NO310644B1 - Anvendelse av terfenadinmetabolitt og dens optisk rene isomerer for fremstilling av et farmasöytisk preparat forbehandling av allergisk rhinitt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydif enylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eventuelt i form av et optisk rent derivat. Preparater som fremstilles ved denne anvendelse er i besittelse av sterk antihistaminaktivitet og er nyttige ved behandling av allergisk rhinitt. Slike preparater kan anvendes i kombinasjon med ikke-steroide anti-inflammatoriske midler eller andre ikke-narkotiske analgetika. De ovennevnte kombinasjoner kan eventuelt innbefatte en eller flere andre aktive komponenter inkludert et dekongestionsmiddel, hosteundertrykkende middel/antihostemiddel, eller slimdrivende middel.

Ved behandling av den ovenfor beskrevne tilstand hos et menneske unngås de skadelige virkningene som er forbundet med administrasjonen av andre a-aryl-4-substituerte piperi-dinoalkanolderivater slik som terfenadin, ved administrasjon av de ovennevnte farmasøytiske preparater inneholdene 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til mennesker.

Den aktive forbindelsen som anvendes i fremstilte farma-søytiske preparater, 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, er et metabolisk derivat av terfenadin. Denne forbindelsen "er beskrevet i Garteiz et al, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982). Kjemisk er de optiske isomerene av forbindelsen (R)-(+)-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydi f enylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre og (S)-(-)-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre.

Sterisk slektskap og legemlddelvirkning

Det eksisterer mange organiske forbindelser i optisk aktive former, dvs de har evne til å dreie planet for planpolarisert lys. Når en optisk aktiv forbindelse beskrives anvendes prefiksene D og L eller R og S for å betegne molekylets absolutte konfigurasjon omkring dets chirale senter(e). Prefiksene D og L eller (+) og (-) anvendes for å gi uttrykk for forbindelsens tegn for dreiing av planpolarisert lys, idet (-) eller L betyr at forbindelsen er venstredreiende. En forbindelse med prefiks ( + ) eller D er høyredreiende. For en gitt kjemisk struktur er disse forbindelsene, som kalles stereoisomerer, identiske med unntakelse for at de er speilbilder av hverandre. En spesifikk stereoisomer kan også refereres til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer betegnes ofte en enantiomerisk eller racemisk blanding.

Stereokjemisk renhet kan være viktig i området som gjelder farmasøytika der 12 av de 20 mest foreskrevne legemidlene utviser chiralitet. Det skal her påpekes at L-formen til det p-adrenergiske blokkeringsmidlet propranolol er kjent for å være 100 ganger mer sterktvirkende enn D-enantiomeren.

Videre kan optisk renhet være viktig fordi visse isomerer faktisk kan være skadelige snarere enn simpelthen inerte. Det har f.eks vært antydet at D-enantiomeren av talidomid var "et sikkert og effektivt bedøvelsesmiddel når det ble foreskrevet for lindring av morgenkvalme under graviditet, mens til-svarende L-enantiomer har vært antatt å være et sterktvirkende teratogen.

Enantiomerene av 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre er beskrevet i Zamani et al, Chirality 3: 467-470 (1991). Denne referansen angir at (R )-enantiomeren av en oralt administrert racemisk terfenadin ble oksydert selektivt i rotter til dannelse av en karboksylsyremetabolitt anriket på (R )-enantiomeren. Enantiomerene av 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre er også beskrevet i Chan et al, J. Chromatog. 571: 291-297 (1991). Denne referansen hevder at terfenadin ikke gjennomgår noen stereoselektiv isomerisk interomdannelse i mennesker.

