CZ293068B6 - Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ293068B6
CZ293068B6 CZ19972026A CZ202697A CZ293068B6 CZ 293068 B6 CZ293068 B6 CZ 293068B6 CZ 19972026 A CZ19972026 A CZ 19972026A CZ 202697 A CZ202697 A CZ 202697A CZ 293068 B6 CZ293068 B6 CZ 293068B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dcl
loratadine
pharmaceutically acceptable
administration
human
Prior art date
Application number
CZ19972026A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ202697A3 (cs
Inventor
Gunnar A. K. Aberg
John R. Mccullough
Emil R. Smith
Original Assignee
Sepracor, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23443929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293068(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor, Inc. filed Critical Sepracor, Inc.
Publication of CZ202697A3 publication Critical patent/CZ202697A3/cs
Publication of CZ293068B6 publication Critical patent/CZ293068B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Použití 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu známého jako deskarboethoxyloratadin, DCL a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení alergické rhinitidy, alergického astmatu, retinopatie a dalších onemocnění malých cév ve spojení s cukrovkou, kašle, nachlazení a podobných nebo chřipkových příznaků s celkovou nevolností, bolestmi hlavy, dalšími bolestmi a horečkou s obecným neklidem, kopřivky a symptomatického dermografismu bez rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s podáváním nesedativních antihistaminik.ŕ

Description

Použití deskarboethoxyloratadidu pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká použití deskarboethoxyloratidinu (DCL) systematickým názvoslovím 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-57/-benzo(5,6)-cyklohepta(l,2-b)pyridm pro výrobu farmaceutických prostředků určených pro léčení alergických onemocnění bez vedlejších účinků.
Tato sloučenina je specificky popsána v Quercia, et al., Hosp. Formul., 28: 137 - 53 (1993) a v US patentu č. 4 659 716.
Dosavadní stav techniky
Loratadin je antagonista proteinu H-l histaminového receptorů. Histaminové receptory H-l a H-2 jsou dvě dobře identifikované formy. H-l receptory jsou ty, které zprostředkují odpověď antagonizovanou běžnými antihistaminiky. H-l receptory jsou přítomny, například, v ileu, pokožce a hladkém svalu bronchů u lidí a jiných savců.
Loratadin se preferenčně váže na periferní než na centrální H-l receptory. Qurcia et al., Hosp. Formul., 28: 137 - 53 (1993). U loratadinu bylo ukázáno, že je silnější inhibitor serotoninem indukovaného bronchospasmu u morčat než terfenadin. Id. v 137 - 38. Jeho antialergická aktivita ve zvířecím modelu byla ukázána jako srovnatelná s aktivitou terfenadinu nebo astemizolu. Id. v 138. Nicméně, za použití standardního zvířecího modelu pro testování, miligram k miligramu, bylo ukázáno, že loratadin je čtyřikrát účinnější než terfenadin v inhibici alergického bronchóspasmu. Id. v 138. navíc, antihistaminová aktivita loratadinu byla demonstrována u lidí hodnocením schopnosti léku suprivovat tvorbu podlitin. Id. Klinické zkoušky účinnosti ukázaly, že loratadin je účinný H-l antagonista. Viz Clissold et al., Drugs 37: 42 - 57 (1989).
Před H-2 receptory zprostředkovanou odpověď stimuluje histamin sekreci kyselin v žaludku u savců a chronotropní efekt v izolovaných savčích síních. Loratadin nemá žádný účinek na histaminem indukovanou sekreci žaludečních kyselin, ani neovlivňuje chronotropní účinek histaminu na síně. Tak nemá loratadin žádné zjevné účinky na H-2 histaminové receptory.
Loratadin je dobře absorbován, ale je rychle metabolizován. Hilbert et al., J. Clin. Pharmacol., 27: 694 - 98, (1987). Hlavní metabolit, DCL, který byl identifikován, je popisován jako farmakologicky aktivní. Clissold, Drugs 37: 42 - 57 (1989). Je také popsáno, že má antihistaminovou aktivitu v US patentu č. 4 659 716. Tento patent doporučuje orální dávky v rozsahu 5 až 100 mg/den a lépe 10 až 20 mg/den.
Účinnost loratadinu v léčbě sezónní alergické rhinitidy je srovnatelná s účinnosti terfenadinu. Qurcia et al., Hosp. Formul., 28: 137, 141 (1993). Loratadin má také rychlejší nástup účinku než astemizol. Id.
Clissorld et al., Drugs 37: 42, 50 - 54 (1989) popisuje studie ukazující loratadin jako účinný pro použití u sezónní a pereniální rhinitidy, nachlazení (s pseudoefedrinem) a u chronické urtikarie. Bylo také naznačeno, že loratadin by mohl být užitečný pro léčbu alergického astmatu. Temple et al., Prostalgaldines 35: 549 - 554 (1988).
Loratadin může být také užitečný pro léčbu kinetos a vertiga. Některá antihistaminika byla shledána účinnými pro profylaxi a léčbu kinetos. Viz Wood, Drugs, 17: 471 - 79 (1979). Některá antihistaminika byla také shledána účinnými při léčbě vestibulámích poruch, jako je Menierova choroba, a u jiných typů vertiga. Viz Cohen et al., Archives ofNeurology, 27:129 - 35 (1972).
-1 CZ 293068 B6
Kromě toho může být loratadin užitečný v léčbě diabetické retinopatie a jiných onemocnění malých cév, asociovaných s diabetes mellitus. V testech na krysách se streptozocinem indukovaným diabetem bránila léčba antihistaminiky aktivaci retinálních histaminových receptorů, které jsou předpokládány ve vývoji diabetické retinopatie. Použití antihistaminik při léčbě retinopatie a onemocnění malých cév asociovaných s diabetes mellitus je popsáno v US patentu č. 5 019 591.
Také bylo předpokládáno, že loratadin, v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými agens nebo jinými nenarkotickými analgetiky, bude užitečný pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti, bolesti hlavy, horečky a všeobecného neklidu s těmito asociovaného. Takové kompozice použité ve způsobech léčby výše popsaných symptomů mohou volitelně obsahovat jednu nebo více jiných aktivních složek včetně dekongescens (tak jako pseudoepinefrin), antitussika (jako je dextromethorphan) nebo expectorans (jako je guaifenesin).
