ES2144980T3 - Composiciones para tratar la rinitis alergica y otros trastornos descarboetoxiloratadina. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN METODOS QUE UTILIZAN DCL, UN DERIVADO METABOLICO DE LORATADINA, PARA EL TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALERGICA Y OTROS TRASTORNOS, EVITANDO LOS EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS ASOCIADOS A OTROS ANTIHISTAMINICOS NO SEDANTES.
Description
Composiciones para tratar la rinitis alérgica y
otros trastornos que comprenden descarboetoxiloratadina.
Los métodos de la presente invención comprenden
administrar una cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico, de un derivado metabólico de loratadina. Químicamente,
este derivado es la
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
conocida como descarbo-etoxiloratadina (DCL). Este
compuesto está descrito específicamente por Quercia et al.,
en Hosp. Formul., 28:137-53 (1993) y en la
patente de EE.UU. No. 4.659.716
La loratadina es un antagonista de la proteína
del receptor H-1 de la histamina. Los receptores
H-1 y H-2 de la histamina son dos
formas que están bien identificadas. Los receptores
H-1 son aquellos que median la respuesta
antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores
H-1 se encuentran presentes, por ejemplo, en el
íleon, la piel y la musculatura lisa bronquial del hombre y otros
mamíferos.
La loratadina se une preferentemente a
receptores H-1 periféricos en vez de a receptores
H-1 centrales. Quercia et al., Hosp. Formul.
28: 137-53 (1993). Se ha indicado que la loratadina
es un inhibidor más potente del broncoespasmo inducido por la
serotonina en el cobaya que la terfenadina. Id. en
137-38. Se ha indicado que su actividad
antialergénica en modelos de animales es comparable a la de la
terfenadina y el astemizol. Id. en 136. Sin embargo, usando
ensayos estándar en modelos de animales, en base de miligramo a
miligramo, se ha indicado que la loratadina es cuatro veces más
potente que la terfenadina en lo que respecta a la inhibición del
broncoespasmo alérgico. Id. Además, se ha demostrado en
seres humanos la actividad antihistamínica de la loratadina mediante
evaluación de la aptitud del fármaco para suprimir la formación de
ronchas. Id. Ensayos clínicos de eficacia han puesto de manifiesto
que la loratadina es un antagonista eficaz de los receptores
H-1. Véase Clissold et al., Drugs 37:
42-57 (1989).
A través de respuestas que cursan con mediación
de receptores H-2, la histamina estimula la
secreción gástrica de ácido en los mamíferos y el efecto
cronotrópico en el atrio aislado de los mamíferos. La loratadina no
tiene efecto sobre la secreción gástrica de ácido, inducida por
histamina, ni altera entonces el efecto cronotrópico de la
histamina sobre el atrio. Así pues, la loratadina carece de efecto
aparente sobre el receptor H-2 de la histamina.
La loratadina es bien absorbida pero es
metabolizada extensamente. Hilbert et al., J. Clin.
Pharmacol. 27: 694-98 (1987). Se ha indicado que
el principal metabolito que ha sido identificado, la DCL, es
farmacológicamente activo. Clissold, Drugs
37:42-57 (1989).
El documento WO 85/03707 describe que la DCL y
sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades
antihistamínicas en el ratón y no manifiestan, sustancialmente,
propiedades sedantes en este animal. Se ha indicado también, en la
patente de EE.UU. No. 4.659.716, que posee actividad
antihistamínica. Esta patente recomienda una dosis oral que varía de
5 a 100 mg/día y, de preferencia, de 10 a 20 mg/día. Estudios in
vitro indicados por Berthon et al., en Biochem.
Pharmacol. 47: No. 5 789-794 (1994) indican que
la inhibición de la liberación de histamina en células humanas es
diez veces mayor para la DCL que para la loratadina.
La eficacia de la loratadina en el tratamiento
de la rinitis alérgica estacional es comparable a la de la
terfenadina. Quercia et al.,. Hosp. Formul. 28: 137,
141 (1993). La loratadina también posee un comienzo de acción más
rápida que el astemizol. Id.
Clissold et al., Drugs 37: 42,
50-54 (1989) describen estudios que muestran que la
loratadina es eficaz para usar en la rinitis estacional y perenne,
en los catarros (con pseudoefedrina) y en la urticaria crónica. Se
ha sugerido también que la loratadina podría ser útil para el
tratamiento del asma alérgico. Temple et al.,
Prostaglandings 35: 549-554 (1988).
