SK12495A3 - Drug manufacturing process for use at antihistaminic treatment - Google Patents
Drug manufacturing process for use at antihistaminic treatment Download PDFInfo
- Publication number
- SK12495A3 SK12495A3 SK124-95A SK12495A SK12495A3 SK 12495 A3 SK12495 A3 SK 12495A3 SK 12495 A SK12495 A SK 12495A SK 12495 A3 SK12495 A3 SK 12495A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- piperidinyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Spôsob výroby liečiva na použitie pri antihistamínovej liečbe
Oblasť techniky
Predložený vynález sa vzťahuje na nové farmaceutické kompozície, obsahujúce 4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxy-difenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,α-dimetyl-benzénacetáty a l-[p(2-hydroxymetylprop-2-yl)-fenyl]-4-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich opticky čisté deriváty. Doterajší stav techniky
Tieto kompozície majú potenciálnu antihistamínovú aktivitu a sú užitočné pri použití na liečbu alergie nosných dutín, astmy a ďalších alergických ťažkostí, pričom chýbajú škodlivé vplyvy, ktoré sú spojené s podávaním iných aaryl-4- substituovaných piperidínalkanolových derivátov ako je terfenadín, zahŕňajúce ale neobmedzujúce sa na srdcové arytmie, ospanlivosť, žalúdočnú nevoľnosť, vyčerpanosť, slabosť a bolesti hlavy. Teda tieto kompozície v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými prostriedkami alebo inými nenarkotickými analgetikami sú užitočné v liečbe kašľa, nádchy, prechladeniu podobných a/alebo chrípkových symtómov a ťažkostí, bolesti hlavy, bolestí, horúčky a celkovej, s nimi spojenej malátnosti. Hore uvedené kombinácie môžu voliteľne zahrnovať jednu alebo viac ďalších aktívnych zložiek, zahŕňajúcich dekongestantá, supresanty kašľa / antitusíva, alebo expektoranciá.
Ďalej sú tieto nové farmaceutické kompozície, obsahujúce 4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxy-difenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetyl- benzénacetáty a 1-[p-(2-hydroxymetylprop-2-yl)-fenyl]-4-[4-(α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich opticky čisté deriváty užitočné pri liečbe kinetóz, závratov, diabetickej retinopatie, komplikácií spojených s diabetes a ďalších stavov, ktoré sa môžu vzťahovať k aktivite týchto derivátov ako protilátok k H-l histamínovému receptoru, pričom nenastávajú škodlivé účinky spojené s podávaním iných a- aryl-4- substituovaných piperidínalkanolových derivátov ako je terfenadín.
Zverejnené sú tiež spôsoby liečby hore uvedených stavov človeka, pričom nanastávajú škodlivé účinky, ktoré sú spojené s podávaním iných a-aryl-4- substituovaných piperidínalkanolových derivátov ako je terfenadín, podávaním horeuvedených farmaceutických kompozícií, obsahujúcich 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,a-dimetyl- benzénacetáty a l-[p- (2-hydroxy- metylprop- 2-yl)- fenyl]- 4-[4- (α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich opticky čisté izoméry, človeku.
Aktívne zlúčeniny týchto kompozícií a spôsobov sú metabolické deriváty terfenadínu. Chemicky sú tieto deriváty metyl4- [l-hydroxy-4-(4-hydroxy-difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl]-a,a-dimetyl-benzénacetát, 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxydifenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl]-a,α-dimetyl-benzénoctová kyselina a l-[p- (2-hydroxy- metylprop- 2-yl)- fenyl]4-[4- (α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich optické izoméry týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú opísané v : Gerteiz et al., Arzeinmittel Forschung/Drug Research . 32, 1185-1190(1982). Optické izoméry týchto zlúčenín sú metyl R-(+)-4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxydifenylmetyl1-piperidinyl) butyl]-a,a-dimetyl-benzénacetát, metyl S-(-) -4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl) butyl] -a,α-dimetyl- benzénacetát, R-(+)-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydif enylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,α-dimetyl- benzénoctová kyselina, S-(-)- 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,α-dimetyl- benzénoctová kyselina, R-(+)- l-[p- (2-hydroxy- metyl-2- prop- 2-yl)- fenyl]4-[4- (α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a S—( —) — l-[p- (2-hydroxymetylprop- 2-yl)- fenyl]- 4-[4(α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol .
Stérické vzťahy a účinok liečiva.
Veľa organických zlúčenín je v opticky aktívnych formách, to znamená, že majú schopnosť otáčať rovinu rovinne polarizovaného svetla. Pri opise opticky aktívnej zlúčeniny sa používajú predpony D a L, alebo R a S, na označovanie absolútnej konfigurácie molekuly okolo jej chirálneho stredu (stredov) . Predpony d a 1, alebo (+) a (-) sú používané na označovanie zmyslu otáčania rovinne polarizovaného svetla zlúčeninou, označenie (-), alebo i znamená, že zlúčenina je ľavotočivá. Zlúčenina s predponou (+), alebo d pravotočivá. Tieto zlúčeniny sú pre danú chemickú štruktúru označované ako izoméry a sú identické s výnimkou toho, že jedna k druhej sú ako zrkadlové obrazy. Špecifický stereoizomér sa môže tiež označovať ako enantiomér, a zmes izomérov jednej látky sa často označuje ako enantiomérna alebo racemická zmes.
Stereochemická čistota môže byť dôležitá v oblasti farmácie, kde 12 z 20 najviac predpisovaných liečiv vykazuje chiralitu. Príkladom je L-forma β-adrenergického blokačného činidla, propranololu, o ktorom je známe, že je 100 násobne viac účinný ako jeho D-enantiomér.
Optická čistota môže byť ďalej dôležitá tým,že určité izoméry môžu byť nielen jednoducho inertné, ale priamo škodlivé. Na príklad sa zistilo, že D-enantiomér talidoimidu bol bezpečný a účinný ako sedatívum, predpisované na zvládnutie ranných nevoľností v priebehu tehotenstva, zatiaľ čo zodpovedajúci L-enantiomér sa považoval za potenciálny teratogén. Enantioméry 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl1-piperidinyl) butyl] -a,a- dimetyl- benzénoctovej kyseliny sú zverejnené v: Zamani et al. , Chiralitv 3: 467 -470 (1991) . V uvedenej práci sa uvádza, že (R) - enantiomér orálne podávaného racemického terfenadínu sa výhodne v krysách oxiduje za vzniku metabolitu z karboxylovej kyseliny, obohateného (R)-enantiomérom. Enantioméry 4-[l-hydroxy-4hydroxy- difenylmetyl- 1- piperidinyl)- butyl] -a,a- dimetyl- benzénoctovej kyseliny sú zverejnené tiež v: Chán et al., J.Chormatog.. 571: 291-297(1991). Tento odkaz tvrdí, že terfenadín neprechádza v človekovi nijakou stereoselektívnou vzájomnou izomérnou premenou.
Terfenadín je protilátkou H-l histamínového receptorového proteinu. Histamínové receptorové proteiny vznikajú v tkanive v dvoch dobre identifikovatelných formách ako H-l a H-2 receptory. H-l receptory sú také, ktoré sprostredkujú protilátkovú odozvu bežnými antihistamínmi. H-l receptory sú prítomné v ileu morčiat, koži opíc druhu Rhesus a v bronchiálnom hladkom svale morčaťa. Terfenadín reaguje ako protilátka na vplyv histamínu v izolovanom ileu morčaťa, potláča histamínom vyvolané podliatiny v koži opíc Rhesus, a chráni voči úmrtnosti morčiat, vyvolanej histamínom.
Cez H-2 receptorom sprostredkované odozvy histamín stimuluje vylučovanie žalúdočných kyselín morčiat a chronotrópny efekt izolovaných átrií morčiat. Terfendín nemá nijaký vplyv na histamínom vyvolávanú sekréciu žalúdočných kyselín, ani nemení chronotrópny efekt histamínu na átrium. Terfenadín teda nemá nijaký skutočný vplyv na H-2 histamínový receptor. Pozri Cheng et al..Drug Development Research. 2: 181-196(1982).
Terfenadín je dobre obsorbovaný, ale extenzívne podlieha metabolizmu. Pozri Okerholm et al., Biopharmaceutics and Drug Distribution. 2: 185-190 (1981). Boli identifikované dva hlavné metabolity a predpokladalo sa, že jeden z metabolitov, 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxydifenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,a- dimetylbenzénoctová kyselina, môže vykazovať protihistamínovú účinnosť, in vitro, ale žiadne skutočné údaje sa nepublikovali. Pozri Garteiz et al..Arzneimittel Forschung/ Drug Research, 32: 1185-1190 (1982).
Na základe antihistamínovej aktivity terfendínu výskumníci vyhodnotili jeho vplyv pri liečbe alergie nosných dutín. Klinické skúšky účinnosti ukázali, že terfendín je mierne menej účinný ako chlórfeniramín, iná H-l protilátka. Pozri Conne11,Pharmacotherapy. 5: 201-208 (1985).
Tiež sa predpokladalo, že terfenadín by mohol byť účinný pri liečbe astmy. Zvýšenie odporu dýchacích ciest morčiat, spôsobené LTD^ (leukotrién D^), bolo potlačené terfenadínom. Pozri Akagi et al..Ovo Yakuri. 35: 361-371 (1988).
Terfenadín môže byť tiež užitočný pri liečbe kinetózy a závratov. Zistilo sa, že niektoré antihistamíny sú účinné pri profylaxii a liečení kinetózy. Pozri Vood, Drugs. 17: 471-479(979). Niektoré antihistamíny sa ukázali byť užitočné pri liečbe vestibulárnych porúch ako je Meniérova choroba a pri ďalších druhov závratov. Pozri Cohen et al., Archives of Neurology. 27: 129-135(1972).
Okrem uvedeného môže byť terfenadín užitočný pri liečbe diabetickej retinopatie a ďalších porúch malých ciev, spojených s diabetes mellitus. Pri pokusoch na krysách s cukrovkou vyvolanou streptozocínmi, pôsobenie antihistamínov ochránilo aktiváciu retinálnych histamínových receptorov, ktorá sprevádza vývoj diabetickej retinopatie. Použitie antihistamínov na liečbu retinopatie a porúch malých ciev spojených s diabetes mellitus je zverejnené v U.S. patente číslo 5,019.591.
nádche podobných bolesti, bolestí
Terfenadín v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, alebo s inými nenarkotickými analgetikami, bol navrhnutý na liečenie kašľa, nádchy, a/alebo chrípkových symtómov a ťažkostí, hlavy, horúčky a celkovej malátnosti s nimi spojené. Použitie farmaceutických kompozícií, obsahujúcich terfenadín a nenarkotické analgetiká alebo nesteroidné protizápalové prostriedky, ako je aspirín, acetamínofén a ibuprofén sú opísané v U.S.patentoch číslo 4,783.465 a 4,829.064. Tieto kompozície na liečenie hore opísaných symptómov môžu voliteľne zahrnovať jednu alebo viac aktívnych zložiek, vrátane dekongestánt (ako je pseudoefedrín), kašľových supresantov / antitusív (ako je dextrometorfán) alebo expektorancií (ako je chinifenezín).
Početné antihistamíny spôsobujú takmer podobné nepriaznivé účinky. Tieto nepriaznivé účinky zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na utlmenie, gastrintestinálne ťažkosti, sucho v ústach, zápchu alebo hnačku. Zistilo sa, že terfenadín spôsobuje relatívne menší útlm, menšie gastrointestinálne ťažkosti a sucho v ústach, menej hnačiek a zápchy v porovnaní s ostatnými antihistamínmi.
Zistilo sa však, že podávanie terfenadínu spôsobilo u ľudí iné nepriaznivé účinky. Tieto nepriaznivé účinky za6 hrňajú, ale nie sú obmedzené na srdcové arytmie, vrátane ventrikulárnej tachyarytmie, torsades de pointes a ventrikulárnej fibrilácie. Klinickí praktici nedávno zaznamenali zvýšený výskyt týchto srdcových arytmií vo vzťahu k spolupodávaniu terfenadinu s inými liečivami ako je ketokonazol a erytromycín, alebo pri predávkovaní terfenadinu. Pozri Brian P. Monahan et al. in JAMA, 5th December 1990, Vol. 264, No. 21, pp. 2788-2790 a Sandra Knowles in Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, No.l, lst february 1992, p.33.
A tak by sa osobitne vyžadovalo nájsť zlúčeninu s výhodami terfenadinu, korá by nemala hore uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxydifenylmetyl1-piperidinyl) butyl]-a,α-dimetylbenzénacetát, 4-[1-hydroxy4-(4-hydroxy-difenylmetyl- 1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimetylbenzénoctová kyselina a 1-[p-(2-hydroxymetylprop- 2-yl)fenyl]-4-[4-(α-hydroxy-a-fenylbenzyl) piperidín-l-yl]- butanol a ich opticky čisté izoméry (ďalej tu uvádzané ako metabolické deriváty terfenadinu a opticky čisté izoméry metabolických derivátov terfenadinu) sú účinné antihistamíny. Tiež sa zistilo, že farnaceutické kompozície, ktoré obsahujú metabolické deriváty terfenadinu alebo ich opticky čisté izoméry, sú užitočné pri liečbe alergických ťažkostí a takých stavov, ktoré môžu byť vo vzťahu k aktivite kompozícií ako histamínu, zahŕňajúce ale nie obmedzené na alergickú rhinitídu, solárnu urtikáriu a symptomatický dermografizmus.
Ďalej sa tiež zistilo, že metabolické deriváty terfenadínu alebo ich opticky aktívne čisté izoméry sú užitočné na liečbu astmy. Tieto zlúčeniny sú užitočné tiež na liečbu kinetózy a závratu a pri liečbe takých ťažkostí, ako je retinopatia a choroby kapilárnych ciev, spojené s diabeties mellitus. Tento vynález obsahuje tiež spôsoby na liečbu hore opísaných stavov človeka, pričom nenastávajú nepriaznivé účinky, ktoré sú spojené s terfenadínom, vrátane, ale nie obmedzené na srdcovú arytmiu, na utlmenie, gastrointestinálne ťažkosti, sucho v ústach, zápchu alebo hnačku, pri podávaní metabolických derivátov terfenadínu alebo ich opticky čistých izomérov uvedenému človekovi.
Zistilo sa tiež, že metabolické deriváty terfenadínu a ich oticky čisté izoméry v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými prostriedkami alebo s inými nenarkotickými analgetikami, sú užitočné na liečbu kašľa, nádchy, prechladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, bolestí hlavy, horúčky a celkovej malátnosti s nimi spojenými. Použitie farmaceutických kompozícií podľa vynálezu, ktoré obsahujú (1) metabolické deriváty terfendínu alebo ich opticky čisté izoméry a (2) nenerkotické analgetiká alebo nesteroidné protizápalové prostriedky ako je aspirín, acetamínofén a ibuprofén, môžu prípadne zahrnovať jednu alebo viac aktívnych zložiek vrátane dekongestanta (ako je pseudoefedrín), supresanta kašľa/antitusíva ( ako je dextrometorfán) alebo expektoranciá ( ako je chinifenezín).
Predložený vynález obsahuje spôsob liečenia človeka postihnutého, alebo citlivého, na alergické obtiaže, bez sprievodných nevýhod nepriaznivých účinkov, spojených s podávaním terfenadínu, spôsob, ktorý obsahuje podávanie jednej alebo viacerých zlúčenín zo skupiny metabolických derivátov terfenadínu, ich opticky čistých izomérov a ich farmaceutický prijateľných solí človekovi, ktorý je postihnutý alebo je náchylný na alergické ťažkosti. Uvedené zlúčeniny sa podávajú v množstve, ktoré je dostatočné na liečbu uvedených alergických ťažkostí, ale nedostatočné na to, aby spôsobilo nežiadúce účinky spojené s terfenadínom.
Podľa uvedeného a podľa prvého aspektu predkladá tento vynález farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zlúčeninu so vzorcom I:
(I) v ktorej Z je COOH, COOCH-j alebo CH^OH, alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie pri antihistamínovej liečbe, ktorá nevyvoláva nijakú významnú srdcovú arytmiu, a ktorá obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I ľudskému pacientovi. Zlúčeniny vzorca I zahŕňajú metabolické deriváty terfenadínu a opticky čisté izoméry metabolických derivátov terfenadínu ako už bolo uvedené .
schopnosťou týchto zlúčenín, kompozície v zhode s týmto
Predtým sa medzi odborníkmi predpokladalo, že zlúčeniny vzorca I musia vyvolávať formu srdcovej arytmie, známej ako Torsades de Pointes ( ako sa uvádza v Brian P. Monahan et al., in JAMA, 5th December 1990, Vol.264, No.21, pp.
2788-2790 a Sandra Knowles in The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, No.l, lst February 1992. p.33), pretože sa táto potenciálne letálna arytmia považovala za skupinový efekt neútlmových antihistamínov v tom zmysle, že arytmogenita bola považová za zviazanú s antihistamínovou Podľa toho teda skutočnosť, že vynálezom, nevyvolávaj ú uvedenú srdcovú arytmiu je nový fakt, veľmi užitočný a prekvapivý technický jav, čo dovoľuje podávanie kompozícií podľa vynálezu jedincom citlivým na srdcovú arytmiu, a v potenciálne väčších dávkach ako v súčasnosti bežne užívané neútlmové antihistamíny.
Antihistamínová liečba môže byť spôsobom liečenia človeka postihnutého alebo náchylného na: alergické poruchy, kinetózu, závraty, retinopatiu alebo na iné ochorenie kapilárnych ciev, spojené s diabetes mellitus; kašeľ, nádchu, prechladnutiu podobné alebo chrípkové symptómy, alebo obtiaže, bolesti, horúčku alebo celkovú malátnosť s nimi spojené. Pri svojom uskutočnení môže sa vynález vzťahovať na ktorúkoľvek jednu, alebo kombináciu, alebo na všetky hore uvedené spôsoby liečby.
Vynález sa výhodne vzťahuje na liečbu alergických chrôb, výhodne na astmu a alergie nosných dutín.
Vo výhodnom uskutočnení pozostáva antihistamínová liečba z podávania zlúčeniny vzorca I v množstve 1 až 500 mg na deň a výhodne, v množstve 20 až 200 mg na deň. Ak je kompozícia podľa vynálezu použitá na liečbu astmy alebo retinopatie alebo inej choroby kapilárnych ciev, spojenej s diabetes mellitus, je dostatočné podávať kompozíciu podľa vynálezu tak, že pacient obdrží zlúčeninu vzorca I v množstve 0,01 až 500 mg na deň, výhodne v množstve 0,1 až 200 mg na deň.
Vo výhodných uskutočneniach kompozície podľa vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku.
Keď sa antihistamínovou liečbou lieči kašeľ, nádcha, prechladnutiu podobné alebo chrípkové symtómy alebo obtiaže, bolesti, horúčka alebo celková malátnosť človeka s nimi spojené, kompozícia obsahuje ďalej najmä terapeuticky účinné množstvo nesteroidného protizápalového prostriedku, alebo nenarkotického analgetika, ako je acetylsalicylová kyselina, acetamínofén, ibuprofén, ketoprofén, alebo naproxén, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ. Alternatívne, alebo naviac môže kompozícia v zhode s týmto vynálezom obsahovať terapeuticky účinné množstvo dekongestanta, ako je pseudoefedrin, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
V výhodnom uskutočnení kompozícia podľa vynálezu obsahuje od 20 do 200 mg zlúčeniny vzorca I a od 25 do 600 mg protizápalového prostriedku alebo analgetika. Ak kompozícia podľa vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo dekongestantu, potom výhodne obsahuje od 20 do 200 mg zlúčeniny vzorca I a od 5 do 150 mg dekongestantu.
V výhodnom uskutočnení podľa tohoto vynálezu je zlúčenina vzorca I vo forme jednotlivého optického izoméru a kompozícia podľa vynálezu v podstate neobsahuje ďalšie izoméry uvedenej zlúčeniny. V tomto uskutočnení je zlúčenina vzorca I výhodne vybraná zo skupiny pozostávajúcej z: R-(+)4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,a-dimetyl- benzénacetát, R-(+)- 4-[l-hydroxy-4(4-hydroxy- difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,a- dimetyl- benzénoctová kyselina, R-(+)- l-[p- (2-hydroxy- metylprop- 2-yl)- fenyl]- 4-[4- (α-hydroxy-a- fenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich farmaceutický prijateľné soli, a kompozícia v podstate neobsahuje S stereoizoméry vybraných zlúčenín; alebo je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metyl S-(-)- 4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl1-piperidinyl) butyl] -a,α-dimetyl- benzénacetát, S-(-)4-[l-hydroxy-4- (4-hydroxy- difenylmetyl- 1-piperidinyl) butyl] -a,α-dimetyl- benzénoctová kyselina a S-(-)- l-[p(2-hydroxy- metylprop- 2-yl)- fenyl]- 4-[4- (a-hydroxy-afenylbenzyl) piperidín- 1-yl]- butanol a ich farmaceutický prijateľné soli, a kompozícia v podstate neobsahuje R stereoizoméry vybraných zlúčenín.
Zlúčenina vzorca I výhodne obsahuje 90 % alebo viac vybraného R- alebo S- stereoizoméru.
V naj výhodnej šom uskutočnení je Z vo vzorci I COOH a zlúčenina vzorca I je karboxylát terfenadínu.
Z druhého aspektu sa vynález vzťahuje na spôsob antihistamínovej liečby, ktorý nevyvoláva nijakú antihistamínovú srdcovú arytmiu u ľudského pacienta; liečba pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície pacientovi v zhode s prvým aspektom tohoto vynálezu, výhodne v jednom z jeho výhodných uskutočnení. Výhodne je vynájdený spôsob spôsobom liečby človeka trpiaceho alebo náchylného na: alergické poruchy, kinetózu, závraty, retinopatiu alebo na iné ochorenie kapilárnych ciev, spojené s diabetes mellitus; kašeľ, nádchu, prechladnutiu podobné alebo chrípkové symtómy alebo obtiaže, bolesti, horúčku alebo celkovú malátnosť s nimi spojené. Výhodne je tento spôsob spôsobom liečby človeka trpiaceho alebo náchylného na alergie, najmú ak je alergiou astma alebo alergie nosných dutín.
Z tretieho aspektu sa vynález vzťahuje na použitie kompozície, v zhode s prvým aspektom tohoto vynálezu alebo s niektorým z jeho výhodných uskutočnení, na prípravu liekov na použitie pri antihistamínovej liečbe, ktorá nevyvoláva významnú srdcovú arytmiu, a ktorá pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I pacientovi. Uvedené výhodné využitie na prípravu liekov na použitie pri spôsobe liečenia človeka trpiaceho alebo náchylného na:
alergické poruchy, kinetózu, závraty, retinopatiu alebo na iné ochorenie kapilárnych ciev, spojené s diabetes mellitus;
s nimi spojene trpiaceho alebo kašeľ, nádchu, prechladnutiu podobné alebo chrípkové symtómy alebo obtiaže, bolesti, horúčku alebo celkovú malátnosť Výhodne je spôsob spôsobom liečby človeka náchylného na alergie, a najmú ak je alergiou astma alebo alergie nosných dutín.
Terfenadín má antihistamínovú aktivitu a umožňuje terapiu a zníženie úrovne symptómov celého radu stavov a obtiaží príbuzných alergiám, cukrovke a ďalším stavom. Tento liek však popri ponuke očakávanej účinnosti spôsobuje nepriaznivé účinky. Výsledkom použitia metabolických derivátov terfenadínu alebo ich v podstate čistých optických izomérov je jasnejšia definícia vzťahu dávky a účinnosti, zníženie nepriaznivých účinkov a tým zlepšený terapeutický index. Preto treba využívať metabolické deriváty terfenadínu alebo ich opticky čisté izoméry viac, ako samotný terfenadín.
Výraz nepriaznivé účinky obsahuje, ale nie je na uvedené obmedzený: srdcovú arytmiu, utlmenie, gastrintestinálne ťažkosti, sucho v ústach , zápchu alebo hnačku. Výraz srdcová arytmia obsahuje, ale sa na uvedené neobmedzuje: ventriculárnu arytmiu, torsades des points a ventriculárnu fibriláciu.
Výraz v podstate neobsahuje S stereoizomér ako sa tu používa, znamená metabolický derivát terfenadínu v kompozícii, ktorá obsahuje najmenej 90 % hmotnostných R izoméru metabolického derivátu terfenadínu a 10 % hmotnostných, alebo menej S derivátu. Vo výhodnom uskutočnení výraz v podstate neobsahuje S stereoizomér znamená, že metabolický derivát terfenadínu v kompozícii obsahuje najmenej 99 % hmotnostných R izoméru metabolického derivátu terfenadínu a 1 % hmotnostné, alebo menej S izoméru. V ďalšom výhodnom uskutočnení sa použil výraz v podstate neobsahuje S stereoizomér a znamená, že metabolický derivát terfenadínu v kompozícii obsahuje viac ako 99 % hmotnostných R izoméru metabolického derivátu terfenadínu a menej ako 1 % hmotnostné S derivátu. Výrazy v podstate opticky čisté R izoméry metabolických derivátov terfenadínu a opticky čisté R izoméry metabolických derivátov terfenadínu tiež vyhovujú hore opísaným definíciám.
Výraz v podstate neobsahuje R stereoizomér ako je tu používaný znamená, že kompozícia obsahuje najmenej 90 % hmotnostných S izoméru metabolických derivátov terfenadínu a 10 % hmotnostných, alebo menej R derivátov. Vo výhodnom uskutočnení výraz v podstate neobsahuje R izomér znamená, že kompozícia obsahuje najmenej 99 % hmotnostných S izoméru metabolických derivátov terfenadínu a 1 % alebo menej R izoméru. V ďalšom výhodnom uskutočnení výraz v podstate neobsahuje R stereoizomér znamená, že kompozícia obsahuje viac ako 99 % hmotnostných S izoméru metabolických derivátov terfenadínu a menej ako 1 % hmotnostné R derivátov. Tieto percentuálne údaje sú vzťahované na celkové množstvo metabolických derivátov terfenadínu v kompozícii. Výraz v podstate opticky čisté S izoméry metabolických derivátov terfenadínu a opticky čisté S izoméry metabolických derivátov terfenadínu zapadajú do hore uvedených definícií.
Fráza terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu, ktoré dovoľujú dosiahnúť terapeutický účinok pri antihistamínovej liečbe, vrátane liečby alebo zvládnutia alergických ťažkostí, astmy, retinopatie alebo chorôb kapilárnych ciev, spojených s diabetes mellitus, kinetózy, závratov, alebo kašľa, nádchy, prechladeniu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, horúčky a celkovej malátnosti s nimi spojených. Príklady alergických ťažkostí zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na alergie nosných dutín, solárne urticárie a symptomatický dermografizmus. Symptómy spojené s týmito alergickými ťažkosťami a kašeľ, nádcha, prechladnutiu a chrípke podobné symptómy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na kýchanie, nádchu, slzenie a podráždenia kože. Výraz astma je definovaný ako choroba, charakterizovaná zvýšenou odozvou priedušnice a priedušiek na rôzne podnety, čoho výsledkom sú symptómy, ktoré zahŕňajú sipenie, kašeľ a dýchavičnosť. Výraz závraty sa tu užíva vo význame krútenia hlavy, spojeného s, ale nie obmedzeného na pohyb, výšku a zmenu polyhy tela. Výraz diabetická retinopatia alebo retinopatia spojená s diabetes mellitus sú ťažkosti spôsobené zvýšenou priestupnosťou kapilár oka, čo vedie ku krvácaniu a édemu oka a môže viesť k oslepnutiu. Výraz ochorenie kapilárnych ciev spojené s diabetes mellitus obsahuje, ale nie je obmedzený na diabetickú retinopatiu a periférne cievne choroby.
Oddelenie opticky čistých izomérov metabolických derivátov terfenadínu je možné opätovným rozpustením racemickej zmesi enantiomérov metabolických derivátov terfenadínu za použitia konvenčných prostriedkov, ako sú opticky aktívne kyseliny. Ďalej sa opticky čisté izoméry metabolických derivátov terfenadínu môžu pripraviť z racemickej zmesi enzymatickým bioakatalytickým rozlíšením. Pozri, na príklad patent U.S. čísla 5,057.427 a 5,077.217, ktorých zverejnenie je tu zahrnuté odkazom.
Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky metabolických derivátov terfandínu, alebo ich opticky čistého izoméru, pri akútnom alebo chronickom zvládnutí choroby sa bude meniť s vážnosťou stavu, ktorý sa má liečiť a spôsobom podávania. Dávka a pravdepodobne aj frekvencia dávok sa bude meniť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odozvy jednotlivého pacienta. Všeobecne bude celkový denný rozsah dávky pre opísané stavy od asi 0,01 mg do asi 500 mg, podávané naraz, alebo rozdelenédo dávok orálne, topikálne, transdermálne, alebo lokálne formou aerosólu. Výhodný rozsah orálnej dennej dávky by na príklad bol medzi asi 20 mg a asi 200 mg. Ďalej sa odporúča, aby deti a pacienti vyše 65 rokov a pacienti s narušenou funkciou obličiek alebo pečene obdržali spočiatku nízke dávky a aby bola jednotlivo sledovaná ich odozva (odozvy) alebo hladina (hladiny) v krvi. Môže byť nevyhnutné použiť dávkovanie mimo tieto hranice v niektorých prípadoch, ako je zrejmé odborníkom v tejto oblasti. Ďalej treba uviesť, že klinický alebo ošetrujúci lekár bude vedieť ako a kedy prerušiť, upraviť, alebo ukončiť terapiu v spojitosti s indiviuálnou odozvou u pacienta.
Rôzne výrazy množstvo dostatočné na zmiernenie uvedených alergických ťažkostí, ale nedostatočné na spôsobenie uvedených nepriaznivých prejavov, množstvo dostatočné na zmiernenie uvedenej astmy, ale nedostatočné spôsobiť uvedené nepriaznivé účinky, množtvo dostatočné na zmiernenie uvedenej kinetózy, ale nedostatočné na spôsobenie uvedených nepriaznivých účinkov a množstvo dostatočné na zmiernenie retinopatie alebo ďalších ochorení kapilárnych ciev, spojených s diabetes mellitus, ale nedostatočné na spôsobenie uvedených nepriaznivých účinkov sú zahrnuté hore opísanými veľkosťami dávok a rozvrhom ich podávania. Ďalej výrazy farmaceutická kompozícia na použitie pri liečbe kašľa, nádchy, prechladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, horúčky a celkovej malátnosti človeka, spojených s nimi, uvedená kompozícia obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného metabolického derivátu terfenadínu, alebo jeho oticky čistého izoméru, s (ii) terapeuticky účinným množstvom najmenej jedného nesteroidného protizápalového prostriedku alebo nenarkotického analgetika, a farmaceutická kompozícia na použitie prie liečbe kašľa, nádchy, prechladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, horúčky a celkovej malátnosti človeka, spojených s nimi, uvedená kompozícia obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo nejmenej jedného metabolického derivátu terfenadínu, alebo jeho opticky čistého izoméru s (ii) terapeuticky účinným množstvom decongestanta ako aj výraz terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného a-aryl-4-substituovaného derivátu piperidinalkanolu sú tiež obsiahnuté hore opísanými veľkosťami dávok a rozvrhom ich podávania.
Môže sa použiť každý vhodný spôsob podávania, aby pacient dostal účinnú dávku kompozície podľa vynálezu. Napríklad sa môžu využiť orálna, rektálna, parenterálna, transdermálna, subkutánna, intramuskulárna a podobné formy podávania. Liekové formy podávania zahŕňajú tablety, pastilky, disperzie, suspenzie, roztoky, tobolky, náplaste a podobne.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu zahŕňajú metabolický derivát terfenadínu, alebo jeho opticky čistý izomér ako aktívnu zložku, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a prípadne ďalšie terapeutické prísady.
Výraz farmaceutický prijateľné soli obsahuje v svojom rámci soli, pripravené z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín alebo zásad vrátane anorganických kyselín alebo zásad, alebo organických kyselín alebo zásad. Príkladmi takých anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, brómovodíková, jódovodíková, sírová a fosforečná. Príslušné organické kyseliny sa môžu vybrať na príklad z tried organických kyselín alifatických, aromatických, karboxylových a sulfónových, ktorých príkladdom môžu byť kyselina mravčia, octová, propiónová, škoricová, glykolová, glukorónová, maleinová, furónová, glutámová, benzoová, antranilová, salicylová, fenyloctová, mandľová, embónová, metánsulfónová, etánsulfonová, pantoténová, benzénsulfonová, stearová, sulfanilová a galakturónová. Príklady anorganických zásad zahŕňajú kovové soli pripravené z hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku. Príslušné organické bázy sa môžu vybrať na príklad zo zlúčenín: N,N -dibenzyletyléndiamín, chlóroprokain, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, N-metylglukamín, lyzín a prokain.
Kompozície podľa tohoto vynálezu zahŕňajú kompozície ako sú suspenzie, roztoky a tinktúry; aerosóly; alebo nosiče ako sú škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, plnivá, granu'lačné prostriedky, lubrikanty, spojivá, dispergačné činidlá a podobne, v prípade tuhých orálnych preparátov ( ako sú prášky, tobolky a tablety) sa uprednostňujú tuhé orálne liekové formy pred tekutými orálnymi liekovými formami. Najviac uprednostnené tuhé orálne liekové formy sú tablety.
Pre jednoduchosť a ľahkosť podávania sú najvýhodnejšou formou na orálne aplikácie tablety a tobolky, obsahujúce jednotkové dávky a v ktorých sa využívajú farmaceutické nosiče. Ak je vyžadované, tak sa tablety môžu opatriť povlakom štandardnou technikou s pomocou vody alebo bez použitia vody.
Na doplnenie bežných dávkových foriem, uvedených hore, môžu byť zlúčeniny podľa tohoto vynálezu tiež podávané prostredníctvom riadeného uvoľňovania a/alebo dávkovacieho za16 riadenia, ako je opísané v patentoch U.S. čísla 3,845.770, 3,916.899, 3,536.809, 3,598.123 a 4,008.719.
Vhodné farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu na orálne užívanie môžu byť predložené ako diskrétne jednotky ako sú tobolky, oblátky s práškom, alebo tablety, alebo aerosólové spreje, ktoré vždy obsahujú vopred určené množstvo aktívnej látky ako prášku alebo granúl, alebo ako roztoku, alebo suspenzie v tekutine obsahujúcej vodu, v nevodnej tekutine, v emulzii typu olej vo vode, alebo voda v oleji. Tieto kompozície sa môžu pripraviť niektorým farmaceutickým spôsobom, ale všetky spôsoby zahŕňajú stupeň uvádzania aktívnej látky do styku s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo viacerými látkami. Všeobecne sa kompozícia pripraví spoločným a dôkladným zmiešaním aktívnej látky s tekutými nosičmi alebo jemnými tuhými nosičmi, alebo s oboma, a potom, ak je potrebné, tak tvarovaním produktu do žiadanej formy použitia.
Na príklad tableta sa môže pripraviť lisovaním alebo odlievaním, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými látkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť lisovaním účinnej látky vo forme voľne tekutého prášku alebo granúl vo vhodnom zariadení, prípadne zmiešané so spojivom, lubrikačnou látkou, inertným plnivom, povrchovo aktívnou alebo dispergačnou látkou. Odlievané tablety sa môžu pripraviť odlievaním zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným riedidlom vo vhodnom zariadení. Vyžaduje sa, aby každá tableta obsahovala od asi 10 mg do asi 150 mg aktívnej látky, a tiež aby každá oblátka alebo tobolka obsahovala od asi 10 mg do asi 150 mg aktívnej látky, to znamená metabolického derivátu terfenadínu. S najvyšším uprednostnením tableta, oblátka alebo tobolka obsahuje jednu z troch dávok 30 mg, 60 mg alebo 90 mg aktívnej látky.
Vynález je ďalej určený odkazom na následujúce príklady, podrobne opisujúce prípravu zlúčeniny a kompozície podľa tohoto vynálezu, ako aj ich využitie. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že v rozsahu tohoto vynálezu môže v praxi nastať veľa ďalších modifikácií, aj materiálových aj spôso17 bových.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A.Príprava metyl R-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-lpiperidinyl)butyl]-a,a- dimetylbenzénacetátu.
extrahovala octanom sa premyl nasýteným
4-(α-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidín (4,3 g) sa zmiešal s mety1-p-(4-chlóro-l-oxobutyl) -a,a- dimetylbenzénacetátom (4,5 g), hydrogénuhličitanom draselným (2,9 g), jodidom draselným ( cca 50 mg) a metylizobutylketónom (50 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 48 hodín.
Pridal sa ďalší podiel 4-(α-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidínu (1,1 g) a pokračovalo sa v zahrievaní ďalších 48 hodín. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridala voda a pH roztoku sa nastavilo na cca 12 prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa etylnatým. Roztok v octane etylnatom roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľným roztokom a sušil sa síranom sodným. Octan etylnatý sa odstránil v rotačnej odparke a zvyšok sa spracoval s 25 %-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne. Výsledný precipitát sa odfiltroval a sušil na vzduchu, čím vznikol metyl 4-[l-oxo-4-(4-hydroxydifenylmetyl-1- piperidinyl)-butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát. Tento medziprodukt vo forme precipitátu (2,4 g) sa zmiešal s tetrahydrofuránom (10 ml) a (+)-p-chlór- diizopinokamfenyl- boránom (4,5 g) a miešal sa počas 48 hodín. K reakčnému roztoku sa pridal metanol (10 ml) a hydrogénuhličitan sodný (1,5 g) a zmes sa 12 hodín miešala. Zmes sa zriedila octanom etylnatým (200 ml), premyla s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, čím sa získal metyl R-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát.
B. Kyselina R-(+)-4 -[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-lpiperidinyl)butyl]-a,a- dimetylbenzénoctová, [karboxylát R-(+)-terfenadínu].
Metyl R-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l- piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát (1,2 g) sa zmiešal s hydroxidom draselným (0,4 g) a etanolom (5 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 7 hodín. Etanol sa odstránil na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil vo vode (2 ml). Vodný roztok sa okyslil ľadovou kyselinou octovou na získanie tuhého podielu, ktorý sa rekryštalizoval z prostredia 1:1 metanol/octan etylnatý, čím sa získala R-(+)-4 -[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a, a- dimetylbenzénoctová kyselina, [R-(+)-terfenadín karboxylát], s teplotou topenia 213 až 215 C.
C. Príprava metyl S-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-lpiperidinyl)butyl]-a,a- dimetylbenzénacetátu.
4-(α-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidín (4,3 g) sa zmiešal s metyl-p-(4-chlóro-l-oxobutyl) -a,a- dimetylbenzénacetátom (4,5 g), hydrogénuhličitanom draselným (2,9 g), jodidom draselným ( cca 50 mg) a metylizobutylketónom (50 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 48 hodín.
Pridal sa ďalší podiel 4-(a- hydroxy-a- fenylbenzyl)piperidínu (1,1 g) a pokračovalo sa v zahrievaní ďalších 48 hodín. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridala voda a pH roztoku sa nastavilo na cca 12 prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahovala octanom etylnatým. Roztok v octane etylnatom sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, soľným roztokom a sušil sa síranom sodným. Octan etylnatý sa odstránil v rotačnej odparke a zvyšok sa spracoval s 25 %-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne. Výsledný precipitát sa odfiltroval a sušil na vzduchu, čím poskytol metyl 4-[l-oxo-4-(4-hydroxydjfenylmetyl-1- piperidinyl)- butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát. Tento medziprodukt vo forme precipitátu (2,4 g) sa spo19 jil s tetrahydrofuránom (10 ml) a (-)-P-chlór- diizopinokamfenyl- boránom (4,5 g) a miešal sa počas 48 hodín. K reakčnému roztoku sa pridal metanol (10 ml) a hydrogénuhličitan sodný (1,5 g) a zmes sa 12 hodín miešala. Zmes sa zriedila octanom etylnatým (200 ml), premyla s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, čím sa získal metyl S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-lpiperidinyl)butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát. Ak by sa horeuvedený medziproduktový precipitát nechal reagovať s racemickým β-chlórdiizopinokamfenylboránom, potom by vznikala racemická zmes 4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-1- piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénacetátu.
D. S-(-)-4 -[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l- piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénoctová kyselina, [karboxylát S-(-)-terfenadínu].
Metyl S-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l- piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénacetát (1,2 g) sa zmiešal s hydroxidom draselným (0,4 g) a etanolom (5 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 7 hodín. Etanol sa odstránil na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustil vo vode (2 ml). Vodný roztok sa okyslil ľadovou kyselinou octovou na získanie tuhého podielu, ktorý sa rekryštalizoval z prostredia 1:1 metanol/octan etylnatý, čím sa získala kyselina S-(-)-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl) butyl]-a,a- dimetylbenzénoctová, [S-(-)-terfenadín karboxylát] , s teplotou topenia 215 až 218 “C.
Príklad 2
Aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa určili k histamínovému H^-receptoru použitím [JH] pyrilamínovej väzbovej skúšky, opísanej v Vhang et al., J.Neurochem. 32 1653-1663(1979). V stručnosti, membrány malého mozgu hovädzieho statku sa inkubovali s [^H] pyrilamínom a s rôznymi koncentráciami skúšanej zlúčeniny. Reakcia prebehla v 50 mM pufri fosforečnanu sodného ( pH 7,5) pri 25 °C počas 30 minút. Reakcia sa ukončila rýchlym vákuovým odfiltrovaním sklenenými filtrami. Zachytená rádioaktivita na filtroch sa stanovila a porovnala s kontrolnými hodnotami na uistenie, že nastala interakcia skúšanej látky s H^-receptorom. Dosiahnuté výsledky :
Zlúčenina Percento ΙΟ-9 M ΙΟ7 M 105 M | inhibície | (pri rôznych | koncentráciách) |
R,S-terfenadín | 11,0 | 28,7 | 86,9 |
R-(+)-terfenadín | 11,4 | 19,4 | 90,3 |
R-(+)-terfenadín | 12,4 | 45,2 | 87,3 |
karboxylát | |||
S-(-)-terfenadín | 3,2 | 24,4 | 92,8 |
S- (-)-terfenadín | 8,1 | 54,1 | 88,7 |
karboxylát
Príklad 3
Známym spôsobom sa získali jednotlivé ventriculárne myocéty z izolovaných sŕdc mačiek. Tyčinkovité jednotlivé bunky sa uchovávali v pufri HEPES a naniesli sa pomocou nasávacích pipiet. Na záznam zvyškových prúdov sa použil prístroj Patch-Clamp L/M-PEC 7 Amplifier a snímacie elektródy boli naplnené roztokom draselnej soli kyseliny asparágovej. Pulzy na svorkách napätia a akvizícia dát sa riadila Sperry PC/AT počítačom s využitím softvéru P-Clamp. Pri každej koncentrácii skúšanej látky sa študovali vždy 4 bunky. Skúšali sa nasledujúce liečiva: racemický terfenadín, racemický karboxylát terfenadínu a chinín (ako referenčná zlúčenina).
Výsledky :
Kone.(μΜ) | Oneskorenie prúdu draslíka (%) | |
Terfenadín | 0,01 | 12 ± 9,3 |
0,10 | 39,5 ± 9,8 | |
1,00 | 92,6 (92,5;92,8) | |
Karboxylát | 0,01 | 0 ± 0 |
terfenadínu | 0,10 | 0 ± 0 |
1,00 | 0 ± 0 |
Uvedené výsledky ukázali, že karboxylát terfenadínu prekvapivo nie je príčinou srdcovej arytmie, pri úrovniach dávok, pri ktorých je určité riziko takého vedľajšieho účinku, spôsobovaného samotným terfenadínu.
Príklad 4
Orálna formulácia - tobolky:
Zložky formulácie | Množstvo | na jednu | tobolku v i |
Aktívna látka | A | B | C |
karboxylát (S)- terfenadínu | 30,0 | 60,0 | 90,0 |
Škrob 1500 | 69,0 | 39,0 | 9,0 |
Stearan horečnatý BP | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Celková hmotnosť | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Aktívna látka, ktorou môže namiesto už uvedenej byť karboxylát (R)-terfenadínu, alebo racemický karboxylát terfenadínu se preoseje a zmieša s ďalšími zložkami. Zmes sa plní do dvojdielnych tvrdých želatínových toboliek, vhodnej veľkosti a za použitia vhodného zariadenia. Iné dávky sa môžu pripraviť zmenou hmotnosti zmesi k plneniu a ak treba, tak vhodnou zmenou veľkosti tobolky.
Príklad 5
Orálna formulácia - tablety:
Zložky formulácie | Množstvo | látky v | tablete v mg |
A | B | C | |
Aktívna látka, karboxylát (R) terfenadínu | 30,0 | 60,0 | 90,0 |
Laktóza BP | 123,5 | 93,5 | 63,5 |
Škrob BP | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
Stearan horečnatý | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
Lisovacia hmotnosť | 200,0 | 200, | 0 200,0 |
Aktívna látka, ktorou už namiesto uvedenej môže byť karboxylát (S) terfenadínu alebo racemický karboxylát terfenadínu, sa preoseje vhodným sitom a zmieša s laktózou až je zmes rovnorodá. Pridá sa vhodný objem vody a prášok sa granuluje. Po sušení sa granule triedia sitom a zmiešajú sa so stearanom horečnatým. Výsledné granule sa potom lisujú na tablety vhodných tvarov. Tablety s iným obsahom aktívnej látky sa môžu pripraviť zmenou pomeru aktívnej látky k pomocnej látke (pomocným látkam), alebo lisovacej hmotnosti.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny vzorca I:v ktorom Z je COOH, COOCH3 alebo CH2OH, alebo jej farmaceutický prijateľné soli k príprave liečiva na použitie pri antihistamínovej liečbe, ktorá nevyvoláva významné srdcové arytmie a ktorá obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny so vzorcom I človekovi - pacientovi bez poškodenia jeho hepatálnych funkcií.
- 2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom antihistaminová liečba je spôsob liečby človeka, trpiaceho alebo náchylného na: alergické choroby, pohybové obtiaže, závraty, retinopatiu alebo na iné choroby malých ciev, spojené cukrovkou, kašel, prechladnutie, nádche alebo chrípke podobné symptómy, nevoľnosť, bolesť, horúčku alebo s nimi spojenú všeobecnú malátnosť.
- 3. Použitie podľa nároku 2, pri ktorom alergická porucha je astma alebo alergia nosnej dutiny.
- 4. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov, pri ktorom antihistaminová liečba zahŕňa podávanie zlúčeniny so vzorcom I v množstve 1 až 500 mg za deň, prednostne, v množstve 20 až 200 mg za deň.
- 5. Použitie podľa nároku 2, v ktorom liečba je spôsob liečby astmy alebo retinopatie, alebo choroby malých ciev, spojenej s cukrovkou a pri uvedenej liečbe sa podáva zlúčenina so vzorcom I v množstve 0,01 až 500 mg za deň, prednostne v množstve 0,01 až 200 mg za deň.
- 6. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom kompozícia ďalej obsahuje farmaceutický prípustný nosič alebo prísadu.
- 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom kompozícia ďalej obsahuje terapeuticky účinné množstvo nesteroidnej protizápalovej látky alebo nenávykového analgetika.
- 8. Použitie podľa nároku 7, pri ktorom kompozícia obsahuje od 20 do 200 mg zlúčeniny vzorca I a od 25 do 600 mg protizápalovej látky alebo analgetika.
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom kompozícia ďalej obsahuje terapeuticky účinné množstvo decongestantu.
- 10. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom kompozícia obsahuje od 20 mg do 200 mg zlúčeniny vzorca la od 5 do 150 mg decongestantu.
- 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom zlúčenina so vzorcom I je vo forme jednotlivého optického izoméru a kompozícia v podstate neobsahuje jej iný optický izomér.
- 12. Použitie podľa nároku 11, v ktorom sa zlúčenina so vzorcom I vyberie zo skupiny, pozostávajúcej z metyl R-(+)4- [l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl)butyl]a ,α-dimetylbenzénacetátu, R-(+)-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydi25 fenylmetyl-l-piperidinyl)-butyl]-α,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a z R-(+)-l-[p-(2-hydroxy-metylprop-2-yl)fenyl]-4[4-(a-hydroxy-α-fenylbenzyl)piperidin-1-y1]butanolu a z ich farmaceutický prípustných solí a kompozícia v podstate neobsahuje S stereoizomér vybraných zlúčenín.
- 13. Použitie podlá nároku 11, pri ktorom sa zlúčenina so vzorcom I vyberie zo skupiny, pozostávajúcej z metyl S-(-)-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl) butyl]-a,a-dimetylbenzénacetátu, S-(-)-4-[l-hydroxy-4-(4hydroxydifenylmety1-1-piperidinyl)-butyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny a z S-(-)-1-[p-(2-hydroxymetylprop-2-yl)fenyl] -4-a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidin-l-yl]butanolu a z ich farmaceutický prípustných solí a kompozícia v podstate neobsahuje R stereoizomér vybraných zlúčenín.
- 14. Použitie podľa nároku 12, pri ktorom zlúčenina so vzorcom I obsahuje 90 % (hmotnostne) alebo viac R - stereoizoméru.
- 15. Použitie podľa nároku 13, pri ktorom zlúčenina so vzorcom I obsahuje 90 % (hmotnostne) alebo viac S - stereoizoméru.
- 16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom Z je COOH a zlúčenina vzorca I je karboxylát terfenadínu.
- 17. Farmaceutická kompozícia v liekovej forme tuhého orálneho prípravku, obsahujúca 60 mg zlúčeniny vzorca I:v ktorom Z je COOH, COOCH3 alebo CH2OH, alebo jej farmaceutický prípustnej soli, a farmaceutický prípustný nosič alebo prísadu, na použitie pri antihistaminovej liečbe, ktorá nevyvoláva významnú srdcovú arytmiu.
- 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje terape. uticky účinné množstvo nesteroidnej protizápalovej látky ·* alebo nenávykového analgetika.J *
- 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 25 mg až do 600 mg protizápalovej látky alebo analgetika.
- 20. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo dekongestanta.
- 22. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 21, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I je vo forme jedného optického izoméru a kompozícia v podstate neobsahuje jej iný optický izomér.
- 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I sa vyberie zo skupiny, pozostávajúcej z metyl , R- (+) -4- [l-hydroxy-4- (4-hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl) t butyl]-a,a-dimetylbenzénacetátu, R-(+)-4-[l-hydroxy-4-(4hydroxydifenylmetyl-l-piperidinyl)-butyl]-a,a-dimetylbenzénoctovej kyseliny a z R-(+)-1-[p-(2-hydroxymetylprop-2-yl) fenyl]-4-[4-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)piperidin-l-yl]butanolu a z ich farmaceutický prípustných solí, a kompozícia v podstate neobsahuje S stereoizomér vybraných zlúčenín.
- 24. Farmaceutická kompozícia, podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že sa zlúčenina vzorca I vyberie zo skupiny, pozostávajúcej z metyl S-(-)-4-[1-hy27 droxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-1-piperidinyl)butyl]-a,adimetylbenzénacetátu, S-(-)-4-[l-hydroxy-4-(4-hydroxydifenylmetyl-1-piperidinyl)-butyl]-a,α-dimetylbenzénoctovej kyseliny a z S-(-)-1-[p-(2-hydroxymetylprop-2-yl)fenyl]-4-(ahydroxy-a-fenylbenzyl)piperidin-l-yl]butanolu a z ich farmaceutický prípustných solí, a kompozícia v podstate neobsahuje R stereoizomér vybraných zlúčenín.
- 25. Farmaceutická kompozícia, podľa nároku 23, f vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I ob• sahuje 90 % (hmotnostne) alebo viac R - stereoizoméru.
- 26. Farmaceutická kompozícia, podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I obsahuje 90 % (hmotnostne) alebo viac S - stereoizoméru.
- 27. Farmaceutická kompozícia, podľa ktoréhokoľvek z z nárokov 17 až 26, vyznačujúca sa tým, že Z je COOH a zlúčenina vzorca I je karboxylát terfenadínu.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92415692A | 1992-08-03 | 1992-08-03 | |
US92418292A | 1992-08-03 | 1992-08-03 | |
PCT/US1993/007260 WO1994003170A1 (en) | 1992-08-03 | 1993-08-03 | Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK12495A3 true SK12495A3 (en) | 1997-01-08 |
Family
ID=27129882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK124-95A SK12495A3 (en) | 1992-08-03 | 1993-08-03 | Drug manufacturing process for use at antihistaminic treatment |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5375693A (sk) |
EP (4) | EP0815860B1 (sk) |
JP (6) | JP3041954B2 (sk) |
KR (1) | KR950702420A (sk) |
AT (3) | ATE322899T1 (sk) |
AU (3) | AU675240B2 (sk) |
BR (1) | BR9306841A (sk) |
CA (1) | CA2141572C (sk) |
CZ (1) | CZ27495A3 (sk) |
DE (5) | DE9320925U1 (sk) |
DK (3) | DK0701443T4 (sk) |
ES (3) | ES2257757T3 (sk) |
FI (1) | FI950467A (sk) |
GB (1) | GB2284351B (sk) |
GR (3) | GR960300024T1 (sk) |
HK (1) | HK1045806B (sk) |
HU (1) | HU226242B1 (sk) |
NO (1) | NO310644B1 (sk) |
PL (1) | PL174373B1 (sk) |
PT (2) | PT1214937E (sk) |
RO (1) | RO116043B1 (sk) |
RU (1) | RU2167657C2 (sk) |
SK (1) | SK12495A3 (sk) |
WO (1) | WO1994003170A1 (sk) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69320952T2 (de) * | 1992-05-11 | 1999-05-27 | Merrell Pharma Inc | Verwendung von terfenadin-derivaten als antihistaminika in leberkranken patienten |
HU226242B1 (en) * | 1992-08-03 | 2008-07-28 | Sepracor Inc | Use of terfenadin carboxylic acid, their salt and optically pure isomers for the preparation of pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions against allergic disorders |
US20020007068A1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-17 | D'ambra Thomas E. | Piperidine derivatives and process for their production |
DE69433346T2 (de) * | 1993-06-24 | 2004-09-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind |
WO1995010278A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate |
US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
CA2189007C (en) | 1994-05-18 | 2004-03-02 | Daniel R. Henton | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof |
US5455049A (en) * | 1995-01-04 | 1995-10-03 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Terfenadine oral powder |
ATE226819T1 (de) * | 1995-02-28 | 2002-11-15 | Aventis Pharma Inc | Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate |
GB9513972D0 (en) * | 1995-07-08 | 1995-09-06 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical compositions |
US5906747A (en) * | 1995-11-13 | 1999-05-25 | Biosepra Inc. | Separation of molecules from dilute solutions using composite chromatography media having high dynamic sorptive capacity at high flow rates |
US6355656B1 (en) | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
US5733756A (en) * | 1996-01-05 | 1998-03-31 | Celgene Corporation | Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters |
US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
US5908850A (en) * | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US6201124B1 (en) | 1995-12-21 | 2001-03-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US6153754A (en) | 1995-12-21 | 2000-11-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
ES2124167B1 (es) * | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
US5925761A (en) * | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Sepracor Inc. | Synthesis of terfenadine and derivatives |
US6962997B1 (en) * | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
TR200000517T2 (tr) * | 1997-08-26 | 2000-08-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Piperidinoalkanol-Konjesyon azaltıcıdan oluşan kombinasyona yönelik farmasötik kompozisyon. |
US6194431B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
DE19913862C2 (de) * | 1999-03-26 | 2003-04-10 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur biokatalysierten Umsetzung schlecht wasserlöslicher Substanzen |
DE10007203A1 (de) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Asta Medica Ag | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
PL366576A1 (en) * | 2001-04-09 | 2005-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
WO2003020274A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Treatment of atopic dermatitis |
EP1474392A1 (en) * | 2002-06-10 | 2004-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride |
US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
JP4515121B2 (ja) | 2004-03-15 | 2010-07-28 | 東芝テック株式会社 | ワイヤドットプリンタヘッド及びワイヤドットプリンタ |
JP4473021B2 (ja) | 2004-03-22 | 2010-06-02 | 東芝テック株式会社 | 窒化層形成方法、磁気回路形成部材、アーマチュア、ワイヤドットプリンタヘッド及びワイヤドットプリンタ |
US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
KR20070007196A (ko) * | 2004-04-26 | 2007-01-12 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법 |
US7498345B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of piperidine derivatives |
US7498443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-03-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Process for production of carebastine |
EP1685106A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof |
BRPI0517166A (pt) * | 2004-12-09 | 2008-09-30 | Celgene Corp | uso de d-treo-metilfenidato ou um sal do mesmo |
KR20080065704A (ko) | 2005-11-09 | 2008-07-14 | 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 | 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들 |
ES2534589T3 (es) * | 2007-04-13 | 2015-04-24 | Southern Research Institute | Clomipramina como agente antiangiogénico |
US20090076080A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fexofenadine |
US20150238473A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-27 | University Of Rochester | Methods and compositions for treating infection |
NZ735777A (en) * | 2015-03-26 | 2023-03-31 | Jacqueline M Iversen | Methods and compositions to inhibit symptoms associated with veisalgia |
DE102017130361A1 (de) | 2017-12-18 | 2019-07-04 | Lsp Innovative Automotive Systems Gmbh | Statorzahn und Stator mit guter elektrischer Isolierung und gleichzeitig sehr hoher Wärmeleitfähigkeit zur Leistungssteigerung von Elektromotoren |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US880801A (en) † | 1908-03-03 | Harold Larsen | Vibrator. | |
US922890A (en) † | 1907-03-26 | 1909-05-25 | Peder Joergen Hansen | Stream-motor. |
US4254129A (en) † | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
US4552899A (en) † | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US4829064A (en) † | 1987-06-08 | 1989-05-09 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
US4996061A (en) † | 1987-10-07 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination |
HU226561B1 (en) * | 1992-04-10 | 2009-04-28 | Merrell Dow Pharma | Process for preparation 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and the novel intermediates thereof |
DE69320952T2 (de) | 1992-05-11 | 1999-05-27 | Merrell Pharma Inc | Verwendung von terfenadin-derivaten als antihistaminika in leberkranken patienten |
HU226242B1 (en) * | 1992-08-03 | 2008-07-28 | Sepracor Inc | Use of terfenadin carboxylic acid, their salt and optically pure isomers for the preparation of pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions against allergic disorders |
DE69433346T2 (de) * | 1993-06-24 | 2004-09-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Herstellung von Verbindungen, die in der Produktion von Piperidin-Derivaten nützlich sind |
AU699559B2 (en) * | 1993-06-25 | 1998-12-10 | Aventisub Ii Inc. | Novel intermediates for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
CA2128821A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Dilip J. Gole | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof |
CA2128820A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
WO1995010278A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate |
-
1993
- 1993-08-03 HU HU9500313A patent/HU226242B1/hu unknown
- 1993-08-03 DE DE9320925U patent/DE9320925U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 GB GB9502183A patent/GB2284351B/en not_active Revoked
- 1993-08-03 WO PCT/US1993/007260 patent/WO1994003170A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-03 AT AT97104837T patent/ATE322899T1/de active
- 1993-08-03 AT AT02006356T patent/ATE363283T1/de active
- 1993-08-03 ES ES97104837T patent/ES2257757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 DK DK93918584T patent/DK0701443T4/da active
- 1993-08-03 EP EP97104837A patent/EP0815860B1/en not_active Revoked
- 1993-08-03 BR BR9306841A patent/BR9306841A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-03 AT AT93918584T patent/ATE162399T1/de active
- 1993-08-03 RO RO95-00160A patent/RO116043B1/ro unknown
- 1993-08-03 AU AU47986/93A patent/AU675240B2/en not_active Expired
- 1993-08-03 DK DK02006356T patent/DK1214937T3/da active
- 1993-08-03 ES ES02006356T patent/ES2284740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 KR KR1019950700382A patent/KR950702420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-08-03 DE DE0701443T patent/DE701443T1/de active Pending
- 1993-08-03 CA CA002141572A patent/CA2141572C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 ES ES93918584T patent/ES2086270T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 EP EP93918584A patent/EP0701443B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 EP EP06114048A patent/EP1688142A1/en not_active Withdrawn
- 1993-08-03 JP JP6505499A patent/JP3041954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 PL PL93307339A patent/PL174373B1/pl unknown
- 1993-08-03 RU RU95107881/14A patent/RU2167657C2/ru active
- 1993-08-03 DK DK97104837T patent/DK0815860T3/da active
- 1993-08-03 SK SK124-95A patent/SK12495A3/sk unknown
- 1993-08-03 DE DE69334008T patent/DE69334008T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 DE DE69334145T patent/DE69334145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 PT PT02006356T patent/PT1214937E/pt unknown
- 1993-08-03 PT PT97104837T patent/PT815860E/pt unknown
- 1993-08-03 DE DE69316660T patent/DE69316660T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 EP EP02006356A patent/EP1214937B1/en not_active Revoked
-
1994
- 1994-02-02 US US08/191,061 patent/US5375693A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-01 NO NO19950374A patent/NO310644B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-02 FI FI950467A patent/FI950467A/fi unknown
- 1995-02-03 CZ CZ95274A patent/CZ27495A3/cs unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960300024T patent/GR960300024T1/el unknown
- 1996-11-19 AU AU71822/96A patent/AU7182296A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400714T patent/GR3026530T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-25 AU AU18429/99A patent/AU1842999A/en not_active Abandoned
- 1999-10-13 JP JP11291230A patent/JP3037697B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 JP JP29122399A patent/JP3288661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 JP JP29122899A patent/JP3288662B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 JP JP11291216A patent/JP2000086512A/ja active Pending
- 1999-10-13 JP JP29122099A patent/JP3288660B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-14 GR GR20010400247T patent/GR3035417T3/el unknown
-
2002
- 2002-08-17 HK HK02106014.7A patent/HK1045806B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK12495A3 (en) | Drug manufacturing process for use at antihistaminic treatment | |
US6124320A (en) | Methods for treating allergic disorders using norastemizole | |
US6303632B1 (en) | Compositions for treating allergic and other disorders using norastemizole in combination with other active ingredients | |
AU782660B2 (en) | Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders | |
AU7252700A (en) | Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders |