PT1214937E - Carboxilato de terfenadina e o tratamento de irritação dérmica. - Google Patents
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Description
©1SG1IS©
CJMOBIlAfo DE I O ©1 XMXTÃÇÃO
Esta iéfesvio diz respeito a o òíMpêsiêo;#s farmacêuticas piperidinil e seus derivados opticamente puros. Estas composições possuem uma potente actividade anti-histamínica e são úteis no tratamento d« rinite alérgica, asma, e de otrfios distúrbios alérgicos evitando efeitos adversos associados I «dteímt&icdfeSo de outros derivados de piperidinoalcanol a-aril-4 substituídos, como a terfenadina, incluindo mas tiào. estando limitados a arritmias cardíacas, sonolência, náuseas, fadiga, fraqueza e cefaleias. Bati·® em combinação com agentes anti-inflamatórios ou com outros analgésicos não-narcóticos, também são úteis no tratamento de tosse, constipações, tiMtõtt; tipo Ooeiefe/ou gripe e do desconforto, cefaleias, dores, febre, e mal-estar geral a eiei associados. As ddt-Kblbsdbes acima mencionadas podem opcionalmente incluir um 0¾ mais componentes attioot: adicionais ipelui&do descongestionante, οηροοοίκη:: da tosse/ aútitússico, ou exoectorante,
Para siie disso, estas novas ácido 4-iI-hidsmj.-4 - (4- èidrox ff tis no tratamento o íóviçti vertigens, retínopatía d·Isféi;ist devido I diabetes e outras íptié com a actividade destes dlèelsssdò da histamina evitando cftiÁcc; s çô-çç farmacêuticas ctvf etdt t optdeeísíiíete puros sim relacionados ce o H-l de piperidinoalcanol a-aril-4 substituídos, de outros COmO 3 tcPif&riMibd , cbb lábbbit divulgados ísétbfeís para o bríb/amacto das condicões acama acuea:itas rasa aor htttbtb atltasadõ efeitos adversas associados a t.da,:Íãiat:::taa:áo de scstbíjb derivados de piperidinoalcanol a-aril-4 substituídos, como a terfenadina, administrando «s eorpçMçbpq acima mencionadas contendo ácido 4 é | i ~kldt®x:i-f-·<I-t :1 df os: t d: í t «:d i, l:dd· t :l 1 - 1 ~ ç .1 pàt. ií:t I d 1 í ; bu til j -¾,« ~ d i ?Sdt i 1. b bb t b ddtdé t leo ou os tttd isómeros opticamente puros ao referido ser humano,
Os compostos activos destas composições e métodos são derivados metabólicos da terfenadina. Quimicamente, estes derivados são ácido -bí€; t:b Isómcrcb Éptrc<M fibcsib' rocçcnbo. felcõ compostos Sídtâft descritos e Garteiz et al., Arzneimlttel-Forschung/ Drug Research, 32; 1185-1190 í19821. Quimicamente, íss isómeros ópticos do composto são c 15- { + ) -4-p^àMtrnÍb4-»-(4- hidroxidifenilmetil-l-piperidinil) fcittll] oKdljte.tíco e ácido t ·· {·· j -I- I-b:bárb.t;·.-··i-o l-M d1-1" piperidinil) butil' ·. - ^ v __'_v_
Muitos compostos existem em formas opticamente activas, isto é, têm a capacidade de rodar o piano de polarização da ict.. Na descricão do composto opticamente ««ae-Ms os prefixos D e L ou R e S para conotar a configuração abtciatt da molécula à volta do seu ou centros guirais. Os prefixos d e 1 ou Pò e (-):bib usados para designar o sentido bc rotação do plano de polarização da ics: pelo cpsíocSo, em que (-) ou 1 sipri iliUtí que o composto roda. para a esquerda. Um ccipbbtc com o prefixo (+) ou d roda para a direita. Para urra dada tbbmtcru mbxdocí: cbccs compostos, chamaaos de mtztÉtdÉèw&ztt&s· s:Scs Idênticos excepto no facto de serem a imagem ao espelho um do outro, Um específico também pode ser referido como enantiómero e mistura destes ísomeros é f requentemente denominada e«> mistura enantiomérica ou A pureza estereoquímica pode s;er importante no <ζ$ηφ® da turiouuuutnou,· em que 12 das iv drogas mís prescritas apresentam quiralidade. Um caço bem emiheci-dq é o da forma L do agente bloqueador $§ ptupupoiou que é 100 vezes ma is potente que o enantiómero D.
Para aièm disso, a pureza óptica pode ser importante pois certos isómeros podem efectivamente ser prejudiciais em vez de simplesmente inertes, Por exemplo, foi sugerido que o enantiómero D da talidomida é um sedativo seguro e eficaz quando prescrito para o controlo dos enjoos matinais durante a enquanto que se crê que o correspondente enantiómero L é um potente teratogénico.
Os enantiómeros do ácido 4-fl-hidroxi-4-(4- bi titoM til fVmfliúut; .. 1-1 --01000.1.::11.:01 lú buril j ---00(:0--11100:11 estão divulgados eu Zamani et al., Chirality 3: 467-470 (1991). Esta referência afirma que o e-únlltutvzu-liu de uma terfenadina racémica administrada oraimente foi oxidado de forma preferencial em ratos para formar eu metabolito de ácido carboxílico enriquecido com o p*} Os enantiómeros do ácido 4— [I— hidroxi-4-(4- tuefe; estão divulgados em Chan et ai., J..„ 571: 291-297 íllqblK Esta referência afirma que a terfenadina ;tuo sofre qualquer isomérica abturoouultáUdilvu no S:o:;UU:U< A terfenadina é mm antagonista da proteína receptara da histamina H-I, As proteínas receptoras da histamina ocorrei em duas formas bem identificadas nas tecidos, como receptores H-I e H-2. Os receptores H-l são os que medeiam as respostas antagonizadas pelos anti-histamínicos convencionais. Os receptores H-l estão presentes no íleo das cobaias, na polo dos macacos Rhesus a no mómoolo liso bronquial das cobaias. A terfenadina antagoniza o efeito da histamina no íleo isolado das cobaias, suprime a cicatrizacão induzida poda histamina na pele dos macacos hhomíníU e protege contra a letalidade induzida pela histamina nas cobaias. M/imPès da resposta mediada pelos receptores idg, >s histamina estimula a secreção de ácido gástrico nas cobaias e o efeito cronotrópico em átrios isolados de cobaias, A terfenadina não tem efeito na secrecão de ácido gástrico induzida pmia histamina, nem altera o efeito cronotrópico da histamina no átrio. Assim sendo, a terfenadina não parece ter efeito aparente nos receptores £3-2 da histamina. Ttl Cheng et mi,, Drug Development Research, 2:181-196 (1982). .& terfenadina é boa absorvida mas â metabolizada. V.er Gkerhol.ro et ai., Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2:185-(1981). Identificaram-se dois metabolitos principais e foi sugerido que um dos metabolitos, o ácido 4-[l-hidroxi-4-(4- foram padd ter actividade anti-histamínica, ín vítro, mas mlr piíhlícâá®f> dados. Ver. Garteiz et ai., Armmmips.I.ti%lo: ;rmmmchmm 32 :1185-1190 (1982).
Na base da sua actividade anti-histamínica, os iMv&tlqêé&z&B avaliaram c efeito da terfenadina no tratamento da rí.nite alérgica. Os ensaios ml líricos de eficácia indicam que a terfenadina é ligeiramente menos eficaz que a clorfeniramina, outro H-l. Buí: Coimei et ai,, , u í 2 0 ,;l - 2 0 S ( 1985 5, foi sugerido que a terfenadina seria útil no tratamento da asma. Nas cobaias, o da resistência das vias otliscsís causada pelo LTD< (leucotrieno 1:¾) foi suprimida pela terfenadina. Ver Akagi et ai,, Ovo Yakurí, t )Μ1·»·3'| 1 íldiC), e terfenadina lafeis pode ser útil ;x> tratamento de enjoos relacionados com o e vertigens. que alguns anti-histamínicos são eficazes na pr-qfilâjdâ e tratamento dos enjoos relacionados com o movimento, Ver Wood., Drugs, 17: 471-479 i IWíli x Alguns anti-histamínicos mostraram ser óteda no tratamento de perturbações vestibulares como a doença Meniere e de outros tipos de vertigens. Y.ex Cohen et al., Archives of Neurology, 27:129-135 (ij??) .
Para itlési disso, a terfenadina pode ser itil no tratamento da rí;slvlTi<yp-:itíã diabética e de outros distúrbios dos pequenos vasos associados à diabetes mellitus. Em testes em ratos com Oichctco induzida por estreptozocina, o tratamento com anti-histamínicos ovltco a scirosfoiSc dbíí receptores retinais da histamína que foram implicados no desenvolvimento da retinopatía diabética, A utilização de anti-histamínicos para tratar retinopatía « outros distúrbios dos pequenos uíbubtiádòs ê. diabetes 3»X:.lÍt&'® foi divulgada na Patente estadunidense n° 5,019,591. T:acbé:s foi sugerido que a terfenadina, em combinação com agentes anti-inflamatôrios não-esteroidais ou com outros analgésicos não narcóticos, fMMsi seria úti 1 no tratamento de tosse, constipações, sintomas tipo e/ou gripe e do desconforto, oódaieijas, dores, febre, e mal.--estar geral o eles associados. A ut.i li zação de composições farmacêuticas nou tmmki terfenadina e analgésicos não narcóticos ou agentes anti-inflamatórios não-esteroidai s como a aspirina, acetomifeno, e ibuprofeno está descrita nas Patentes Estadunidenses n° 4,783,465 e 4,829,064, Estas composições para o tratamento dos sintomas acima descritos podem opcionalmente incluir um ou mais componentes activos adicionais incluindo um descongestionante (corno a pseudoefedrina), supressor da tosse/ antitússico (como o dextrometorfano), ou um expectorante (como a guaifenesina).
Milito:? ,:o: b.1 ú tátil11111 provocam áfiitos Mdhácriás .·· 1 λ í >····.>;,
Estes efeitos áM» aaaií «.e não estão limitados a, sedação, gastrointestinal, ,r o * òfcstipacS® dl ó u: t !&,
Mor.i ficou-se que a terfenadina provoca relativamente sedação, comparação com outros anti-histamínicos.
No entanto, verificou-se que - u : ' , ' ·, : de terfenadina a seres humanos provoca outros efeitos adversos, Estes efeitos adversos incluem, mas são estão limitados a, arritmias cardíacas, taquiarritmias ventriculares, 'torsades de pointes*, e I ventricular.. Recentemente, os clínicos notaram cem aumento da ocorrência destas arritmias cardíacas com a co-administração de terfenadina com outras drogas como o quetoconazole e a eritromicina ou com a sobredosagem de terfenadina. Ver Brian P. Monahan et em :¾ Sth Dec 1990, vol, 264, n°21, p-p 2788-90 e Sandra Knowles em Canadian Journal of Hospital Pharmacy - vol. 45, n°l, Ist Feb 1992, p.rt.
Assim, será pu* :::··:· is; -nçr-i:·:'-: desejável encontrar um ctísi<:áto as vaucacstris: da terfenadina que soo tenha as desvantagens acima
Descobriu-se agora que o ácido 4- i l-hidroxi-4- ?*·» ni údox 1 ui f·*;:. xóú f 11- i ip··' í dl í: i I '· batj~o;. I b*£l*fO:K:bA óco e os seus isórneros opticamente puros: (daqui em diante referidos como "derivado metabólico da terfenadina" e "isórneros opticamente puros dos derivados metabólicas da terfenadina"; são anti-eficazes. Também se descobriu que as fitrmauébtioaM contendo o der.1 oo-io iMt&lbòiiuo da totAstudiPâ ou c?t çeus isórneros opticamente puros são úteis no tratamento de distúrbios «lórgienó e de outras opod todos; que pode obtus relacionado com a actividade da composição como anti-histamínico, incluindo, mas não estando limitado a, rínite alérgica, urUabârlíi solar, e dermografismo sintomático,
Para -vi''"! disso, taiè^ se descobriu que o derivado metabólico da teri<m>3djr i ou os çeus isórneros opticamente puros são úteis no tratamento da asma, Estes compostos tómbèu: são úteis no tratamento dos enjoos associados ao movimento e vertiqens e no tratamento de distúrbios como retinopatia e outros dos pequenos vasos associados à diabetes mellitus. A presente também divulga métodos para tratar as condicões acima descritas em seres humanos, ao mesmo tempo que evita os efeitos adversos que mtãà associados à terfenadina que incluem, mas não estão limitados a, arritmias cardíacas, sodúçâOv stress gastrointestinal, boca seca e obstipação ou diarreia, administrando o derivado metabólico da terfenadina ou os seus isórneros opticamente puros ao referido ser humano.
Também se descobriu que o derivado metabólico da teriê&èdii» e os seus isórneros opticamente puros em combinação com srnti- inflamatórios não-esteroidais ou com ouomo; -rso ojsxòUóioob, são Alusio so traóU':nsu;to de tosse, corroí ipaobos, ο:Ι;οΙοοοο;ο tipo e/ou gripe e do çi-ru:¾súiígu-5:T-;;>·:;·:t:íu·oAfMoioso dores, febre, e mal-estar geral a eles associados. A Ufliispiu Φΐ composições farmacêuticas da Inupugiõ οοηόοΜίίΟ íl) o e metabólico da terfenadina ou os seus isómeros optícamente (2) não narcóticos ou agentes ar-i: 1 iMimLórios; não- esteroidais como a aspirina, ímmp.: e ibuprofeno podem incluir um ou mais coíipsonantec activos adicionais incluindo ms (como a supressor da tosse/ antitússico ocopo o dextrometorfano) ou um expectorante (como a guaífenesina) , A presente invenção divulga um método para tratar um ser bma-ãao afectado por ou susceptível de ser afectado por um distúrbio alérgico ao mesmo tempo que evita a probabilidade dos efeitos adversos associados à administração da terfenadina, que compreende a administração a um ser humano afectado por ou susceptível de ser afectado por um distúrbio alérgico de uma quantidade de um ou mais compostos seleccionados do grupo composto pelo derivado metabólico da terfenadina, pelos isómeros optícamente puros do derivado metabólico da terfenadina, e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo qm a saa quantidade é suficiente para tratar o referido distúrbio alérgico mas insuficiente para causar os efeitos cl : , iismaoiiPiuíã â terfenadina.
Assim sendo, e num primeiro aspecto, a presente invenção providencia uma < farmacêutica na forma de uma preparação sólida oral com 20 mg a 200 mg de ma sai farmaceuticamente somttkma.l do composto de fórmula I: e to ácido seleccionado do grupo que consiste em áêidb hidroclóríco, ácido hidrobrómico, ácido MdrolúdX-s®·, âdlíio sulfúrico e ácido fosfórico e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. preferência, a composição farmacêutica d apropriada para niii zaeá·:: no tratamento de irritação dérmica ao mesmo t:sp> que evita a IpíldMo de arritmia cardíaca.
Os compostos de fórmula I incluem o derivado metabólico da terfenadina e os seus ísómeros opticamente puros do derivado metabólico da terfenadina como já foi dito.
Antes da presente iuvenglíq os técnicos desta área esperariam que os compostos de fórmula I induzissem uma forma de arritmia cardíaca conhecida como 'Torsades de Pointes' (como divulgado em Brian P. Monahan et ai,, íus JAMd 5th Dec 1990, Vol. 264, n° Si, p-p 2788-90 e em Sandra Knowles no Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, n° 1, 1 Feb 1992, p. 33}, pois esta arritmia potencialmente letal foi considerada um "efeito de classe" entre os anti-histamínicos não sedantes, no sentido de que se considerou que a arrítmogenicidade está acoplada à potência do àB.ti-15.1 destes compostos, Assim sendo, o facto de as cdsug de acordo com a presente ííru&uçlcg não induzirem quaisquer arritmias cardíacas é um efeito novo, altamente útil e surpreendente, qm possibilita que as - da invenção sejam administradas a indivíduos susceptíveis de arritmias cardíacas, em doses potencialmente maiores do que os „ ' - não sedantes, como a terfenadina, de utilização ctoto hoje em dia, O tratamento anti-hístamínico pode ser um método para tratar um ser humano afectado ou a: um dPfddrMo alérgico; enjoos relacionados com o vertigens, retínopatia, ou outra doença dos vasos relacionada com a diabetes tosse, constipações, sintomas tipo çssssti^èss 0/00 gripe e do desconforto, cefaleías, dores, febre, e mal-estar geral a eles associados, Eia formas de realização, a invenção pode dizer respeito a qualquer método de tratamento lã meo.···: I qualquer combinação deles ou a todos eles. fie prtfirãòirigF a invenção diz respeito ao de um distúrbio alérgico que, preferivelmente, é asma ou rinite alérgica.
Nas formas de realização preferidas, o tratamento anti-histamínico compreende a administração (!&: um composto de fórmula I, numa quantidade de 1-500 mg/dia e, dv preferência, numa quantidade 'ám 20-200 < Quando a composição da invenção é para ser usada num método para tratar asma, ou mqmcia ou outra doença dos pequenos vasos associada à diabetes mellitus, devi «ar administrada uma quantidade suficiente da composição da invenção de modo que o composto de fórmula I seja fornecido ao paciente numa quantidade de 0, 01-500 mg/dia a.. de preferência, numa quantidade de 0,1-20<®sub;iia, Sãs particular, quando o tratamento anti-histamínico $ para & tosse, cbfSiUtipãqbóã, sintomas tipo constipações e/ou gripe e do desconforto, dores, febre, e mal-estar geral a eles associados, em seres humano, a também pode conter uma quantidade ter ipMfci t«! eficaz de ® agenue anti-inflamatório não esteroídal ou de um analgésico não usrcô:t;ãbc::í como o ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, quetoprofeno, ou naproxeno, os um seu saí ãcmi tàmrl, Alternativamente, ou adicionalmente, ume de acordo com a fmmãdatè imbvmãu ~ n' ém |>c?du conter uma quantidade terapeuticamente eficaz 3e um descongestionante, e* a pseudoefedrina, ou m seu sal c.ccltãtml,
Numa forma de realização preferida, a composição da iúvLçcdo contém de 20 mg a 200 mg de um composto de fórmula I e de 25 a 600 mg de agente anti-inflamatório ou de um hml<q,é$í$Ê$> Quando a tôpiposlõló da invenção contém uma quantidade eficaz de um descongestionante, da preferência contém de 20 mg a 20¾ mg de um compor to de f OT'tt 1c I e de 5 mg a MQ mg do descongestionante.
Em formas de realização preferidas da invenção, o composto de fórmula L está nu forma de um ísómero óptico único e a composição da invenção ostá substancialmente livre do outro Em tal forma de realiaspso, o composto de fóimtla L, de preferência, é nulaoc:l.<:m:®do do grupo gnu consiste em: ácido R- Hú -4-(1-hi droxi-4-
composto ácido i dXfu o i X»ti .1 - ;.-pi peri-dX?; LI 5 buti 1J -oç a- e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a o está substancialmente livre do estereoísómero S do seleccionado; ou é seleccionado do grupo que consiste pi|p:ffXdi.:nLf} but! 1] i co e seus sais farmaceuticamente e a coroe.sioão está substancialmente livre do estereoísómero R do composto seleccionado,
De preferência, o composto de I contém 90% ou mais do estereoísómero R- ou S- seleccionado.
Num pegues-áo aspecto, a presente iocouupfo providencia a utilização de uma pps;:pçud.gdp farmacêutica ccrotõP.b.o um cobpç^td de XòrsoLoi I: Η......{Ι.ΐ5::)·.···1,;:“ ·ν< ou um sal farmaceuticamente na preparação de um medicamente a ser usado para providenciar alívio sintomático de irritação dérmica associada a um distúrbio slêTfièo* tosse, ou gripe, om que se evita a indução de arritmia cardíaca, sendo que o referido tratamento compreende a administração de uma quantidade terapeutieamente eficaz de um composto de tèrMílò I a um paciente humano cuja função hepática não esteja afectada, A terfenadina actividade anti-hi stamínica e providencia terapia e uma redução dos sintomas numa variedade de condicões e dlittrrhiòh relacionados ctm distúrbios alérgicos, diabetes mellitus e outras coOíMípiasí no entanto, esta droga, ao mesmo tempo que oferece a expectativa de eficácia, provoca efeitos adversos, Utilizando o derivado metabólico da terfenadina ou os seus isómeros substancialmente opticamente puros obtem-se resultados na clarificação das definições de eficácia relacionadas com a dose, a diminuição dos efeitos adversos, e assim sendo, mti melhor indice terapêutico. É então, í&sih desejiw! u;ύúItmr o derivado metabólico da terfenadina ou um acu ieòmú >.o shAiíi&eMe < ·;.;>··· i!ú que a própria terfenadina. 0 termo "efeitos adversos" inclui, mas não limitado a, arritmias cardíacas, sedação, stress gastrointestinal, boca seca, obstipação e diarreia. 0 termo "arritmias cardíacas" Inclui, mas não está limitado a, taquiarritmias ventriculares, torsades de pointes, e fibriiação ventricular. 0 termo "substancialmente livre do esteoooia-ótiero S" tal oos··;:· é âzpil usado significa que o derivado metabólico da terfenadina na composição contém pelo menos 90% por peço do isómero R do derivado metabólico da terfenadina, e 10% ou menos por peso do derivado S. Numa forma de realização preferida, o termo "substancíalmente livre do estereoisómero S" significa que o derivado metabólico da terfenadina na composição contém pelo menos 99% por peso do isómero R do derivado metabólico da terfenadina, e 1% nu menos por peso do isómero S. Noutra forma de realização preferida, o termo "substancialmente livre do estereoisómero S" tal como é aqui usado significa que o derivado metabólico da terfenadina na composição mie de 99% por peço do isómero R do derivado metabólico da terfenadina, a menos de 1 por peso do derivado S. Os termos "isómero R substancialmente opticaraente puro do derivado metabólico da terfenadina" e "isómero R optícamente juro do derivado metabólico da terfenadina" também estão englobados nas definições acima descritas. O termo "substancíalmente livre do ; R" tol ss® è aqui usado significa que a composição contém pelo menos 90- por peço dl; isómero S do derivado pètabdlieo da terfenadina, e 10% ou menos por peso do derivado R. Numa forma de realização preferida, o to.í::bó "substancíalmente livre do estereoisómero R" significa que a composição contém pelo menos 99% por peso do isómero S do derivado metabólico da terfenadina, e 1¾ ou menos por n:;o?o do isómero R, SiúbliM forma de rqa.l..iMSãd preferida, o termo livre do R" tal -::000 é aqui usado significa que a contém mâis de 991 por peso do isómero S do derivado metabólico da terfenadína, e menos de 1® por peso do derivado R, Estas percentagens têm como base a quantidade total do derivado
metabólico da terfenadína na Os termos "iísõmero S substancialmente opticamente puro do derivado KdiMdiiloo da terfenadína" e "isómero S opticamente puro do derivado metabólico da terfenadína" também estão englobados nas definições acima descritas. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de un ou mais dos uoBpç.ptçp da invenção providencia un benefício terapêutico num tratamento anti-histamínico, incluindo o tratamento ou o controlo de distúrbios &3:êrfi asma, retinopatia, outra doença dos pequenos tom relacionada com a diabetes mellitus, enjoos relacionados com cs movimento, vertigens, tosse, constipações, sintomas tipo constipações e/ou gripe e do desconforto, dores, febre, e mal-estar geral a eles associados. Exemplos de distúrbios alérgicos incluem, mas não limitados a, rinite alérgica, urticáría solar, e dermografismc sintomático. Os sintomas associados a estes distúrbios alérgicos e tosse, constipações, sintomas tipo constipações e/ou gripe incluem, mas não estão limitados a, espirros, corrimento nasal, lacrimejar, e irritação dérmica. 0 termo 'asma" é definido como «s distúrbio caracterizado pelo aumento da resposta da traqueia e dos brônquios a vários éstissúlos que tem como resultado sintomas que incluem respiração asmática, tosse e dispneia. 0 termo "vertigens" tal como é aqui usado significa tonturas associadas a, mas não estando limitadas a,· movimento, altura e alterações na posição do corpo, 0 termo "retinopatia diabética" é o distúrbio causado pelo aumento da permeabilidade da capilaridade do olho que conduz a hemorragias e edema no olho e pode levar a cegueira. C termo "distúrbios dos pequenos vasos associados à diabetes mellitus" inclui, mas não está iisbbàík:· a, retinopatia diabética e doença v&scplsr periférica. A separação dos isômeros opticamente puros do derivado metabólico da terfenadina pode ser feita pela resolução da mistura racémica de enantiómeros do derivado i«>S da terfenadina usando meios convencionais como um árd.ds de resolução opticamente activo. Para além disso, os isômeros opticamente puros do derivado metabólico da terfenadina podem ser preparados a partir da mistura racémica por resolução catalítica enzimática. Ver, por exemplo, as Patentes Estadunidenses n° 5,057,427 e 5,077,217, cujas divulgações estão aqui incorporadas por referência, A magnitude da dose profiláctica ou terapêutica do derivado metabólico da terfenadina, ou de um sssa isómero opticamente puro, no tratamento agudo ou crónico da doença irá variar de acordo com a gravidade da condicão a ser tratada e da via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também iri variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual, Es» geral, o intervalo da dose total diária, para as condícões aqui descritas, é de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg administrados numa dose única ou dividida por via oral, tópica, transdérmica ©« localmente com um aerossol. Por exemplo, uma dose oral diária preferida deve variar de cerca de Img a cerca de 500 mg, enquanto que a dose diária oral mais preferido deve variar de cerca de 20 mg e cerva de 200 mg. Também se recomenda que as crianças, pessoas com mais de 65 anos, r os que tenham a Itmoio renal su hepática enfraquecidas recebam doses mais pequenas e que sejam tituladas com base nas respostas individuais e níveis sanguíneos. Pode ser, em alguns casos, necessário utilizar doses fora deste ' ta?, θά» será notório para os técnicos desta drsos, Para além disso, deve-se ter em conca que o médico \ ·.··.. : que dsddl a recomendar c f t&&·«?: do saberá qdondo e como deve interromper, ajustar oo terminar a terapia de acordo com a resposta ln:d:doldo.sl do padioat®..
Os vários temos "uma quantidade suficiente para aliviar o alérgico insuficiente para causar os referidos efeitos adversos", ”umâ quantidade suficiente para aliviar a referida asma mas Insuficiente para causar os referidos efeitos adversos", "uma quantidade suficiente para aliviar o referido enjoo relacionado com o movimento mas insuficiente para causar os referidos efeitos adversos>F e "uma quantidade suficiente para aliviar a referida retinopatia diabética ou outros distúrbios dos pequenos vasos associados à diabetes mellitus mas insuficiente para causar os referidos efeitos adversos" estão englobados nas dosagens e no calendário de frequência de doses acima descritos, Para além disso, o termo "uma farmacêutica para ser usada no tratamento de tosse, eóidifi&irçúsàs., sintomas tipo constipações e/ou gripe e do desconforto, dores, febre, e mal-estar geral a eles associados, num humano, sendo que a referida composição contém cli uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivado metabólico da terfenadina ou um seu isómero opticamente juro, com í 115 uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório não esteroidal ou de um analgésico não narcótico" e *ura oraspcmição para ser usada no tratamento de tosse, oztíslipmàm* sintomas tipo constipações e/ou gripe e do desconforto, dores, febre, e mal-estar geral, a eles associados, num humano, sendo a referida composição contém (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivado metabólico da terfenadina ou um seu isómero opticamente puro, com (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante" bem como o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz dê pelo menos um derivado píperidinoalcanol dosagens e no calendário de frequência de doses acima descritos.
Pode-se usar qualquer via apropriada de ódídJxi oiro ego para ao paciente o dose eficaz da composição d.ã invenção. Por exemplo, pode-se usar administração oral, rectal, parenteral, It&xtsàé-xt&iC&x subcutânea, intramuscular e outras que tais, M formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, .· ··;··:·" 0 λ > o t emplastros, e outros.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o derivado metabólico da terfenadina, eu um isómero optícamente puro como ingrediente activo, ou um sea sal farmaceuticamente aceitável e também contém um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0 teimo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui no seu imbito sais preparados a partir de ácidos ou bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos ou bases inorgânicos ou ácidos ou bases orgânicos, Exemplos destes ácidos inorgânicos sáo o ácido hidroclórico, Mdrobrètócò,· hidroiódico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados, por exemplo, de entre o ácido alífático, aromático, ácidos orgânicos das classes carboxílico e sglfugiçgg exemplos dos quais são o iciílo fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucorónico, maleico, furónico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílíco, fenilacético, mandélico, giáfedulgo ·: pomo ? rr;; , mslareNuiroo::.1 >.:·:,>> afar-íooi; fSile, pantoténico, benzenesulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico e galacturónico. Exouplos de bases inorgânicas incluem saís metálicos feites a partir de alumínio, cálcio, lítío, magnésio, potássio, sódio e zinco, Bases orgânicas apropriadas podem sus: seleccionadas, por mmplú-a de entre N,N'-dibenziletílenedi amina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etílenediamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina e procaína.
As composições da presente invenção incluem composições como as suspensões, soluções e elixires; aerossóis; ou veículos oomo os amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, agentes de ligação, agentes desintegrantes p cu&zm semelhantes, no caso de preparações orais sólidas (como pós, cápsulas e comprimidos), em que se preferem preparações orais sólidas às preparações orais Liquidas, As preparações orais sólidas mais preferidas são comprimidos,
Devido à facilidade de administração, os comprimidas e as cápsulas representam as formas de dosagem unitárias orais mais vantajosas, sendo que nestes casos se utilizam veículos farmacêuticos sólidos, Se se desejar, os comprimidas podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas.
Para além das formas de dosagem habituais acima referidas, os compostos da presente invenção também podem ser administrados por meios de libertação controlada e/ou aparelhos de entrega como os descritos na Patente Estadunidense n°3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; e 4,008,719,
As composições farmacêuticas da presente l&ve&çáo apropriadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas como cápsulas, pastilhas, ou ou sprays de aerossóis, cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, — p.· ou ou cmo orno spçloçilo ou uma suspensão num líquid , ; u'° num liquido não aquoso, numa emulsão ou numa "Ise/ água-em-óleo. Estas cosossxioôós? podem ser preparadas por q - _er um dos métodos farmacêuticos, mas todos oo sollod(>s incluem c »>-_ so de associar c ingrediente activo com o ví o que é consti . \> p> _ ou mais ingredientes necessários. Em geral, as ocasos· , - * preparadas pela mistura uniforme e l&titiâ do Ingrediente activo com os veículos líquidos as.· APliAdos sólidos finamente divididos ou aafejst e depois, se necessário, moldar o produto para se obter a apresentação desejada.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos sujeitos a compressão podem ser preparados comprimindo numa máquina apropriada o ingrediente activo numa forma de fluxo livre como pós ou grânulos, opcional mente misturados osm «ss agente de iiféçMii# lubrificante, diluente inerte, agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa apropriada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contém de cerca de IQmg a cerca de 150 mg do ingrediente activo e cada hóstia ou cápsula contém de cerca de lOmg a cerca de 150 mg do ingrediente Açtiwvs isto é, do metabólico da terfenadina. Mais preferivelmente, cada comprimido, hóstia ou cápsula contém uma de três dosagens, 36 mg, 60 mg nu 90 mg do ingrediente activo, A invenção é em seguida definida com referência aos exemplos que se seguem descrevendo detalhadamente a preparação do composto e as composições da presente invenção, bem como a sua utilidade, fetâ evidente para os técnicos desta área que se podem fazer quaisquer modificações, quer nos materiais rics métodos, estando dentro do ÉMbito da invenção. bXIMRbOi .¾, díí mMoil R-4 · f 1 --¾.¾¾bqR ;i:·>yΊ ···'(4 ···· d 1drox 1 ds. t: ®R1.i.I I -1 - r : P®S'..í.jSSíí.ιΙ'ΐ,Χ l.1 Mitl.;. j >'©, 1:
Combinou-se 4- to"bl:d;rií::si-b-iocii!úii;í::ClX í piperidina '4,3 g) com me til p- ξ ^ -u;:! mro?~ l-oXoMt.i 1} -a, a-dímetilbenzeneacetato (4,5 g), bicarbonato de potássio (2,9 g), iodeto de potássio (cerca de 50 mg), e metíl isobutil cetona 150 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 48 horas. Adicionou-se ma is 4- ía-hidroxi-a- fenilbenzil)píperídina (1,1 g) e o aquecimento continuou raais 48 horas. Depois de arrefeces: a mistura até à temperatura ambiente adicionou-se água e ajustou-se o pH da poIoouo a cerca de 12 pela adição de mm solução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e água salgada saturada e seca c«a sulfato de sódio. C acetato de etilo foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi tratado com 25% de acetato de etilo em hexano. O precipitado resultante foi filtrado e seco ao ar de modo a se obter metil 4- ; 1 X» tldlcxiií fotulmèli.1 - 1 - ρipo? 1 dibil%bnt 11} , tllM&l&b&ádá tâ td
Este precipitado intermediário Ç.3g4g) foi combinado com tetrahidrofurano ÍXD ml) e (·>) .l®op.:.x;í:ucoouxrmil.lho·.oro (4,5 g) x agitado durante 48 horas. ®t®ôl {10 ml) e bicarbonato de sódio (1,5 g) à solução de re®çeX<:ç e a mistura foi agitada durante i2 horas. A mistura foi i com acetato de etilo (200ml) e lavada com solução saturada de bicarbonato do sódio de modo a obter metil R-4- (t ·· b · drcs 1-4- ; 4-b.1 d ? òoidl x úci 1.1 ç.i.i.no. i.:d ο ί 1 bbuil1 Ιό·ο0®<Χοαί;00:οό:.ί5 lo, Ε,
Acido ; l··· bi dlOXi···! ·'·· (4-E::idroK:Ldi £-Η;Γχ:ί il- l· pipg£l;::llsllj b o til ] ~ o, it~úÍMmt 1I bou ;Í|>bb#b#tibb j J p i tttrlMláfe 1 oa rbisSíi a s toi ;u- 0^-'%" metil R-4- ? - o ou ''' > ' "-h^r ' ο η ' ; »v^ · ; “Ιο A p-vO .5 i À : : A .í j COT 1 i iií " VÍ1 0.0 I Í .11/- =;:;.^ OO (1,2 g) com hídPbxiáo de potássio (0,4 g) e etanol 15 ml) e a mistura foi aquecida até refluxo durante 7 horas, 0 etanol foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi &!«·«>.!vi.cfo em água 12 ml) ^ a soiuélo aquosa foi acidificada com ácido acético glacial de modo a obter-se tf; sólido que foi. recristalizado a partir de metanol/ acetato de etilo 1:1 para se obter ácido R- ·») 4 [l-hidroxi-4-(4- ipf- . hidtobidi ίψ.χ:ί .teLil” 1 iáíiiú li teotii i ····· [hm [01 -'Z&tmmúims. cc:oboud,.lg-to-f Õi 5 ΐ: € ΐ v
Cr* rvopa fução do moO: ii d --1 ~ f l-dóld uoío 1,--4- í a ->. · iuv·; -1¾ íro i 1 ·?«;·*;. [ > ~h~ j· / .1. j- u í.bw dif já t .llbAn A bf íMc ta f a
Combinou-se 4-(α-hidroxi-a-fenilbenzil)piperidina (4,3 g) ocia metil (4,5 g), bicarbonato de bofâbaio (2,9 g), iodeto de potássio (cerca de 50 mg), e metil ísobutil cetona (50 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 48 noras. Adicionou-se mais 4-(a-hidroxi-a-fenílbenzíl)piperidina (1,1 gj e o aquecimento continuou mais 48 horas. Depois do arrefecer a mistura até à temperatura ambiente ssilztihSo^li-íí-s é.q;m e ajustou-se a pH da ο-oXaçlu'; a cerca de 12 pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, à mistura foi extraída com acetato de etilo. A oolipgdo de acetato de etilo foi lavada ccoa bicarbonato de sódio aquoso saturado e água salgada saturada e seca com sulfato de sódio. o acetato de foi removido cora rotativo e o resíduo foi tratado com 25% de acetato de etiio em hexano. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco so ar de modo a se obter metil 4- [l-oxo~4-(4- h Içm:«i çi es k:ll-l-p1Mr i-áiíxiI) but i.l] -o. o·"€tbótiibob*eoeoebtbtb< Este precipitado intermediário tb.f4b1 foi combinado com tetrahidrofurano Í10 ml) e i^·) (4;íõ g) e agitado durante 4S horas. Adicionou-se metanol (10 ml) e bicarbonato de sódio Π11 g) I solução de reacsjiQ.í e a mistura foi agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo tfbíSsiíIi e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio de modo a obter metil S-4- [l-hidro^l-4-” Í4-M é;:'çblbifbbdlb.úf ;U.-1:-pipb;: idihiJ.) batU. 1 ~b> IbeblbbbáCétáfO,
Se o intermediário acima mencionado reagir com P” clorodiisopinocaiafenilborano racémico então será produzida uma bl.stiírb raeémica de metil 4- ( 1 ~bib>: orb.~i" (ibb Í>ipb.í: i b.lbi: 1: ) bb bl. 1 ] "-o;,· o~ u; iftsb. 1 1 b*u:^áb&bbc:#bbi;.b* D. Ácido S-(-}-4- _b_-f- piperidinil) butii] dlmat.1 Idou tbbmcêtíbd £d-f-b •• tbt.fbb^bin.a
Combinou-se metil Ç-4- ^ίΪ,í. S>“í, ii> \J. .i:. s i á b. , ;!/!><! ΐ. ,.ί. .1. J " íí, b bíf út is&btiIbbíb-soríacçbjibo (1,2 g) com hidróxido de potássio (0,4 g) e etanol (5 ml) e a mistura foi aquecida até refluxo durante 7 horas. 0 etanol foi removido num evaporador rotativo e o residuo foi dissolvido em água 12 ml) . A solução aquosa foi acidificada com ácido acético glacial de modo a obter-se uss sólido que foi recristalizado a partir de bebancl:/ acetato de etilo 1:1 para se obter ácido 3-(-)-4- [l-hídroxi-4- (4-hidroxidifenilmetil-l-piperidinil) butii]- a,a- [S-terfenadina carboxiiato] bbbbábátitb [S~terfenadina carboxiiato] :ob" 2lb;b:iidt; , Ο L·
Exemplo
Avaliaram-se as actividades dos compostos da invenção po receptor da histamina usando o ensaio de 1 ipoçdo pirilamina tal como descrito em Chang et a?.. J. Neurochem. 32: 1653-1663 Q979), Resumidamente, incubaram-se membranas de cerebelo de bovinos com rl-Π pirilamina e concentrações variadas do composto a testar, As reaccões foram realizadas em tampão de fosfato de sódio 50 mM (pH 7,5) a 25°C durante 30 minutos. A reacção foi terminada por filtração rápida s® tâe&ò para filtros de fibra de vidro, Determinou-se a radioactividade presa nos filtros e comparou-se com os valores controlo para verificar a interaccão do composto a testar com o receptor B;,,. Os resultados foram os seguintes:
Percentagem de Inibição (em várias concentrações)
;Γ· M 10'? M ur:·: M R, S terf OOádi 00 11,0 28,7 8 6,9 r- m- terf enadina 11,4 19,4 90,3 Ri (+) - terfenadina carboxilato 'A :-¾ \y‘ y çi S-í -) - d',, 2 -3 2 i terfenadina terfenadina carboxilato
Obtiveram-se n ,;.t. ....· ventriculares simples a partir de corações de gato através de técnicas convencionais.. As células simples sei forma de bastonete foram mantidas num tampão HEPES e "fixas com grampos" ('patch clwgmá''') usando pipetas de sucção. Usou-se um amplificador Patch-Clamp L/M-PEC 7 para registar o desenho actual e os eléctrodos de registo foram cheios com uma aolííçlo de aspartato de potássio. A voltagem dos Impulsos dos grampos e a ύ·,η.ά a s ção de dados foram controlados por t;® computador Sperry PC/IT a correr um software P Clamp. Estudou-se tm minimo de 4 células em cada concentração a testas das seguintes drogas: terfenadlna racérnica, terfenadina carboxilato racémico, e quínidina (como composto ; l U , t) „ Os resultados foram os seguintes:
Cone ípM) Bloqueio da corrente de retardada
Terfenadina 0,01 22 :i 0,3 0, 10 39,5 i 9,8 1, 00 92,8) 92,6 ·; :12.,5: Terfenadina 0,01 0 ± 0 0, 10 0 + 0 carboxilato 1,00 real
Estes resultados mostram que o terfernadian carboxilato, surpreendentemente, não é susceptível de provocar arritmias cardíacas, em níveis de doses em que há um real risco da própria terfenadina provocar estes efeitos adversos. 4 rtUilidio Otsi "· CÉpSulsS Fórmula Quantidade por t -v.m mg A B C Ingrediente activo O O ΓΟ 60,0 90,0 (S) Terfenadina carboxilato 1500 69,0 39,0 9,0 Estearato de 1,0 1,0 magnésio BP Peso de compressão 100,0 100,0 100,0 0 ingrediente activo, que pode ser íli terfenadina carboxilato ou ura terfenadina carboxilato racémico, é crivado e misturado com os excípientes. A mistura vai encher eáp-súiais de gelatina dura de duas pecas de tamanho apropriado usando maquinaria apropriada. Podem-se preparar outras doses alterando o peso de enchimento e se necessário, alterando o tamanho da cápsula para servir.
Exemplo 5 Formulação Oral - Fórmula Quantidade por comprimido em mg A B C Ingrediente activo 30,0 60,0 90,0 (R) Terfenadina carboxilato Lactose BP 5 93, 5 63,5 BP 30,0 30,0 30,0 .ásildo de milho BP Xõyo 15,0 15, 0 t "~§A I. Si t 1 fI .3 ÓÕ de
Estearato magnésio
Peso de compressão ΙϋΟ,Ο 200,¾ 200,0 O Ingrediente activo, que pode ser (S) terfenadina carboxilato ou um terfenadina carboxilato racémico, é crivado através de um crivo apropriado e misturado com a lactose até se formar uma mistura uniforme. Adicionam-se volumes de água apropriados e pós são granulados. Depois de secar, os grânulos são então peneirados e misturados cem o estearato de magnésio. Os grânulos resultantes são depois em comprimidos com a forma desejada, Podem-se preparar comprimidos com outras forcas alterando o ratio do ingrediente activo em relação ao (s) excipiente(s) ou do peso de compressão.
Lisboa, 13 de Julho de 2007.
Pela Requerente 0 Agente Oficial
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Claims (24)
1. Utilização de um composto que contem um composto de fórmula I:
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamente a ser usado para providenciar alivio sintomático de irritação dermica associada a um distúrbio alérgico, tosse, constipação ou gripe, em que se evita a indução de arritmia cardiaca, caracterizada por o referido tratamento compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I a um paciente humano cuja função hepática não esteja afectada.
2. A utilização da reivindicação 1, caracterizada por o tratamento compreender a administração de um composto de fórmula I numa quantidade de 1 a 500 mg/dia.
3. A utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o tratamento compreender & administração de um composto de fórmula I numa quantidade de 20 a 20C mg/dia.
4. A utilização da reivindicação i, 2 ou 3, caracterizada por o tratamento compreender a administração oral de um de fórmula I, numa dose unida ou em doses divididas.
5. A utilização de quslqssnr uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o composto de fórmula I estar na forma de um único isómero óptico e e composição está substancialmente livre do outro isómero.
6. A utilização da reivindicação 5, caracterizada por o composto de fórmula I conter 90% ou mais por peso do estereoisómero R (+).
7. A utilização da reivindicação 5, caracterizada por o composto de fórmula I conter 90% ou mais por peso do estereoisómero S (-).
8. A utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o composto de fórmula I ser terfenadina carboxilato.
9. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o composto de fórmula I ser um sal farmaceuticamente aceitável de terfenadina carboxilato e de um ácido inorgânico seleccionado do grupo que consiste em ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico.
10. A utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição também compreender um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. A utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a irritação dérmica estar associada com u?::. distúrbio alérgico.
12. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a irritação aêrmica estar associada a urticária solar ou dermografismo sintomático.
13. A utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o referido alivio sintomático estar associado a actividade da composição como anti-histaminico.
14. A utilização de qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição também compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz dê um agente anti-inflamatório não esteroidal ou de um analgésico não narcótico.
15. A utilização da reivindicação 5, caracterizada por a composição conter de 20 a 200 mg de um composto de fórmula I e de 25 a 600 mg do agente anti-inflamatório ou analgésico.
16. Uma composição farmacêutica na forma de uma preparação sólida oral contendo 20 a 200 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I:
Fórmula I e de um ácido inorgânico seleccionado do grupo que consiste em ácido MÉrOSlori;;::;::,. ácido hidrobrómico, ácido LUirõiêál.cc, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de irritação dérmica, caracterlzada por se evitar a Fndução de arritmia cardíaca.
17. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica na reivindicação 16, na forma de um comprimido, pastilha ou cápsula caracterizada por fornecer uma dose unitária de 30 mg, EO mg ou 90 mg do sal farmaceuticamente aceitável do composto de formula I.
18. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica na reivindicação 16 ou 17, caracterizada por o composto de fórmula I estar na forma de um único isómero óptico e a composição está substancialmente livre do outro isómero.
19. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica na reivindicação 16, caracterizada por o composto de fórmula I conter 90% ou mais por peso do estereoisómero R ί·Η .
20. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica na reivindicação 16, caracterizada por o composto de fórmula I conter 90% ou mais por peso do estereoisómero S (-) .
21. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica em qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por conter uma quantidade terapeutieamente eficaz de um agente anti-inflamatório ou de um analgésico.
22. Uma composição farmacêutica tal como se reivindica na reivindicação 21, caracterizada por conter de 25 Ά a 600 mg do agente anti-ínflamatório ou do analgésico.
23. Una composição Farmacêutica na forma de una preparação sólida orai caracterizada por conter 20 a 200 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I:
e de um ácido inorgânico seleccionado do grupo que consiste em ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Utilização de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I:
Fórmula I e de um ácido inorgânico seleccionsdo do grupo que consiste em ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiidico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de irritação dérmica, em que se evita a indução de arritmia caidklbPã, caracterizada por a composição farmacêutica estar na forma de uma preparação sólida oral contendo 2 0 a 200 mg do sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 13 de Julho de 2007. Pela Requerente O Agente Oficial % #v>'" ROSÁRIO CRUZ GARCIA Agente Oficial da Piopj iedade Industriai mi Conselheiro Fernando de Sousa, 11-15® 7070-072 LISBOA
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