Mnoho antihistaminik způsobuje nežádoucí vedlejší účinky. Tyto nežádoucí vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou jimy omezeny, sedací, gastrointestinální nepohodu, sucho v ústech, zácpu nebo průjem. U loratadinu bylo zjištěno, že způsobuje reaktivně menší sedací ve srovnání s jinými antihistaminiky. Kromě toho, incidence nechutenství, bolestí hlavy a nausey byla obdobná té, která je pozorována pro terfenadin. Viz Quarcia et al., Hosp. Form., 28: 137,142 (1993).
Navíc, o sloučeninách uvnitř třídy nesedativních antihistaminik, obsahující loratadin, astemizol a terfenadin, bylo známo, že způsobují vážné nežádoucí elektrofyziologické vedlejší účinky. Tyto nežádoucí vedlejší účinky jsou asociovány s prodlouženým QT intervalem a obsahují, ale nejsou omezeny na fibrilaci komor a kardiální arytmie, jako jsou komorové tachyarytmie nebo torsades de pointes. Knowles, Canadian Joumal Hosp. Pharm., 45: 33, 37 (1992); Craft, British Medical Joumal, 292: 660 - (1986); Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); a Unknown, Side Effects of Drug Annual, 12: 142 a 14: 135. 111
Quercia et al., Hosp. Formul., 28: 137, 142 (1993) zaznamenal, že vážné nežádoucí vedlejší účinky, včetně torsads de pointes a jiných komorových arytmií, byly popsány u „zdravých“ pacientů, kteří dostali terfenadin současně s buď ketokonazolem nebo erythromycinem. Quercia et al. také uvádí, že arytmie byly také popsány při konkomitantním podání astemizolu a eiythromycinu nebo erythromycinu a ketonazolu. Tak varuje před použitím loratadinu současně s ketokonazolem, itrakonazolem a makrolidy, jako je erythromycin.
Kromě toho je také známo, že ketokonazol a/nebo erythromycin interferují s cytochromem P450 a tak inhibují metabolismus nesedativních antihistaminik jako je terfenadin a estemizol. Vzhledem k interferenci s metabolismem loratadinu zde existuje vyšší potenciál pro nežádoucí interakce mezi loratadinem nebo jinými nesedativními antihistaminiky a léky, o kterých je známo, že inhibují cytochrom P450, jako je, a nejenom, ketokonazol a erythromycin.
V Brandes et al., Cancer Res. (52) 3796 - 3800 (1992), Brandes ukazuje, že náchylnost léčiva pro navození nádorového růstu in vivo koreluje s potenciálem inhibovat konkavalinem A stimulovanou lymfocytámí mytogenezi. V Brandes et al., J. Naťl Cancer Inst. 86: (10) 771 - 775 (1994), Brandes hodnotil loratadin v in vitro testu pro předpovězení zvýšení in vivo růstu tumorů. Shledal, že loratadin a estemizol byly asociovány s růstem jak melanomu, tak fibrosarkomu. Dávka pro loratadin v této studii byla 10 mg/den.
Žádný zvýše uvedených odkazů neukazuje nebo neumožňuje způsoby podle předkládaného vynálezu obsahující podání DCL člověku za vyloučení nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik; ani odkazy samy, ani jejich kombinace nenaznačují tyto metody. Tak, bylo by zejména žádoucí najít způsoby léčby s výhodami známých nesedativních antihistaminik, které nebudou mít výše uvedené nevýhody.
-2CZ 293068 B6
I
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že DCL je účinné, nesedativní antihistaminikum, které je užitečné při léčbě alergické rhinitidy u lidí, a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky normálně asociované s podáním jiných sloučenin ze třídy nesedativních antihistaminik jako je loratadin, astemizol a terfenadin. Takové nežádoucí vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou omezeny na, srdeční arytmie, poruchy srdeční vodivosti, únavu, bolesti hlavy, gastrointestinální nepohodu, stimulace chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, sucho v ústech a zácpa nebo průjem.
Navíc DCL je užitečný pro léčbu alergické rhinitidy a nevyvolává navození tumorů asociované s loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky. Tak se tento vynález týká nových způsobů pro léčbu alergické rhinitidy u lidí, majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Navíc bylo také objeveno, že DCL je užitečný v léčbě alergického astmatu u lidí a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky asociované s podáním jiných nesedativních antihistaminik. Jak bylo uvedeno výše, příklady takových vedlejších účinků jsou stimulace chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, navození nádorového růstu, srdeční arytmie a poruchy srdeční vodivosti. Tak se tento vynález také týká nových způsobů pro léčbu alergického astmatu u lidí majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Kromě toho, DCL je také užitečný v léčbě takových onemocnění u lidí, jako je retinopatie a choroby malých cév asociované s diabetes mellitus a nevyvolává nežádoucí vedlejší účinky asociované s podáním jiných nesedativních antihistaminik a nevyvolává podporu růstu tumorů asociovanou s podáním loratadinu nebo jiných nesedativních antihistaminik. Tak se tento vynález také týká nových způsobů pro léčbu retinopatie a chorob malých cév asociovaných s diabetes mellitus u lidí, majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny.
Podstatu vynálezu tvoří DCL, 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-5/Z-benzo/5,6/cyklopenta/l,2-b/pyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení alergické rhinitidy, alergického astmatu, retinopatie a dalších onemocnění malých cév ve spojení s cukrovkou, kašle, nachlazení a podobných nebo chřipkových příznaků s celkovou nevolností, bolestmi hlavy, dalšími bolestmi a horečkou s obecným neklidem, kopřivky a symptomatického dermografismu bez rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s podáváním nesedativních antihistaminik.
Farmaceutické prostředky, vyrobené s použitím DCL je možno použít k léčení svrchu uvedených onemocnění a současně se vyhnout podpoře nádorů, k níž dochází při léčení loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky. Tyto prostředky je tedy možno použít u lidí s vyšší náchylností ke vzniku nádorových onemocnění.
Použitím uvedených farmaceutických prostředků je současně možno se vyhnout interakci mezi DCL a léčivem, které způsobuje inhibici cytochromu P450.
Z těchto látek je možno uvést ketokonazol, intrakonazol, erythromycin a kromě toho ještě celou řadu jiných odborníkům známých látek, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolestí hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu, který je s tímto asociován, kde tento způsob obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje DCL a nesteroidní protizánětlivě agens nebo nenarkotické analgetikum. Výše uvedené kompozice mohou volitelně obsahovat jednu nebo více jiných aktivních složek včetně dekongescens, látek zmírňujících kašel/antitusik, nebo expektorans.
