HU229871B1 - Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis - Google Patents

Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis Download PDF

Info

Publication number
HU229871B1
HU229871B1 HU9701905A HU9701905A HU229871B1 HU 229871 B1 HU229871 B1 HU 229871B1 HU 9701905 A HU9701905 A HU 9701905A HU 9701905 A HU9701905 A HU 9701905A HU 229871 B1 HU229871 B1 HU 229871B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dcl
loratidine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
acid
Prior art date
Application number
HU9701905A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77315A (hu
Inventor
John R Mccullough
Emil R Smith
A K Gunnar Aberg
Original Assignee
Sepracor Inc Marlborough
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23443929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229871(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor Inc Marlborough filed Critical Sepracor Inc Marlborough
Publication of HUT77315A publication Critical patent/HUT77315A/hu
Publication of HU229871B1 publication Critical patent/HU229871B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

A találmány tárgya loratidinszármazék alkalmazása humán allergiás rhinitis kezelésere szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, a; nem-szedatly antíhisztamlnok káros mellékhatásait elkerülő kezeléséhes, Kémiailag es a származék a. 8~k.lór~ 6,11-őihidro-11-(4-pipáttói11dén}-51-teaηζo15 , 61ci ki ohept a[1,2 ~ tejpiridin vagy más: nevet asz(efcoxi-karőonil)-ioratidín (descarboethoxyioratidíne, Dóig „ A vegyület ismertetése a következő szakirodalmi és szabadalmi dokumentumban található::
Queroia et al,;, Hőst, Foaws,, 28, 137-153 (1993); 4 653 716, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A loratidin a H~1 hisztamin receptor protein antagor·istája, A H-I és H-l hiszfcamin receptor két, jól azonosított forma, A h~l receptorok a hagyományos antihisztaminok által antsgorizárt válaszreakciót médiáiják. H-l receptorok például sz embernek es más emlősöknek az ileumában, bőrében és bronchialia simái somi ában találhat dk ,
A loratidin a centrális H-l receptorok helyett elsődlegesen inkább a perifériális H-i receptorokhoz kötődik (Quercia et al,, Hőst, Főtant., 26, 137-153 (1993)(. A lor&tidinről kimutatták, hogy hatásosabban gátolja a tengerimalacok sserotonin-indukált bronohosoasmnsát, mint a terfeneöín (Qnercia et al.. Hőst. FomtST..., 26, 137-138 (1393)1. Kimutatták azt is, hogy állétmódéilekben a loratidin antiailergén aktivitásé ósszahasonlithato nagyságú a tertenadin és az asztemizol antiailergén aktivitásával, í (Inercia et aI., Hőst, Pom-mz., 26, 138 (1393)1,
Mlligrammos alapon végzett standard áilatmodeiltesztek alkalmazásával viszont azt Is kimutatták, hogy az allergiás bronohospasmus gátlásában a ioratidin négyszer hatásosabb, mint a ter~ femadin [Quercia et al., Hőse. Fsrmuz., 28, 137-153 il9S3;j. Az előbbieken túlmenően a ioratidin antihisztamin-aktívltásét .igazolta emberek esetén a hatóanyag hőiyagképződés-szuppresszálő hatásának az értékelése is [Quercia et ai., Hess. Fornem., 23, 137-153 d993)]. A klinikai hatásvizsgálatok azt jelezték, hogy a Ioratidin hatásos H-I antagonísta (Ciissold et al., Druss,
37, 42-57 (1989)j.
A hisz tahin H-2 receptor által Médiáit válaszreakciókon keresztül stimulálja emlősökben a gyomorsav-szekrécíőt, valamint izolált emlős átriumokban a chronotrop effektust. A lóratidin hatástalan a. hisziámin-indukált gyomorsav-szekrécióra, és nem változtatja meg a hisztaminnak az átriumokra gyakorolt chronotrop hatását sem. A ioratidinnek tehát nincs tényleges hatása a H-2 hisz tárni n recept orra.
A: ioratidin ugyan jól fel szívódik, azonban, igen erőteljesen metaboli záródik bd.il.bert et al., J. Clik, Pstövri.,, 27,
694-693 (1987)1. A ioratidinnek a korábbi a kban már azonosított fő metabciiCja, a DCt, farmsfcolőgisilsg aktív (Clissoid, Dnuss, 37, 42-57 (1989)1. A 4 659 716. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról is beszámoltak, hogy a DCL antihisztamin aktivitással rendelkezik. A szabadalmi leírás 5-100 mg/nap, előnyösen 10-20 mg/nap orális dózistartományt ir elő.
.A Ioratidinnek a szezonális allergiás rhinitis kezelése során mutatott, hatékonysága oszefeasonlithatő nagyságú a térfenadín hatékonyságával [Qoercia et al.. Hőse. Forrsz.., 28, 137, * ♦ ♦ « * >. β φ < «
141 (1993)]. , &. loratidin ezenklvü 1 gyorsabban ; fejti ki s
sáf, mint az > asztanizoi (Quercia et ai., üosr. . Förmu .:., 26,
-153 (1993)).
ClIssold olyan v1z a gala tokrő. 1 számol be (< Ilissold
öznes, 42 , Sü- 5 4 (198 9 5 ], emel y e k azt mutatják, hogy a le
din hatásosan felhas ználha fő s z a z t malis vagv eg ész éven át
tő rhinltís. (psz eudoe f edrlnne1} krő
urticaria esetén. A korábbiakban már arra Is történt uh
hogy a loratidin alkalmazható volna az allergiás asztma késelésére (Tempie et al,, Prqs-s&süwsijss^ 33, 349-554 (1988;).
A lorátlóin a tengeri betegség és a szédülés kezelésére i;
felhasználható,. A korábbiakban megfigyelték, hogy bi zonyos an~
tibisztaminok f tatás o s a n a lka Íru δzhatok a tenger 1 1 Betegség r isg-
előzésére és ks ί z eléséré [Woo d, Davos, 17, 471-4 179 Λ S i , j v Né~
hány smtihísztamin alkalmasnak bizonyult vese) .bu) Larís dist ur~
bántiák, példát d a. Méniere-bet egség,· valamint a szédülés más
típusainak a ke :ze lésére (Cohen et ad ., Azöhivzs OF Nzvrologz, £ J y
129-13.5 (1372)1.
Ezenkívül a loratidin felhasználható a diabetes. mellitnsssal kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér-rendaliénasségek kezelésére is, Strotozccin-indukált diabetssben szenvedő patkányokkal végrehajtott tesztekben az antíbisztaminokkal végz.etfc kezelés megakakdályozfca a retinopathia diabetion kialakulásában jelentős szerepet játszó retinaiis hisztamin. receptorok aktiválódását.. Antihísztaminoknak a diabetes mellitnsszál kapcsolatos retinopathia diabetica és más hajszálér·rendellenességek kezelésére történő felhasználását ismertetik az
».« * φ φ * * * » 2 Λ ♦ ♦ *φφ φ> * * ****
019 5:91. számú ameri kai egyeséit államokbeli szabadalmi leírásban.
A korábbiakban már arra is történt javaslat, hogy a lórabibin nem-sztarold gyulladáséilenes hatóanyagokkal vagy más nem-narfcotizáló fájdaiomcsillapíhókkal kombinálva feihasználhatő volna a. köhögés, megfázás, megfázásatéré és/vagy influenzás bűnebek és az ezekkel kapcsolatos általános rossz közérzet kezelésére··. A fentiekben ismerbetett szimptómák kezelési eljárásaiban alkalmazott ilyen kompozíciók adott esetben egy vagy több további hatóanyag-komponenst, köztük pangáscsökkentő hatóanyagot -(például psteudöefedr.int,! , köhögescsíilapitőt/antitussiwmot (például dextromethorphant) vagy expektoránst (példáéi guaifenesinti is tartalmazhatnak«.
