PL174373B1

PL174373B1 - Środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny

Info

Publication number: PL174373B1
Application number: PL93307339A
Authority: PL
Inventors: James W. Young; Nancy M. Gray; Raymond L. Woosley; Yiwang Chen
Original assignee: Sepracor Inc; Univ Georgetown
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1998-07-31
Also published as: GR3035417T3; HK1045806A1; DE69334145T2; HUT71889A; EP1214937A3; GR3026530T3; CA2141572A1; DK1214937T3; EP0701443B2; EP0815860A2; ES2086270T3; JP2000086515A; DK0815860T3; RU2167657C2; ATE363283T1; HU226242B1; DE69334008D1; AU1842999A; ES2086270T1; JP3288661B2

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w z ó r lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik lub rozczynnik do stosowania w leczeniu alergicznego niezytu nosa, w którym unika sie wywolywania arytmii serca, znamienny tym, ze zawiera 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci stereoizomeru R-(+), praktycznie wolnego od stereoizomeru S-(-), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nosnika lub rozczynnika. 6. Srodek farmaceutyczny zawierajacy metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik lub roz- czynnik do stosowania w leczeniu alergicznego niezytu nosa, w którym unika sie wywolywania arytmii serca, znamienny tym, ze zawiera 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedsta- wionym na rysunku w postaci stereoizomeru S-(-), praktycznie wolnego od stereoizomeru R-(+), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nosnika lub rozczynnika. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny. Środek farmaceutyczny zawiera optycznie czyste pochodne 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctanów i 1-[p-(2-hydr(.Tsymetyl«prop-2-ylo)fenyk)]-4-[4-(a -hydroksy-α -fenylobenzylo)piperydyn-1-ylo]b utanolu i wykazują silne działanie przeciwhistaminowe, dzięki temu jest przydatnym w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, astmy i innych zaburzeń alergicznych, ale jest pozbawiony niekorzystnego działania związanego z podawaniem innych pochodnych aarylo-4-podstawionych piperydynoalkanoli, takich jak terfenadyna, obejmującego, ale nie wyłącznie, arytmię serca, senność, mdłości, zmęczenie, osłabienie i bóle głowy. Ponadto środek taki w połączeniu z niesterydowymi środkami znieczulającymi jest przydatny w leczeniu kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia i/lub grypy, niepokoju, bólu głowy, bólu, gorączki i ogólnie złego samopoczucia związanego z tymi stanami. Powyższe kombinacje mogą ewentualnie zawierać jeden lub więcej składników aktywnych obejmujących środek zmniejszający przekrwienie, środek łagodzący kaszel/przeciwkaszlowy lub wykrztuśny.

Dodatkowo taki środek farmaceutyczny zawierający optycznie czyste pochodne

4-[d-hydroksyró(4-hydroksydifenylometylo-1-pip>t:rydynylo)butylo]-a, α -dimetylobenzenooctanów i 1-[p>(2-hydroksymetyloprop-2-ylo)fenylo]-4-[4-(a-hydroksy-α-fenylobenzylo)piperydyn1-ylo]butanolu jest przydatny w leczeniu kinetozy, zawrotów głowy, retynopatii cukrzycowej, powikłań drobnych naczyń spowodowanych przez cukrzycę oraz innych stanów, które mogą być związane z aktywnością tych pochodnych jako antagonistów receptora H-1 histaminy, nie wykazując niepożądanego działania związanego z podawaniem innych pochodnych α-arylo-4-podstawionych piperydynoalkanoli, takich jak terfenadyna.

Aktywnymi związkami w środkach tego typu są metaboliczne pochodne terfenadyny. Pod względem chemicznym do pochodnych tych należy 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-<a, a-dimetylobenzenooctan, kwas 4-[1-hydroksy-4-(4hydroksydifenylomeiylo-1-pipeiydynylo)butylo] -α, α-dimetylobenzenooctowy i 1-[p-(2-hydroksymetyloprop-2-ylo)fenylo]-ł-[4-(α -hydroksy-α -fenylobenzylo)piperydyn-1-ykobutanol oraz izomery optyczne tych związków. Związki takie opisali Garteiz i inni, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982). Pod względem chemicznym do izomerów optycznych związków należą: R-(+)-4-[1-hydroksy-4-(4-hydrokSydifenylometylo-1-pipe]ydynylo)butylo]-α, rz-dimetyko benzooctan metylu, S-(-)[l-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-α, α-dimetyloltounz^nooctan metylu, kwas R-(+)-^[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-α, α-dimetylobenzenooctowy, kwas S-(-)-4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-α, α-dimetylobenzenooctowy, R-(+)-1-[p[(2-hydroksymetyloprop-2-γlo)fenylo]-4-[4-(α -hydroksy-α -fenylobenzylo)piperydyn-1-ylo)butanol i S-(-)-1-[p-(2-hy droksymetyloprop-2-ylo) fenyloj-444-α -fenylobenzylo)piperydyny-1-ylo]butanol.

Wiele związków organicznych występuje w postaciach optycznie czynnych, co oznacza, że wykazują one zdolność skręcania płaszczyzny światła płasko spolaryzowanego. W nazewnictwie związków optycznie czynnych stosuje się przedrostki D i L albo R i S w celu zaznaczenia absolutnej konfiguracji cząsteczki wokół centrum (centrów) chiralności. Przedrostki d oraz 1 albo (+) i (-) stosuje się w celu podania znaku skręcania światła płasko spolaryzowanego przez związek, przy czym (-) lub 1 oznacza, że związek jest lewoskrętny. Związek z przedrostkiem (+) lub d jest prawoskrętny. Pod względem budowy chemicznej związki te, zwane stereoizomerami, są identyczne, z tym że jeden stanowi obraz lustrzany drugiego. Konkretny stereoizomer może również być określony jako enancjomer, a mieszaninę takich izomerów często określa się jako mieszaninę enancjomeryczną lub racemiczną.

Czystość stereochemiczna może odgrywać istotną rolę w dziedzinie środków farmaceutycznych, gdyż 12 spośród 20 najczęściej przepisywanych leków wykazuje chiralność.

174 373

Dobry przykład stanowi forma L β-adrenergicznego środka blokującego, propranololu, która działa 100 razy silniej niż D-enancjomer. Czystość optyczna może mieć istotne znaczenie również z tego względu, że pewne izomery mogą być w rzeczywistości szkodliwe, a nie po prostu obojętne. Tak np. sugerowano, że D-enancjomer talidomidu jest bezpiecznym i skutecznym środkiem uspakajającym, gdy podawanyjest w celu zwalczania porannych wymiotów w czasie ciąży, podczas gdy uważa się, że odpowiedni L-enancjomer jest silnym teratogenem. Enancjomery kwasu 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]a ,α-dimetylobenzenooctowego opisali Zamani i inni, Chirality 3: 467-470 (1991). W publikacji tej stwierdzono, że (R)-enancjomer doustnie podawanej racemicznej terfenadyny jest wybiórczo utleniany w organizmie szczura z wytworzeniem metabolitu w postaci kwasu karboksylowego wzbogaconego w (R)-enancjomer. Enancjomery kwasu 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-pipeiydynylo)butylo]-a ,α-dimetylobenzenooctowego opisali również Chan i inni, J. Chromatog. 571: 291-297 (1991). W publikacji tej podano, że terfenadyna nie ulega stereoselektywnej izomeryzacji w organiźmie człowieka.

Terfenadyna jest antagonistą białka receptora H-1 histaminy. Białka receptora histaminy występują w tkankach w dwóch dobrze poznanych formach, jako receptory H-1 i H-2. Receptory H-1 uczestniczą w reakcji antagonizowanej przez zwykłe przeciwhistaminy. Receptory H-1 występują w jelicie krętym świnki morskiej, w skórze małpy rezus i w oskrzelowych mięśniach gładkich świnki morskiej. Terfenadyna antagonizuje działanie histaminy w wypreparowanym jelicie krętym świnki morskiej, osłabia wywołaną przez histaminę pokrzywkę na skórze małp rezus oraz chroni świnki morskie przed uśpieniem wywołanym histaminą.

Spośród reakcji z udziałem receptora H-2 wymienić można pobudzanie przez histaminę wydzielania kwasu żołądkowego u świnek morskich oraz działanie chronotropowe histaminy na wypreparowane przedsionki świnki morskiej. Terfenadyna nie wpływa na wywołane przez histaminę wydzielanie kwasu żołądkowego ani nie zmienia działania chronotropowego histaminy na przedsionki. W związku z tym terfenadyna nie wywiera wyraźnego wpływu na receptor H-2 histaminy; patrz Cheng i inni, Drug Development Research, 2:181-196 (1982).

Terfenadyna jest dobrze wchłaniana, ale w znacznym stopniu ulega metabolizmowi; patrz Okerholm i inni., Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2: 185-190 (1981). Zidentyfikowano dwa główne metabolity, przy czym zasugerowano, że jeden z metabolitów, kwas 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a ,α-dimetylobenzenooctowy może wykazywać działanie przeciwhistaminowe in vitro, z tym, że odpowiednie dane nie zostały opublikowane. Patrz Garteiz i inni., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982).

Na podstawie działania przeciwhistaminowego oceniono wpływ terfenadyny na leczenie alergicznego nieżytu nosa. Próby kliniczne wykazały, że terfenadyna jest nieznacznie mniej skuteczna niż chlorfeniramina, inny antagonista H-1. Patrz Connell, Pharmacotherapy, 5: 201-208 (1985).

Zasugerowano, że terfenadyna mogłaby być przydatna w leczeniu astmy. U świnek morskich wzrost oporu dróg oddechowych powodowany przez LTD4 (leukotrien D4) jest osłabiany przez terfenadynę. Patrz Agaki i inni, Oyo Yakuri, 35: 361-371 (1988).

Terfenadyna może być również przydatna w leczeniu kinetozy i zawrotów głowy. Stwierdzono, że pewne przeciwhistaminy są przydatne w zapobieganiu i leczeniu kinetozy. Patrz Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979). Potwierdzono również przydatność pewnych przeciwhistamin w leczeniu zaburzeń przedsionkowych takich jak choroba Meniere’a oraz w innych typach zawrotów głowy. Patrz Cohen i inni, Archives of Neurology, 27: 129-135 (1972).

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4, 254, 129 ujawniono dużą grupę związków, zwłaszcza pochodnych fenylo-4-podstawionego piperydynoalkanolu, mających zastosowanie jako środki antyhistaminowe, przeciw alergiczne i rozszerzające oskrzela. W opisie tym nie ujawniono ani nie zasugerowano konkretnie zalet stałych

174 373 kompozycji farmaceutycznych zawierających metabolit kwasu terfenadyny. W opisie tym podano jednak ogólnie, że wszystkie podobne strukturalnie związki ujawnione w tym opisie, w tym terfenadyna i jej kwaśny metabolit zachowują się podobnie. Na tej podstawie fachowiec z tej dziedziny mógłby oczekiwać, że metabolit kwasu terfenadyny będzie miał taką samą toksyczność jak terfenadyna i nie miałby motywacji do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych lub leczenia pacjentów matabolitem kwasu terfenadyny.

