ES2284740T3 - Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. - Google Patents
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Abstract
El uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para ser usado para proporcionar el alivio de los síntomas de la irritación cutánea asociada con un trastorno alérgico, tos, resfriado o gripe, evitándose la inducción de arritmia cardíaca, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente humano cuya función hepática no esté afectada.
Description
Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de
la irritación cutánea.
Esta invención se refiere a nuevas composiciones
farmacéuticas que contienen ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y sus derivados ópticamente puros. Estas composiciones poseen una
potente actividad antihistamínica y son útiles en el tratamiento de
la rinitis alérgica, el asma y otros trastornos alérgicos, evitando
al mismo tiempo los efectos adversos asociados con la
administración de otros derivados de piperidino alcanol
\alpha-aril-4-sustituidos,
tales como terfenadina, incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
arritmias cardíacas, somnolencia, náuseas, fatiga, debilidad y
cefalea. También, estas composiciones, en combinación con agentes
anti-inflamatorios no esteroides u otros
analgésicos no narcóticos, son útiles para el tratamiento de la tos,
el resfriado y/o síntomas similares y de la gripe, y las molestias,
la cefalea, el dolor, la fiebre y el malestar general asociados con
ellos. Las combinaciones antes mencionadas pueden incluir
opcionalmente uno o más de otros componentes activos incluyendo un
descongestionante, un antitusígeno o un expectorante.
Adicionalmente, estas nuevas composiciones
farmacéuticas que contienen ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y sus derivados ópticamente puros son útiles para tratar el mareo o
cinetosis, el vértigo, la retinopatía diabética, complicaciones
microangiopáticas debidas a diabetes, y otras condiciones similares
que pueden relacionarse con la actividad de estos derivados como
antagonistas del receptor H1 de histamina, al mismo tiempo que
evitan los efectos adversos asociados con la administración de
otros derivados piperidinoalcanol
\alpha-aril-4-sustituidos,
tales como terfenadina.
También se describen métodos para tratar los
trastornos antes descritos en una persona, evitando al mismo tiempo
los efectos adversos que están asociados con la administración de
otros derivados
\alpha-aril-4-sustituidos
de piperidinoalcanol, tales como terfenadina, administrando a dicha
persona las composiciones farmacéuticas antes mencionadas que
contienen ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
o sus isómeros ópticamente puros.
Los compuestos activos de estas composiciones y
métodos son derivados metabólicos de la terfenadina. Químicamente,
estos derivados son ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y los isómeros ópticos de los compuestos. Estos compuestos se
describen en Garteiz et al.,
Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32:
1185-1190 (1982). Químicamente, los isómeros ópticos
de los compuestos son ácido
R-(+)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y ácido
S-(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético.
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de hacer girar
el plano de la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente
activo, los prefijos D y L ó R y S se usan para indicar la
configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o sus
centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se
emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada
en el plano por el compuesto, significando (-) o l que el
compuesto el levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d
es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos compuestos,
llamados estereoisómeros, son idénticos excepto en que son imágenes
especulares unos de otros. Un estereoisómero específico puede
denominarse también enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se
suele llamar mezcla enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica puede ser importante en
el campo de los productos farmacéuticos, en el que 12 de los 20
fármacos más prescritos muestran quiralidad. Un caso puntual lo
proporciona la forma L del agente bloqueante
\beta-adrenérgico, el propanolol, que se sabe que
es 100 veces más potente que el enantiómero D.
Además, la pureza óptica puede ser importante
porque ciertos isómeros pueden ser en realidad nocivos en vez de
ser simplemente inertes. Por ejemplo, se ha sugerido que el
enantiómero D de la talidomida era un sedante seguro y eficaz
cuando se recetaba para el control del malestar matutino durante el
embarazo, mientras que se ha considerado que el correspondiente
enantiómero L es un potente agente teratógeno.
Los enantiómeros del ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbenceno-acético
se describen en Zamani et al., Chirality 3:
467-470 (1991). Esta referencia establece que, en
ratas, el enantiómero (R) de una terfenadina racémica administrado
oralmente se oxidaba de forma preferencial para formar un metabolito
de ácido carboxílico enriquecido en el enantiómero (R). Los
enantiómeros del ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
se describen también en Chan et al., J. Chromatog.
571: 291-297 (1991). Esta referencia establece que
la terfenadina no experimenta ninguna interconversión isomérica
estereoselectiva en el hombre.
La terfenadina es un antagonista de la proteína
del receptor H-1 de la histamina. Las proteínas de
los receptores de la histamina se presentan en los tejidos en dos
formas bien identificadas, como receptores H-1 y
H-2. Los receptores H-1 son los que
median la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales.
Los receptores H-1 están presentes en el íleon de
cobaya, en la piel de los monos Rhesus y en el músculo liso
bronquial de cobaya. La terfenadina antagoniza el efecto de la
histamina en el íleon aislado de la cobaya, suprime la cicatrización
inducida por histamina en la piel de los monos Rhesus, y protege
contra la letalidad inducida por histamina en las cobayas.
A través de respuestas mediadas por el receptor
H-2, la histamina estimula la secreción de ácido
gástrico en la cobaya y el efecto cronotrópico en aurículas de
cobaya aisladas. La terfenadina no tiene efecto sobre la secreción
de ácido gástrico inducida por histamina, ni altera el efecto
cronotrópico de la histamina en las aurículas. Así, la terfenadina
no tiene efecto evidente sobre el receptor H-2 de la
histamina. Véase Cheng et al., Drug Development
Research, 2: 181-196 (1982).
La terfenadina se absorbe bien pero se
metaboliza en gran parte. Véase Okerholm et al.,
Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2:
185-190 (1981). Se han identificado dos metabolitos
principales, y se ha sugerido que uno de ellos, el ácido
4-[1-hidroxi-4-(hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
puede mostrar actividad antihistamínica in vitro, pero no se
han publicado datos reales. Véase Garteiz et al.,
Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32:
1185-1190 (1982).
Basándose en su actividad antihistamínica, los
investigadores han evaluado el efecto de la terfenadina en el
tratamiento de la rinitis alérgica. Pruebas clínicas de eficacia
indicaron que la terfenadina es ligeramente menos efectiva que la
clorfeniramina, otro antagonista de H-1.
Véase Connell, Pharmacotherapy, 5:
201-208 (1985).
También se ha sugerido que la terfenadina sería
útil para el tratamiento del asma. En cobayas, el incremento de la
resistencia de las vías respiratorias provocado por LTD_{4}
(leucotrieno D_{4}) fue suprimido por la terfenadina.
Véase Akagi et al., Ovo Yakuri, 35:
361-371 (1988).
La terfenadina puede ser también útil para el
tratamiento del mareo y del vértigo. Se ha encontrado que algunas
antihistaminas son eficaces para la prevención y el tratamiento del
mareo. Véase Wood, Drugs, 17: 471-479
(1979). Algunas antihistaminas han demostrado también ser útiles
para tratar trastornos vestibulares, tales como la enfermedad de
Meniere, y en otros tipos de vértigo. Véase Cohen et
al., Archives of Neurology, 27: 129-135
(1972).
Además, la terfenadina puede ser útil en el
tratamiento de la retinopatía diabética y otros trastornos
microvasculares asociados con la diabetes mellitus. En ensayos en
ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el tratamiento con
antihistaminas evitó la activación de los receptores retinianos de
la histamina que han sido implicados en el desarrollo de la
retinopatía diabética. El uso de antihistaminas para tratar la
retinopatía y los trastornos microvasculares asociados con la
diabetes mellitus, se describe en la patente de EE.UU. nº
5.019.591.
También se ha sugerido que la terfenadina, en
combinación con agentes antiinflamatorios no esteroides u otros
analgésicos no narcóticos, sería útil para el tratamiento de la tos,
el resfriado y/o síntomas similares y de la gripe, y las molestias,
el dolor, la cefalea, la fiebre y el malestar general asociados con
ellos. El uso de composiciones farmacéuticas que contienen
terfenadina y analgésicos no narcóticos o agentes antiinflamatorios
no esteroides tales como aspirina, acetaminofeno, e ibuprofeno, se
describe en las patentes de EE.UU. números 4.783.465 y 4.829.064.
Estas composiciones para el tratamiento de los síntomas antes
descritos pueden incluir opcionalmente uno o más de otros
componentes activos, incluyendo un agente descongestionante (tal
como la pseudoefedrina) un antitusígeno/antitusivo (tal como
dextrometorfan) o un expectorante (tal como guaifenesina).
Muchas antihistaminas provocan efectos adversos
algo similares. Estos efectos adversos incluyen, pero no se limitan
a ellos, sedación, trastornos gastrointestinales, sequedad de boca y
estreñimiento o diarrea. Se ha encontrado que la terfenadina
provoca relativamente menos sedación, trastornos gastrointestinales,
sequedad de boca y estreñimiento o diarrea en comparación con otras
antihistaminas.
Sin embargo, se ha encontrado que la
administración de terfenadina a una persona provoca otros efectos
adversos. Estos efectos adversos incluyen, pero no se limitan a
ellos, arritmias cardíacas, incluyendo taquiarritmias
ventriculares, "torsades de pointes" (tipo de arritmia
cardíaca) y fibrilación ventricular. Recientemente, los clínicos
han observado un aumento en la incidencia de estas arritmias
cardíacas en la coadministración de terfenadina con otros fármacos
tales como cetoconazol y eritromicina, o en la sobredosificación de
terfenadina. Véanse Brian P. Monahan et al., en JAMA, 5 de
Dic. de 1990, vol. 264, nº 21, p. 2788-90, y Sandra
Knowless en Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol. 45, nº 1, 1
de febrero de 1992, p. 33.
Así, sería particularmente deseable encontrar un
compuesto con las ventajas de la terfenadina que no tenga los
inconvenientes anteriormente mencionados.
Se ha descubierto ahora que el ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y sus isómeros ópticamente puros (en adelante denominado
"derivado metabólico de la terfenadina" e isómeros ópticamente
puros del "derivado metabólico de la terfenadina") son
antihistaminas eficaces. También se ha descubierto que las
composiciones farmacéuticas que contienen el derivado metabólico de
terfenadina, o sus isómeros ópticamente puros, son útiles para el
tratamiento de trastornos alérgicos y otras condiciones tales como
las que pueden relacionarse con la actividad de la composición como
antihistamina, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, rinitis
alérgica, urticaria solar y dermografismo sintomático.
\newpage
Además, también se ha descubierto ahora que el
derivado metabólico de terfenadina o sus isómeros ópticamente puros
son útiles en el tratamiento del asma. También, estos compuestos son
útiles para el tratamiento del mareo y el vértigo y en el
tratamiento de trastornos tales como la retinopatía y trastornos
microvasculares asociados con la diabetes mellitus. La presente
invención incluye también métodos para tratar las condiciones
anteriormente descritas en una persona, evitando al mismo tiempo los
efectos adversos asociados con la terfenadina, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, arritmias cardíacas, sedación, sufrimiento
gastrointestinal, sequedad de boca y estreñimiento o diarrea,
administrando a dicha persona el derivado metabólico de terfenadina
o sus isómeros ópticamente puros.
También se ha descubierto ahora que el derivado
metabólico de la terfenadina y sus isómeros ópticamente puros, en
combinación con agentes antiinflamatorios no esteroides u otros
analgésicos no narcóticos, son útiles para el tratamiento de la
tos, el resfriado y/o síntomas similares y de la gripe, y las
molestias, el dolor, la cefalea, la fiebre y el malestar general
asociados con ellos. El uso de composiciones farmacéuticas de la
invención, que contienen (1) el derivado metabólico de la
terfenadina o sus isómeros ópticamente puros y (2) analgésicos no
narcóticos o agentes antiinflamatorios no esteroides tales como
aspirina, acetaminofeno o ibuprofeno, pueden incluir opcionalmente
uno o más de otros componentes activos incluyendo un
descongestionante (tal como pseudoefedrina), un
antitusígeno/antitusivo (tal como dextrometorfano) o un expectorante
(tal como guaifenesina).
La presente invención describe un método para
tratar a una persona afectada por un trastorno alérgico, o
susceptible para el mismo, evitando la desventaja concomitante de
los efectos adversos asociados con la administración de
terfenadina, que comprende administrar a dicha persona afectada por
un trastorno alérgico, o susceptible para el mismo, una cantidad de
uno o más compuestos elegidos entre el grupo del derivado metabólico
de la terfenadina, isómeros ópticamente puros del derivado
metabólico de la terfenadina, y sales del mismo aceptables
farmacéuticamente, siendo dicha cantidad suficiente para tratar
dicho trastorno alérgico, pero insuficiente para producir efectos
adversos asociados con la terfenadina.
En consecuencia, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma
de un preparado oral sólido que comprende de 20 mg a 200 mg de una
sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I:
y un ácido inorgánico elegido entre
el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y un vehículo
excipiente aceptable farmacéuticamente. Preferentemente la
composición farmacéutica es adecuada para ser usada en el
tratamiento de la irritación cutánea, al tiempo que se evita la
inducción de arritmia
cardíaca.
Los compuestos de fórmula I incluyen el derivado
metabólico de terfenadina y los isómeros ópticamente puros del
derivado metabólico de terfenadina, como se señaló
anteriormente.
Antes de la presente invención, los expertos en
la técnica habrían esperado que el compuesto de fórmula I induciría
una forma de arritmia cardíaca conocida como "Torsades de
Pointes" (como se publica en Brian P. Monahan et al.,
en JAMA, 5 de Dic. de 1990, vol. 264, nº 21, p.
2788-90, y Sandra Knowless en The Canadian Journal
of Hospital Pharmacy, vol. 45, nº 1, 1 de febrero de 1992, p. 33),
ya que se consideró que esta arritmia potencialmente letal era un
"efecto de clase" entre las antihistaminas no sedantes, en el
sentido de que se consideró que la arritmogenicidad estaba unida a
la potencia antihistamínica de tales compuestos. En consecuencia,
el hecho de que las composiciones de acuerdo con la presente
invención no induzcan ninguna de estas arritmias cardíacas es un
efecto técnico nuevo, altamente útil y sorprendente, que permite que
las composiciones de la invención sean administradas a individuos
susceptibles a la arritmia cardíaca, y en dosis potencialmente más
altas que las de las antihistaminas no sedantes, tales como la
terfenadina, de uso común en el momento actual.
El tratamiento antihistamínico puede usarse para
tratar a una persona afectada de, o susceptible frente a: un
trastorno alérgico, mareo, vértigo, retinopatía u otra enfermedad
microvascular asociada con la diabetes mellitus, tos, resfriado y/o
síntomas similares y de la gripe, o las molestias, el dolor, la
fiebre o el malestar general asociados con ellos. En las
realizaciones, la invención puede relacionarse con cualquiera, o en
cualquier combinación, o en todos los métodos de tratamiento antes
mencionados.
Preferentemente, la invención se refiere al
tratamiento de un trastorno alérgico que, preferentemente, es asma
o rinitis alérgica.
En realizaciones preferidas, el medicamento
antihistamínico comprende la administración de un compuesto de
fórmula I, en una cantidad de 1-500 mg/día y,
preferentemente, en una cantidad de 20-200 mg/día.
Cuando la composición de la invención es para ser usada en un
método de tratamiento del asma, o retinopatía u otra enfermedad
microvascular asociada con la diabetes mellitus, se ha de
administrar cantidad suficiente de composición de la invención para
que el compuesto de fórmula I sea proporcionado al paciente en una
cantidad de 0,01 a 500 mg/día, y, preferentemente, en una cantidad
de 0,1 a 200 mg/día.
En particular cuando el tratamiento
antihistamínico es el de la tos, el resfriado y/o síntomas similares
y de la gripe, y las molestias, el dolor, la fiebre y el malestar
general asociados con ellos, en una persona, el medicamento puede
comprender además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
antiinflamatorio no esteroide o un analgésico no narcótico, tales
como ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno,
o naproxeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Alternativamente, o adicionalmente, una composición de acuerdo con
la presente invención puede comprender además una cantidad
terapéuticamente eficaz de un descongestionante, tal como
pseudoefedrina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, el medicamento
comprende de 20 mg a 200 mg de un compuesto de fórmula I y de 25 mg
a 600 mg de un agente antiinflamatorio o un analgésico. Cuando la
composición de la invención comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un descongestionante, éste comprende preferentemente de 20
mg a 200 mg de un compuesto de fórmula I y de 5 mg a 150 mg del
descongestionante.
En realizaciones de la presente invención
preferidas, el compuesto de fórmula I está en forma de un único
isómero óptico y la composición de la invención está sustancialmente
libre del otro de dichos isómeros. En tal realización, el compuesto
de fórmula I, preferentemente, se elige entre el grupo consistente
en ácido
R-(+)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
y sales del mismo aceptables farmacéuticamente, y la composición
está sustancialmente libre del estereoisómero S del compuesto
elegido; o se elige entre el grupo que consiste en ácido
S-(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
sales del mismo aceptables farmacéuticamente, y la composición está
sustancialmente libre del estereoisómero R del compuesto
elegido.
Preferentemente, el compuesto de fórmula I
comprende el 90% o más del estereoisómero R ó S elegido.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto de
fórmula I:
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento para ser
usado para proporcionar el alivio de síntomas de irritación cutánea
asociada con un trastorno alérgico, tos, resfriado o gripe, en
donde se evita la inducción de arritmia cardíaca, comprendiendo
dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente humano cuya
función hepática no esté
afectada.
La terfenadina tiene actividad antihistamínica y
proporciona terapia y una reducción de los síntomas de una
diversidad de condiciones y trastornos relacionados con trastornos
alérgicos, diabetes mellitus y otras condiciones; sin embargo, este
fármaco, aún ofreciendo expectativas de eficacia, produce efectos
adversos. La utilización del derivado metabólico de la terfenadina
o sus isómeros sustancialmente puros ópticamente, tiene por
resultado más claras definiciones de eficacia relacionada con la
dosis, la disminución de los efectos adversos, y, en consecuencia,
un mejor índice terapéutico. Por consiguiente, es más deseable usar
el derivado metabólico de la terfenadina, o un isómero ópticamente
puro del mismo, que usar la propia terfenadina.
La expresión "efectos adversos" incluye,
pero sin limitarse a ellos, arritmias cardíacas, sedación, dolores
gastrointestinales, sequedad de boca, estreñimiento y diarrea. La
expresión "arritmias cardíacas" incluye, pero no de forma
limitante, taquiarritmias ventriculares, "torsades de
pointes", y fibrilación ventricular.
La expresión "sustancialmente libre de
estereoisómero S", como se usa en el presente texto, significa
que el derivado metabólico de la terfenadina en una composición
contiene al menos 90% en peso de isómero R del derivado metabólico
de la terfenadina y el 10% en peso, o menos, de derivado S. En una
realización preferida, la expresión "sustancialmente libre de
estereoisómero S" significa que el derivado metabólico de la
terfenadina en una composición contiene al menos 99% en peso de
estereoisómero R del derivado metabólico de la terfenadina y 1%, o
menos, de isómero S. En otra realización preferida, la expresión
"sustancialmente libre de estereoisómero S" como se usa en el
presente texto, significa que el derivado metabólico de la
terfenadina en una composición contiene más del 99% en peso de
isómero R del derivado metabólico de la terfenadina y menos del 1%
en peso de derivado S. Las expresiones "isómero R sustancialmente
puro ópticamente del derivado metabólico de la terfenadina" e
"isómero R ópticamente puro del derivado metabólico de la
terfenadina" están también comprendidas por las definiciones
anteriormente descritas.
La expresión "sustancialmente libre de
estereoisómero R", como se usa en el presente texto, significa
que la composición contiene al menos 90% en peso de isómero S del
derivado metabólico de la terfenadina y el 10% en peso, o menos, de
derivado R. En una realización preferida, la expresión
"sustancialmente libre de estereoisómero R" significa que la
composición contiene al menos 99% en peso del isómero S del derivado
metabólico de la terfenadina y 1%, o menos, de isómero R. En otra
realización preferida, la expresión "sustancialmente libre de
estereoisómero R" como se usa en el presente texto, significa que
la composición contiene más del 99% en peso de isómero S del
derivado metabólico de la terfenadina y menos del 1% en peso del
derivado R. Estos porcentajes se basan en la cantidad total de
derivado metabólico de terfenadina en la composición. Las
expresiones "isómero S sustancialmente ópticamente puros del
derivado metabólicos de la terfenadina" e "isómero S
ópticamente puro del derivado metabólico de la terfenadina"
están también comprendidas por las definiciones anteriormente
descritas.
La frase "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa la cantidad de uno o más de los compuestos de
la invención que proporciona un beneficio terapéutico en un
tratamiento antihistamínico, incluyendo el tratamiento o el manejo
de trastornos alérgicos, asma, retinopatía u otros trastornos
microvasculares asociados con la diabetes mellitus, mareo, vértigo,
tos, resfriado y/o síntomas similares y de la gripe, y las
molestias, el dolor, la fiebre y el malestar general asociados con
ellos. Los ejemplos de trastornos alérgicos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, rinitis alérgica, urticaria solar y dermografismo
sintomático. Los síntomas asociados con estos trastornos alérgicos
y la tos, resfriado y/o síntomas similares y de la gripe, incluyen
pero sin limitarse a ellos estornudo, rinorrea, lagrimeo, e
irritación cutánea. El término "asma" se define como un
trastorno caracterizado por el aumento de la capacidad de respuesta
de la tráquea y los bronquios a varios estímulos, que tiene por
resultado síntomas entre los que se incluyen el jadeo, la tos y la
disnea. El término "vértigo", como se usa en el presente
texto, significa el mareo asociado con, pero sin limitarse a ellos,
el movimiento, la altura y los cambios de postura corporal. La
expresión "retinopatía diabética" o "retinopatía asociada a
la diabetes mellitus" es el trastorno causado por el aumento de
la permeabilidad de los capilares de los ojos, que da lugar a
hemorragias y edema ocular y pude dar lugar a ceguera. La expresión
"trastornos microvasculares asociados con la diabetes
mellitus" incluyen pero sin limitarse a ellas, la retinopatía
diabética y la enfermedad vascular periférica.
La separación de los isómeros ópticamente puros
del derivado metabólico de la terfenadina puede ser realizada por
resolución de la mezcla racémica de enantiómeros del derivado
metabólico de la terfenadina, usando medios convencionales tales
como un ácido resolvente ópticamente activo. Además, los isómeros
ópticamente activos del derivado metabólico de la terfenadina
pueden prepararse a partir de la mezcla racémica por resolución
biocatalítica enzimática. Véanse, por ejemplo, las patentes de
EE.UU. números 5.057.427 y 5.077.217, cuyas descripciones se
incorporan como referencia.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica del derivado metabólico de la terfenadina, o de un
isómero ópticamente puro del mismo, en el manejo agudo o crónico de
la enfermedad, dependerá de la gravedad de la condición a tratar y
de la vía de administración. Las dosis, y quizá la frecuencia de las
mismas, variarán también de acuerdo con la edad, el peso corporal y
la respuesta de cada paciente en concreto. En general, el margen de
dosis diaria total, para las condiciones descritas en el presente
texto, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg,
administrados en dosis únicas o divididas, por vía oral, tópica,
transdérmica, o local mediante aerosol. Por ejemplo, un margen
preferido de dosis diaria oral sería de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg, aunque, lo más preferentemente, un margen de
dosis diaria oral sería entre aproximadamente 20 mg y
aproximadamente 200 mg. También se recomienda que los niños, los
pacientes de más de 65 años y aquellos que tienen las funciones
renal o hepática dañadas, reciban inicialmente dosis bajas, y que
sean valorados basándose en la respuesta individual o en el nivel
en sangre. Puede ser necesario usar en algunos casos dosificaciones
fuera de estos márgenes, como será evidente para los expertos en la
técnica. Además, se hace observar que el clínico o el médico
responsable del tratamiento sabrán cómo y cuándo se ha de
interrumpir, ajustar o terminar la terapia, en relación con la
respuesta de cada paciente en concreto.
Las diversas expresiones "una cantidad
suficiente para aliviar dicho trastorno alérgico, pero insuficiente
para producir dichos efectos adversos", "una cantidad
suficiente para aliviar dicha asma pero insuficiente para producir
dichos efectos adversos", "una cantidad suficiente para aliviar
dicho mareo pero insuficiente para producir dichos efectos
adversos" y "una cantidad suficiente para aliviar dicha
retinopatía u otras enfermedades microvasculares asociadas con la
diabetes mellitus, pero insuficiente para producir dichos efectos
adversos", están comprendidas por las cantidades de dosificación
y programa de frecuencia de dosis anteriormente descritos. Además,
las expresiones "una composición farmacéutica para ser usada en el
tratamiento de la tos, el resfriado y/o síntomas similares y de la
gripe, y las molestias, el dolor, la fiebre y el malestar general
asociados con ellos, en una persona, comprendiendo dicha
composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado
metabólico de la terfenadina, o un isómero ópticamente puro del
mismo, con (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos
un agente anti-inflamatorio no esteroide o un
analgésico no narcótico", y "una composición farmacéutica para
ser usada en el tratamiento de la tos, el resfriado y/o síntomas
similares y de la gripe, y las molestias, el dolor, la fiebre y el
malestar general asociados con ellos, en una persona, comprendiendo
dicha composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva del
derivado metabólico de la terfenadina, o un isómero ópticamente
puro del mismo, con (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de
un descongestionante", así como la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de
piperidinoalcanol
\alpha-aril-4-sustituido",
están también comprendidas por las cantidades de dosificación y
programas de frecuencia de dosis anteriormente descritos.
Puede emplearse cualquier vía de administración
adecuada para proporcionar al paciente una dosificación eficaz de
la composición de la invención. Por ejemplo, pueden emplearse formas
de administración oral, rectal, parenteral, transcutánea,
subcutánea, intramuscular y similares. Las formas de dosificación
incluyen comprimidos, tabletas, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas, parches y similares.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención comprenden el derivado metabólico de la
terfenadina, o un isómero ópticamente puro del mismo, como
ingrediente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y contienen también un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye dentro de su ámbito sales preparadas a partir
de ácidos o bases no tóxicos aceptables farmacéuticamente,
incluyendo ácidos o bases inorgánicos o ácidos o bases orgánicos.
Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos
orgánicos apropiados pueden elegirse, por ejemplo, entre las clases
de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y
sulfónicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glucorónico, maleico, furoico,
glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
pantoténico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico y
galacturónico. Los ejemplos de tales bases inorgánicas incluyen
sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio y zinc. Las bases orgánicas apropiadas
pueden elegirse, por ejemplo, entre
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumaína
(N-metilglucamina), lisina y procaína.
Las composiciones de la presente invención
incluyen composiciones tales como suspensiones, soluciones y
elixires; aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares,
celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares, en
el caso de los preparados sólidos orales (tales como polvos,
cápsulas, y comprimidos), prefiriéndose los preparados sólidos
orales a los preparados líquidos orales. Los preparados sólidos
orales más preferidos son los comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser
recubiertos por técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención
pueden ser también administrados por medios de liberación controlada
y/o dispositivos de suministro tales como los descritos en las
patentes de EE.UU. números 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809,
3.598.123 y 4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención, adecuadas para administración oral, pueden presentarse
como unidades discretas tales como cápsulas, obleas, o comprimidos,
o pulverizadores de aerosol, conteniendo cada una de ellas una
cantidad preestablecida del ingrediente activo, como polvo o
gránulos, o como solución o suspensión en un líquido acuoso, un
líquido no acuoso, una emulsión
aceite-en-agua, o una emulsión
líquida agua-en-aceite. Tales
composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos
galénicos, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el
ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan
mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o con
ambos, y después, si es preciso, conformar el producto en la
presentación deseada.
Por ejemplo, puede prepararse un comprimido
mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más
ingredientes accesorios. Pueden prepararse comprimidos compactados
prensando en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma
suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un
aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un agente
tensioactivo o un agente dispersante. Pueden prepararse comprimidos
moldeados moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del
compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Deseablemente, cada tableta contiene de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 150 mg del ingrediente activo, y cada oblea o
cápsula contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg
del ingrediente activo, es decir el derivado metabólico de la
terfenadina. Lo más preferentemente, el comprimido, la oblea o la
cápsula contienen una de las tres dosificaciones 30 mg, 60 mg o 90
mg del ingrediente activo.
La invención se define con más precisión
haciendo referencia a los ejemplos que siguen, que describen con
detalle la preparación del compuesto y las composiciones de la
presente invención, así como su utilidad. Resultará evidente para
los expertos en la técnica que pueden llevarse a la práctica muchas
modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos, que
están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo
1
Se mezcló
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(4,3 g) con
p-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (4,5 g), bicarbonato potásico (2,9 g), yoduro potásico
(apr. 50 mg) y
metil-isobutil-cetona (50 mL), y se
calentó a reflujo durante 48 horas. Se añadió más
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(1,1 g) y se siguió calentando durante 48 horas más. Al enfriarse
la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se ajustó el pH
de la solución en aprox. 12 mediante la adición de solución acuosa
de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
solución en acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El
acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo
se trató con acetato de etilo al 25% en hexano. El precipitado
resultante se filtró y se secó al aire para dar
4-[1-oxo-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Este precipitado intermedio (2,4 g) se mezcló con
tetrahidrofurano (10 mL) y
(+)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano
(4,5 g) y se agitó durante 48 horas. A la solución de reacción se
añadió metanol (10 mL) y bicarbonato sódico (1,5 g), y la mezcla se
agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(200 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, para dar
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo.
Se mezcló
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (1,2 g) con hidróxido potásico (0,4 g) y etanol (5 mL), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El etanol se
eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua
(2 mL). La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial
para proporcionar un sólido que fue recristalizado en
metanol/acetato de etilo 1:1 para dar ácido
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(carboxilato de R-terfenadina) (p. f. =
213-215ºC).
Se mezcló
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(4,3 g) con
p-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (4,5 g), bicarbonato potásico (2,9 g), yoduro potásico
(apr. 50 mg) y
metil-isobutil-cetona (50 mL), y se
calentó a reflujo durante 48 horas. Se añadió más
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(1,1 g) y se siguió calentando durante durante 48 horas más. Al
enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se
ajustó el pH de la solución en aprox. 12 mediante la adición de
solución acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y se
secó sobre sulfato sódico. El acetato de etilo se eliminó en un
evaporador rotatorio y el residuo se trató con acetato de etilo al
25% en hexano. El precipitado resultante se filtró y se secó al
aire para dar
4-[1-oxo-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Este precipitado intermedio (2,4 g) se mezcló con
tetrahidrofurano (10 mL) y
(-)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano
(4,5 g) y se agitó durante 48 horas. A la solución de reacción se
añadió metanol (10 mL) y bicarbonato sódico (1,5 g), y la mezcla se
agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(200 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico para dar
S-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Si se hiciese reaccionar el precipitado intermedio
anteriormente mencionado con
\beta-clorodiisopinocanfenilborano racémico, se
obtendría entonces una mezcla racémica de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo.
Se mezcló
S-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (1,2 g) con hidróxido potásico (0,4 g) y etanol (5 mL), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El etanol se
eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua
(2 mL). La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial
para proporcionar un sólido que fue recristalizado en
metanol/acetato de etilo 1:1 para dar ácido
S-(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(carboxilato de S-terfenadina) (p. f. = 215 -
218ºC).
Ejemplo
2
Se evaluó la actividad de los compuestos de la
invención en el receptor H_{1} de la histamina, utilizando el
ensayo de unión de [^{3}H]pirilamina, como se describe en
Chang et al., J. Neurochem. 32:
1653-1663 (1979). De forma resumida, se incubaron
membranas de cerebelo bovino con [^{3}H]pirilamina y
concentraciones variables de compuesto de ensayo. Las reacciones se
llevaron a cabo en tampón de fosfato sódico 50 mM (ph 7,5) a 25ºC
durante 30 minutos. La reacción se terminó mediante filtración
rápida bajo vacío en filtros de fibra de vidrio. Se determinó la
radiactividad capturada en los filtros y se comparó con valores
testigo para establecer la interacción del compuesto de ensayo con
el receptor H_{1}. Los resultados fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se obtuvieron miocitos ventriculares
individuales mediante técnicas convencionales a partir de corazones
de gato aislados. Las células individuales en forma de bastoncillo
se mantuvieron en un tampón de HEPES, y fueron fijadas a parches
("patch clamp" o control en parche) usando pipetas de succión.
Se usó un amplificador Patch Clamp L/M-PEC 7 para
registrar trazadores de corriente, y los electrodos de registro se
llenaron con una solución de aspartato potásico. Los impulsos de
bloqueo ("clamp") de voltaje y la adquisición de datos fueron
controlados mediante un ordenador Sperry PC/IT en el que corre un
programa P Clamp. Se estudiaron como mínimo 4 células para cada
concentración de ensayo de los fármacos siguientes: terfenadina
racémica, carboxilato de terfenadina racémica, y quinidina (como
compuesto de referencia). Los resultados fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que, sorprendentemente,
el carboxilato de terfenadina no es responsable de provocar
arritmia cardíaca, para niveles de dosis para los cuales existe un
riesgo claro de que se provoque tal efecto secundario por la
terfenadina tal cual.
\newpage
Ejemplo
4
El ingrediente activo, que también puede ser
carboxilato de (R)-terfenadina o carboxilato de
terfenadina racémica, se tamiza y se mezcla con los excipientes. La
mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de dos piezas, del
tamaño adecuado, usando la maquinaria adecuada. Pueden prepararse
otras dosis cambiando el peso de relleno y, si es necesario,
cambiando el tamaño de la cápsula para adaptarlo.
Ejemplo
5
El ingrediente activo, que también puede ser
carboxilato de (S)-terfenadina o carboxilato de
terfenadina racémica, se tamiza a través del tamiz adecuado y se
mezcla con la lactosa hasta que se forma una mezcla uniforme. Se
añaden los volúmenes de agua adecuados y el polvo se granula.
Después del secado, los gránulos se tamizan y se mezclan con el
estearato de magnesio. Los gránulos resultantes se prensan entonces
formando comprimidos de la forma adecuada. Pueden prepararse
comprimidos de distinta fuerza cambiando la relación de ingrediente
activo a excipientes o el peso de compresión.
Claims (24)
1. El uso de una composición que comprende un
compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para ser
usado para proporcionar el alivio de los síntomas de la irritación
cutánea asociada con un trastorno alérgico, tos, resfriado o gripe,
evitándose la inducción de arritmia cardíaca, comprendiendo dicho
tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de fórmula I a un paciente humano cuya función hepática
no esté
afectada.
2. El uso según la reivindicación 1ª, en el que
el tratamiento comprende la administración de un compuesto de
fórmula I en una cantidad de 1 a 500 mg/día.
3. El uso según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en
el que el tratamiento comprende la administración de un compuesto
de fórmula I en una cantidad de 20-200 mg/día.
4. El uso según las reivindicaciones 1ª, 2ª o
3ª, en el que el tratamiento comprende la administración oral de un
compuesto de fórmula I, en dosis única o dividida.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula I
está en forma de un isómero óptico individual y la composición está
sustancialmente libre del otro isómero.
6. El uso según la reivindicación 5ª, en el que
el compuesto de fórmula I comprende el 90% en peso, o más, del
estereoisómero R-(+).
7. El uso según la reivindicación 5ª, en el que
el compuesto de fórmula I comprende el 90% en peso, o más, del
estereoisómero S-(-).
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula I es
carboxilato de terfenadina.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que el compuesto de fórmula I es una
sal aceptable farmacéuticamente de carboxilato de terfenadina y un
ácido inorgánico elegido entre el grupo consistente en ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y
ácido fosfórico.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición comprende
además un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
11. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la irritación cutánea está
asociada con un trastorno alérgico.
12. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 10ª, en el que la irritación cutánea está
asociada con urticaria solar o dermografismo sintomático.
13. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho alivio de síntomas
está asociado con la actividad de la composición como
antihistamínico.
14. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición comprende
además una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
antiinflamatorio no esteroide o un analgésico no narcótico.
15. El uso según la reivindicación 14ª, en el
que la composición comprende de 20 mg a 200 mg de un compuesto de
fórmula I y de 25 mg a 600 mg del agente antiinflamatorio o
analgésico.
\newpage
16. Una composición farmacéutica en forma de un
preparado sólido oral, que comprende de 20 mg a 200 mg de una sal
aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y un ácido inorgánico elegido entre
el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y un vehículo o
excipiente aceptable farmacéuticamente, para ser usada en el
tratamiento de la irritación cutánea, en el que se evita la
inducción de arritmia
cardíaca.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16ª, en forma de un comprimido, una oblea o una
cápsula, que proporciona una dosis unitaria de 30 mg, 60 mg o 90 mg
de la sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula
I.
18. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 16ª o 17ª, en la que el compuesto de fórmula I
está en forma de un isómero óptico individual y la composición está
sustancialmente libre del otro isómero.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 18ª, en la que el compuesto de fórmula I comprende
90% en peso, o más, del estereoisómero R-(+).
20. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 18ª, en la que el compuesto de fórmula I comprende
90% en peso, o más, del estereoisómero S-(-).
21. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
además una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
antiinflamatorio no esteroide o un analgésico no narcótico.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21ª, que comprende de 25 mg a 600 mg de agente
antiinflamatorio o analgésico.
23. Una composición farmacéutica en forma de un
preparado sólido oral, que comprende de 20 mg a 200 mg de una sal
aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y un ácido inorgánico elegido entre
el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y un vehículo o
excipiente aceptable
farmacéuticamente.
\newpage
24. El uso de una sal aceptable
farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I:
y un ácido inorgánico elegido entre
el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de la
irritación cutánea, evitándose la inducción de arritmia cardíaca, en
el que la composición farmacéutica está en forma de preparado
sólido oral que comprende de 20 a 200 mg de la sal aceptable
farmacéuticamente del compuesto de fórmula I y un vehículo o
excipiente aceptable
farmacéuticamente.
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