de aproximadamente 10 a 90 por ciento en peso
y en la que el porcentaje en peso del hidroatrayente en la matriz
de polímero es de aproximadamente 5 a 70 por ciento en peso; una
forma de dosificación adaptada para la liberación en el estómago,
como dosis única y durante un periodo de tiempo prolongado,
preferiblemente de por lo menos 4 horas e incluso más
preferiblemente de 8 a 12 horas, una cantidad terapéuticamente
efectiva de un agente activo, con un índice de absorción relativa
de la forma de dosificación de por lo menos 0,5, y preferiblemente
de por lo menos 1,0; una dispersión comprimida unitaria de un
agente activo sólido en una matriz de polímero erosionable formador
de gel que presenta una primera parte que se hincha en el estómago
aunque manteniendo la integridad física durante un periodo de tiempo
prolongado y una segunda parte no erosionable y no formadora de gel
que promueve la retención de la forma de dosificación en el
estómago durante un periodo de tiempo prolongado; siendo el
polímero soluble en agua, óxido de polietileno, presentando un peso
molecular medio en número de por lo menos 100.000 gramos por mol;
una composición que comprende aproximadamente entre 5 por ciento en
peso y aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero de
óxido de polietileno que presenta un peso molecular medio en número
de entre aproximadamente 100.000 y 20.000.000 gramos por mol y
aproximadamente entre 5 y 60 por ciento en peso de un polímero de
hidroxipropilcelulosa que presenta un contenido en hidroxipropilo
de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 13 por ciento peso del
polímero de hidroxipropilcelulosa; una forma de dosificación de
agente activo adaptada para la retención gástrica que comprende un
agente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en
aciclovir, ganciclovir, metformina, bupropión, orlistat y
minociclina y un polímero bioerosionable, en el que la forma de
dosificación libera una cantidad terapéuticamente efectiva del
agente activo en el estómago de un sujeto durante un periodo de por
lo menos 6 horas; una forma de dosificación de agente activo
adaptada para la retención gástrica que comprende un reservorio de
agente activo adaptado para liberar agente activo durante un
periodo prolongado en el estómago de un sujeto al que se administren
la forma de dosificación y una matriz de polímero que incluye un
polímero de alto peso molecular soluble en agua y un hidroatrayente
combinados con el reservorio de agente activo y adaptados para
expandirse al entrar en contacto con líquido en el estómago del
sujeto y promover la retención de la forma de dosificación en el
mismo; una forma de dosificación en la que la matriz de polímero es
tubular y rodea el reservorio de agente activo, que comprende una
banda de material insoluble que circunscribe por lo menos una parte
de la matriz de polímero; liberación del agente activo desde el
reservorio del mismo que se encuentra regulada osmóticamente;
formas de dosificación de agente activo bioerosionables y de
retención gástrica adaptadas para liberar un agente activo a una
tasa controlada de manera que el índice de absorción relativa del
agente activo liberado sea de por lo menos 0,5; una forma de
dosificación de agente activo bioerosionable de retención gástrica
adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de los
agentes activos aciclovir, ganciclovir, cimetidina, ranitidina,
captopril, metildopa, selegilina, minociclina, metformina,
bupropión, orlistat y fexofenadina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en el estómago de un sujeto durante un
periodo de retención sostenida, y bioequivalentes de los mismos; un
método para tratar un sujeto que lo necesita con un agente activo
que comprende administrar el agente activo al sujeto en una forma
de dosificación de agente activo que comprende un polímero
hinchable soluble en agua y un hidroatrayente adaptado para la
retención y liberación gástrica del agente activo durante un periodo
prolongado; forma de dosificación y método para administrar por lo
menos 500 mg de aciclovir a un sujeto durante un periodo de por lo
menos 12 horas; una forma de dosificación y procedimiento para
administrar por lo menos 500 mg de ganciclovir a un sujeto durante
un periodo de por lo menos 12 horas; una forma de dosificación y
método para administrar por lo menos 100 mg de minociclina a un
paciente durante un periodo de por lo menos 12 horas; un método para
administrar una forma de dosificación de retención gástrica que
está adaptada para hincharse en el estómago de un sujeto que
comprende administrar la forma de dosificación al sujeto en el
estado alimentado.
La descripción anterior se ha proporcionado
únicamente con el fin de facilitar la comprensión. No debe
interpretarse a partir de dicha descripción que existen
limitaciones innecesarias, ya que las variaciones resultarán
evidentes a los expertos en la materia.
Claims (12)
1. Forma de dosificación de agente activo (10)
adaptada par la retención gástrica, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente activo (12) y por lo menos
una banda de material insoluble (15) que circunscribe una parte de
la superficie de una matriz de polímero (11), comprendiendo dicha
matriz de polímero un polímero hinchable soluble en agua y un
hidroatrayente, presentando la matriz de polímero una superficie
externa para la exposición al ambiente de utilización, en la que el
agente activo se dispersa o disuelve en la matriz de polímero,
caracterizado porque el peso molecular medio del polímero
soluble en agua está comprendido entre 100.000 y 20.000.000 gramos
por mol y el hidroatrayente comprende un polímero insoluble en
agua.
2. Forma de dosificación de agente activo según
la reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua es óxido
de polietileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
carboximetilcelulosa cálcica, metilcelulosa, ácido poliacrílico,
maltodextrina, almidón pregelatinizado o alcohol polivinílico.
3. Forma de dosificación de agente activo según
la reivindicación 1 ó 2, en la que el hidroatrayente es
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa
microcristalina, carboximetil celulosa sódica o cálcica reticulada,
fibra celulosa, polivinil pirrolidona reticulada, ácido
poliacrílico reticulado, resina amberlita reticulada, alginatos,
silicato de magnesio-aluminio coloidal, gránulos de
almidón de maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos de almidón
de patata o carboximetil almidón sódico.
4. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente
activo es un agente activo antiviral, antimicrobiano,
antidiabético, antihiperglicémico, hipoglicémico, antidepresivo,
antiobesidad o antifúngico.
5. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente
activo es aciclovir, ganciclovir, cimetidina, ranitidina,
captopril, metildopa, selegilina, minociclina, metformina,
bupropión, orlistat o fexofenadina o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
6. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
porcentaje en peso del polímero soluble en agua en la matriz de
polímero está comprendido entre el 5 y el 90 por ciento en peso y
el porcentaje en peso del hidroatrayente en la matriz de polímero
está comprendido entre el 5 y el 60 por ciento en peso.
7. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la forma
de dosificación está adaptada para liberar en el estómago, como
dosis única y durante un periodo de tiempo prolongado, una cantidad
terapéuticamente efectiva del agente activo, siendo el índice de
absorción relativa de la forma de dosificación de por lo menos
0,5.
8. Forma de dosificación de agente activo según
la reivindicación 7, en la que el periodo de tiempo prolongado es
de por lo menos 4 horas.
9. Forma de dosificación de agente activo según
la reivindicación 8, en la que el periodo de tiempo se encuentra
comprendido entre 8 y 12 horas.
10. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el índice de
absorción relativa es de por lo menos 1,0.
11. Forma de dosificación de agente activo según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un
agente retardador del vaciado gástrico.
12. Forma de dosificación de agente activo según
la reivindicación 11, en la que el agente retardador del vaciado
gástrico se selecciona de entre agentes anticolinérgicos,
metilcelulosa, goma guar, grasas y ácidos grasos con 10 a 15 átomos
de carbono.
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