W opisie tym stwierdzono, bez przytaczania jakichkolwiek istotnych danych, że karboksylan terfenadyny powoduje zmniejszenie wywołanego histaminą skurczu wyizolowanego mięśnia krętniczego świnki morskiej. Brak jednak w tym opisie stwierdzenia lub nawet sugestii, że zastosowanie karboksylanu terfenadyny do leczenia chorób alergicznych u ludzi, albo że stosowanie jako takie nie będzie wywoływało znacznej arytmii serca. Nie wynika więc z tego opisu, że karboksylan terfenadyny może być zażywany w celu leczenia chorób alergicznych bez narażenia na uboczne skutki, takie jak arytmia serca, o których było wiadomo, że występują podczas stosowania antyhistamin, takich jak terfenadyna.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4, 929, 605 ujawnia klasę związków nazywanych piperydynoalkanolami, która obejmuje metabolit terfenaclyny. Bardziej szczegółowo, w opisie tym ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające (a) związek piperydynoalkanolowy lub jego dopuszczalną sól, (b) dopuszczalny farmaceutycznie, niejonowy lub kationowy środek powierzchniowo czynny i (c) dopuszczalną farmaceutycznie sól węglanową. Brakjednak w opisie danych dotyczących konkretnej aktywności metabolitu terfenadyny lub jakichś jej enancjomerów. Nie wspomniano ani nie sugerowano, żeby takie kompozycje nie wywoływały szkodliwych skutków, takich jak arytmia serca.

Dodatkowo terfenadyna może być przydatna w leczeniu uretynopatii cukrzycowej i innych zaburzeń drobnych naczyń związanych z cukrzycą. W testach na szczurach, u których cukrzycę wywołano streptozocyną, leczenie za pomocą przeciwhistamin zapobiega uaktywnianiu się siatkówkowych receptorów histaminy, które odgrywają rolę w wystąpieniu retynopatii cukrzycowej. Zastosowanie przeciwhistamin w leczeniu retynopatii i zaburzeń drobnych naczyń związanych z cukrzycą, ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5, 019, 591.

Zasugerowano również, że terfenadyna w połączeniu z niesterydowymi środkami przeciwzapalnymi i innymi nienarko tycznymi środkami znieczulającymi mogłaby być przydatna w leczeniu kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia i/lub grypy, niepokoju, bólu głowy, bólów, gorączki i ogólnie złego samopoczucia związanego z tymi stanami. Zastosowanie środków farmaceutycznych zawierających terfenadynę i nienarkotyczne środki znieczulające lub niesterydowe środki przeciwzapalne, takie jak aspiryna, acetaminofen i ibuprofen, opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,783,465 i 4,829,064. Środki do leczenia wyżej opisanych objawów mogą ewentualnie zawierać jeden lub więcej innych składników aktywnych, takich jak środek zmniejszający przekrwienie (np. pseudoefedrynę), środek łagodzący kaszel/przeciwka szlowy (np. dekstrometorfan) lub wykrztuśny (np. guaifenazynę).

Wiele przeciwhistamin powoduje zbliżone pod pewnym względem niekorzystne skutki. Do takich niekorzystnych skutków należy, ale nie wyłącznie, powodowanie uspokojenia polekowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość jamy ustnej oraz zaparcia lub biegunki. Stwierdzono, że w porównaniu z innymi przeciwhistaminami, terfenadyna powoduje w stosunkowo mniejszym stopniu uspokojenie polekowe, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość jamy ustnej oraz zaparcia lub biegunki.

Stwierdzono jednak, że podawanie terfenadyny ludziom powoduje inne niekorzystne skutki. Do takich niekorzystnych skutków należy, ale nie wyłącznie, arytmia serca, torsadesdes pointes i migotanie komór. Ostatnio lekarze zaobserwowali zwiększenie się częstotliwości występowania arytmii serca w przypadku współpodawania terfenadyny z innymi lekami, takim jak ketokonazol i erytromycyna, lub przy przedawkowaniu terfenadyny. Patrz Brian P. Monahan i inni, w JAMA, 5 grudnia 1990, Vol. 264, nr 21, str. 2788-9-, oraz Sandra Knowles w G Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, nr 11 lutego 1992, str. 33.

174 373

W związku z tym szczególnie pożądane byłoby znalezienie związku wykazującego zalety terfenadyny, ale pozbawionego wyżej wspomnianych wad.

Stwierdzono, że 4-[1-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctan metylu, kwas 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydii'enylometylo-1-piperydynylo)-butylo]-a, α-dimetylobenzenooctanowy i 1-[p-(2-hydroksymetyloprop-2-ylo) fenyko]-4-[4-(«-hydroksy-fz-fenylobenzylo)-piperydyn-'1-ylo]butano.l oraz ich optycznie czyste izomery (poniżej określane odpowiednio jako metaboliczne pochodne terfenadyny'; optycznie czyste izomery metabolicznych pochodnych terfenadyny lub metabolisty terfenadyny, są skutecznymi przeciwhistaminami.

Stwierdzono również, że środek farmaceutyczny zawierający metaboliczne pochodne terfenadyny lub ich optycznie czyste izomery są przydatne w leczeniu zaburzeń alergicznych oraz innych stanów, które mogą być związane z działaniem środków jako przeciwhistamin, takich jak, ale nie wyłącznie, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywka słoneczna i dermografizm objawowy. Stwierdzono również, że metaboliczne pochodne terfenadyny lub ich optycznie czyste izomery są przydatne w leczeniu astmy, a także są przydatne w leczeniu kinetozy, zaworów głowy i w leczeniu takich zaburzeń jak retynopatia i zaburzenia drobnych naczyń związane z cukrzycą.

Stwierdzono ponadto, że metaboliczne pochodne terfenadyny i ich optycznie czyste izomery w kombinacji z niesterydowymi środkami przeciwzapalnymi i innymi nienarkotycznymi środkami znieczulającymi przydatne są w leczeniu kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia i/lub grypy oraz niepokoju, bólu, bólu głowy, gorączki i ogólnego złego samopoczucia związanego z tymi stanami.

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku

lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik do stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, w którym unika się wywoływania arytmii serca, zgodnie z wynalazkiem zawierający 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci stereoizomeru R-(+), praktycznie wolnego od stereoizomeru S-(-), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika lub rozczynnika albo środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku

lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik do stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, w którym unika się wywoływania arytmii serca, zgodnie z wynalazkiem zawierający 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci stereoizomeru S-(-), praktycznie wolnego od stereoizomeru R-(+), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika lub rozczynnika.

174 373

Korzystnie środek według wynalazku dodatkowo zawiera 25 mg do 600 mg niesterydowego środka przeciwzapalnego lub nienarkotycznego środka znieczulającego, zwłaszcza od 50 mg do 300 mg środka przeciwzapalnego lub znieczulającego.

Również korzystnie środek według wynalazku dodatkowo zawiera 5 mg do 150 mg środka zmniejszającego przekrwienie zwłaszcza od 10 mg do 75 mg środka zmniejszającego przekrwienie.

Również korzystnie środek według wynalazku zawiera od około 20 do 200 mg/dzień metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku będący praktycznie czystym optycznie stereoizomerem R-(+) lub będący praktycznie czystym optycznie stereoizomerem S-(-).

Działanie przeciwhistaminowe środka według wynalazku może obejmować leczenie ludzi cierpiących lub podatnych na zaburzenia alergiczne, kinetozę, zawroty głowy, retynopatię i zaburzenia drobnych naczyń związane z cukrzycą, kaszel, przeziębienie, objawy przeziębienia łub grypy, niepokój, bóle, gorączkę i ogólnie złe samopoczucie związane z tymi stanami.

Korzystnie środek według wynalazku ma zastosowanie do leczenia zaburzenia alergicznego, a zwłaszcza astmy lub alergicznego nieżytu nosa.

Działanie przeciwhistaminowe polega na podawaniu w przeliczeniu na metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku 1-500 mg/dzień, a jeszcze korzystniej, jak wspomniano uczciwiej, 20-200 mg/dzień. Jeśli środek według wynalazku ma być zastosowany w leczeniu astmy, retynopati lub innych zaburzeń drobnych naczyń związanych cukrzycą, to należy podawać taką ilość środka według wynalazku, aby pacjent otrzymał związek w dawce 0,01-500 mg/dzień, a korzystnie 0,1-200 mg/dzień.

Zwłaszcza w przypadku, gdy działanie przeciwhistaminowe dotyczy kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia lub grypy albo niepokoju, bólu, gorączki lub ogólnie złego samopoczucia związanego z tymi stanami u ludzi, środek może ponadto zawierać terapeutycznie skuteczną ilość niesterydowego środka przeciwzapalnego lub nienarkotycznego środka znieczulającego, takiego jak kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen lub naproksen, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wariantowo lub dodatkowo środek według wynalazku może również zawierać terapeutycznie skuteczną ilość środka zmniejszającego przekrwienie, takiego jak pseudoefedryna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

W korzystnym wykonaniu środek według wynalazku zawiera od 20 do 200 mg metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku i od 25 do 600 mg środka przeciwzapalnego lub znieczulającego. Jeśli środek według wynalazku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość środka zmniejszającego przekrwienie, to korzystnie zawiera od 20 do 200 mg metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku i od 5 do 150 mg środka zmniejszającego przekrwienie.

Korzystnie związek o wzorze przedstawionym na rysunku zawiera 90% lub więcej wybranego stereoizomeru R- lub S-.

Terfenadyna wykazuje działanie przeciwhistaminowe i zapewnia leczenie lub łagodzenie objawów wielu stanów i zaburzeń związanych z zaburzeniami alergicznymi, cukrzycą i innymi stanami; jednakże lek ten zapewniając oczekiwaną skuteczność wywiera niekorzystnie skutki. Zastosowanie metabolicznych pochodnych terfenadyny lub ich zasadniczo optycznie czystych izomerów zapewnia wyraźniejsze, uzależnione od dawki, określenie skuteczności, zmniejszenie niekorzystnych skutków i w związku z tym wyższy wskaźnik terapeutyczny. Dlatego też stosowanie metabolicznych pochodnych terfenadyny lub jej optycznie czystych izomerów jest korzystniejsze niż zastosowanie samej terfenadyny.

Określenie niekorzystne skutki obejmuje, ale nie wyłącznie, arytmie serca, powodowanie uspokojenia polekowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość jamy ustnej oraz zaparcia i biegunkę. Określenie arytmie serca obejmuje, ale nie wyłącznie, techyarytmię komorową, torsades de pointes oraz migotanie komór.

W użytym znaczeniu określenie praktycznie nie zawierająca izomeru S oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera co najmniej 90%

174 373 wagowych izomeru R metabolicznej pochodnej terfenadyny oraz 10% wagowych lub mniej pochodnej S. W korzystnym wykonaniu określenie 'praktycznie nie zawierająca izomeru S oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera co najmniej 99% wagowych izomeru R metabolicznej pochodnej terfenadyny i 1% lub mniej izomeru S. W innym korzystnym wykonaniu określenie 'praktycznie nie zawierająca izomeru S w użytym znaczeniu oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera ponad 99% wagowych izomeru R metabolicznej pochodnej terfenadyny i poniżej 1% wagowego izomeru S. Definicje te obejmują również określenia 'praktycznie optycznie czyste izomery R metabolicznej pochodnej terfenadyny i optycznie czyste izomery R metabolicznej pochodnej terfenadyny.

W użytym znaczeniu określenie praktycznie nie zawierająca izomeru R oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera co najmniej 90% wagowych izomeru S metabolicznej pochodnej terfenadyny oraz 10% wagowych lub mniej pochodnej R. W korzystnym wykonaniu określenie praktycznie nie zawierająca izomeru R oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera co- najmniej 99% wagowych izomeru S metabolicznej pochodnej terfenadyny i 1% lub mniejż izomeru R. W innym korzystnym wykonaniu określenie praktycznie nie zawierająca izomeru R w użytym znaczeniu oznacza, że metaboliczna pochodna terfenadyny w środku według wynalazku zawiera ponad 99% wagowych izomeru S metabolicznej pochodnej terfenadyny i poniżej 18% wagowych izomeru R. Definicje te obejmują również określenia praktycznie optycznie czyste izomery S metabolicznej pochodnej terfenadyny i optycznie czyste izomery S metabolicznej pochodnej terfenadyny.

Określenie terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość jednego lub więcej metabolitu terfenadyny zapewniającą terapeutyczne korzyści działania przeciwhistaminowego obejmujące leczenie lub kontrolowanie zaburzeń alergicznych, astmy, retynopatii lub innych zaburzeń drobnych naczyń związanych z cukrzycą, kinetory, zawrotów głowy, kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia i/lub grypy, niepokoju, bólu, gorączki i ogólnego złego samopoczucia związanego z tymi stanami. Do przykładowych zaburzeń alergicznych należy, ale nie wyłącznie, alergiczny nieżyt nosa, pokrzywka słoneczna i dermografizm objawowy. Do objawów związanych z takimi stanami alergicznymi oraz z kaszlem, przeziębieniem, objawami przeziębienia i/lub grypy należy, ale nie wyłącznie, kichanie, wodnisty wyciek z nosa, łzawienie i podrażnienie skóry. Określenie astma określa się jako zaburzenie charakteryzujące się zwiększoną wrażliwością tchawicy i oskrzeli na różne bodźce, co prowadzi do objawów takich jak sapanie, kaszel i duszność. W użytym znaczeniu określenie zawroty głowy obejmujące zawroty związane, ale nie wyłącznie, z ruchem, wysokością i zmianami położenia ciała. Określenie retynopatia cukrzycowa lub retynopatia związana z cukrzycą oznacza, że zaburzenie spowodowane jest zwiększoną przepuszczalnością kapilar w oku, co prowadzi do krwotoku i obrzęku w oku, a może doprowadzić do ślepoty. Określenie zaburzenia drobnych naczyń związane z cukrzycą obejmuje, ale nie wyłącznie, retynopatię cukrzycową i obwodową chorobę naczyń.

Rozdzielanie optycznie czystych izomerów metabolicznych pochodnych terfenadyny przeprowadzić można rozdzielając mieszaninę racemiczną enancjomerów metabolicznych pochodnych terfenadyny z wykorzystaniem znanych środków, takich jak optycznie czynny kwas rozdzielający. Optycznie czyste izomery metabolicznych pochodnych terfenadyny można również wytwarzać z mieszaniny racemicznej na drodze katalitycznego rozdzielania enzymatycznego. Patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 5, 057, 427 i 5, 077, 217.

Wielkość profilaktycznej lub leczniczej dawki metabolitu terfenadyny w postaci optycznie czystego izomeru w kontrolowaniu ostrych lub przewlekłych stanów chorobowych będzie zmieniać się w zależności od ostrości leczonego stanu i sposobu podawania. Dawka oraz prawdopodobnie częstotliwość podawania, będą się również zmieniać w zależności od wieku, wagi ciała i reakcji konkretnego pacjenta na lek. Zazwyczaj całkowita dzienna dawka w przypadku opisanych stanów chorobowych wynosi od około 0,01 mg do około 500 mg, przy podawaniu jednorazowym lub w postaci podzielonych dawki doustnie, miejscowo,

174 373 przezskórnie lub miejscowo w postaci aerozolu. Tak np. korzystna dzienna dawka powinna wynosić od około 1 mg do około 500 mg. a najkorzystniejsza doustna dzienna dawka powinna wynosić od około 20 mg do około 200 mg. Zaleca się ponadto, aby dzieciom, pacjentom w wieku powyżej 65 lat oraz osobom z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby podawać na początku mniejsze dawki, które następnie można dopasowywać na podstawie indywidualnej (indywidualnych) reakcji lub poziomu (poziomów) we krwi. W pewnych przypadkach konieczne może być stosowanie dawek o wielkości poza podanymi zakresami, co jest zresztą oczywiste dla specjalistów. Ponadto należy zauważyć, że specjalista lub lekarz prowadzący będzie wiedzieć jak i kiedy przerwać, zmienić lub zakończyć leczenie, w powiązaniu z reakcją konkretnego pacjenta.

Różne określenia wystarczająca do łagodzenia wymienionego zaburzenia alergicznego, ale nie powodująca niekorzystnych skutków, ilość wystarczająca do łagodzenia wymienionej astmy, ale nie powodująca niekorzystnych skutków, ilość wystarczająca do łagodzenia wymienionej kinetozy, ale nie powodująca niekorzystnych skutków oraz ilość wystarczająca do łagodzenia wymienionej retynopatii lub innych zaburzeń drobnych naczyń związanych z cukrzycą, ale nie powodująca niekorzystnych skutków dotyczą wyżej wymienionych dawek oraz częstotliwości ich podawania. Ponadto określenie środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu u ludzi kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia lub grypy albo niepokoju, bólu, gorączki lub ogólnego złego samopoczucia związanego z tymi stanami, zawierający (i) terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednej metabolicznej pochodnej terfenadyny lub jej optycznie czystego izomeru, oraz (ii) terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego niesterydowego środka przeciwzapalnego lub nienarkotycznego środka znieczulającego oraz środek farmaceutyczny do stosowania w leczeniu u ludzi kaszlu, przeziębienia, objawów przeziębienia lub grypy albo niepokoju, bólu, gorączki lub ogólnego złego samopoczucia związanego z tymi stanami, zawierający (i) terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednej metabolicznej pochodnej terfenadyny lub jej optycznie czystego izomeru, oraz (ii) terapeutycznie skuteczną ilość środka zmniejszającego przekrwienie, a także określenie terapeutycznie skuteczna ilość co najmniej jednej pochodnej α-arylo-4-podstawionego piperydynoalkanolu również dotyczą wyżej wymienionych dawek oraz częstotliwości ich podawania.

Dowolny odpowiedni sposób podawania można wykorzystać do dostarczania pacjentowi skutecznej dawki środka według wynalazku. Można np. stosować podawanie doustne, doodbytowe, pozajelitowe, przezskórne, podskórne, domięśniowe itp. Do postaci dawki należą tabletki, opłatki, dyspersje, zawiesiny, roztwory, kapsułki, plastry itp.

Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają jako składnik aktywny metaboliczną pochodną terfenadyny lub jej optycznie czysty izomer, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, a ponadto mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie inne składniki terapeutyczne.

Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje swym zakresem sole wytworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi kwasami lub zasadami, takimi jak nieorganiczne kwasy lub zasady albo organiczne kwasy lub zasady. Do przykładowych kwasów nieorganicznych należy kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne można np. wybrać spośród alifatycznych, aromatycznych, karboksylowych i sulfonowych grup kwasów organicznych, do których przykładowo należy kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukuronowy, maleinowy, pirośluzowy, glutaminowy, benzoesowy, antranllowy, salicylowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, pantotenowy, benzenosulfonowy, stearynowy, sulfanilowy, alginowy i galakturonowy. Do przykładowych zasad nieorganicznych należą sole z metalami takimi jak glin, wapń, lit, magnez, potas, sód i cynk. Odpowiednie zasady organiczne wybrać można np. z grupy obejmującej N,N'-dibenzyloetylenodiaminę, chloroprokainę, cholinę, dietanoloaminę, etylenodiaminę, megluman (N-metyloglukaminę), lizynę i prokainę.

Do środków według wynalazku należą kompozycje takie jak zawiesiny, roztwory i eliksiry; aerozole; albo nośniki takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcień10

174 373 czalniki, środki ułatwiające granulację, środki smarujące, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad itp., w przypadku stałych preparatów doustnych (takich jak proszki, kapsułki i tabletki), przy czym stałe preparaty doustne są korzystniejsze niż ciekłe preparaty doustne. Najkorzystniejsze stałe preparaty doustne stanowią tabletki.

Z uwagi na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najbardziej dogodną postać doustnej dawki jednostkowej, zawierającej stałe nośniki farmaceutyczne. W razie potrzeby tabletki można powlekać znanymi środkami wodnymi lub bezwodnymi.

Oprócz zwykłych postaci dawkowania wymienionych powyżej związki według wynalazku można również podawać w postaci środków o kontrolowanym uwalnianiu i/lub elementów dozujących takich jak opisane w patentach USA nr 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123 i 4 008 719.

Środki farmaceutyczne według wynalazku nadające się do podawania doustnego mogą myć w postaci odrębnych jednostek dawkowania takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, albo środki do rozpylania w aerozolu, w których każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego, jako proszki lub granulaty, albo jako roztwory lub zawiesiny w ciekłym ośrodku wodnym, ciekłym ośrodku niewodnym, w emulsji typu olej w wodzie lub emulsji typu woda w oleju. Środki takie wytwarzać można dowolnym ze sposobów wykorzystywanych w farmacji, z tym że wszystkie te sposoby obejmują etap połączenia składnika aktywnego z nośnikiem, który zawiera jeden lub więcej niezbędnych składników. Z reguły środki wytwarza się przez równomierne i dokładne wymieszanie składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami i/lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, po czym, w razie potrzeby produkt kształtuje się w celu nadania mu pożądanego wyglądu.

Tak np. tabletkę wywarzać można przez sprasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane wytwarzać można przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika aktywnego w sypkiej postaci, np. w postaci proszku lub granulatu, ewentualnie wymieszanego ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem oraz środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki formowane wytwarzać można przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Dogodnie każda z tabletek zawiera od około 10 do około 150 mg składnika aktywnego, a każdy opłatek lub kapsułka również zawiera od około 10 do około 150 mg składnika aktywnego czyli metabolicznej pochodnej terfenadyny. Najkorzystniej tabletka, opłatek lub kapsułka zawiera jedną z trzech dawek, 30,60 lub 90 mg składnika aktywnego.

Wynalazek dokładniej przedstawiono przy pomocy poniższych przykładów, w których szczegółowo opisano wytwarzanie związków i środka według wynalazku, a także ich przydatność. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że w granicach objętych zakresem wynalazku wprowadzić można wiele modyfikacji, dotyczących zarówno materiałów jak i sposobów.

Przykłady

Przykład I

4-(a-hydroksy-a rfenylobenzylo)piperydynę (4,3 g) połączono z pr(4-chloro-1roksobutylo)-a, α-dimetylobenzenooctanem metylu (4,5 g), wodorowęglanem sodowym (2,9 g), jodkiem potasowym (około 50 mg) i metyloizobutyloketonem (50 ml), po czym uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Dodano kolejną porcję 4-(α-hydroksyrα-fenylobenzyly)piperydyny (1,1 g) i ogrzewanie kontynuowano przez 48 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano wodę i pH roztworu doprowadzono do około 12 dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym. Octan etylu usunięto w wyparce rotacyjnej, a do pozostałości dodano 25% octan etylu w heksanie. Wytrącony osad odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 4-[1-okso-4-(4-hydryksy010enylometylo-1-piperydynylo)butylo]rα, a-dimetylobenzenyyctan metylu. Wytrącony półprodukt (2,4 g) połączono z tetrałlydry174 373 furanem (10 ml) i (+)-/i-chlorodiizopinokamfenyloboranem (4,5 g), po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Do roztworu reakcynego dodano metanol (10 ml) i wodorowęglan sodowy (1,5 g) i mieszanię reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego uzyskując R-4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctan metylu.

B. Kwas R-(+)-4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctowy [R-(+)-terfenadynokarboksylan]

R-4-['1.-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-'1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctan metylu (1,2 g) połączono z wodorotlenkiem potasowym (0,4 g) i etanolem (5 ml), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Etanol usunięto w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (2 ml). Roztwór wodny zakwaszono lodowatym kwasem octowym uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny metanol/octan etylu 1:1 otrzymując kwas R-4-[1-hydroksy4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-a, α-dimetylobenzenooctowy (Rterfenadynokarboksylan) o temperaturze topnienia 213-215°C.

C. Wytwarzanie S-4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butyloj-α, α-dimetylobenzenooctanu metylu

4- (α-hydroksy-α-fenylobenzylo)piperydynę (4,3 g) połączono z p-(4-chloro-1-oksobutylo)^, α-dimetylobenzenooctanem metylu (4,5 g), wodorowęglanem sodowym (2,9 g), jodkiem potasowym (około 50 mg) i metyloizobutyloketonem (50 ml), po czym uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Dodano kolejną porcję 4-(α-hydroksy-α-fenylobenzylo)piperydyny (1,1 g) i ogrzewanie kontynuowano przez 48 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano wodę i pH roztworu doprowadzono do około 12 dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym. Octan etylu usunięto w wyparce rotacyjnej, a do pozostałości dodano 25% octan etylu w heksanie. Wytrącony osad odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 4-[1-okso-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butyio]-«, α-dimetylobenzenooctan metylu. Wytrącony półprodukt (2,4 g) połączono z tetrahydrofuranem (10 ml) i (-)-β-chlorodiizopinokamfenyloboranem (4,5 g), po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano metanol (10 ml) i wodorowęglan sodowy (1,5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego uzyskując R-4-[1-hydroksy4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynyio)butylo]-α, α-dimetylobenzenooctan metylu. Gdy wyżej wspomniany wytrącony półprodukt podda się reakcji z racemicznym β-chlorodiizopmokamfenyloboranem. Uzyska się racemiczną mieszaninę 4-[1-hydroksy4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-α, α-dimetylobenzenooctanu metylu.

D. Kwas S-(-)-4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butylo]-«, α-dimetylobenzenooctowy [S-(-)-terfenadynokarboksylan]

5- 4-[1-hydroksy-4-(4-hydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)-butyio]-α, α-dimetylobenzenooctan metylu (1,2 g) połączono z wodorotlenkiem potasowym (0,4 g) i etanolem (5 ml), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Etanol usunięto w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (2 ml). Roztwór wodny zakwaszono lodowatym kwasem octowym uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny metanol/octan etylu 1:1 otrzymując kwas S-(-)4[1-hydroksy-4-(4-llydroksydifenylometylo-1-piperydynylo)butyio]-α, α-dimetylobenzeno-octowy (S-terfenadynokarboksylan) o temperaturze topnienia 215-218°C.

Przykład II

Aktywności związków według wynalazku względem receptora H1 histaminy oceniano w teście wiązania [3H]pirylaminy, opisanym przez Changa i innych, J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979). W skrócie można podać, że błony móżdżka bydlęcego inkubowano w

174 373 [³H]pirylaminie i badanym związku o różnych stężeniach. Reakcję prowadzono w buforze, 50 mM fosforanie sodowym (pH 7,5) w 25°C przez 30 minut. Reakcję kończono przeprowadzając szybko sączenie próżniowe przez filtr z włókien szklanych. Oznaczano radioaktywność uwięzioną na filtrach, porównującją z wielkościami kontrolnymi w celu wychwycenia oddziaływania badanego związku z receptorem H1. Uzyskano następujące wyniki:

Związek	Procentowe inhibitowanie (przy różnych stężeniach)
10-’m	10-7 M	10-⁵M
R,S-terfenadyna	10,0	28,7	86,9
R-(+)-tef fenadyna	11,4	19,4	90,3
R-(+)-teffenadynokarboksylan	12,4	45,2	87,3
S-(-)-terfenadyna	3,2	24,4	92,8
S-(-)-terfenadynokarboksylan	8,1	54,1	88,7

Przykład III

Pojedyncze komorowe włókna mięśniowe wypreparowano z serc kota znanymi sposobami. Pręcikopodobne pojedyncze komórki przetrzymywano w buforze HEPES przytwierdzając je za pomocą plastra przy wykorzystaniu pipet zasysających. Zastosowano wzmacniacz Patch Clamp L/M-PEC 7 do rejestrowania śladów prądu, a elektrody rejestrujące wypełniono roztworem asparaginianu potasowego. Do regulacji pulsacji napięcia w uchwytach i gromadzenia danych wykorzystano komputer Sperry PC/IT z oprogramowaniem P Clamp. Co najmniej 4 celki zbadano przy każdym stężeniu badanych następujących leków: recemiczna terfenadyna, racemiczny terfenadynokarboksylan oraz chinidyna (wzorzec). Uzyskano następujące wyniki.

	Stężenie (μΜ)	Blokowanie opóźnionego wyprostowanego prądu potasowego (%)
Terfenadyna	0,01	12 ± 9,3
	0,10	39,5 ± 9,8
	1,00	92,6 (92,5; 92,8)
Terfenadynokarboksylan	0,01	0 ± 0
	0,10	0 ± 0
	1,00	0 ± 0

Wyniki te wskazują, że terfenadynokarboksylan nieoczekiwanie nie powoduje arytmii serca przy takich poziomach dawki, przy których istnieje znaczne ryzyko wystąpienia takich skutków ubocznych w przypadku samej terfenadyny.

4.4 Przykład 4

Preparat doustny - kapsułki

Składnik	Ilość, mg/kapsułkę
A	B	c
Składnik aktywny, (S)terfenadynokarboksylan	30,0	60,0	90,0
Skrobia 1500	69,0	39,0	9,0
Stearynian megnezowy BP	1,0	1,0	1,0
Waga po sprasowaniu	100,0	100,0	100,0

Składnik aktywny, zamiast którego zastosować można (R)-terfenadynokarboksylan lub racemiczny terfenadynokarboksylan, przesiewa się i miesza z wypełniaczami. Mieszań174 373 ką napełnia się dwuczęściowe kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości, stosując odpowiednie urządzenie. W razie potrzeby wytwarzać można inne dawki zmieniając wagę napełniającej kompozycji i odpowiednio dopasowując wielkość kapsułki.

Przykład V Preparat doustny - tabletki

Składnik	Ilość, mg/tabletkę
A	B	C
Składnik aktywny, (S)terfenadynokarboksylan	30,0	60,0	90,0
Laktoza BP	123,5	93,5	63,5
Skrobia BP	30,0	30,0	30,0
Wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana Bp	15,0	15,0	15,0
Stearynian magnezowy	1,5	1,5	1,5
Waga po sprasowaniu	200,0	200,0	200,0

Terfenadynokarboksylan lub racemiczny terfenadynokarboksylan przesiewa się przez odpowiednie sito i miesza z laktozą aż do uzyskania jednorodnej mieszanki. Dodaje się odpowiednią objętość wody i proszki granuluje się. Po wysuszeniu granulat przesiewa się i miesza ze stearynianem magnezowym. Z uzyskanego granulatu sprasowuje się tabletki o odpowiednim kształcie. Wytwarzać można tabletki o innej zawartości składnika aktywnego zmieniając stosunek składnika aktywnego do wypełniacza (wypełniaczy) lub wagę tabletki.

174 373

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku

COOH wzór lub j ego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik do stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, w którym unika się wywoływania arytmii serca, znamienny tym, że zawiera 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci stereoizomeru R-(+), praktycznie wolnego od stereoizomeru S-(-), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika lub rozczynnika.
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera około 25 mg do 600 mg niesterydowego środka przeciwzapalnego lub nienarkotycznego środka znieczulającego.
3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera od około 50 mg do 300 mg środka przeciwzapalnego lub znieczulającego.
4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera od około 5 mg do 150 mg środka zmniejszającego przekrwienie.
5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera od około 10 mg do 75 mg środka zmniejszającego przekrwienie.
6. Środek farmaceutyczny zawierający metabolit terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, ch₃i ³ •C—COOH I

CH3 wzór lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik do stosowania w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, w którym unika się wywoływania arytmii serca, znamienny tym, że zawiera 15 do 90% wagowych metabolitu terfenadyny o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci stereoizomeru S-(-), praktycznie wolnego od stereoizomeru R-(+), i 85 do 10% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika lub rozczynnika.
7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że dodatkowo zawiera około 25 mg do- 600 mg niesterydowego środka przeciwzapalnego lub nienarkotycznego środka znieczulającego.
8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera od około 50 mg do 300 mg środka przeciwzapalnego lub znieczulającego.
9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że dodatkowo zawiera od około 5 mg do 150 mg środka zmniejszającego przekrwienie.

174 373
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera od około 10 mg do 75 mg środka zmniejszającego przekrwienie.