Bylo také zjištěno, že DCL je užitečný v léčbě jiných alergických poruch vzhledem k jeho aktivitě jako antihistaminika, včetně, ale nejenom, urtikarie a symtomatického dermografismu u lidí a přitom se vyhýbá nežádoucím vedlejším účinkům asociovaným s podáním jiných nesedativních
-3 CZ 293068 B6 antihistaminik a/nebo se přitom vyvaruje podpory růstu tumorů asociované s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik. Tak se předkládaný vynález také týká nových způsobů pro léčbu alergických onemocnění, včetně, ale nejenom, urtikarie a symtomatického dermatografismu, u lidí majících vyšší než normální náchylnost pro vznik rakoviny. Předkládaný vynález se 5 také týká způsobů pro vyhnutí se interakcím mezi loratadinem a jinými nesedativními antihistaminiky a léky, které inhibují cytochrom P450 včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu a erythromycinu, a jiných odborníkům známých, při léčbě alergických onemocnění, včetně, ale nejenom, urtikarie a symtomatického dermatografísmu, kde uvedenému člověku je podán DCL.
Předkládaný vynález obsahuje způsob léčby alergické rhinitidy u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby alergického astmatu u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Také je v předkládaném vynálezu obsažen způsob léčby retinopatie nebo jiného onemocnění malých cév asociované s diabetes mellitus u lidí,který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález také dále obsahuje způsob pro léčbu kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu snimi asociovaného u lidí který se vyhýbá konkominantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, který obsahuje podání 30 kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetika jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen a naproxen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Kromě toho předkládaný vynález obsahuje způsob léčby kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, který obsahuje podání kompo40 zice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství
DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Bylo zjištěno, že DCL je pět až sedmkrát méně aktivní v navození nádorového růstu než 45 loratadin. Tak, předkládaný vynález obsahuje způsob léčby alergické rhinitidy u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Další aspekt předkládaného vynálezu obsahuje způsob léčby alergického astmatu u lidí, který se vyhýbá konkominantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
-4CZ 293068 B6
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby retinopatie nebo jiného onemocnění malých cév asociovaného s diabetes mellitus u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku navození nádorového růstu asociovaného s podáním loratadinu a jiných nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Protože DCL je mnohem méně aktivní než loratadin v navození tumorů, je dalším aspektem vynálezu způsob léčby alergické rhinitidy u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby alergického astmatu u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Také je v předkládaném vynálezu obsažen způsob léčby retinopatie nebo jiného onemocnění malých cév asociovaného s diabetes mellitus u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Kromě toho, předkládaný vynález také obsahuje způsob léčby kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetika jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen a naproxen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Kromě toho, předkládaný vynález dále obsahuje způsob léčby kašlem nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u člověka, kde uvedený člověk má vyšší než normální náchylnost pro výskyt rakoviny, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoefedrin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Bylo také zjištěno, že pokud je DCL konkurentně podán s léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, pak je interakce mezi uvedeným DCL a uvedeným léčivem snížena ve srovnání s konkurentním podáním loratadinu nebo jiných nesedativních antihistaminik s uvedeným léčivem.
Proto, tento vynález také obsahuje způsob pro vychladnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, eiythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě alergické rhinitidy u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Kromě toho, tento vynález také obsahuje způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě alergického astmatu u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-5CZ 293068 B6
Tento vynález také obsahuje způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě retinopatie nebo jiné choroby malých cév asociované s diabetes mellitus u lidí, kde uvedenému člověku je podán DCL nebo jeho farmaceuticky 5 přijatelná sůl.
Také je obsažen v předkládaném vynálezu způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, erytromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo 10 chřipkových symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu s nimi asociovaného u lidí, který obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického analgetikajako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketaprofen 15 a naproxen, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem vynálezu je způsob pro vyhnutí se interakci mezi DCL a léčivem, které inhibuje cytochrom P450, včetně, ale nejenom, ketokonazolu, intrakonazolu, erythromycinu a jiných odborníkům známých léčiv, při léčbě kašle, nachlazení, nachlazení podobných a/nebo chřipko20 vých symptomů a diskomfortu, bolesti hlavy, bolesti, horečky a obecného neklidu snimi asociovaného u lidí, které obsahuje podání kompozice uvedenému člověku, kde uvedená kompozice obsahuje (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoepinefrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další aspekt předkládaného vynálezu obsahuje způsob léčby urtikarie u lidí, který se vyhýbá konkomitantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Kromě toho, předkládaný vynález obsahuje způsob léčby symtomatického dermografismu u lidí, který se vyhýbá konkominantnímu riziku nežádoucích vedlejších účinků asociovaných s podáním nesedativních antihistaminik, kde tento způsob obsahuje podání terapeuticky účinného množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli uvedenému člověku.
Nyní bylo také zjištěno, že DCL je alespoň asi dvacetkrát silnější na histaminovém receptoru ve srovnání s loratadinem. Tak, dávkový rozsah způsobů podání zde popsaných a pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu je okolo 0,1 až méně než 10 mg na den. Tato dávka je signifikantně nižší než dávka doporučovaná pro jiná nesedativní antihistaminika, včetně 40 loratadinu, který má doporučenou orální dávku 5 až 100 mg na den. Nicméně, díky signifikantně nižším vedlejším účinkům může být DCL podáno ve vyšších dávkách, než jsou dávky ukázané pro loratadin, a proto nabízí zlepšený terapeutický rozsah než loratadin.
Loratadin a jiná nesedativní antihistaminika mají antihistaminovou aktivitu a poskytují léčbu 45 a redukci symptomů pro různé stavy a poruchy příbuzné s alergickou rhinitidou a jinými alergickými poruchami, diabetes mellitus a jinými stavy; nicméně, taková léčiva, ačkoliv jsou účinná, způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Využití DCL vede k zřetelnější na dávce určené definici účinnosti, zmírňuje nežádoucí vedlejší účinky a v souladu s tím zlepšuje terapeutický index. Je proto lepší použít DCL než loratadin samotný nebo jiná nesedativní antihistaminika.
Termín „nežádoucí účinky“ zahrnuje, ale není omezen na, srdeční arytmie, poruchy srdeční vodivosti, stimulaci chuti k jídlu, přírůstek hmotnosti, sedací, gastrointestinální nesoulad, bolesti hlavy, sucho v ústech, zácpu a průjem. Termín „srdeční arytmie“ zahrnuje, ale není omezen na, komorové tachyarytmie, torsades de pointes a komorovou fibrilaci.
-6CZ 293068 B6
Fráze „terapeuticky účinné množství“ znamená, že množství DCL poskytuje terapeutický prospěch v léčbě nebo zvládání alergické rhinitidy a jiných alergických onemocnění jako je urtikarie, symptomatický dermografísmus, alergické astma, retinopatie nebo jiné onemocnění malých cév asociované s diabetes mellitus a symptomů asociovaných s alergickou rhinitidou jako je kašel, nachlazení, nachlazení podobné a/nebo chřipkové symptomy včetně, ale nejenom, kýchání, rhinorhey, slzení a iritace pokožky.
Termín „alergické astma“ je definován jako onemocnění charakterizované zvýšenou citlivostí trachey a bronchů na různé stimuly, které vedou k symptomům jako je sípání, kašel a dusnost.
Termín „diabetes retinopatie“ nebo retinopatie asociovaná s diabetes mellitus“ znamená onemocnění způsobené zvýšenou permeabilitou kapilár v oku, která vede k hemorhagiím a edemu v oku a může vést ke slepotě. Termín „onemocnění malých cév asociované s diabetes mellitus“ obsahuje, ale není omezen na, diabetickou retinopatii a onemocnění periferních cév.
Rozsah profylaktické a terapeutické dávky DCL v akutní nebo chronické léčbě onemocnění se bude velmi lišit se závažností léčeného stavu a způsobem podání. Dávka, a snad frekvence dávek, se bude také lišit podle věku, tělesné hmotnosti a odpovědi u jednotlivého pacienta. Obecně je celkový rozsah denní dávky pro stavy zde popsané od asi 0,1 mg do méně než 10 mg podaným v jedné dávce nebo rozdělení orálně, lokálně, transdermální nebo lokálně inhalací. Například, preferovaná orální denní dávka by měla být od asi 0,1 mg do asi 5 mg. Více preferovaná orální denní dávka by měla být od asi 0,2 mg do asi 1 mg.
Je dále doporučeno aby děti, pacienti starší 65 let a pacienti s poruchou renálních nebo hepatálních funkcí dostali nižší dávky a tyto aby byly titrovány na základě jednotlivých odpovědí nebo krevních hladin. Může být nezbytné použít dávek mino tento rozsah v některých případech, jak bude odborníkům jasné. Dále, je předpokládáno, že klinik nebo ošetřující lékař bude znát jak a kdy přerušit, upravit nebo ukončit podávání v souladu s odpovědí pacienta.
Termín „terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli“ je obsažen ve výše popsaném množství dávky. Kromě toho, termíny „uvedená kompozice obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho nesteroidního protizánětlivého agens nebo nenarkotického agens nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli“; a „uvedená kompozice obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) terapeuticky účinné množství dekongescens jako je pseudoepinefrin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl“ jsou také zahrnuty ve výše popsaném množství dávky a protokolech frekvence podání.
Může být použit jakýkoliv vhodný způsob podání pro podání účinné dávky DCL podle způsobů předkládaného vynálezu. Například mohou být využity orální, rektální, parenterální, transdermální, subkutánní, intramuskulámí a podobné způsoby podání. Dávkové formy zahrnují tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, náplasti a podobně.
Farmaceutické kompozice použité ve způsobech podle předkládaného vynálezu obsahuje DCL, metabolický derivát loratadinu jako aktivní přísadu, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a mohou také obsahovat farmaceuticky akceptovatelný nosič a volitelně, jinou terapeutickou přísadu.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje sůl připravenou z farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny nebo zásady obsahující anorganické kyseliny nebo báze nebo organické kyseliny nebo báze. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány, například, z alifatických, aromatických, karboxylových nebo sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příklady jsou mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukuronová, maleová, furoová, glutamová, benzoová, anthranilová, salicylová, fenyloctová, mandlová,
-7CZ 293068 B6 embůnová (pamoová), methaílšulfonová, ethansulfonová, pantothenová, benzensulfonová, stearová, sulfanilová, alginová a galkturonová. Příklady takových anorganických bází zahrnují soli kovů vyrobené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, a zinku. Vhodné anorganické báze mohou být například vybrány z YTV-dibenzylethylendiaminu, chloroprokainu, 5 cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (TV-methylglukamin), lysinu a prokainu.
Kompozice pro použití ve způsobem podle předkládaného vynálezu zahrnují kompozice jako jsou suspenze, roztoky, a elixíry; aerosoly; nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulující agens, lubrianty, pojivá, dezintegrační agens, a podobně, v případě 10 orálních pevných přípravků (jako jsou prášky, kapsle a tablety), s tím, že orální pevný přípravek je preferován před orálním kapalným přípravkem. Nejméně preferovanými orálními pevnými přípravky jsou tablety.
Vzhledem ke snadnému podávání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodněji orální dávkovou 15 formu, která v případě pevného farmaceutického nosiče využita. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy standardní vodnou nebo nevodnou technikou.
Kromě běžných dávkových forem daných výše může být sloučenina pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu také podána prostředky se řízeným uvolňováním a/nebo dopravní20 mi prostředky jako jsou ty, které jsou popsány v US patentech č. 3 845 770; 3 916 899;
536 809; 3 536 809; 3 598 123; a 4 008 719, jejichž obsahy jsou zde uvedeny jako odkazy.
Farmaceutické kompozice pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podání mohou být prezentovány jako oddělené jednotky, jako jsou kapsle, pastilky, nebo 25 tablety nebo aerosolové spreje, kde každá tato jednotka obsahuje předem definované množství aktivní přísady, jako prášku nebo granulí, nebo jako roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulzi olej ve vodě, nebo kapalné emulzi voda v oleji. Takové kompozice mohou být připraveny jakoukoliv farmaceutickou metodou, ale všechny metody obsahují krok asociování aktivní přísady s nosičem, který vytváří jednu nebo více aktivních přísad. Obecně jsou 30 kompozice připraveny jednotně a těsně smísením aktivní přísady s kapalnými nosiči nebo nakonec dělenými pevnými nosiči nebo obojím, a potom, pokud je to nutné tvarování produktu do požadované podoby.
Například, tablety mohou být připraveny kompresí nebo formováním, volitelně, s jednou nebo 35 více dalšími přísadami. Komprimované tablety mohou být připraveny kompresí aktivní přísady ve vodě protékající formě jako je prášek nebo granule, volitelně ve směsi s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivním nebo disperzním agens, ve vhodném přístroji. Formované tablety mohou být vytvořeny formováním směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném přístroji. Je žádoucí, aby každá tableta obsahovala od asi 0,1 mg do 40 méně než 10 mg aktivní přísady a každá pastilka nebo kapsle aby obsahovala od asi 0,1 mg do méně než 10 mg aktivní přísady, tj. DCL.
Vynález je dále definován odkazy na následující příklady popisující detailně přípravu sloučenin a kompozic použitých ve způsobech podle předkládaného vynálezu, stejně jako jejich využití. 45 Odborníkům bude jasné, že mohou být provedeny mnohé modifikace, jak materiálu, tak metod, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava loratadinu a jeho metabolitů
-8CZ 293068 B6
Loratadin může být syntetizován způsobem popsaným v US patentu č. 4 282 233. Metabolity jsou připraveny obdobně, reakčními kroky v oboru běžnými, jak je opsáno v US patentu č. 4 659 716, který je zde uveden jako odkaz. Jednou běžnou metodou přípravy DCL je reflux loratadinu za přítomnosti hydroxidu sodného a ethanolu, jak je znázorněno níže.
DCL claritin nebo loratadin
Extrakce komerčně dostupných tablet claritinu (600 x 10 mg):
Tablety loratadinu byly rozpuštěny ve vodě a chloroformu. Směs byla zamíchána, potom filtrována přes celit, a vypláchnuta chloroformem dokud filtrát neobsahovat žádný loratadin. Separovaná vodná vrstva byla dvakrát extrahována chloroformem. Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem a sušena na síranu sodném. Rozpouštědlo bylo evaporováno a byl získán čistý loratadin jako bílá pevná látka.
Saponifikace loratadinu
Loratadin (4,0 g) byl přidán k roztoku hydroxidu sodného (5,9 g) ve 280 ml absolutního ethanolu a směs byla míchána do refluxu po čtyři dny. Směs byla ochlazena a koncentrována pro odstranění ethanolu. Zbytek byl ředěn vodou a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem pětkrát. Kombinovaná organická vrstva byla promyta vodou, solným roztokem a sušena na síranu sodném. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo získáno 2,82 g (87 %) čistého derivátu (nebo metabolitů) loratadinu jako světle hnědá pevná látka.
Příklad 2
Antihistaminová aktivita
Antihistaminová aktivita loratadinu a DCL byla srovnávána na izolovaných proužcích morčecích ilea kontrahovaného histaminem. Tento preparát je všeobecně přijímán odborníky jako určující účinnost na periferní H-l histaminové receptoiy.
Metody: Pokusy byly provedena na části ilea odebráno od samců morčat (Hartley kmen, 419-560 gramů; Elm Hill Breeding Laboratories, Chelsmford, MA). Tkáně byly suspendovány ve tkáňových komůrkách obsahujících 40 ml Tyrodova roztoku syceného 95% kyslíku a 5% oxidem uhličitým při 35 °C. Tyrodův roztok obsahoval (v mM) 137 NaCl, 2,7 KC1, 2,2 CaCl2, 0,025 MgCl2, 0,4 NaHPO4, 11,9 NaHCO3 a 5,5 glukózy. Kontrakce v odpovědi na histamin byly zaznamenávány izotonickým transducerem (Model 357, Harbvard Apparatus Company, South Natick MA) za použití inkoustového polygrafii (Model 7, Grasas Instrument Company, Quincy, MA). Tenze jeden gram byla udržována na všech tkáních po celou dobu.
V každém pokusu byly tři kusy ilea odstraněny od jednoho zvířete, suspendovány v jednotlivých tkáňových komůrkách a byla provedena ekvilibrace v lázni jednu hodinu před podáním jakého
-9CZ 293068 B6 koliv léčiva. Ve čtyřech počátečních pokusech, ve kterých byly tkáně vystaveny koncentracím histaminu lxlO*7, lxlO*6 a lxlO'5 produkoval histamin v koncentraci lxlO*6 silné kontrakce a lineární části log křivky koncentrace-ůčínek a tato koncentrace histaminu byla vybrána pro použití ve všech dalších pokusech.
Pro určení antihistaminových účinků loratadinu a DCL byly tkáně krátce vystaveny (asi 15 sekund) lxlO-6 histaminu v intervalech 15 minut. Po dvou následujících vystaveních histaminu byly produkovány kontrakce přibližně stejné velikosti, a potom byl přidán loratadin a DCL v konečné koncentraci, která se lišila třikrát nebo desetkrát, do všech tkáňových komůrek kromě io jedné, kde neošetřená tkáň sloužila jako kontrola pro ošetřené tkáně. Po každém ošetření léčivem ošetřených tkání histaminem byla tekutina v tkáňové komůrce nahrazena tekutinou bez histaminu, ale obsahující stejné léčivo ve stejné koncentraci. Expozice histaminu byly provedeny 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 až 125 minut po expozici léčivu a ve stejnou dobu v kontrolní tkáni.
Následující analýzy výsledků z každého pokusů vyžadovaly (i) normalizaci dat každé tkáně pro rozdíly v inherentní kontraktilitě vyjádřením všech kontrakcí jako procenta poslední kontrakce před podáním léčiva, (ii) normalizaci dat pro možné časové změny v kontraktilitě vyjádřením kontrakcí zaznamenaných během expozice léčivu jako procenta korespondujících hodnot pro neošetřenou tkáň a konečně (iii) kalkulaci s léčivem spojené procentuální redukce každé 20 kontrakce.
Výsledné sady dat pro koncentraci léčiva a korespondující procentuální redukci v odpovědi na histamin byly potom použity v každém pokusu pro hodnocení koncentrace léčiva, která bude produkovat 50-procentní redukci v odpovědi na histamin, IC5o. Toto bylo provedeno zhotovením 25 přímých linií k datům za použití metody nejmenších čtverců a počítáním IC50 z napřímení linie.
Průměr +/- standardní odchylka hodnot pro pokusy pro každé léčivo byly spočítány a rozdíly mezi léčivy byly vyšetřovány za použití Kruskal Wallis 1-cestné analýzy „variace by ranks“.
Souhrn výsledků je ukázán v následujících dvou tabulkách. Procento redukce histaminem 30 indukovaných kontrakcí izolovaného morčecího ilea, které je produkováno expozicí různým koncentracím každého léčiva po 125 minut je dáno níže:
Tabulka 1 - Redukce histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea (procenta)
Léčivo Pokus č. koncentrace léčiva (mol/1)
3xlO10 lxlO'9 3xl0*9 3xl0*9 lxlO’8 lxlO'7
loratadin 1 19,05 13,33 — 88,57
2 - - — 28,32 54,42 98,66
3 - - - 39,64 44,68 93,38
4 - - - 55,86 45,83 86,46
DCL 1 11,93 73,12
2 38,91 38,81 56,71
3 40,00 62,69 76,21
4 35,43 44,13 76,43
-10CZ 293068 B6
Tabulka 2
Redukce histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea (IC5o)
Léčivo Pokus ICS0(M)
Loratadin 1 1,90x10’'
2 2,21x10·’
3 2,10x10·'
4 1,22x10·'
Průměr 1,86x10·'
S.E. 0,22
DCL 1 6,36x10'
2 19,2x10·’
3 5,26x10
4 8,66x10
Průměr 9,75x10’
S.E. 3,20
Všimněte si: Jde zde statisticky signifikantní s léčivem spojený rozdíl v hodnotách IC50 (P = 0,0209).
Tyto výsledky ukazují, že DCL je přibližně 20-krát účinnější na histaminové receptory než loratadin.
Příklad 3
Studie vazby na receptor
Studie vazby na receptor na vazebnou afinitu loratadinu a DCL na histaminové H-l receptory byly provedeny.
Byly použity metody podle Dini et al, který je zde uveden jak odkaz (Agents and Actions, 33: 181 - 184, 1991) pro tyto vazebné studie. Morčecí cerebelámí membrány byly inkubovány s 0,5 nM 3/Z-pyrilaminem po 10 minut při 25 °C. Po inkubaci byly testy rychle filtrovány pod vakuem přes GF/B filtry ze skelných vláken Whatman) a několikrát promyty jako led chladným pufřem za použití Brandel Cell Hsarvester. Navázána radioaktivita byla určena kapalinovým scintilačním počítačem (LS6000, Beckman) za použití kapalného scintilačního koktejlu (Formula 989, DuPont NEN).
IC5o hodnoty byly určeny pro testované sloučeniny a pyrilamin v H-l histaminovém receptorů:
Tabulka 3 - Inhibice vazby pyrilaminu na H-l receptor
Sloučenina H-l receptor
IC50 (nM) (nH)
Loratadin 721 (1,55)
DCL 51,1 (1,12)
Pyrilamin 1,4 (0,98)
-11 CZ 293068 B6
Jak je ukázáno výše, bylo zjištěno, že DCL má 14-krát vyšší afinitu než loratadin pro histaminové H-l receptory. Tyto výsledky jsou v souladu se zjištěními demonstrujícími vyšší účinnost DCL než loratadinu v inhibici histaminem indukovaných kontrakcí morčecího ilea.
Tyto studie potvrzují, že DCL má vyšší účinnost na histaminové receptory než loratadin.
Příklad 4
Tumory navozující aktivita
Inhibice mitogeneze lymfocytů byla použita pro vyšetření potenciálu loratadinu a DCL jako látek navozujících tumory.
Studie mitogeneze:
Čerstvé buňky sleziny (5 x 105) získané od 5 týdnů starých BALB/c myší (Charles River, ST. Constant, PQ) byly suspendovány v RPMI 1640 médiu obsahujícím 2% fetální telecí séru (Grand Island Biological Co., Grans Island, NY) umístěném v replikovacích mikrojamkových plotnách (Nunc), do kterých byl přidán konkavalin (Con) A (2 pg/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, 20 MO) a byly inkubovány (37 °C, 95% vzduch, 5% CO2) za absence nebo za přítomnosti zvyšujících se koncentrací testovaných agens rozpuštěných vsalinickém roztoku nebo v jiném vehikulu. Čtyřicet tři hodiny po přidání Con A bylo přidáno 0,25 nmol 3H-thymidinu (6,7 Ci/nmol; ICN Radiofarmaceuticals, Montreal, PQ) do každé jamky. Po dalších 5 hodinách inkubace byly buňky vymyty z jamek na filtrační papíry za použití automatizovaného třídiče 25 buněk. Filtry byly umístěny do nádobek obsahujících 5 ml scintilační tekutiny (Readtsafe;
Beckman) a radioaktivita inkorporovaná do DNN během 48 hodin byla určena (n=3). IC50 hodnoty pro inhibici mitogeneze byly určeny pro široký rozsah koncentrací (0,1 až 10 μΜ).
Tabulka 4 - Inhibice konkavalinem A indukované stimulace lymfocytů (IC50)
Loratadin 1,0 μΜ
DCL 5,6 μΜ
Tyto výsledky ukazují, že DCL je 5 - 7 krát méně aktivní než loratadin v navození růstu tumorů.
Příklad 5
Kardiovaskulární účinky
Byly studovány účinky DCL na kardiální draslíkové proudění.
Metody: Jednotlivé komorové myocyty od morčat a králíků byly disociovány enzymatickou 45 disperzí (viz Carmelit, J. Pharmacol. Éxper. Ther., 1992, 262: 809 - 817, který je zde uveden jak odkaz ve své úplnosti). Jedna podtlaková přísavná elektroda, s odporem 2 až 5 ΜΩ byla použita pro napěťovou svorku (Axoclamp 200 A). P-svorkový software (Axon Instruments) byl použit pro generování protokolů napětí na svorce a pro zaznamenání a analýzu dat. Standardní roztok obsahoval vmM: NaCl 137,6, KC1 5,4, CaCl2 1,8, MgCl2 0,5, HEPES 11,6 a glukózu 5 a byl 50 přidán NaOH pro pH 7,4. Intracelulámí roztok obsahoval KC1 120, MgCl2, 6, CaCl2, 0,154,
Na2ATP 5, EGTA 5 a HEPES 10, s přidaným KOH do pH 7,2.
Účinek na oddálení usměrnění K+ proudění, (1^) u králičích komorových myocytů:
- 12CZ 293068 B6
Protokol napětí na svorce Se skládal ze svorek udržujících potenciál -50 mV až +10 mM po dobu 4 sekund. Změny proudu byly měřeny jako funkce koncentrace léčiva. Tato koncentrace byla měněna od 10'7 do 10'5 v pěti krocích. Vystavení každé koncentraci trvalo 15 minut. Na konci bylo vymývání zkoušeno po 30 minut.
Účinek na vnitřní usměrněný proud u morčecích myocytů:
Vnitřní usměrnění bylo měřeno aplikací poklesu napěťových svorek od -50 mV a hyperpolarizací membrány na -120 mV rychlostí lOmV/s. Počáteční koncentrace byla 50 % účinné koncentrace určené v předchozích pokusech. Vyšší koncentrace byly aplikovány, pokud byla počáteční koncentrace bez účinku.
Účinek na IK u morčecích komorových myocytů:
Konečný proud byl měřen po depolarizaci svorek po dobu 2 sekund na potenciály mezi -30 mV a +60 mV; s udržovacím potenciálem -50 mV.
Výsledky z těchto studií ukazují, že DCL je méně aktivní než terfenadin v inhibici oddáleného kardiálního usměrnění a proto nemá žádný potenciál kardiálních vedlejších účinků.
Tak jsou způsoby podle předkládaného vynálezu méně toxické, než způsoby, které využívají jiná nesedativní antihistaminika.
Příklad 6
Inhibice cytochromu P450
Tato studie je provedena k určení rozsahu, ve kterém loratadin a DCL inhibují lidský cytochrom P4503A4 (CAP3A4). CYP3A4 je zahrnut v mnoha interakcích léčivo - léčivo a kvantifikace inhibice CYP3A4 loratadinem a DCL ukazuje potenciál takových interakcí léčivo - léčivo. Inhibice je měřena za použití modelového substrátu testosteronu a cDNA odvozeného CYP3A4 v mikrosomech připravených z lidské lymfoblastoidní buněčné linie označené h3A4v3.
Projekt studie:
Studie inhibice se skládala z určení 50% inhibiční koncentrace (IC50) pro testovanou substanci. Jedna koncentrace testosteronu (120 μΜ, přibližně dvojnásobek zjevné Km) a deset koncentrací testovaných substancí, separovaných přibližně 1/2 log, je testováno zdvojeně. Metabolismus testosteronu je testován produkcí metabolitu 6 (p)-hydroxytestosteronu. Tento metabolit je snadno kvantifikován HPLC separací s detekcí absorbance.
Skladování/příprava testovaných substancí a jejich přidání k inkubacím:
Testované substance jsou skladovány při teplotě místnosti. Testovací substance jsou rozpuštěny v ethanolu pro přidání k inkubacím. Koncentrace ředidla bude konstantní pro všechny koncentrace testovaných substancí.
Určení IC5o
Konečné koncentrace testovaných substancí jsou 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 a 0 μΜ. Každá testovaná koncentrace je testována ve zdvojených inkubacích v souladu s metodou uvedenou dále:
Metoda:
0,5 ml reakční směsi obsahující 0,7 mg/ml proteinu, 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukóza-6fosfátu, 0,4 U/ml glukóza-6-fosfát dehydrogenázy, 3,3 mM fosforečnanu draselného (pH 7,4) je
- 13CZ 293068 B6 inkiibováno při 37 °C po 30 minut. Známé množství 1 l(P)-hydroxytestosteronu je přidáno jako vnitřní standard pro korekci záznamu během nahrávání. Reakční směs je extrahována 1 ml methylenchloridu. Extrakt je sušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Vzorek je rozpuštěn v methanolu a injikován do 4,6 x 250 mm 5u C18 HPCL kolony a separován při 5 50 °C s mobilní fází methanol/voda při průtoku 1 ml za minut. Retenční časy jsou přibližně minut pro 6 (β) - hydroxy, 8 minut pro 11(~) — hydroxy a 12 minut pro testosteron. Produkt a vnitřní standard jsou detekovány podle jejich absorbance při 254 nm a jsou kvantifikovány korekcí pro extrakční účinnost za použití absorbance 11 (β) -hydroxy píku a srovnání s absorbancí standardní křivky pro 6(β) - hydroxytestosteron.
Vyjádření dat:
Pro každou testovanou substanci je určena koncentrace metabolitu 6^)-hydroxytestosteronu v každé opakované inkubaci a je spočítána relativní procentuální inhibice pro ředěnou kontrolu. IC5o je počítána lineární interpolací.
Použití farmaceutických dávkových forem pro podání sloučenin použitých ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být ilustrováno následovně.
Příklad 7
Kapsle
Velké množství jednotkových kapslí je připraveno naplněním standardních ze dvou částí složených kapslí zpěvné želatiny 0,1 až 10 miligramy aktivní přísady v podobě prášku, 25 150 miligramy laktózy, 50 miligramy celulózy a 6 miligramy stearátu hořečnatého.
Příklad 8
Kapsle z měkké želatiny
Směs aktivní přísady v jedlém oleji jako je sojový olej, lecitin, bavlníkový olej nebo olivový olej je připravena a injikována prostřednictvím pozitivní přesunové pumpy do želatiny za tvorby kapslí z měkké želatiny, obsahujících 0,1 až 10 miligramů aktivní přísady. Kapsle jsou omyty a sušeny.
Příklad 9
Tablety
Velké množství tablet je připraveno běžnými prostředky, takže dávková jednotka je 0,1 až 10 miligramů aktivní přísady, 0,2 miligramů koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulózy, 11 miligramů škrobu a 98,9 miligramů laktózy. Může být použito vhodné potažení pro zvýšení požívátelnosti nebo oddálení absorpce.
Různé modifikace vynálezu k těm, které zde byly popsány a ukázány, budou odborníkům jasné z předešlého popisu. Takové modifikace také spadají do rozsahu připojených patentových nároků.
Předešlý popis zahrnuje všechny zásadní informace pro to, aby byli odborníci schopni prakticky 50 provádět nárokovaný vynález. Jelikož citované patenty nebo přihlášky mohou poskytnout další užitečné informace, jsou tyto materiály vloženy jako odkazy ve své úplnosti.

Claims (1)

1. Použití DCL, 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5/Z-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu farmaceutických prostředků určených pro léčení alergické rhinitidy, alergického astmatu, retinopatie a dalších onemocnění malých cév ve spojení s cukrovkou, kašle, nachlazení a podobných nebo chřipkových příznaků 10 s celkovou nevolností, bolestmi hlavy, dalšími bolestmi a horečkou s obecným neklidem, kopřivky a symtomatického dermagrafísmu bez rizika nežádoucích vedlejších účinků, spojených s podáváním nesedativních antihistaminik.
CZ19972026A 1994-12-30 1995-12-11 Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků CZ293068B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,651 US5595997A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ202697A3 CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
CZ293068B6 true CZ293068B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=23443929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972026A CZ293068B6 (cs) 1994-12-30 1995-12-11 Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5595997A (cs)
EP (3) EP0799037B1 (cs)
JP (1) JP4237822B2 (cs)
KR (1) KR100442675B1 (cs)
CN (2) CN1267098C (cs)
AT (1) ATE339956T1 (cs)
AU (1) AU707541B2 (cs)
BR (1) BR9510129A (cs)
CA (1) CA2208836C (cs)
CZ (1) CZ293068B6 (cs)
DE (2) DE799037T1 (cs)
DK (1) DK0799037T3 (cs)
ES (1) ES2144980T3 (cs)
FI (1) FI972781A (cs)
HK (1) HK1008185A1 (cs)
HU (1) HU229871B1 (cs)
MX (1) MX9704793A (cs)
NO (3) NO317555B1 (cs)
NZ (1) NZ300398A (cs)
PT (1) PT799037E (cs)
SK (3) SK284834B6 (cs)
WO (1) WO1996020708A1 (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69405752T2 (de) * 1993-06-14 1998-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
CZ248798A3 (cs) * 1996-02-08 1999-01-13 Merck And Co., Inc. Farmaceutický prostředek
TR199901003T2 (xx) * 1996-10-31 1999-07-21 Schering Corporation Ast�m tedavisi i�in loratadin ve bir dekonjestan i�eren bile�im.
US6308328B1 (en) 1997-01-17 2001-10-23 Scientific-Atlanta, Inc. Usage statistics collection for a cable data delivery system
AU776837B2 (en) * 1997-02-07 2004-09-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
DK1041990T3 (da) * 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
DE69919789T2 (de) * 1998-06-30 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
DE69916042T2 (de) 1998-07-10 2004-11-11 Schering Corp. Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
PA8481801A1 (es) * 1998-09-10 2000-09-29 Schering Corp Metodos y composiciones para tratar sinusitis, otitis media y otros desordenes relacionados usando antihistaminas
WO2000057880A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Schering Corporation Methods and compositions for treating allergic and related disorders using fluorinated descarboethoxyloratadine
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
EP1214072A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
AU7589700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001026658A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Schering Corporation Topical nasal treatment using desloratadine
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2277101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
MXPA02006347A (es) * 1999-12-21 2002-12-13 Schering Aktiengesllschft Tratamiento decondiciones alergicas e inflamatorias.
HUP0204048A3 (en) * 2000-02-03 2004-07-28 Schering Corp Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001076600A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
WO2002036124A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
AU2002256967A1 (en) * 2000-10-30 2002-09-12 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US20030236275A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Schering Corporation Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
CN1571664A (zh) * 2001-10-17 2005-01-26 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) * 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
BR0214643A (pt) * 2001-12-05 2004-11-03 Alcon Inc Aplicação de um antagonista h1, e um esteróide seguro para tratar rinite
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
PL374799A1 (en) * 2002-08-05 2005-10-31 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
CA2499125C (en) * 2002-09-24 2010-12-14 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of desloratadine
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
RS20070008A (en) * 2004-07-07 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Rt., New pseudopolymorph of desloratidine formed with carbon dioxide
AU2005263958B2 (en) * 2004-07-16 2011-04-14 Cipla Limited Anti-histaminic composition
US20060154948A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
JP5175278B2 (ja) 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
WO2009039313A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stephen Wills Glycemic control, diabetes treatment, and other treatments with acetyl cholinesterase inhibitors
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073633B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
EP2443134A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US9345697B2 (en) 2013-08-06 2016-05-24 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of non-histaminic pruritus
US9439895B2 (en) 2013-08-06 2016-09-13 Bridge Pharma, Inc. Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
JPH06504772A (ja) * 1990-12-18 1994-06-02 ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT799037E (pt) 2006-12-29
ATE339956T1 (de) 2006-10-15
DK0799037T3 (da) 2007-02-12
EP0799037A4 (en) 1998-05-06
NO317555B1 (no) 2004-11-15
CN1935141A (zh) 2007-03-28
CN1176598A (zh) 1998-03-18
EP0799037B1 (en) 2006-09-20
US5731319A (en) 1998-03-24
AU4512696A (en) 1996-07-24
WO1996020708A1 (en) 1996-07-11
NO20020211L (no) 1997-08-19
JP4237822B2 (ja) 2009-03-11
NO20110077L (no) 1997-08-19
JPH10512240A (ja) 1998-11-24
NO973023L (no) 1997-08-19
CA2208836C (en) 2001-12-04
SK287257B6 (sk) 2010-05-07
SK284834B6 (sk) 2005-12-01
DE69535234T2 (de) 2007-09-13
NO330421B1 (no) 2011-04-11
HUT77315A (hu) 1998-03-30
NO20020211D0 (no) 2002-01-15
CN1935141B (zh) 2013-04-24
EP0799037A1 (en) 1997-10-08
SK286079B6 (sk) 2008-03-05
CN1267098C (zh) 2006-08-02
BR9510129A (pt) 1997-12-30
DE799037T1 (de) 2000-10-05
EP1078633A2 (en) 2001-02-28
KR100442675B1 (ko) 2004-10-14
NZ300398A (en) 2001-04-27
US5595997A (en) 1997-01-21
AU707541B2 (en) 1999-07-15
FI972781A (fi) 1997-08-27
CA2208836A1 (en) 1996-07-11
MX9704793A (es) 1997-10-31
SK88897A3 (en) 1998-02-04
EP1712232A1 (en) 2006-10-18
ES2144980T3 (es) 2007-03-16
EP1078633A3 (en) 2001-03-07
NO973023D0 (no) 1997-06-27
FI972781A0 (fi) 1997-06-27
CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
DE69535234D1 (de) 2006-11-02
HU229871B1 (en) 2014-11-28
HK1008185A1 (en) 1999-05-07
ES2144980T1 (es) 2000-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293068B6 (cs) Použití deskarboethoxyloratadinu pro výrobu farmaceutických prostředků
AU719907B2 (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
US6130233A (en) Methods and compositions for treating allergic disorders and other disorders using metabolic derivatives of astemizole
US7214684B2 (en) Methods for the treatment of allergic rhinitis
US7214683B1 (en) Compositions of descarboethoxyloratadine
MXPA00009454A (es) Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina
MXPA99007405A (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009464A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009465A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20120228