Számos ant ihász tanín káros mellékhatásokat okoz. A.z ilyen káros mellékhatások közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: sedatio, gastrointestinalis distressz, szá j kiszáradás, székrekedés vagy díarrhoea. A korábbiakban megfigyelték, hogy a loratidin — más amtihisztamínokkal összehasonlítva — viszonylag kisebb mértékű sedatiőt okoz. Ezenkívül a fáradtság, a fejfájás és a nansea gyakorisága hasonló volt a terfenadin esetén, megfigyelt gyakorisághoz pőueroia et al., kosz.
Fonást.,· 28, 137, 142 i 1993; 1 .
Az előbbieken túlmenően korábbról ismert, hogy a nem-szedativ antíhlsztaminok osztályába tartozó vegyűletek, köztük a loratidin, az asztemizol és a fcerfenadin, egyéb súlyosan hátrányos eiekfcrofizoológiáé mellékhatásökat okoznak. Ezek a hátrányos mellékhatások elnyújtott Q-T távolsággal járnak együtt, és ♦ »* ί antÍbisztaminek és az ismert, a cítokróm F450-et gatto nat magukban, foglalják — egyebek Mellett — például a kővetkezőket·: ventrlcu.la.ris fibriliatio és artbythmia cardiaca, például veutricul&ris tacbyarrhytiwla vagy torsades de pointas (Cajstcuan Journal Bőse. űhasm . , 45, 33, 37 US'921; Craít, British »biual
Journal, 232, 660 (13365? Símens et al,, Láncot, 2, 624 (19685;
Síbe Effscts of Dbugs Annual# 12, 142; valamint Siss Ertscts of Bross
Anwual, 14, 13Ő] .
A korábbiakban említés történt arról is, · hogy súlyosan hátrányos cardíovascuiaris mellékhatások, köztük torsades de poi.nt.es és más ventriönlaris arrhythmiák léptek fel azokban az ** egész .séges** betegekben, akik ke tokona.collal, vagy érit róni cinnel egyidejűleg kaptak terfenadint íQuercia et all. Hőst, Főműt,, 28, 137, 142 ;i$935 } , Quercia állítása szerint e korábbiakban már arról is beszámoltak, hogy ugyancsak arrbythmiákat figyeltek meg az asztemizoi és az erifcromícln, illetve az áritromicin és a ketokosázol egyidejű alkalmazásakor. yuercia óva int attól, hogy a lorstidiot ketokomatóllal, itrakonacollal és mafcrolidekkei, például eritromiclnnel egyidejűleg alkalmazzák..
Az előbbieken kívül az is ismert, begy a ketokonazol es/vagy az srítromicin köicsönfeatásba lép a cítokróm P45ö-nei, és ennek eredményeként gátolja a nem-szódat ív sntihisztaminok, például a terfenadin és az asz berni col. metabolizáiddását, A loratidín. metabolízálodásával kapcsolatos kölcsönhatás következtében nagyobb lehetőség van a lóratIdin vagy más nem-szedatív stiö hatóanyagok, például a ketokonazol, az itrakonazol, az érit romit in stb. közötti hátrányos kölcsönhatásra.
* * * *»* fc fc tfc fc fc »: fc * ♦ * fc * fc· * * ♦ ♦ fc fc fcfcfc ** xfc
Brandea kimutatta,· hogy a hatóanyagoknak a t tmornö vekedé st elősegítő hajlama in vzv& összefüggésben áll a hatőanyagoknak a iimíocita mitogenezis fconkonavalIn A stimulációját gátló hatékonyságával (Brandes et al., önota Kas., 52, 3796-3800 <1992)t. Más helyen Brands® leírja ÍBrandes et al,, ο. Νητ’ ΐ- Oncza lesi., 66 (10), 771-775 (1394)], hogy az in viw tumor nőve kedés fokozódásának előzetes valószinősitése szempontjából tanulmányozta egy in vitte vizsgálatban a loratídlnt. Ennek során azt figyelte meg, hogy a ioratídin és az aszteizol kapcsolatban állt: mind a meianoma, mind pedig a fiforoszarkóma tumorok növekedésével. .Ebben a vizsgálatban a Ioratídin esetén a dózis IQ mg/nap értékű volt.
A fenti hivatkozások egyike sem. ad kitanitást, Illetve egyike sem tesz említést arról, hogy a DCL-t adnák be embernek, miközben elkerülhetővé válnának az egyéb nem-szedatív antíhiszt&mínok beadásával együtt járó hátrányos mellékhatások. A hivatkozások sem önmagukban, sem kombinációban nem utalnak ilyen megoldásra. Különösen előnyős volna olyan megoldásokat találni, amelyek, megtartanák az ismert nem-szedatív antihisztaminok előnyős jellemzőit, ugyanakkor azonban mentesek volnának azok hátrányos tulajdonságaitól,
Felismertük, hogy a BCh hatásos, nem-szedatív antihisztamin, amely jól alkalmazható emberben az allergiás rhinitis kezelésére, miközben eikeruihetővé válnak a nem-szedatív antihiszi.aminek osztályába tartozó egyéb vegyületek, például a lo~ ratidín, az asztemizol és a terfenadin beadásával szokásosan
64,219/'DE
P570190S ·*>
~ « *»«««« ♦ « X
201S. aairas.ztvs í » ·' ,* ; . *..* * « * « ♦ ♦ * Λ * * Λ β· »χ« »:««» « ·χ együtt járó hátrányos mellékhatások, Az ilyen káros mellékhatások közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: oardislls arrhytbmiák, cardialís conduoti.ós dístarbautiák, fáradtság, fej fájás, gas trointest inai i s di sirass ζ, ét vág y£okozódás, iestsö1 y g y arapodás, szaj kisrára d ás, vaIamint s z ékrekodés vagy d1arraoea.
Ezenkívül a DCb felhasználható az allergiás rhinitísnek a loretidinnel és más nem-szenativ antihásztsninokkal együtt járó tumor promotiőt elkerülő kezelésére is, A találmány szerinti megoldás lehetőséget kánál az allergiás rhroitisnek az olyan személyek esetén történő kezelésére is, akik az átlagosnál hajlamosabbak a rákra, illetve akik esetén a rák nagyobb gyakorisá ggal fordúl elő,
A találmány tehát DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása humán allergiás rhinitis· kezelésére szolgáid gyógyszerkészítmények eiőáliítására, ahol a DCL mennyisége naponta legalább 0,1 mg és 5 mg-nál kevesebb,
A találmánynak továbbá tárgya, egy olyan alkalmazás, ahol a ICL és egy, a oiiokrőm ?«50-et gátló hatóanyag, például ketokonazol, át rokona zol, eritromicin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert ááSö-et gátló hatóanyag közötti köicsónhatás elkerülhető az allergiáé rhinitis kezelése közben,.
A jelen leírásban alkalmazott találmány szerinti vegyüiet”, illetve találmány szerinti DCL vagy gyógyászánilag elfogadható sója kifejezés a DCL-nek vagy győgyaszatilag elfogadható sójának az adott alkalmazásra szűkített értelmezését jeX » φ * ♦
Φ X ΧΦΦ
Φ ♦ X φ φ Φ«« ΧΧΧΦ lenti.
A találmány értelmében a XXX vagy gyógyászatílag elfogadható sója burán allergiás rhinitisnek a nem-szedatív antihisztaminok beadásával együtt gáté káros mellékhatásokat elkerülő betelésében alkalmazható.. Felhasználás esetén a DCL-fc vagy gyógyászat üag elfogadható sóját naponta legalább 0,1 mg és S mg-nál kevesebb mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
Azt találtuk, hogy a DC1 öt-hétszer kevésbe aktív a tumor promctiöban, mint a loratidin. Ennek megfelelően a találtán értelmében a DCL vagy gyógyászat üag elfogadható sója humán allergiás rhinitisnek a loratidin. vagy egyéb nem-szedatív antitisztaminek beadásával együtt járó tumor promotiót elkerülő kezelésében is alkalmazható, Felhasználás esetén a DCb-t vagy gyógyászatll.a.g elfogadható sóját naponta legalább 0,1 mg és S mg-nál kevesebb mennyiségben adjuk be a humán betegnek.