Terfenadin er en antagonist overfor H-l-histaminreseptor-proteinet. Histaminreseptorproteiner forekommer i to godt identifiserte former i vev som H-l- og H-2-reseptorer. H-l-reseptorene er de som formidler responsen som antagoniseres av konvensjonelle antihistaminer. H-l-reseptorer er tilstede i marsvinileum, huden til rhesus-aper og den glatte bronkie-muskelen hos marsvin. Terfenadin antagoniserer effekten av histamin i den isolerte ileum hos marsvin, undertrykker histamininduserte blemmer i huden hos rhesusaper, og beskytter mot histaminindusert dødelighet blant marsvin.

Gjennom H-2-reseptorformidlede responser stimulerer histamin mavesyresekresjon hos marsvin og den kronotropiske effekt i isolert marsvinatrium. Terfenadin har ingen virkning på histaminindusert mavesyresekresjon og heller ikke forårsaker forbindelsen endring av den kronotropiske effekten av histamin på atrium. Terfenadin har således ingen tydelig virkning på H-2-histaminreseptoren, kfr. Cheng et al, Drug Development Research, 2: 181-196 (1982).

Terfenadin blir godt absorbert, men blir sterkt metabolisert, kfr. Okerholm et al, Biopharmacutics and Drug Distribution, 2: 185-190 (1981). To hovedmetabolitter har blitt identifi-sert og det har blitt antydet at en av metabolittene, 4-[l-hydroksy-4- ( 4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre, kan vise antihistaminaktivitet in vitro, men ingen faktiske data har blitt publisert, kfr. Garteiz et al, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982).

På grunnlag av dens antihistaminaktivltet har forskere evaluert effekten av terfenadin i behandlingen av allergisk rhinitt. Kliniske forsøk vedrørende effektivitet viste at terfenadin er noe mindre effektiv enn klorfeniramin, som er en annen H-l-antagonist, kfr. Connell, Pharmacotherapy, 5: 201-208 (1985).

Det har også blitt antydet at terfenadin ville være nyttig for behandling av astma. I marsvin ble økningen i luftveis-resistens forårsaket av LTD4 (leukotrien D4) undertrykket av terfenadin, kfr. Akagi et al, Ovo Yakuri, 35:361-371 (1988).

Terfenadin kan også være nyttig for behandling av reisesyke og svimmelhet. Det har blitt funnet at noen antihistaminer er effektive for profylakse og behandling av reisesyke, kfr. Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979). Noen antihistaminer har også vist seg å være nyttige for behandling av vestibulare forstyrrelser slik som Menieres sykdom, og andre typer av svimmelhet, kfr. Cohen et al, Archives of Neurology, 27: 129-135 (1972).

I tillegg til dette kan terfenadin være nyttig i behandlingen av diabetisk retinopati og andre forstyrrelser i små blodkar forbundet med diabetes mellitus. I tester på rotter med streptozocinindusert diabetes hindret behandling med antihistaminer aktiveringen av retinale histaminreseptorer som har vært implisert i utviklingen av diabetisk retinopati. Bruken av antihistaminer for å behandle retinopati og forstyrrelser i små blodkar forbundet med diabetes mellitus er beskrevet i US patent 5.019.591.

Det har også vært antydet at terfenadin i kombinasjon med ikke-steroide, antiinflammatoriske midler eller andre ikke-narkotiske analgetika, ville være nyttig for behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og/eller influensa-symptomer og ubehag, smerte, hodepine, feber og generelt ubehag forbundet dermed. Bruken av farmasøytiske preparater som inneholder terfenadin og ikke-narkotiske analgetika eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler slik som aspirin, acetaminofen og ibuprofen, er beskrevet i US patenter 4.783.465 og 4.829.064. Disse preparatene for behandling av de ovenfor omtalte symptomer kan eventuelt innbefatte en eller flere andre aktive komponenter inkludert et dekongestionsmiddel (slik som pseudoefedrin), et hosteundertrykkende/antihostemiddel (slik som dekstrometorfan) eller et slimdrivende middel (slik som guaifenesin).

Mange antihistaminer forårsaker til dels lignende uheldige virkninger. Disse uheldige virkningene inkluderer sedativ virkning, mave/tarmonde, tørr munn og forstoppelse eller diaré. Det har blitt funnet at terfenadin forårsaker relativt mindre sedativ virkning, mave/tarmonde, tørr munn og forstoppelse eller diaré, sammenlignet med andre antihistaminer .

Det har imidlertid blitt funnet at administrasjon av terfenadin til et menneske forårsaker andre uheldige effekter. Disse uheldige effektene innbefatter hjertearrytmier, inkludert ventrikulære tachyarrytmier, torsades de pointes, og ventrikulær fibrillering. Praktiserende leger har nylig notert en økning i forekomsten av disse hjertearryt-miene ved koadministrasjon av terfenadin sammen med andre legemidler slik som ketoconazol og erytromycin eller ved overdose av terfenadin, kfr. Brian P. Monahan et al i JAMA, 5 desember 1990, vol. 264, nr 21, sidene 1788-90 og Sandre Knowles i Canadian Journal of Hospital Pharmacy - vol 45, nr 1, 1 februar 1992, side 33.

Det ville være særlig ønskelig å finne en forbindelse med terfenadins fordeler og som ikke har de ovennevnte ulempene.

Det er nå oppdaget at 4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenyl-metyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre og dens optisk rene isomerer (i det følgende referert til som "det metaboliske derivatet av terfenadin" og "optisk rene isomerer av det metaboliske derivatet av terfenadin") er nyttige for behandling av allergisk rhinitt uten å indusere de hjertearrytmier som er forbundet med terfenadin.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt anvendelse av forbindelsen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for bruk i behandling av allergisk rhinitt i et menneske hvorved induksjon av hjertearytmi unngås, hvor behandlingen er beregnet for pasienter hvis hepatiske funksjon ikke er svekket.

Det metaboliske derivatet av terfenadin og dens optisk rene isomerer, i kombinasjon med ikke-steroide, antiinflammatoriske midler eller andre ikke-narkotiske analgetika, kan også være nyttig for behandling av denne tilstand. Farma-søytiske preparater kan inneholde (1) det metaboliske derivatet av terfenadin og dens optisk rene isomerer og (2) ikke-narkotiske analgetika eller ikke-steroide, antiinflammatoriske midler slik som aspirin, acetaminofen eller ibuprofen, eventuelt sammen med en eller flere andre aktive komponenter inkludert et dekongestionsmiddel (slik som pseudoefidrin) et hosteundertrykkende/antihostemiddel (slik som dekstrometorfan) eller et slimdrivende middel (slik som guaifenesin).

Forut for foreliggende oppfinnelse vil fagfolk på området ha forventet at forbindelser av formel I har indusert en form for hjertearrytmi som er kjent som Torsades de Pointes (som rapportert i Brian P. Monahan et al, i JAMA, 5 desember 1990, vol 264, nr 21, sidene 2788-90 og Sandra Knowles i The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, vol 45, nr 1, 1 februar 1992, side 33), fordi denne potensielt dødelige arrytmi ble ansett for å være en "klasseeffekt" blant ikke-sedativt virkende antihistaminer i den forstand at arrytmo-genisiteten ble ansett for å være koblet til slike forbind-elsers antihistaminvirkning. Det faktum at preparater oppnådd ved foreliggende anvendelse ikke induserer noen slike hjertearrytmier er følgelig en ny, meget nyttig og overraskende teknisk effekt som gjør det mulig at preparatene kan administreres til individer som er mottakelige for hjertearrytmi, og i potensielt større doser enn de ikke-sedativt virkende antihistaminene, slik som terfenadin, som for tiden er vanlig benyttet.

Ved behandling av allergisk rhinitt kan forbindelsen av formel I fordelaktig anvendes i en mengde på 1-500 mg/dag og fortrinnsvis i en mengde på 20-200 mg/dag.

I foretrukne utførelser omfatter et fremstilt preparat også en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.

Et fremstilt preparat kan også ytterligere omfatte "en terapeutisk effektiv mengde av et ikke-steroid, anti-inflammatorisk middel eller et ikke-narkotisk analgetikum slik som acetylsalisylsyre, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen eller naproksen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Et fremstilt preparat oppfinnelse kan alterna-tivt, eller ytterligere, videre omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en dekongestant slik som pseudoefidrin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I en foretrukken utførelse omfatter et preparat 20-200 mg av en forbindelse av formel I og 25-600 mg av et antiinflamma-torisk middel eller et analgetikum. Når preparat omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en dekongestant omfatter det fortrinnsvis 20-200 mg av en forbindelse av formel I og 5-150 mg av nevnte dekongestant.

I foretrukne utførelser av oppfinnelsen er forbindelsen av formel I i form av en enkelt optisk isomer og et benyttet preparat er vesentlig fritt for den andre slike isomeren. I en slik utførelse er forbindelsen av formel I fortrinnsvis R-( + )-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmety1-1-piperidinyl )-butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et preparat er vesentlig fritt for S-stereoisomeren; eller er S-(-)-4-[l-hydroksy-4-(4-hyd r oksyd i f enylme tyl-1-piper idinyl )butyl] -a ,a-dimetylbenzeneddiksyre, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og et preparat er vesentlig fritt for R-stereoisomeren.

Forbindelsen av formel I omfatter fortrinnsvis 90 % eller mer av den valgte R- eller S-stereoisomeren.

I en mest foretrukket utførelse er forbindelsen av formel I terfenadinkarboksylat.

Ovenfor omtalte foretrukne trekk ved foreliggende anvendelse er beskrevet i medfølgende krav 2-10.

Terfenadin har antihistaminaktivitet og gir terapi og en reduksjon i symptomer for en rekke forskjellige tilstander og sykdommer som er relatert til allergiske forstyrreler, diabetes mellitus og andre tilstander; men mens dette legemiddelet gir den forventede effektivitet så forårsaker det uheldige effekter. Anvendelse av de metaboliske derivatene av terfenadin eller deres vesentlig optisk rene isomerer resulterer i klarere doserelaterte definisjoner når det gjelder effektivitet, minskede skadelige effekter og følgelig en forbedret terapeutisk indeks. Det er derfor mere ønskelig å benytte et metabolisk derivat av terfenadin eller en optisk ren isomer derav enn bruk av terfenadin i seg selv.

Betegnelsen "uheldige effekter" innbefatter hjertearrytmier, sedativ virkning, mave/tarm onde, tørr munn, forstoppelse og diaré. Betegnelsen "hjertearrytmier" innbefatter for eksempel ventrikulære tachyarrytmier, torsades de pointes, og ventrikulær fibrillering.

Angivelsen "vesentlig fritt for S-isomeren" som benyttet i foreliggende sammenheng betyr at det metaboliske derivatet av terfenadin i et preparat inneholder minst 90 vekt-# av R-isomeren av det metaboliske derivatet av terfenadin, og 10 vekt-# eller mindre av S-derivatet. I en foretrukket utførelse betyr betegnelsen "vesentlig fritt for S-stereoisomeren" at det metaboliske derivatet av terfenadin i et preparat inneholder minst 99 vekt-# av R-isomeren av det metaboliske derivatet av terfenadin, og 1 % eller mindre av S-isomeren. I en annen foretrukket utførelse betyr den heri benyttede betegnelse "vesentlig fritt for S-stereoisomeren" at det metaboliske derivatet av terfenadin i et preparat inneholder mer enn 99 vekt-# av R-isomeren av det metaboliske derivatet av terfenadin og mindre enn 1 vekt-# av S-derivatet. Angivelsen "vesentlig optisk rene R-isomerer av de metaboliske derivatene av terfenadin" og optisk rene R-isomerer av de metaboliske derivatene av terfenadin" omfattes også av de ovenfor angitte definisjoner.

Betegnelsen "vesentlig fritt for R-stereoisomeren" som benyttet i foreliggende sammenheng betyr at preparatet inneholder minst 90 vekt-% av S-isomeren av de metaboliske derivatene av terfenadin og 10 vekt-# eller mindre av R-derivatene. I en foretrukket utførelse betyr betegnelsen "vesentlig fritt for R-stereoisomeren" at preparatet inneholder minst 99 vekt-# av S-isomeren av de metaboliske derivatene av terfenadin og 1 % eller mindre av R-isomeren. I en annen foretrukket utførelse betyr den heri benyttede betegnelse "vesentlig fritt for R-stereoisomeren" at preparatet inneholder mer enn 99 vekt-# av S-isomeren av de metaboliske derivatene av terfenadin og mindre enn 1 vekt-# av R-derivatene. Disse prosentandelene er basert på den totale mengde metaboliske derivater av terfenadin i preparatet. Angivelsen "vesentlig optiske rene S-isomerer av de metaboliske derivatene av terfenadin" og "optisk rene S-isomerer av de metaboliske derivatene av terfenadin" omfattes også av de ovenfor angitte definisjoner.

Angivelsen "terapeutisk effektiv mengde" betyr at en mengde av en eller flere av forbindelsene av formel I som gir en terapeutisk nyttevirkning i behandlingen av allergisk rhinitt. Symptomene som er forbundet med denne allergiske sykdommen inkluderer nysing, rhinoré, lakrimasjon og dermal irritasjon.

Separeringen av de optisk rene isomerene av de metaboliske derivatene av terfenadin kan bevirkes ved spalting av den racemiske blandingen av enantiomerer av de metaboliske derivatene av terfenadin ved bruk av konvensjonelle metoder slik som en optisk aktiv spaltningssyre. Videre kan de optisk rene isomerene av de metaboliske derivatene av terfenadin fremstilles fra den racemiske blanding ved enzymatisk biokatalytisk spaltning, kfr. for eksempel US-PS 5.057.427 og 5.077.217.

Størrelsen på en profylaktisk eller terapeutisk dose av et metabolisk derivat av terfenadin eller en optisk ren isomer derav i den akutte eller kroniske behandling av sykdom, vil variere med alvorligheten av den tilstand som skal behandles og administrasjonsveien. Dosen og eventuelt dosefrekvensen vil også variere i overensstemmelse med den individuelle pasients alder, kroppsvekt og respons. Generelt er det totale daglige doseområdet for de heri beskrevne tilstander fra 0,01 til 500 mg administrert i en enkel dose eller oppdelte doser oralt, topisk, transdermalt eller lokalt med aerosol. Et foretrukket oralt daglig doseområde bør for eksempel være fra 1 til 500 mg, mens et oralt daglig doseområde mest foretrukket bør være mellom 20 og 2000 mg. Videre anbefales det at barn, pasienter med alder over 65 år og de med svekket nyre- eller leverfunksjon til å begynne med mottar lave doser og at de deretter titreres basert på individuell respons(er) eller blodnivå(er). Det kan i noen tilfeller være nødvendig å benytte doser utenfor disse områdene hvilket vil forstås av fagfolk på området. Videre skal det bemerkes at legen vil vite hvordan og når terapien i forbindelse med en individuell pasients respons skal avbrytes, justeres eller avsluttes.

En hvilken som helst egnet administrasjonsvei kan benyttes for å gi pasienten en effektiv dose av et fremstilt preparat. For eksempel kan oral, rektal, parenteral, transdermal, subkutan, intramuskulær, og lignende former for administrasjon benyttes. Doseringsformer innbefatter tabletter, pastiller, dispersjoner, suspensjoner, oppløsninger, kapsler, plastere, og lignende.

Farmasøytiske preparater omfatter et metabolisk derivat av terfenadin eller en optisk ren isomer derav som aktiv bestanddel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler.

Angivelsen "farmasøytisk akseptable salter" innbefatter salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser inkludert uorganiske syrer eller baser eller organiske syrer eller baser. Eksmpler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre og fosforsyre. Passende organiske syrer kan velges fra for eksempel al ifatiske, aromatiske, karboksyl iske og sulfoniske klasser av organiske syrer, og eksempler er maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, gluccuronsyre, maleinsyre, furoinsyre, glutaminsyre, benzosyre, antranilsyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre (pamoinsyre ), metansulfonsyre, etansulfonsyre, pantotensyre, benzensulfonsyre, stearinsyre, sulfanilsyre, algensyre og galakturonsyre. Eksempler på slike uorganiske baser innbefatter metallsalter fremstilt fra aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink. Passende organiske baser kan velges fra for eksempel N ,N' -dibenzyletylendiamin , klorprocain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumain (N-metylglucamin), lysin og procain.

Farmasøytiske preparater kan innbefatte suspensjoner, oppløsninger og eliksirer; aerosoler; eller bærere slik som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynnings-midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende, i tilfellet for orale, faste preparater (slik som pulvere, kapsler og tabletter), i det de faste orale preparatene er foretrukket i forhold til flytende orale preparater. De mest foretrukne faste orale preparatene er tabletter.

På grunn av deres lette administrasjon representerer

tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doserings-enhetsform og i dette tilfellet anvendes faste farmasøytiske bærere. Tabletter kan om ønsket belegges ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige teknikker.

I tillegg til de vanlige doseringsformene som er angitt i det ovenstående kan forbindelsene av formel I også administreres ved hjelp av midler som gir regulert frigjøring og/eller avleveringsanordninger slik som de beskrevet i US-PS 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 og 4.008.719.

Farmasøytiske preparater som er egnet for oral administrasjon kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler, pulverkapsler eller tabletter, eller aerosolspray, hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel, som et pulver eller granuler, eller som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske, en Ikke-vandig væske, en olje-is-vann-emulsjon, eller en vann-is-olje-væskeemulsjon. Slike preparater kan tilberedes ved hjelp av hvilke som helst av farmasiens metoder, men alle metodene innbefatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere nødvendige bestanddeler. Generelt tilberedes preparatene ved ensartet og intim sammenblanding av den aktive bestanddel og flytende bærere eller findelte fast bærere eller begge deler, og deretter, øm nødvendig, forming av produktet til den ønskede form.

En tablett kan for eksempel fremstilles ved komprimering eller støping, eventuelt med en eller flere hjelpebestand-deler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved komprimering i et egnet apparat av den aktive bestanddel 1 en fritt-strømmende form slik som pulver eller granuler, eventuelt blandet med bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflate aktivt middel eller dispergeringsmiddel, støpte tabletter kan fremstilles ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Hver tablett inneholder ønskelig fra 10 til 150 mg av den aktive bestanddel og hver pulverkapsel eller kapsel inneholder fra 10 til 150 mg av det metaboliske derivatet av terfenadin. Mest foretrukket inneholder tabletten, pulverkapselen eller kapselen en av følgende tre doser 30 mg, 60 mg eller 90 mg av den aktive bestanddel.

Oppfinnelsen forklares ytterligere under henvisning til følgende eksempler som detaljert beskriver fremstillingen av forbindelsen av formel I og av preparater samt deres nyttevirkning.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

A. Fremstilling av metyl-R-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksy-difenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat

4-(a-hydroksy-a-fenylbenzyl)piperidin (4.3 gm) ble kombinert med metyl p-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylbenzenacetat (4.5 gm), kaliumbikarbonat (2.9 gm), kaliumiodid (ca 50 mg) og metylisobutylketon (50 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Ytterligere 4-(a-hydroksy-a-fenylbenzyl)piperidin (1.1 gm) ble tilsatt og oppvarming ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Ved avkjøling av blandingen til romtemperatur ble vann tilsatt og oppløsningens pH-verdi ble justert til ca 12 ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat.

Etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etylacetatet ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble behandlet med 25 % etylacetat i heksan. Det resulterende bunnfall ble filtrert og lufttørket og dette ga metyl-4-[l-okso-4-(4-hydroksydifenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a, a-dimetylbenzenacetat. Dette mellomproduktbunnfallet (2,4 g) ble kombinert med tetrahydrofuran (10 ml) og (+)-p<->klordiiso-pinokamfenylboran (4,5 g) og omrørt i 48 timer. Metanol (10 ml) og natriumbikarbonat (1,5 g) ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen og blandingen ble omrørt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og dette ga metyl-R-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-1-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat.

B. R - ( + )-4- [l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-l-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre [R-(+)-terfenadinkarboksylat]

Metyl -R-4- [ l-hydroksy-4- (4-hydroksydif enylmetyl-l-piperidi-nyl )butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat (1,2 g) ble kombinert med kaliumhydroksyd (0,4 g) og etanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 7 timer. Etanolen ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble oppløst i vann (2 ml). Den vandige oppløsningen ble surgjort med iseddik for oppnåelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra 1:1 metanol/etylacetat hvilket ga R-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksy-di f enylmetyl-l-piperidinyl )butyl] -a ,a-dimetylbenzeneddiksyre (R-terfenadinkarboksylat) (smp 213-125"C ).

C. Fremstilling av metyl-S-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksy-difenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat

4-[a-hydroksy-a-fenylbenzyl)piperidin (4,3 g) ble kombinert med metyl-p-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylbenzenacetat (4,5

g), kaliumbikarbonat (2,9 g), kaliumiodid (ca 50 mg) og metylisobutylketon (50 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 48

timer. Ytterligere 4-(a-hydroksy-a-fenylbenzyl)piperidin (1,1

g) ble tilsatt og oppvarming ble fortsatt i ytterligere 48 timer. Ved avkjøling av blandingen til romtemperatur ble vann

tilsatt og oppløsningens pH-verdi ble justert til ca 12 ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etylacetatet ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble behandlet med 25 # etylacetat i heksan. Det resterende bunnfallet ble filtrert og lufttørket og dette ga metyl-4-[l-okso-4-(4-hydroksydifenyl-metyl-l-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat. Dette mellomproduktbunnfallet (2,4 g) ble kombinert med tetrahydro-

furan (10 ml) og (-)-p<->klordiisopinokamfenylboran (4,5 g) og omrørt i 48 timer. Metanol (10 ml) og natriumbikarbonat (1,5

g) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble omrørt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat

(200 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og dette ga metyl-S-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a ,a-dimetylbenzenacetat. Dersom ovennevnte mellomproduktbunnfall ble omsatt med racemisk p<->klordiiso-pinokamfenylboran så ville en racemisk blanding av metyl-4-[ 1 -hyd r ok sy-4 - ( 4 -hy dr ok sydif enylmetyl-l-piperidinyl )butyl] - a,a-dimetylbenzenacetat bli fremstilt.

D. S-(-)-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydi f enylmetyl-l-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre [S-(- )-terfenadinkarboksylat]

Metyl - S-4 - [ 1-hyd roksy-4- (4-hydroksydif enylmetyl-l-piperidi-nyl )butyl]-a ,a-dimetylbenzenacetat (1,2 g) ble kombinert med kaliumhydroksyd (0,4 g) og etanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 7 timer. Etanolen ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble oppløst i vann (2 ml). Den vandige oppløsningen ble surgjort med Iseddik og dette ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra 1:1 metanol/etylacetat hvilket ga S-(-)-4-[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenyl-metyl-l-piperidinyl )butyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre (S-terfenadinkarboksylat) (smp = 215-218°C).

EKSEMPEL 2

Aktiviteter til forbindelsene av formel I ved histamin-Hl-reseptoren ble bestemt ved bruk av [<3>H]pyrilaminbindings-analysen som beskrevet i Chang et al, J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979). I korthet ble membraner fra bovin cerebellum inkubert med [<3>H]pyrilamin og varierende konsentrasjoner av testforbindelse. Reaksjonene ble utført i 50 mm natrium-fosfatbuffer (pH 7,5) ved 25"C i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved hurtig vakuumfiltrering på glassfiherfiltere. Radioaktivitet som var oppfanget på filtrene ble bestemt og sammenlignet med kontrollverdier for å fastslå samvirke av testforbindelsen med H^-reseptoren. Resultatene var som følger:

EKSEMPEL 3

Ventrikulære enkelt-myocytter ble oppnådd fra isolerte kattehjerter ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Stav-formede enkeltceller ble holdt i en HEPES-buffer og de ble "patch clamped" ved bruk av sugepipetter. En Patch-Clamp L/M-PEC 7-forsterker ble benyttet for å registrere strømspor og registreringselektrodene var fylt med en oppløsning av kaliumaspartat. Spenningsklemmepulser og oppnådde data ble regulert med en Sperry PC/IT-datamasking som benyttet P Clamp-programvare. Et minimum av 4 celler ble studert ved hver testkonsentrasjon av følgende legemidler: racemisk terfenadin, racemisk terfenadinkarboksylat og kinidin (som referanseforbindelse). Resultatene var som følger:

Disse resultatene viser at terfenadinkarboksylat overraskende nok ikke er tilbøyelig til å forårsake hjertearrytmi ved dosenivåer hvorved det er en klar risiko for at en slik bivirkning forårsakes av forbindelsen terfenadin.

EKSEMPEL 4

Oralt preparat - kapsler:

Den aktive bestanddelen som i steden kan være (R )terfenadinkarboksylat eller racemisk terfenadinkarboksylat, siktes og blandes med eksipiensene. Blandingen fylles i todelte, harde gelatinkapsler av egnet størrelse ved bruk av egnet utstyr. Andre doser kan tilberedes ved endring av fyllingsvekten og om nødvendig endring av kapselstørrelsen etter behov.

EKSEMPEL 5

Oralt preparat - tabletter:

Den aktive bestanddelen, som i steden kan være (S)terfenadinkarboksylat eller racemisk terfenadinkarboksylat, siktes gjennom en egnet sikt og blandes med laktosen inntil en jevn blanding er dannet. Egnede volumer med vann tilsettes og pulvrene granuleres. Etter tørking blir granulene sortert og blandet med magnesiumstearatet. De resulterende granuler blir deretter komprimert til tabletter av ønsket form. Tabletter av andre styrker kan fremstilles ved endring av forholdet for aktiv bestanddel til eksipiens(er) eller kompresjonsvekten."

Claims (10)

1. Anvendelsen av forbindelsen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for bruk i behandling av allergisk rhinitt i et menneske hvorved induksjon av hjertearytmi unngås, hvor behandlingen er beregnet for pasienter hvis hepatiske funksjon ikke er svekket.

2. Anvendelse ifølge krav 1 hvor det farmasøytiske preparatet ytterligere omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor det farmasøytiske preparatet ytterligere omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel eller et ikke-narkotisk analgetikum.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor det farmasøytiske preparatet omfatter fra 20 til 200 mg av en forbindelse av formel I og fra 25 til 600 mg av det anti-inflammatoriske midlet eller analgetikumet.

5. Anvendelse Ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor det farmasøytiske preparatet ytterligere omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en dekongestant.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor det farmasøytiske preparatet ytterligere omfatter 20-200 mg av en forbindelse av formel I og 5 til 150 mg av nevnte dekongestant.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor forbindelsen av formel I er i form av en enkelt optisk isomer og hvor preparatet er vesentlig fritt for den andre slike isomeren.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor forbindelsen av formel I omfatter 90 vekt-Sé eller mer av R-( +)-stereoisomeren.

9. Anvendelse ifølge krav 7, hvor forbindelsen av formel I omfatter 90 vekt-# eller mer av S-(-)-stereoisomeren.

10. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor forbindelsen av formel I er terfenadinkarboksylat.