La loratadina puede ser útil, también, para el
tratamiento de las náuseas provocadas por movimientos y el vértigo.
Se ha encontrado que algunas antihistaminas son eficaces para la
profilaxis y el tratamiento de las náuseas provocadas por
movimientos. Véase, Wood, Drugs, 17: 471-79
(1979). Algunas antihistaminas han puesto de manifiesto también que
son útiles para tratar trastornos vestibulares, tales como la
enfermedad de Meniere, y en otros tipos de vértigos. Véase Cohen
et al., Archives of Neurology
27:129-35 (1972).
Además, la loratadina puede ser útil para el
tratamiento de la retinopatía diabética y otros trastornos de los
vasos pequeños asociados con la diabetes mellitus. En ensayos en la
rata con diabetes inducida por estreptozocina el tratamiento con
antihistaminas previno la activación de receptores de histamina
retinales que habían sido implicados en el desarrollo de la
retinopatía diabética. El uso de antihistaminas para tratar las
retinopatías y las afecciones de los vasos pequeños asociadas con
la diabetes mellitus, está descrito en la patente de EE.UU. No.
5.019.591.
Se ha sugerido también, que la loratadina, en
combinación con agentes antiiflamatorios no esteroideos u otros
analgésicos no narcóticos, podría ser útil para el tratamiento de
la tos, el resfriado, síntomas parecidos a los del resfriado y/o la
gripe, y el malestar, dolor, dolores de cabeza, fiebre y la
indisposición general asociada con ellos. Tales composiciones
empleadas en los métodos de tratamiento de los síntomas antes
descritos, pueden incluir, opcionalmente, uno o más de otros
componentes activos que incluyen un descongestionante (tal como la
pseudoefedrina), un supresor de la tos/antitusivo (tal como el
dextrometorfano) o un expectorante (tal como la guaifenesina).
Muchas antihistaminas ocasionan efectos
secundarios adversos. Estos efectos secundarios adversos incluyen,
aun cuando no se limitan a ellos, sedación, dolor gastrointestinal,
sequedad de boca, estreñimiento o diarrea. Se ha descubierto que la
loratadina ocasiona, relativamente, menos sedación en comparación
con otras antihistaminas. Además, la incidencia de fatiga, dolores
de cabeza y náuseas era similar a lo observado para la terfenadina.
Véase Quercia et al., Hosp. Formul. 28: 137, 142
(1993).
Además, se ha conocido que compuestos
comprendidos dentro de la clase de las antihistaminas no sedantes,
incluyendo la loratadina, el astemizol y la terfenadina, causan
otros efectos secundarios electrofisiológicos adversos, graves.
Estos efectos secundarios adversos están asociados con un intervalo
QT prolongado e incluyen, aun cuando no se limitan a ellos,
fibrilación ventricular y arritmias cardiacas, tales como
taquiarritmias ventriculares o "flecos de cadencias" de puntos
(torsades de pointes), Knowles, Canadian Journal Hosp.
Pharm., 45: 33,37 (1992); Craft, Bristish Medical
Journal, 292: 660 (1986); Simons et al., Lancet,
2: 624 (1988); y Desconocido, Side Effects of Drugs Annual,
12: 142 y 14: 135.
Quercia et al., Hosp. Formul. 28:
137, 142(1993), han apreciado que efectos secundarios
adversos cardiovasculares, graves, incluyendo flecos de cadencias de
puntos y otras arritmias ventriculares, eran indicados en pacientes
"sanos" que habían recibido terfenadina al mismo tiempo que o
bien ketoconazol o bien eritromicina.
Quercia et al., exponen también que,
asimismo, han sido indicadas arritmias con la administración
simultánea de astemizol y eritromicina o eritromicina más
ketoconazol. Por tanto, que ha detenerse precaución frente al uso
de loratadina simultáneamente con el uso de ketoconazol, itraconazol
y macrólidos, tales como la eritromicina.
Wiley et al., J. of Pediatrics,
Vol. 120 (5): 799-802 y Food and Drug Administration
de EE.UU., JAMA Vol. 268 (6): 705, confirman que era sabido
que el astemizol y la terfenadina ocasionan problemas cardiacos
graves y que se opina que existe una relación entre estos efectos y
la capacidad de estas antihistaminas no sedantes y otras, con
inclusión de la loratadina, de unirse a los receptores
H-1.
Adicionalmente, se sabe también que el
ketoconazol y/o la eritromicina interfieren con el citocromo
P-450 inhibiendo con ello el metabolismo de
antihistaminas no sedantes tales como la terfenadina y el astemizol.
Debido a la interferencia con el metabolismo de la loratadina,
existe un mayor potencial de interacción adversa entre la loratadina
u otras antihistaminas no sedantes y fármacos que se sabe que
inhiben el citocromo P-450, tales como, aun cuando
no limitado a ellos, el ketoconazol, el itraconazol y la
eritromicina.
En la publicación de Brandes et al., en
Cancer Res. (52) 3796-3800 (1992), Brandes
ha indicado que la predisposición de fármacos para favorecer el
crecimiento tumoral, in vivo, estaba relacionado con la
potencia para inhibir la estimulación de la mitogénesis de
linfocitos por la concanavalina A. En la publicación de Brandes
et al., J. Nat'l Cancer Inst., 86: (10)
771-775 (1994), Brandes evaluaba la loratadina en
un ensayo in vitro, prediciendo la intensificación del
desarrollo tumoral, in vivo. El encontró que la loratadina y
el astemizol estaban asociados con el crecimiento de ambos tipos
de tumores, melanomas y fibrosarcomas. La dosis de loratadina en
este estudio fue 10 mg/día.
Ninguna de las referencias bibliográficas
anteriores enseña o permite los métodos de la presente invención que
comprenden administrar DCL a un ser humano, al tiempo que evitan los
efectos secundarios adversos asociados con la administración de
otras antihistaminas no sedantes, ni las referencias, aisladas o en
combinación, sugieren estos métodos. Por consiguiente, sería
particularmente deseable encontrar métodos de tratamiento con las
ventajas de las antihistaminas no sedantes conocidas, que pudieran
carecer de las desventajas anteriormente citadas.
Se ha descubierto ahora que la DCL es una
antihistamina no sedante eficaz, que es útil para el tratamiento de
la rinitis alérgica en los seres humanos, al tiempo que evita los
efectos secundarios adversos asociados normalmente con la
administración de otros compuestos comprendidos dentro de la clase
de antihistaminas no sedantes tales como la loratadina, el astemizol
y la terfenadina. Tales efectos secundarios adversos incluyen, aun
cuando no se limitan a ellos, arritmias cardiacas, trastornos
cardiacos de la conducción, fatiga, dolores de cabeza, dolor
gastrointestinal, estimulación del apetito, ganancia de peso,
sequedad de boca, y estreñimiento o diarrea.
Además, se ha descubierto que la DCL es útil
para tratar la rinitis alérgica al tiempo que evita la promoción de
tumores asociada con la loratadina y otras antihistaminas no
sedantes.
Se ha descubierto también que la DCL es, al
menos, aproximadamente veinte veces más potente al receptor de
histamina en comparación con la loratadina.
Según la presente invención se proporciona el
uso de DCL o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para
preparar un medicamento para usar en el tratamiento de la rinitis
alérgica en un ser humano, administrándose administrado dicho
medicamento en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis
diaria de 0,2 mg a 1 mg de DCL o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Se ha encontrado que la DCL es cinco a siete
veces menos activa que la loratadina en la promoción de tumores. Por
tanto, en una realización de la invención, el medicamento es para
ser administrado a un ser humano que tiene una predisposición
superior a la normal al cáncer o para la incidencia de cáncer.
Se ha descubierto también que cuando la DCL se
administra simultáneamente con un fármaco que inhibe el citocromo
P-450, incluyendo, aun cuando no se limita a ellos,
el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina y otros fármacos
conocidos por los expertos en la técnica, la interacción entre
dicha DCL y dicho fármaco está disminuida en comparación con la
administración concurrente con dicho fármaco de loratadina y otras
antihistaminas no sedantes.
Por tanto, en otra realización de la invención
se evita la interacción entre la DCL y un fármaco que inhibe el
citocromo P-450 incluyendo, aun cuando no se limita
a ellos, el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina y otros
fármacos conocidos por los expertos en la técnica.
La loratadina y otras antihistaminas no sedantes
poseen actividad antihistamínica y proporcionan terapia y una
disminución de los síntomas de una diversidad de condiciones y
trastornos afines a la rinitis alérgica y otros trastornos
alérgicos, la diabetes mellitus y otros estados; sin embargo, tales
fármacos, aun cuando ofrecen la expectativa de eficacia, originan
efectos secundarios adversos. La utilización de la DCL da como
resultado unas más claras definiciones de eficacia en relación con
la dosis, efectos secundarios adversos disminuidos y, por
consiguiente, un índice terapéutico mejorado. Es, por tanto, más
deseable usar DCL que usar la propia loratadina u otras
antihistaminas no sedantes.
La expresión "efectos adversos" incluye,
aun cuando no se limita a ellos, arritmias cardiacas, trastornos
cardiacos de la conducción, estimulación del apetito, ganancia de
peso, sedación, dolor gastrointestinal, dolores de cabeza, sequedad
de boca, estreñimiento y diarrea. La expresión "arritmias
cardiacas" incluye, aun cuando no se limita a ellas,
taquiarritmias ventriculares. cascadas de puntos (torsades de
pointes), y fibrilación ventricular.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de DCL en el tratamiento agudo o crónico de una
enfermedad, variará con la gravedad del estado que ha de tratarse y
la vía de administración. La dosis, y acaso la frecuencia de las
dosis, variará, asimismo, según la edad, el peso y la respuesta del
paciente individual.
Se recomienda, además, que los niños, los
pacientes de edad superior a los 65 años y aquellos que adolecen de
función renal o hepática disminuida, reciban inicialmente dosis
bajas, y que estos pacientes sean dosificados luego basándose en las
respuestas individuales o en los niveles sanguíneos individuales.
Además, ha de hacerse notar que el médico o el facultativo que está
tratando la enfermedad sepa como y cuando interrumpir, ajustar o
terminar el tratamiento terapéutico en conjunción con la respuesta
de los pacientes individuales.
Cualquier vía de administración adecuada puede
ser empleada para suministrar al paciente una dosis efectiva de DCL
según los métodos de la presente invención. Por ejemplo, pueden
emplearse formas de administración oral, rectal, parenteral,
transdérmica, subcutánea, intramuscular y formas de administración
semejantes. La formas farmacéuticas de administración incluyen
comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones,
cápsulas, parches y semejantes.
Las composiciones farmacéuticas empleadas en los
métodos de la presente invención comprenden como ingrediente activo,
DCL, el derivado metabólico de la loratadina, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y también pueden contener un
excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" alude a una sal preparada a partir de ácidos o bases
no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. que incluyen ácidos o
bases inorgánicos o ácidos o bases orgánicos. Son ejemplos de tales
ácidos inorgánicos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden
seleccionarse, por ejemplo, entre clases de ácidos orgánicos
alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los
cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico,
antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico,
bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico y galacturónico.
Los ejemplos de tales bases inorgánicas incluyen sales metálicas
preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y cinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden seleccionarse,
por ejemplo, entre N,N-dibenciletilenodiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina
(N-metilglucamina), lisina y procaína.
Las composiciones para usar en los métodos de la
presente invención, incluyen composiciones tales como suspensiones,
soluciones y elixires; aerosoles; o excipientes tales como
almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración, y semejantes, en el caso de preparados para
administración oral (tales como polvos, cápsulas y comprimidos),
prefiriéndose los preparados sólidos para administración oral sobre
los preparados líquidos para administración oral. Los preparados
sólidos para administración oral más preferidos son los
comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica
unitaria de administración oral más ventajosa, en cuyo caso se
emplean excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los
comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas estándar acuosas o
no acuosas.
Además de las formas farmacéuticas de
administración comunes antes expuestas, el compuesto para usar en
los métodos de la presente invención puede ser administrado también
por medios y/o dispositivos de distribución de cesión controlada,
tales como los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770:
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.006.719.
Las composiciones farmacéuticas para usar en los
métodos de la presente invención, adecuadas para administración
oral, pueden ser presentadas en forma de unidades discretas tales
como cápsulas, sellos o comprimidos, o pulverizaciones en aerosol,
conteniendo cada una de ellas una cantidad del ingrediente activo
previamente determinada, como un polvo o gránulos o como una
solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no
acuoso, una emulsión de
aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite. Tales
composiciones pueden ser preparadas mediante cualquiera de los
métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de
poner en asociación el ingrediente activo con el excipiente que
constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las
composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el
ingrediente activo con vehículos líquidos o excipientes sólidos
finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, configurando
el producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos
mediante compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más
ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una
forma que fluya libremente tal como polvo o gránulos., mezclado
opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte,
agente tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos
moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una
mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido
inerte. Deseablemente, cada comprimido contiene desde
aproximadamente 0,1 mg hasta menos de aproximadamente 10 mg del
ingrediente activo, y cada sello o cápsula contiene desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente menos de 10 mg del
ingrediente activo, es decir, DCL.
La invención se define, además, con referencia a
los ejemplos que siguen, que describen con detalle la preparación
del compuesto y de las composiciones usadas en la presente
invención, así como también su utilidad.
La loratadina puede se sintetizada mediante
métodos descritos en la patente de EE.UU. No. 4.282.233. Los
metabolitos se preparan de modo semejante, mediante etapas de
reacción convencionales en la técnica, según se describe en la
patente de EE.UU. No. 4.659.716. Un método común de preparación de
DCL es calentar a reflujo loratadina en presencia de hidróxido de
sodio y etanol según se representa a continuación:
Comprimidos de loratadina fueron diluidos con
agua y cloroformo. La mezcla se agitó, se filtró luego a través de
celita y se enjuagó con cloroformo hasta que el filtrado no contenía
loratadina. La capa acuosa separada se extrajo dos veces con
cloroformo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y
salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el
disolvente obteniendo loratadina pura en forma de un sólido
blanco.
Loratadina (4,0 g) se añadió a una solución de
hidróxido de sodio (5,9 g) en el seno de 280 ml de etanol absoluto,
y después la mezcla se agitó a reflujo durante cuatro días. Se
enfrió la mezcla y se concentró para separar el etanol. El residuo
se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo cinco veces con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el
disolvente obteniendo 2,82 g (87%) de derivado de loratadina (o
metabolito) puro en forma de un sólido de ligero color tostado.
Las actividades antihistamínica de la loratadina
y la DCL fueron comparadas en tiras aisladas de íleon de cobaya
sometido a contracción con histamina. Esta preparación es aceptada
generalmente por los expertos en la técnica como predicativa de su
eficacia como receptor H-1 periférico de la
histamina.
Se llevaron a cabo experimentos sobre fragmentos
de íleon obtenidos de cobayas machos (raza Hartley,
419-560 gramos: Laboratorios Elm Hill Breeding,
Chelmsford, MA). Los tejidos fueron suspendidos en cámaras de
tejidos que contenían 40 ml de solución de Tyrode, aireada con 95%
de oxígeno y 5% de dióxido de carbono, a 35ºC. La solución de Tyrode
contenía (en mM) 137 de NaCl, 2,7 de KCl, 2,2 de CaCl_{2}, 0,025
de MgCl_{2}, 0,4 de NaHPO_{4}, 11,9 de NaHCO_{3} y 5,5 de
glucosa. Las contracciones conseguidas en respuesta a la histamina
fueron registradas con transductores isotónicos (Modelo 357, Harvard
Apparatus Company, South Natick, MA) usando un polígrafo de
escritura con tinta (Modelo 7, Grass Instrument Company, Quincy,
MA). Se mantuvo una tensión de un gramo sobre todos los tejidos
constantemente.
En cada uno de los experimentos tres o cuatro
fragmentos de íleon fueron separados de un solo animal, suspendidos
en cámaras de tejidos individuales y dejados equilibrar con la
solución del baño durante una hora antes de la administración de
fármacos. En cuatro experimentos iniciales en los que los tejidos
fueron expuestos a histamina en concentraciones de 1x10^{-7},
1x10^{-6} y 1x10^{-5} mol/l; la histamina, en concentración de
1x10^{-6} mol/l, produjo contracciones fuertes situadas sobre la
parte lineal de la curva de log. de la
concentración-efecto y esta concentración de
histamina se eligió para usar en todos los otros experimentos.
Para determinar los efectos antihistamínicos de
la loratadina y la DLC, los tejidos se expusieron brevemente
(aproximadamente 15 segundos) a 1x10^{-6} mol/l de histamina en
intervalos de 15 minutos. Después de dos exposiciones sucesivas a
histamina que producían contracciones de aproximadamente la misma
magnitud, se añadió a todas las cámaras de tejido excepto una,
loratadina o DCL, en concentraciones finales que variaban tres o
diez veces, sirviendo el tejido sin tratar de testigo para los
tejidos tratados. Después de cada exposición de los tejidos tratados
con fármaco a histamina, el fluido de la cámara de tejidos fue
reemplazado con fluido exento de histamina, pero que contenía el
mismo fármaco a la misma concentración. Los enfrentamientos a
histamina fueron llevados a cabo a 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 y
125 minutos de exposición al fármaco o a tiempos comparables de los
tejidos testigo.
El análisis subsiguiente de los resultados
obtenidos de cada experimento implicó (i) normalización de los
resultados obtenidos de cada tejido para tener en cuenta las
diferencias en la contractilidad intrínseca, por expresión de todas
las contracciones como tanto por ciento de la última contracción
anterior al fármaco, (ii) normalización de los resultados obtenidos
para tener en cuenta cambios posibles de la contractilidad, en
relación con el tiempo, por expresión de las contracciones
registradas durante la exposición al fármaco, como tanto por ciento
del valor correspondiente para el tejido sin tratar, y finalmente
(iii) cálculo del tanto por ciento de disminución de cada
contracción con respecto al fármaco.
Los conjuntos de los resultados obtenidos para
la concentración del fármaco y la correspondiente reducción en tanto
por ciento de la respuesta a la histamina, fueron usados luego para
estimar, para cada experimento, la concentración de fármaco que
podría haber producido una reducción del 50 por ciento de la
respuesta a la histamina, la IC_{50}. Esto se hizo mediante
ajuste de líneas rectas a los resultados obtenidos usando el método
de los mínimos cuadrados y calculando la IC_{50} de la ecuación de
la línea. Se calculó el error estándar medio +/- de los valores para
los experimentos efectuados sobre cada fármaco y las diferencias
entre los fármacos se examino usando el análisis de la varianza por
rangos, de 1-vía, de Kruskal Wallis.
Un resumen de los resultados obtenidos se
muestra en las dos tablas que siguen. Los tantos por ciento de
reducción de las contracciones del íleon de cobaya aislado,
inducidas por histamina, producida por exposición durante 125
minutos a diversas concentraciones de cada fármaco, se exponen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Nota: \begin{minipage}[t]{110mm} Hay una diferencia en los
valores de la IC _{50} (P=0,0209) relacionados con el fármaco,
importante desde el punto de vista
estadístico.\end{minipage} \cr}
Estos resultados indican que la DCL es,
aproximadamente, 20 veces más potente que la loratadina al receptor
de histamina.
Se llevaron a cabo estudios de unión del
receptor sobre las afinidades de unión de la loratadina y la DCL a
los receptores H-1 de la histamina.
Los métodos descritos por Dini et al.,
que se incorporan en esta memoria como referencia (Agents and
Actions, 33:181-184, 1991), fueron utilizados para
estos estudios de unión. Membranas de cerebelos de cobaya fueron
incubadas con ^{3}H-pirilamina 0,5 nM durante 10
minutos, a 25ºC. Después de la incubación, las muestras de ensayo
fueron filtradas rápidamente, en vacío, a través de filtros de
fibra de vidrio GF/B (Whatman) y lavadas varias veces con solución
tampón enfriada con hielo, usando un Recolector de células Brandel.
Se determinó la radiactividad unida con un contador de centelleo
líquido LS 6000, Beckman) usando un "cocktail" de centelleo
líquido (Fórmula 989, DuPont, NEN).
Se determinaron los valores de la IC_{50} para
los compuestos ensayados y la pirilamina al receptor
H-1 de la histamina:
| Receptor H-1 | ||
| Compuesto | IC_{50} (nM) | (nH) |
| Loratadina | 721 | (1,55) |
| DCL | 51,1 | (1,12) |
| Pirilamina | 1,4 | (0,98) |
Como se ha indicado anteriormente, se encontró
que la DCL tenía una afinidad 14 veces superior a la de la
loratadina para los receptores H-1 de la histamina.
Estos resultados son concordantes con los descubrimientos que
demuestran una potencia superior de la DCL sobre la loratadina para
la inhibición de las contracciones del íleon de cobaya inducidas por
histamina.
Estos estudios confirman que la DCL posee una
potencia superior a la de la loratadina para los receptores de
histamina.
Se utilizó la inhibición de la mitogénesis de
linfocitos para investigar las potencias de la loratadina y de la
DCL como agentes favorecedores del crecimiento tumoral.
Células de bazo recientemente obtenidas (5 x
10^{5}) procedentes de ratones BALB/c de 5 semanas (Charles
River, ST. Constant, PQ) fueron suspendidas en medio RPMI 1640 que
contenía suero fetal de ternera (Grand Island Biological Co., Grand
Island, NY) al 2%, sembradas en placas de micropocillos replicadas
(Nunc) a las que se había añadido concanavalina (Con) A (2
\mug/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) y se incubó (37ºC,
aire 95%, CO_{2} 5%) en ausencia o presencia de concentraciones
crecientes de los agentes de ensayo disueltos en solución salina u
otros vehículos. Cuarenta y tres horas después de la adición de la
Con A se añadió a cada uno de los pocillos 0,25 nmol de
^{3}H-timidina (6,7 Ci/nmol); ICN
Radiopharmaceuticals, Montreal, PQ). Después de un período adicional
de incubación de 5 horas, las células fueron lavadas desde los
pocillos a papeles de filtro empleando un clasificador de células
automatizado. Los filtros fueron colocados en viales que contenían 5
ml de fluido de centelleo (Readysafe; Beckman) y se determinó la
radiactividad incorporada en el DNA en 48 horas (n = 3). Los
valores de la IC_{50} para la inhibición de la mitogénesis fueron
determinados a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones
(0,1 a 10 \muM).
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Loratadina \+ \hskip2cm \+ 1,0 \mu M\cr DCL \+ \+ 5,6
\mu M\cr}
Estos resultados indican que la DCL es
5-7 veces menos activa que la loratadina para
favorecer el crecimiento de tumores.
Fueron estudiados los efectos de la DCL sobre
las corrientes cardiacas del potasio.
Miocitos ventriculares del cobaya y el conejo,
aislados, fueron disociados mediante dispersión enzimática (véase
la publicación de Carmeliet, J. Pharmacol. Exper. Ther.,
1992, 262, 809-817, que se incorpora en su totalidad
en esta memoria, como referencia). El electrodo de conexión de
aspiración simple, con una resistencia de 2 a 5 M\Omega se uso
como soporte (clamp) de voltaje (Axoclamp 200A). Se usó el software
P-clamp (Axon Instruments) para generar protocolos
de soporte-voltaje y registrar y analizar los
resultados obtenidos. La solución estándar contenía, en mM: NaCl
137,6, KCl 5,4, CaCl_{2} 1,8, MgCl_{2} 0,5, HEPES 11,6 y glucosa
5, y se añadió NaOH hasta pH 7,4. La solución intracelular contenía:
KCl 120, MgCl_{2} 6, CaCl_{2} 0,154, Na_{2}ATP 5, EGTA 5, y
HEPES 10, con KOH añadido hasta pH 7,2.
El protocolo de soporte de voltaje consistió en
soportes procedentes de un potencial de retención de -50 mV a +10
mV, con una duración de 4 segundos. El cambio en la corriente de
cola se midió en función de la concentración del fármaco. Esta
concentración se cambió entre 10^{-7} y 10^{-5} M en cinco
etapas. La exposición a cada una de las concentraciones duró 15
minutos. Al final, se intentó abandonar durante 30 minutos.
El rectificador interno se midió aplicando
soportes de voltaje en declive a partir de -50 mV e hiperpolarizando
la membrana a -120 mV a una velocidad de 10 mV/segundo. La
concentración de partida fue la concentración de eficacia de 50%
determinada en los experimentos anteriores. Se emplearon
concentraciones más altas si esta concentración inicial no tenía
efecto.
Las corrientes de cola fueron medidas después de
despolarizar soportes de 2 segundos de duración a potenciales entre
-30 mV y +60 mV; potencial de mantenimiento -50 mV.
Los resultados de estos estudios indican que la
DCL es menos activa que la terfenadina en la inhibición del
rectificador cardiaco retardado y por tanto no posee potencial
para efectos secundarios cardiacos. Así pues, los métodos de la
presente invención son menos tóxicos que los métodos que hacen uso
de otras antihistaminas no sedantes.
Este estudio se lleva a cabo para determinar la
extensión en que la loratadina y la DCL inhiben el citocromo
P-4503A4 (CYP3A4) humano.
El CYP3A4 está involucrado en muchas
interacciones fármaco-fármaco y la cuantificación de
la inhibición del CYP3A4 por la loratadina o la DCL indica el
potencial de tales interacciones fármaco-fármaco. La
inhibición se mide usando el modelo de testosterona sustrato y
CYP3A4 derivado de cDNA en microsomas preparados a partir de una
línea celular linfoblastoide humana designada h3A4v3.
El estudio de inhibición consiste en la
determinación de la concentración inhibitoria 50% (IC_{50}) para
la sustancia en ensayo. Una concentración única de testosterona (120
\muM, aproximadamente doble de la Km aparente) y diez
concentraciones de la sustancia en ensayo, separadas,
aproximadamente, por 1/2 log, se ensayan, por duplicado. El
metabolismo de la testosterona es analizado mediante la producción
del metabolito
6(\beta)-hidroxitestosterona. Este
metabolito es cuantificado fácilmente mediante separación por HPLC y
detección de la absorbancia.
Las sustancias en ensayo se almacenan a
temperatura ambiente.
Las sustancias en ensayo se disuelven en etanol
para añadir a las incubaciones. La concentración de disolvente es
constante para todas las concentraciones de la sustancia en
ensayo.
Las concentraciones finales de las sustancias en
ensayo son 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 y 0
\muM. Cada una de las concentraciones de ensayo se ensaya en
incubaciones por duplicado según el método que figura a
continuación:
Una mezcla de reacción de 0,5 ml conteniendo 0,7
mg/ml de proteína, NADP+ 1,3 mM,
glucosa-6-fosfato 3,3 mM
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
0,4 U/ml, cloruro de magnesio 3,3 mM y testosterona 120 \muM, en
el seno de fosfato potásico 100 mM (pH 7,4), se incuba a 37ºC
durante 30 minutos. Se añade una cantidad conocida de
11(\beta)-hidroxitestosterona como patrón
interno para corregir la recuperación durante la extracción. La
mezcla de reacción se extrae con 1 ml de cloruro de metileno. El
extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora en
vacío. La muestra se disuelve en metanol y se inyecta en una columna
de HPLC C18 5u de 4,6 x 250 mm y se separa a 50ºC con una fase
móvil de metanol/agua a un caudal de 1 ml por minuto. Los tiempos
de retención son, aproximadamente, 6 minutos para la
6(\beta)-hidroxi, 8 minutos para la
11(-)-hidroxi y 12 minutos para la testosterona. El
producto y el patrón interno se detectan mediante su absorbancia en
254 nm y se cuantifican corrigiendo la eficacia de la extracción
usando la absorbancia del pico de la
11(\beta)-hidroxi y comparando con la
absorbancia de una curva estándar para la
6(\beta)-hidroxitestosterona.
Para cada una de las sustancias en ensayo, se
determina la concentración del metabolito
6(\beta)-hidroxitestosterona en cada
incubación replicada, y se calcula el tanto por ciento de inhibición
con respecto al testigo de disolvente. Se calcula la IC_{50}
mediante interpolación lineal.
Pueden ilustrarse del modo que sigue formas
farmacéuticas útiles para administrar los compuestos utilizados en
los métodos de la presente invención:
Se prepara un gran número de cápsulas unitarias
llenando cápsulas duras estándar de gelatina, de dos piezas, cada
una de ellas con 0,1 a 10 miligramos de ingrediente activo
pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y
6 miligramos de estearato magnésico.
Se prepara una mezcla de ingrediente activo en
un aceite comestible tal como aceite de soja, lecitina, aceite de
semilla de algodón o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una
bomba de desplazamiento positivo en gelatina, formando cápsulas
blandas de gelatina que contienen 0,1 a 10 miligramos del
ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan.
Se prepara gran número de comprimidos mediante
los procedimientos operatorios convencionales, de modo que la unidad
farmacéutica de administración contenga 0,1 a 10 miligramos de
ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5
miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa
microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de
lactosa. Pueden emplearse recubrimientos apropiados para aumentar
la aceptabilidad o el retardo de la absorción.
Claims (4)
1. El uso de DCL o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para usar
en el tratamiento de la rinitis alérgica en un ser humano, para ser
administrado dicho medicamento en una cantidad suficiente para
suministrar a un ser humano una dosis diaria de 0,2 mg a 1 mg de DCL
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el medicamento comprende, además, un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
3. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho ser humano tiene una
predisposición mayor que la normal para el cáncer, o en caso de
cáncer
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se evita la interacción entre
la DCL y un fármaco que inhibe al citocromo
P-450.
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