Azt is felismertük, hogy ha DCb-t adunk be egyidejűleg egy olyan hatóanyaggal együtt, amely gátolja a oítokróm Plóö-et, amilyen — egyebek mellett ·— például a ketokor.azol, az itrakonazbi, az eritromicin és más, az ezen a területen jártas szakember számára .ismert extokrőm PéSO-et gátló hatóanyag, a DŰL és a hatóanyag közötti kölcsönhatás kisebb, mint a loratidin vagy más nem-szedativ antihásztaminők és a hatóanyag egyidejű beadó.....
sa esetén txaiá, ml.o aoiosonna sas >
A találmány szerint a DCL és egy, a citökröm FáSö-et gátié hatóanyag, példán.1 kerokonazol, itrakonazol, aritromiéin vagy más, az ezen a területen jártas szakember számára ismert PáSO-et
64,2IS/OS taiöZ«tS q 1 Φ « X Φ Φ Φ Φ. φ X » /őiő. susuí. sí us ~' ’ . »,♦:» *..* »««« » φ «»»« 9 «
X *«« «f«« » 8« gátló 'hatóanyag közötti kölcsönhatás elkerülésére a humán allergiás rhinitis kezelése során a humán betegnek a DCL-t vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját adjak n.
Megfigyeltük azt is, hogy a Düh legalább hússzor hatásosabb a hl. szt amin receptor esetén, mint a leráz idin. A találmány szerinti megoldásokban történő felhasználás esetén, az alábbiakban ismertetett beadási módok, mellett a dőzistartomány körülbelül afl mg/nap és kevesebb mint lö mg/nap, főként azonban Ö,I mg/nap - 5 mg/nap közötti értéké. Sz a dózistartomány szignifikánsan kisebb, mint amekkora dózisokat a korábbiakban az egyéb nem-szedatív antihisztaminok, köztük a loratidin esetén előírtak, ami például orális beadás esetén 5—löö ®g/nap dőzísfartomonynak felelt meg, Ugyanakkor azonban a szignótikánsan kevesebb mellékhatás eredményeként a Düh lényegesen nagyobb dózisokban is beadhatjuk, mint amekkora dózisok a loratidin esetén megengedhetek, igy a DCL-iei a Iórai1dinhez képest jelentősen javítható a terápiás spektrum,
A loratidin és más nem-szedatív antihisztaminok antihisztamin aktivitással rendelkeznek, és terápiás hatást gyakorolnak különféle, az allergiás rhinitisszel és más allergiás rendellenességekkel, a diabefes mellitusszal és egyéb állapotokkal kapcsolatos betegségek és rendellenességek szimpfóméira, illetve enyhítik az ilyen tüneteket. Ugyanakkor azonban az ilyen hatóanyagok — a várt hatás kifejtése mellett — hátrányos mellékhatásokat okoznak, A DCL alkalmazása egyértelműbb dózisfüggő hatékonyságot, csökkentett mértékű hátrányos me ilékhatásokat és
X ♦ χ χ v x
VSZÍÜ SÓS
ZÍU 0:. s-aouvslts
9 X<· *í«4 ♦ «X ennek megfeleidén javított terápiás indexet eredményez. A DCL alkalmazása tehát lényegesen előnyösebb, .mint a lovatidőn önmagában vagy máé nem-szedatív antibisztami.nok.kal történd alkalmazása .
A ^hátrányos hatások” kifejezés körébe tartoznak — egyebek. mellett — például a kővetkezők:: eardialis arrhythmiák, eardialis oonduotíos disturbantiák, fáradtság, fejfájás, gastróintestinaiis dlstressz, étvágyfokozódás, testsúlygyarapodás, száj kiszáradás, valamint székrekedés vagy diarrhoea. A ”cardiaIis arrhythmiák'* kifejezés: körébe tartoznak egyebek mellett — például a következők: ventrioularis taobyarrnythmia, tgrsadés de poínfes és ventricularis fibriliatio,
A D€L~nek a találmány szerinti mennyiségben történd' alkalmazása terápiás előnyt biztosit az allergiás rhinitis és más allergiás rendellenességek, például az urtioaria, a szimptomatikus dermografizmus, az allergiás asztma, a diabetes meilitusszal kapcsolatos rétÍrogatnia fiadética és más haj szálér-rendellenességek, valamint se allergiás rhinitisszei kapcsolatos szlmptőmák, például a köhögés, megfázás, megfázásszerü és/vagy influenzás szimptornák, egyebek mellett például a tüsszentés, a rbinorrhoea, a iacrimstio és a derma1is irt itatio kezelésében,
Á betegség akut vagy krónikus kezelésében alkalmazott DCL prof ilaki ikus: vagy terápiás dózisának nagysága a. kezelendő állapot súlyosságától és a beadási módtól függően változik, Baseliét t a dózist és például a beadás gyakoriságát az adott betegkora, testtömege és a kezelésre adott, válaszreakciója is befőM.izs/an étozsta
- 0 ÍV . őlVhVVü.Vód * * X <· JÉ ♦ • X «'«V * β >.
♦ ·. χ $*ψ» * x ♦ *«S Í«S* * lyásöija. A fentiekben ismertetett betegségek esetén a teljes napi dózis általában legalább körülbelül 0,1 mg és kevesebb 10
mg - n á.1, jel le mz öen azon bán 5 i tg-nál kisebb
szerre vagy több r-ía ·/ ’· rebben orális , ,.U· ,.··.:.
úton vagy inba iá ez óval (lókéit ..tan ad
adás esetén egy előnyős dózistsrtomány körülbelül 0,1 mg és körülbelül 1 mg közötti, értékű. Egy még előnyösebb orális dózis körülbelül 0,2 mg és körülbelül I mg közötti mennyiségű DCL-c t a r t a ,;.n a z .
További javaslat, hegy gyermekek, 65 évnél Idősebb és károsodott vese- vagy má j funkciós betegek esetén kisebb kezdeti dózisokat alkalmazunk, és ax ilyen páciensek esetén folyamatosan megfigyeljük az egyedi válaszreakciókat vagy a vérkoncentráciékat, Az ezen a területen jártás szakember számára nyilvánvaló, hogy amennyiben szükségessé válik, bizonyos esetekben a fentiekben ismertetett dózisfcsrtományokon kívül esd dózisokat is alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy a kezelést végző orvosnak tudnia kell, hogy az adott beteg válaszreakcié alapján hogyan és mikor kell megszakítania, mödositania vagy befejeznie a kezelést .
A ”'SCL-nek vagy győgyászatilag elfogadható sójának gyógyászatílag hatásos mennyisége*' kifejezés a fentiekben meghatározott dózismennyiségeket jelenti. Ezen tóimenően az olyan kompozíció, amely (1} DCL vagy győgyászatilag elfogadható sója gyógyászatilég hatásos mennyiségét, és {ii} legalább egy nemezt erőid gyulladásellenes hatóanyag vagy nem-narkotizéló fájdaiomcsil l.api tó vagy gyógyás za t llag el fogadhatö só j uk gyógyásza' . X a &
·♦ * * '♦ * *** * * * « 7 * * * * *' < ~ titag hatásos Béhnyisé^ét tartalmazza8, valamint az olyan kompozíció, amely u) DCL vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiséget, és (il) egy pangásesokkentő hatóanyag, például pszeudoefedrín vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza” kifejezésben említett mennyiségek is a .fentiekben meghatározott dózfamennyiségekre és beadási gyakoriságokra vonatkoznak.
A találmány szerinti megoldás felhasználása esetén a DCL hatásos mennyiségének beadására bármilyen alkalmas beadási módot felhasználhatunk. Például orális, reotalis, parenteralis, transdermalis, .szubkután, intramuszkuiáris és más hasonló beadási módokat alkalmazhatunk. A dózlsfcrmák magukban foglalják — egyebek mellett — például a tablettákat, ostyákat, diszperziókat, szuszpenziókat, oldatokat, kapszulákat, tapaszokat stb.
A találmány szerinti megoldás felhasználása esetén alkalmazott gyógyszerkészítmények hatóanyagként a DCL-t, a loratidín métábólikus származékát vagy a DCL-nek egy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak, illetve adott esetben .más terápiás össze tevőket is magukban foglalhatnak.
A. gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés olyan, sót jelöl, amelyet gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savakból vagy bázisokból, köztük szervetlen savakból vagy bázisokból, illetve szerves savakból vagy bázisokból állítunk elő. Az ilyen szervetlen savak példái közé tartozik a hidrogén-klorid, a hídrogén-brömid, a hidrogén-jodid, a kénsav és a foszforsav. A meofeleiő szerves savakat például a következők közül választΦ ·>. A y * ** ♦ » X •í ts «ixiás, aromás karbonsavak vagy szulfonsavsfc, példáhatjuk ki ul hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, glükuronsav, maieinsav, furánkarbonsav, glutaminsav, benzoasav, unt ram Isav, szalleilssv, fenii-ecetsav, mandulasav, 4,4’-metilén-bisz (3-h.idroxi”2-naftoesavj , matánszuiíonsav, etánszulfonsav, pantcténsav:, benzolszulfonsav, sztearinsav, szül f and Isav, slginsav és galaktaronsav. A szervetlen bázisokkal képezett sók közé tartoznak például a fémes sok, igy az alumínium-, kalcium-, lítium-, magnézium-, kálium-, nátrium- és a cinksók. A. megfelelő szerves 'oázisokat például a következők közül választhatjuk ki: .V, M-dibenzí1-etilén-diamin, klór-pro ka in, kol.in, hisz íhidroxl-etíl}-amin, etilén-dióda, 3FmetiÍ-glnksmin, lizln és prokain.
A találmány szerinti megoldás felhasználása során alkalmazott készítmények például szuszpenzxók, oldatok és elixirek, aeroszolok vagy szilárd készítmények lehetnek. Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények, így a porok, kapszulák és tabletták például hordozókat, igy keményítőket, cukrokat, mikrokristályos cellulózt, hígítókat, granulálószereket, sikosltöanyagokat (lubrikánsokat), kötőanyagokat, szétesést elősegitői szereket stb. tartalmazhatnak. Az orális beadásra szolgáló szilárd készitmények előnyösebbek, mint az írslsi beadásra szolgáló folyékony kompozíciók. Az orális beadásra szolgáló szilárd készitmények közül legelőnyösebbek a tabletták.
ügyszeru oeadnatoságumsk köszönhetően a taoiettar. és a kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisformát, amelyek esetében szilárd, gyógyszerészeti hordozókat alkalmazunk. Ki• ❖•ΧΦ X
Φ X • * ❖ * ♦ vént. esetben a tablót tékát standard vizes vagy nemvlzes technikák alkalmazásával bevonhatjuk.
A fentiekben összefoglalt szokásos dózisformákon kívül a találmány szerinti vegyuletet késleltetett (kontrollált) hatóanyag-felszabadulásé formákban és/vagy ilyen hatóanyag-felszabadulást biztositő eszközök ..alkalmazásával is beadhatjuk; Ilyen megoldásokat ismertének például a 3 845 710., 3 916 811,, 3 536 809., 3 593 123. és á 4 öOS 713. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban,
A találmány szerint.! megoldás felhasználása során alkalmazott, orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket például a következő formákban állíthatjuk éld: diszkrét egységek, például kapszulák, ostyák vagy tabletták, illetve aeroszol sprayt, amelyek mindegyike élőre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot; porok; granulák; vizes közeggel készített oldatok vagy szuszpenziők; nemvizes folyadékok; olaj-víz emulziók; viz-olaj emulziók. A gyógyszerkészítményeket bármilyen, a gyógyszerészet területén szokásosan alkalmazott eljárással előállíthatjuk. Általában valamennyi módszer magában foglalja a hatóanyagnak az egy vagy több szükséges komponensből álló· hordozóval történd Összekeverését. A kompozíciók celőáliitása során a hatóanyagot egyenletesen Összekeverjük a folyékony hordozókkal és/vagy a finoman eloszlatott szilárd hordozókkal, majd kívánt esetben a terméket a megfelelő alakúvá alakítjuk.
Például tablettákat egy vagy több segédanyaggal végzett préselés vagy olvasztás útján állíthatunk elő, A préselt tabletták előállítása során a szabadon áramlő formában, például
Os' por vagy granuláfe formájában lévő( és adott esetben egy kötőanyaggal,· slkoslfeőszerreX, inért hígítóval, felületaktív anyag ga.l vagy dlszpargálőszerrel összekevert hatóanyagot egy alkal más berendezésben préseljük. Az olvasztott tabletták előállttá sa esetén az eiporitotl vegyületmek agy Inért folyékony hígító val alkotott keverékét agy alkalmas berendezésben megolvaszt juk.. Az egyes tabletták előnyösen legalább körülbelül 0,1 mg é körülbelül 10 mg-nál kevesebb hatóanyagot tartalmaznak. Hason lóképpen az egyes ostyák vagy kapszulák legalább körülbelül ö, mg és körülbelül lö mg~nái kevesebb hatóanyagot, azaz bCL~ tar taImazna k.
A kővetkezőkben példákon keresztül mutatjuk be a talál mányt. A példák részletesen ismertetett a találmány szerint vegyüíet előállítását, a találmány szerinti megoldás félhászná lása során alkalmazott készítményeket és alkalmazásukat, A ezen a területen jártas szakember nyilvánvaló, hogy a gyakoris ti megvalósítás során az eljárások és az. anyagok sokféle módo sírására van lehetőség; az ilyen változtatások a találmány ol talmi körébe tartoznak.
.l. pé-toa
A lóra ti d in <é s me t abo Htja inak az előállítása
A iorabidimt a 4 282 2 33. számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárások alkalmazásává szintetizálhatjuk. A métából ltokat hasonló módon,, a szakterül e ten szokásosan alkalmazott reákelőlépésekkei, a 4 858 71S, szá * φ-φ ’ „ * * * χ * * Λ * Φ * X * mő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő. A DCL egyik leggyakoribb előállítási eljárási; során a ioratídint ar alábbi reakoióváslatnak megfelelően nátríum-hidroxid és etanol jelenlétében refluxáijuk.
Claritin vagy loratidin
DŰL
A kereskedelmi Claritin. tabletták (600 * 10 mgf extrakdjój&
A loratidín tablettákhoz vizet és kloroformot adtunk. A keveréket kevertettük, majd celiten szűrtük, ezt követően pedig kloroformmal addig mostuk, amíg a szőriét már nem tartalmazott ioratidínt, Az elkülönített vizes fázist kloroformmal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, előbb viszel, majd telített,· vizes nátríum-klorid-oidattal mostuk és vízmentes nátrium-saulfát felett száritettük. Az oldószert lepárolva fehér, szilárd anyag formájában a tiszta ioratidínt nyertük,
A loratidin. eissapoanosifása őrs zo lót e tanéi la!
nátríum- -híd roxíd 280
majd a ke v özeket .íj
forralt yXk, , a Kevere
érdekein sn b etöményit
** * « * * ♦ tűk. A maradékhoz vizet adtunk, majd a vizes oldatot metilén-díklorídda.1 ötször extraháltuk. A szarvas oldatokat egyesítettük/ előbb '/ízzel/ majd telített/ vizes nátrium-klorid-oidattai mostuk/ ezt követően pedig vízmentes nátrium-szülfát felett szárítottuk, Az oldószert lepároiva halvány cserszinö, szilárd anyag formájában éa 2/82 g mennyiségben (37 á-os kitermeléssel) nyert.Uk a tiszta loratídin-származékot (vagy loratidin-metaboHtot) .
példa
An t1h í sz tam1n akt i ví tás
A loratidin és a DCL antihisztamin aktivitását hisziáminnai kentrákiált izolált tengerimaiac ileum oslkokon hasonlítottuk össze. Az Ilyen preparátum perifériáiis hiszfamín K-l receptorként általánosan elfogadott a szakterületen, az antihlsztamín aktivitás megbecsüléséhez.
Módszerek
A kísérleteket hím tengerimáiacokbói (Kartley törzs, 419510 gramm.; Sím Ki 11 Breedíng Laboratories/ Chelmsford, Msssachusetts, Amerikai Egyesült Államok) vett ileum darabkákon hajtottuk végre. A. szöveteket 49 ml Tyrode-oldatot tartalmazó, 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid keverékkel levegőztetett szövetkamrákban 35 ’C hőmérsékleten szuszpendáltuk. A Tyrode-oldat 137 röí náiríum-kloridot, 2, 7 mM káiium-kiorldot, 2, 2 ka lei um- klór idót, 0,525 MM magnézium-kiorídot, 0,4 mM nátrium-hidrogén-foszfátot/ 11,9 mM nátríum-hidrogén-karbonátot és 5/5 mM glükózt tartalmazott
A hisztaminra adott válaszreakcióban fellépő^ »♦* φ Λ « *
Φ φ « χ 9 χ kontrakciókat tintáirés poligráfőt (Model 7, Grass xhstrxpíent Company, Quíncy, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok' alkalmazva izotóniás transzdnktorokkal (Model 357, Harvard Apparátus Company, South Watick, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok; rögzítettük. Valamennyi szöveten mindvégig 1 grammos hűsó feszültséget alkaipastunk :<
Az egyes kisérletekben egyetlen állatból három vagy négy lleum darabkát távolítottunk el, amelyeket egyedi szövetkamrákbán a fürdőéIdátbal szusspendáltunk és a hatóanyag hozzáadása előtt, egy órán keresztül ekvílibráitunk. Mégy kezdeti kísérletw '-T> ς», w s.
ben a szöveteket 1x10”', l*.10~'v és 1.x 10 mol/1 koncentrácíöjú hísztamínaal reagálhattuk. Az lxlö~j mol/I hisztaoin-koneentráció eredményezett erős kontrakciókat a log~'koucentrá.cióZhahás görbe lineáris szakaszán. Ά további kísérletekben történő felhasználás céljára ezt a hisztabín-köncentrációt választottuk.
A loratidin és a DGL antihisztamin aktivitásánál: meghatározásához a szöveteket IS perces időközönként rövid ideig -körülbelül 15 másodpercen keresztül; 1*10”* moi/1 koncentrációjú hisztaiainnal reagálhattuk. A bísztaminnal végzett két egymást kővető^ reagál tatás után (amelyek hozzávetőleg azonos nagyságú kontrakciókat eredményeztek), egy kivételével valamennyi szőve t kamrához háromszoros vagy tizsteres végkon,cehtxáciőban ior atldint vagy DCb-t adtunk; a kivételkénét említett szövetkamráö bah lévő kezeletlen szövet szóIgáit a kezelt szövetek kontrolljaként. A hatóanyaggá! kezelt szövetek minden egyes hisztam,innal végzett reagáltatása után a szövetkaprában lévő folyadékot hisztaminpentes, azonban ugyannak a hatóanyagnak az ugyanolyan ♦Λ * *
** » » * ♦ *
X * J» koncentrációját tartalmazó folyadékra cseréltük. A hatóanyag hozzáadása után 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 11.5 és 125 perccel hajtottuk végre a hisztamiunal történő reagéltatásokat; a kontroll szövetek esetén is hasonló Időket alkalmaztunk,
Az egyes kiserietek serén nyert eredmények ezt követő elemzése sorén (ij áz inherens kohtraktilitásbán fellépő eltérések f igyeiemb-evéteiéhez az egyes szövetekből nyert adatokat normaiizáltuk, amelynek során valamennyi kontrakciót a hatóanyag alkalmazása előtti utolsó kontrakció százalékában fejeztük ki; (Ii) a kontraktiiitésban fellépő esetleges időfüggő változások figyelembevételéhez az adatokat normáidzártuk, amelynek során a hatóanyaggal végzett kezelés ideje alatt rög-ziteié kontrakciókat a kezeletlen szövet esetén dórt megfelelő értékek százalékéban fedeztük ki.? végűi íiüj kiszámítottuk a hatóanyag függvényében az egyes kontrakciók százalékos csökkenését*
A hatóanyag-koncentráció és a hisztaminra adott válaszreakció ennek megfelelő százalékos csökkenésének így nyert adatait alkalmaztuk valamennyi kísérletben annak a hatóanyag-koncentrációnak a maghatározására, amely a hlsztaminra adott válaszrakcíó 50 1-os csökkenéséé eredményezi, azaz az ICyg: érték meghatározásához, Ennek sorén az adatpontokhoz a legkisebb négyzetek módszerének megfelelően egyeneseket illesztettünk, majd a görbét leíró egyenlet alapján kiszámítottuk az ICjg értékét,. Az egyes hatóanyagok valamennyi kísérlete esetén kiszámítottuk az értékek átlagos r standard hibáit, majd a hatóanyagok közötti eltéréseket a Eruskal-Wllls egyutas varianclanalíX ♦ « » ♦ *·♦ φ
φ χ»« *<· φ * • φ ·*· * χ« ζis alkaimazásával vizsgáltuk.
Az eredményeket a következő
Az izolált tengerimalse ileum his az egyes hatóanyagok küiónféie perces reagáltatás eredményeként két táblázatban z t arán™ 1 aduk ált ko koncentrációivá1 fellépő százalékos összegezzék.
ntrakcióinak végzett 125 az alábbiakban foglaljuk össze
1. TÁBLÁZAT
A tengerimalac 11eun hisztárni n-indukált kontr a kei őinak
százalékos csökkenése
Hatóanyag Ki .let. H a t ó a n ya g ~ ko n c en 1 r á c i 6
imol/l.)
3 * ~ 1 f: ~ q 10 I»IÖ 3x10~'5 I*10~8 3x1 3~8 ι>ιο~·
Loratidin I 19,05 ,w k T> Ó3; b 0 f *7 S. 63, 57
’-V X 23,32 54, 42 98, 66
3 3 i9 / *d 4 / ee 93, 38
4 - 55, 3 6 4 5, 83 Λ £ Λ íC \j f v v
DCL 1 1 1,93 7 3,12
.X : —í <5 ö qi -só pi 56, 7.1
3 4 0,00 62, 69 7 6,21
-4 3 5,43 4 4,23 7 6, 4 3
*ΛΦΦ φ φ$ *** * * * φ . * * * * Φ a 9 *
2. T.A5LA2AT
A tengerímalae ilew hisztamin-indakált kontrakcióinak csők ke nése {IC»g)
Hatóanyag
Kísérlet
Lóra t idi n.
Τί\.4 .«'!.
1ϋ0χ10δ 2,21*10
2/10x10
-a
1,22*1 .”S átlag
5>H.
0, 22
6,36*10 , « - It : a / \ 1 P ~ ~ 7
Js -· f ώ A J·.· V
5, 26*10' atlag
CM
3, 20
SH: standard hiba
Megjegyzés: az ICgp értékekben statisztikailag. szigni hatóanyagfüggő eltérés van (1 :- 0,0203)
AxZ eredmények azt matatják, hogy a hisztamin receptor est tán a DCL körülbelül hússzor hatásosabb, mint a Ioratidin.
φ * «Γ
8« pé-i- CLci
Receptor kötέsi v1 z sgálatok
Receptor kötési, vizsgálatokat végeztünk a lóratiáin és a DCL hisztsmin H-i receptorokkal szembeni affinitásának értékeléséhez .
A. kötési, vizsgái a tö kho z a Dini által leírt eljárásokat alkalmaztuk (Dini et al., Aösnts aho Aösioks, 33, 181-184 (1991)).
Tengerimalac cerebellum membránokat 25 *£ hőmérsékleten 15 perces keresztül 0,5 nh lö-pirilaminnai rnkuháltunk. Az inkubálás után a keveréket GF/B- Üvegszálas szűrökön (Whatman) vákuum alatt gyorsan szűrtük, majd égy Brandel Cell Ü'arvester alkalmazásával jéghideg pufferrel többször mostuk. A kötött radioaktivitást egy megfelelő folyadékszclntíiláclös koktél (Formula 989, DuPont WCö) alkalmazásával, Beckman LS őööő folyádékszcintíilációs számláiéval határoztuk meg.
A tesztelt vegyületek és a píriiamin esetén meghatároztuk a H-i hisztámin receotorra vonatkozó ICao értékeket.
3, TÁBLÁZAT örllamln kötés gátlása a H-I receptornál •i receptor
Vegyüli •-so * (nM)
Lóra ti din.
DCL il,12)
Piriiamin *
(0, 98) ·* φφ **<>· i * $ 8 — ο. .
.W ... “· » $ a * V Φ:Φ««
szemben a bCL ti
ioratidin. Ezek
figyelések kei, a.
hiszcumin- induká
néi nagyob í b had|
.ámint az a fenti adatokból látható, a H-l receptorokkal izemben a BCL tizennégyszer nagyobb affinitást mutatott, mint a az eredmények összhangban állnak azokkal a régiméivé k ezt igazolták, hogy a tengeríxaalao íleum sít kontrakcióinak gátlásában a OC.t a Ioratidin(konyságú.
Eze^ a vizsgálatok megerősitették, hogy a hisztamin receptorok esetén a ICL a loratidinénéi nagyobb hatékonysággal rendel ke zik.
*. peroa
Tumor promotiós aktivitás
A ioratidin. és a DCL mint tumor promotlös szerek hatékonyságának a szkrineiésére a iimfccita mitogenezis gátlását alkalmaztuk.
Ml t. ope nez is v 1 z s gá 1 átok öthetes 3ALS/c egerekből (Charles Kiver, ST. Ccnstant, Provimee of Qnebec, Kanada) frissen nyert lépsejteket (S^lCbj 2 % foetaiis börjűszérumot tartalmazó KAMI 1640 médiumban (Grand Isi and. Biologlcal Co., Grand I stand,· New York, Amerikai Egyesült Államok) szuszpéndáltunk, majd a szuszpenziot diúplikátumban mikrovájat lemezekre (Nuncj oltottuk, amelyekhez kon ko na Valin (Con) A-t (2 gy/ml; Sigrna Chemical Co., St. louis, Missouri, Amerikai Egyesült .Államok.; adtunk, ezt követően pedig a lemezeket 37 eC 'hőmérsékleten, 95 % levegő és 5 k szén-dioxid gázkeverék alatt, a fiziológiás séoidatban vagy egyéb vivőanyagban oldott tesztvegyületek növekvő koncentrációinak jelenXS” létében: vagy a testvegyüietek nélkül, inkubáltuk, A konkanavalln A hozzáadása után 43 órával minden egyes vájathoz hozzáadtunk 0,25 nmol ^-tímibint (6,7 Ci/nmol); 1CM Rádlópharmaoentloals, Montreal, Provinne of Queboc, Kanada), További ötórás inkubélást követően a sejteket a vajatokból egy automatizált sejtosztályozó berendezéssel szűrőpapírokra mostuk ki.. A szűrőket S ml. szclntílíáciős folyadékot íReadysafej Beckman) tartalmazó fiolákba helyeztük, majd 48 óra elteltével meghatároztuk a DKS-be beépült radioaktivitást ín - 3) , A mitogenezis gátlásának IC5Ö értékeit 0,1 μΜ és 10 μ£· közötti konoentráclőtartományban határoztuk meg.
4. TÁBLÁSAT
A llmfoolták konkanavalln A-val Indukált stimulációjának ga ü1a s a {ideál joratidin eredmények azt mutatják, hogy a tumornövekedés elősegítésében a DCL ötször-hétszer kevésbé aktív, mint a loratidin.
5. példa vzxova scular xs e£ t ertusoz .Megvizsgáltuk a oÜL-nek a cardialis káliumar<
rolt hatásait.
Móds zer e k.
. asr a gyám-φ ♦· > * * φ φ Φ ΧΚ* ΦΦ φ*
-•'SS.
Tengerárnál sö: és nyél venticularis mioeitákat enzimes diszperzió útján disszociáltunk [Garmeiiet, J, Phzcwcoz., Sxrzz, Tssa,, 262, 809-817 (1392)1, A feszültség kapcsolásához egy 2-5 Ml ellenálKsú egyedi, tapadőkorongcs elektródot (Axoclamp 200A) használtunk, a képcsőit feszültség generálásának szabályozásához, valamint az adatok rögzítéséhez és elemzéséhez egy P-clamp számítógépes programot alkalmaztunk, A standard oldat a következő komponenseket tartalmazta: 137,6 mM nátrium-klorid, 5,4 mM kálium-klór id, 1,8 mM kalcium-klorid, 0,5 mM magnézium-klorid, 11,6 mM ÜEPES és 5 mM glükóz; ezenkívül 7,4-es pH-érték eléréséig nátrium-hidrcxídct adtunk az oldathoz. Az latraeellulérás oldat a következő összetevőket tartalmaztar 120 mM kálium-klorid, 0,15« mM kalcium-kloríd, 6 mM magnózium-klórid, 5 mM dinétríüm-ATP, 5 mM EGTA és IQ mM KERES; ezenkivüi 7,2-ea pH-érték eléréséig kálíum-bidroxidot adtunk az oldathoz.
A kés 1 etete11 egy enirányi16 K áramra (Ij,r) gyakorolt hatás n vél véntrleniáris mi ο c i takb an
A kapcsolt feszültséget egy -53 my és fí.ű mű feszültségű, áramforrásról 4 másodperces időtartam alkalmazásával vettük le, A maradékáram változásait a hatőanyag-koncentráció függvényében mértük, A koncentrációt öt lépésben 10“' M és 10 3 M között változtattuk, .Az egyes koncentrációkat 15 percen át alkalmaztuk., Végül 30 perces mosást végeztünk,
A belső egyenirányító áramra gyakorolt hatás tengerlnslac mlcoltárban
A belső egyeni.rányitést emelkedő kapcsolt feszültség alkalma zásával mértük, amelynek során -50 mV-ről indultunk ki és
a. membránt 10 mV/másodperc sebességgel ~120 mV-xg hiperpoiarizártuk. A kiindulási koncentráció az előző kísérletekben meghatározott hatásos koncentráció 50 %~a volt. Amennyiben ez a koncentráció hatástalannak bizonyult, nagyobb konoent.rációkat aika.Ima ztunk.
AzIK^-re gyakorolt hatás tenger ima1ac vént r icu 1 a r1s raiocltákban
A maradékáramokat 2 másodperces időtartamú, -30 ,mV és +S0 mv közötti feszültséggel végzett depolsrizálc kapcsolásokat kőSzéknek a vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a SCL a terfenadinnél kevésbé aktív a cardialis késletetett egyen!rányitás gátlásában, ami azt jelenti, hogy a BCt-nek nincs tényleges cardialis mellékhatása.
A találmány szerinti megoldás alkalmazása tehát kevésbé toxikus, mint az egyéb msm-szedativ antíhisztaminok alkalmazásával végzett eljárások.
S, .perce
A olt ökröm. 1450 gátlása
Szt a vizsgálatot annak érdekében végeztük el, hogy meghatározzuk, a loratidin és a DŰL milyen mértékben, gátolja a humán ciiokróm PéSQSAé-et {CYF3.á4~etj , A CYP3A.4 számos hatóanyag-hatóanyag kölcsönhatásban szerepet játszik, A CYP3A4 loratidinnel vagy DCL-Iel végzett gátlásának kvantitativ meghatározása az ilyen hatőanyeg-hatőanyag kölcsönhatások erősségét jelzi, A gátlást a tesztoszteron szubeztráfc modell és olyan, mikroszo«X * χ ·»«· χ ♦ χ χ * «« 0 X mákban lévő' oDNS-eredetű €ΈΡ3Α4 alkalmazásával, végeztük, amelyet egy h.3iMv3 jelzésű humán lymphoblast sejtvonalból állítottunk elő.
A vizs gá1at meg te r ve z é s e
A gátlási vizsgálat során, mégha távoztuk a tesztanyag SS %~ os gátlást biztosító koncentrációját (IC5M , Egyetlen teszfosztéren-koncentrációt (120 μΜ, a látszólagos Km körülbelül kétszeresei , valamint 10 tesztanyag-konoentrációt (körülbelül 1/2 lóg értékkel változó tesztanyag-'koncentrációt} teszt éltünk két párhuzamos vizsgálatban. A tesztoszteron metabcliz&Iódását & v(β)-hidroxi-tesztoszteron metabolit képződésén keresztül figyeltük meg. A metabolit mennyiségi meghatározását KPLV elválasztás útján, az abszorbancia mérésével végeztük.
A tesztanyagok tárolása/előállitása és az inkubált anyagokhoz történő hozzáadása Ά
A teshanyagokat szobahőmérsékleten tároljuk. Az inkubait anyagokhoz történő hozzáadáshoz a tesztanyagokat etanolban oldjuk. AS: oldószer koncentrációja a fesztanyag valamennyi koncentrációjánál állandó értékű..
Az IC5q meghatározása A
A végső tesmanyag-koncentrációk 100, 30, lö, 3, 1, 3, 3:,
0,1, 0,03, 0,01, 0,033 és 0 pA értéknek felelnek meg. Valamenynyi tesztkoncentrációt két párhuzamos inkubálás során vizsgáljuk, az alábbi, eljárásnak megfelelően,
Módszer
Egy 3,7 mg/mi proteint, 1,3 mM NAÖP+-1, 3,3 mM glükőz-6~foszfátot, 3,4 E/ml glükóz-6-föszfát-dehidrigenázt, 3,3 mM * fcfcfc
λ.;
fcfc ΑΧ* fc* « * magnszium-kioridot és Χ2δ pH tesztoszteront 100 κΜ kálium-foszfátban (pH 7,4) tartalmazö reákciőkéverék ő,S mi-ét 3? *€ hőmérsékleten 30 percen keresztül ínknbáijuk. Az extrakció során történő kinyerés korrekciója érdekéhen belső standardként ismert mennyiségű 11 ($}-bidroxi-teszteszteront adunk a reakolókeverékhez. Ezt követőén a reakciokeveréket 1 ml metilén—dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt betöményitjűk. A mintát feloldjuk metanolban, majd az oldatot egy 4,6 * 250 mm-es C16 HPLC kolonnára injektáljuk. Az elválasztást Sö *C hőmérsékleten hajtjuk végre, amelynek során mozgófázisként 1 ml/perc áramlási sebességű metanol/víz oldószereiegyet alkalmazunk. A á{jj—hidroxi-tesztoszterőn réténelős ideje körülbelül Ő perc, a 11(-)-hidroxi-tssztoszteron retenoiés ideje 6 perc, míg a tesztoszteron retenoiés ideje 12 perc. A termékét és a belső standardot a 254 nm hullámhossznál mért sbszorbaneía utján detektáljuk. A mennyiségi meghatározást az extrakeiós hatékonyság figyelembevételével korrigáljuk,, amelynek során a 11 ($)-hídrox.i~ -tesztesztáron csúcs abszorbanciáját összehasonlítjuk a 6(β)~ -bidroxi-tesztossteron esetén nyert standard görbe abssorbánéiájával.
A megadott adatok
Valamennyi fesztvegyületnéí mindkét párhuzamos inkubáció esetén meghatározzuk a őípj-hidroxi-tesztoszteron mete.bo.lit koncon!rációját és kiszámítjuk az oldószer kontrolihoz viszonyított százalékos gátlás értékét. Az linsráis iu.te.cpo~ iáclő alkalmazásával számítjuk ki.
** ***» ♦
X * * * * * X -> Φ
Άζ alábbiakban a találmány szerinti vegyület beadására felhasználható gyógyszerészeti dózisxormákat mutatjuk be} T'- ffi '· Υ* Ά t Φ. tt -4». tói '·.·.
............‘η..................
Kapszulák
Egységes kapszulákat úgy állítunk elő, hogy standard kétrészes kemény zselatin kapszulák mindegyikébe ő, l-lő mg elporitott hatóanyagot, 150 mg iaktőzt, 50 mg cellulózt és ő mg magnézium- sz te az á tót tő1tünk,
8, példa
Lágy zselatin kapszulák hatóanyagöt feloldjuk egy emészthető olajban, például szőjababoiajban, lesicinben, gypotmsgolsjban vagy olívaolajban, majd az így nyert oldatot egy térfogstfcíszoritásos szivattyúval zselatinba injektálva olyan lágy zselatin kapszulákat alakítunk ki, amelyek mindegyike 0,1 mg és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
9, példa
Tabletták
Hagyományos eljárások alkalmazásával nagyszámú olyan tablettát állítunk elő, amelyek mindegyike 0,1-10 mg hatóanyagot, 0,2 mg koolloidáíis szllioium-diozidot, 5 mg megnézium-sztearátót, 275 mg mikrokristályos cellulózt, II mg keményitőz és 98, i mg Iaktőzt tartalmaz, Kellemesebb íz kialakításához vagy késleltetett felszívódás eléréséhez megfelelő bevonatokkal láthatφ φ φ ΦΦ
Φ φ Φ Φ X χχ juk el. a tablettákat.
A fenti kitanítás alapján az ezen a területen jártas szákember számára könnyen felismertető,· hogy a leírásban bemutatott, illetve ismertett megoldások számos szempontból módosíthatok. Az ilyen jellegű módosítások is a találmánynak a szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körébe tartoznak, A leírás magában: foglalja az összes olyan információt, amely elengedhetellenül szükséges ahhoz, hogy az ezen a területen jártas szakember a találmány szerinti megoldást a gyakorlatban megvalósíthassa,

Claims (4)

1. bot vagy gyógyászatiLag elfogadható sójának gyógyászat llag: hatásos menny iseghen történd a lkaimé sása a remén allergiás rhlnitis kezelésére szolgáló gyógysserkearitmények előállítására, ahol. a DCL mennyisége naponta legalább 0,1 mg és ö mg~nál teveseho, a zem-szeediiv antlhisztamlnok adagoláséval járó nem kizárd, mellékhatások fellépésére való hajlam elkeráléee melles:., ahol a nem kívánt meilertatás az arrhyrhmla oatdiaca. vagy tnmor p reme11o.
2. ás 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelendő humán alany az átlagosnál hajlamosabb a rákra, illetve akinél a rák az átlagosnál. nagyobb gyakori tággal fordul elő..
3., DCD vagy győgyászatilag elfogadható sójának győgyászatilag hatásos mennyiségben történt alkalmazása a barnán allergiás rhloifi.s kezelésére szolgáló gyógyszer kész; menyek elöéilitására, ahol e DCL mennyisége naponta legalább 0,1 mg és 5 mg-nái kevesebb, ahol a bt.:, ta egy, a eltokrdm Dáöd-et gátló hatóanyag között nem lep fel kié tatótatás.
4. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a DCL-f vagy győgyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatllag elfogadható hordozóval együtt alkalmazzak.
h mégha t sImatóé1r
HU9701905A 1994-12-30 1995-12-11 Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis HU229871B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,651 US5595997A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
PCT/US1995/015995 WO1996020708A1 (en) 1994-12-30 1995-12-11 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77315A HUT77315A (hu) 1998-03-30
HU229871B1 true HU229871B1 (en) 2014-11-28

Family

ID=23443929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701905A HU229871B1 (en) 1994-12-30 1995-12-11 Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5595997A (hu)
EP (3) EP0799037B1 (hu)
JP (1) JP4237822B2 (hu)
KR (1) KR100442675B1 (hu)
CN (2) CN1267098C (hu)
AT (1) ATE339956T1 (hu)
AU (1) AU707541B2 (hu)
BR (1) BR9510129A (hu)
CA (1) CA2208836C (hu)
CZ (1) CZ293068B6 (hu)
DE (2) DE799037T1 (hu)
DK (1) DK0799037T3 (hu)
ES (1) ES2144980T3 (hu)
FI (1) FI972781A (hu)
HK (1) HK1008185A1 (hu)
HU (1) HU229871B1 (hu)
MX (1) MX9704793A (hu)
NO (3) NO317555B1 (hu)
NZ (1) NZ300398A (hu)
PT (1) PT799037E (hu)
SK (3) SK284834B6 (hu)
WO (1) WO1996020708A1 (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69405752T2 (de) * 1993-06-14 1998-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
CZ248798A3 (cs) * 1996-02-08 1999-01-13 Merck And Co., Inc. Farmaceutický prostředek
TR199901003T2 (xx) * 1996-10-31 1999-07-21 Schering Corporation Ast�m tedavisi i�in loratadin ve bir dekonjestan i�eren bile�im.
US6308328B1 (en) 1997-01-17 2001-10-23 Scientific-Atlanta, Inc. Usage statistics collection for a cable data delivery system
AU776837B2 (en) * 1997-02-07 2004-09-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
DK1041990T3 (da) * 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
DE69919789T2 (de) * 1998-06-30 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
DE69916042T2 (de) 1998-07-10 2004-11-11 Schering Corp. Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
PA8481801A1 (es) * 1998-09-10 2000-09-29 Schering Corp Metodos y composiciones para tratar sinusitis, otitis media y otros desordenes relacionados usando antihistaminas
WO2000057880A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Schering Corporation Methods and compositions for treating allergic and related disorders using fluorinated descarboethoxyloratadine
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
EP1214072A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
AU7589700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001026658A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Schering Corporation Topical nasal treatment using desloratadine
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2277101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
MXPA02006347A (es) * 1999-12-21 2002-12-13 Schering Aktiengesllschft Tratamiento decondiciones alergicas e inflamatorias.
HUP0204048A3 (en) * 2000-02-03 2004-07-28 Schering Corp Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001076600A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
WO2002036124A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
AU2002256967A1 (en) * 2000-10-30 2002-09-12 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US20030236275A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Schering Corporation Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
CN1571664A (zh) * 2001-10-17 2005-01-26 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) * 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
BR0214643A (pt) * 2001-12-05 2004-11-03 Alcon Inc Aplicação de um antagonista h1, e um esteróide seguro para tratar rinite
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
PL374799A1 (en) * 2002-08-05 2005-10-31 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
CA2499125C (en) * 2002-09-24 2010-12-14 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of desloratadine
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
RS20070008A (en) * 2004-07-07 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Rt., New pseudopolymorph of desloratidine formed with carbon dioxide
AU2005263958B2 (en) * 2004-07-16 2011-04-14 Cipla Limited Anti-histaminic composition
US20060154948A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
JP5175278B2 (ja) 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
WO2009039313A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stephen Wills Glycemic control, diabetes treatment, and other treatments with acetyl cholinesterase inhibitors
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073633B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
EP2443134A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US9345697B2 (en) 2013-08-06 2016-05-24 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of non-histaminic pruritus
US9439895B2 (en) 2013-08-06 2016-09-13 Bridge Pharma, Inc. Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
JPH06504772A (ja) * 1990-12-18 1994-06-02 ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT799037E (pt) 2006-12-29
ATE339956T1 (de) 2006-10-15
DK0799037T3 (da) 2007-02-12
EP0799037A4 (en) 1998-05-06
NO317555B1 (no) 2004-11-15
CN1935141A (zh) 2007-03-28
CN1176598A (zh) 1998-03-18
EP0799037B1 (en) 2006-09-20
US5731319A (en) 1998-03-24
AU4512696A (en) 1996-07-24
WO1996020708A1 (en) 1996-07-11
NO20020211L (no) 1997-08-19
JP4237822B2 (ja) 2009-03-11
NO20110077L (no) 1997-08-19
JPH10512240A (ja) 1998-11-24
NO973023L (no) 1997-08-19
CZ293068B6 (cs) 2004-02-18
CA2208836C (en) 2001-12-04
SK287257B6 (sk) 2010-05-07
SK284834B6 (sk) 2005-12-01
DE69535234T2 (de) 2007-09-13
NO330421B1 (no) 2011-04-11
HUT77315A (hu) 1998-03-30
NO20020211D0 (no) 2002-01-15
CN1935141B (zh) 2013-04-24
EP0799037A1 (en) 1997-10-08
SK286079B6 (sk) 2008-03-05
CN1267098C (zh) 2006-08-02
BR9510129A (pt) 1997-12-30
DE799037T1 (de) 2000-10-05
EP1078633A2 (en) 2001-02-28
KR100442675B1 (ko) 2004-10-14
NZ300398A (en) 2001-04-27
US5595997A (en) 1997-01-21
AU707541B2 (en) 1999-07-15
FI972781A (fi) 1997-08-27
CA2208836A1 (en) 1996-07-11
MX9704793A (es) 1997-10-31
SK88897A3 (en) 1998-02-04
EP1712232A1 (en) 2006-10-18
ES2144980T3 (es) 2007-03-16
EP1078633A3 (en) 2001-03-07
NO973023D0 (no) 1997-06-27
FI972781A0 (fi) 1997-06-27
CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
DE69535234D1 (de) 2006-11-02
HK1008185A1 (en) 1999-05-07
ES2144980T1 (es) 2000-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229871B1 (en) Loratidine derivative for use of treating allergic rhinitis
AU719907B2 (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
Urata et al. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts.
Fan et al. Alterations in cardiac β-adrenoceptor responsiveness and adenylate cyclase system by congestive heart failure in dogs
EP0966274B1 (en) Treatment of arrhythmias via inhibition of a multifunctional calcium/calmodulin-dependent protein kinase
EP1274457B1 (en) Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
US20080200453A1 (en) Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
US6521645B2 (en) Methods for the treatment and prevention of urinary stone disease
MX2013005705A (es) Tratamiento terapeutico para sindrome metabolico, diabetes tipo 2, obesidad, o prediabetes.
US20090042905A1 (en) Triazole derivatives as ligands of g-protein coupled receptors
Sarsero et al. (-)-CGP 12177 increases contractile force and hastens relaxation of human myocardial preparations through a propranolol-resistant state of the β 1-adrenoceptor
Harvey et al. Intracellular Na+ modulates the cAMP-dependent regulation of ion channels in the heart.
US20220098196A1 (en) Trapping-free parp inhibitors
Rochet et al. Effect of a thermogenic agent, BRL 26830A, on insulin receptors in obese mice
JPH08301754A (ja) Ｎａイオン非依存性Ｃｌイオン／炭酸水素イオン交換体と関連する疾患の治療用医薬組成物
Walsh Progress in the development of endothelin receptor antagonists
US7211582B1 (en) Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
MXPA00009454A (es) Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina
Ye et al. Discovery of a Potent and Orally Bioavailable Flt3-Protac Degrader for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia