JP4237822B2 - デスカルボエトキシロラタジンを用いるアレルギー性鼻炎および他の疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明の方法は、ロラタジンの代謝誘導体の治療的有効量の投与を含んでなる。化学的には、この誘導体は、8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンであり、デスカルボエトキシロラタジン(DCL)として公知である。この化合物は、Querciaら,Hosp.Formul.,28:137-53(1993)および米国特許第4,659,716号に具体的に記載されている。
ロラタジンは、H−1ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。ヒスタミン受容体H−1およびH−2は、2つのよく同定されている形態である。H−1受容体は、通常の抗ヒスタミン薬により拮抗される反応を媒介するものである。H−1受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋中に存在する。
ロラタジンは、中枢H−1受容体よりも末梢H−1受容体に優先的に結合する(Querciaら,Hosp.Formul.28:137-53(1993))。ロラタジンは、テルフェナジンと比較して、モルモットにおけるセロトニン誘導気管支痙攣のより強力な阻害剤であることが示されている(同137-38)。動物モデルにおけるその抗アレルギー活性は、テルフェナジンおよびアステミゾールに匹敵することが示されている(同138)。しかしながら、標準動物モデル試験を用いたアレルギー性気管支痙攣の阻害において、ロラタジンはテルフェナジンよりミリグラムレベルで4倍強力であることが示された(同上)。さらに、ロラタジンの抗ヒスタミン活性が、該薬物のじんま疹生成抑制能の評価によりヒトにおいて示された(同上)。有効性に関する臨床試験は、ロラタジンが有効なH−1アンタゴニストであることを示した。Clissoldら,Drugs 37:42-57(1989)を参照されたし。
H−2受容体媒介反応により、ヒスタミンは、哺乳動物の胃酸分泌および単離哺乳動物房の変時性作用を刺激する。ロラタジンは、ヒスタミン誘導胃酸分泌に全く影響を及ぼさず、また、房に対するヒスタミンの変時性作用も変化させない。したがって、ロラタジンはH−2ヒスタミン受容体に明らかな影響を及ぼさない。
ロラタジンはよく吸収されるが、広範に代謝される(Hilbertら,J.Clin.Pharmacol.27:694-98(1987))。主代謝物であるDCLは既に同定されており、薬理学的に活性であると報告されている(Clissold,Drugs 37:42-57(1989))。また、米国特許第4,659,716号では、それが抗ヒスタミン活性を有すると報告されている。この特許は、5〜100mg/日、好ましくは10〜20mg/日の経口投与量を推奨している。
季節性アレルギー性鼻炎の治療におけるロラタジンの有効性はテルフェナジンに匹敵する(Querciaら,Hosp.Formul.28:137,141(1993))。また、ロラタジンはアステミゾールより迅速な作用発現を有する(同上)。
Clissoldら(Drugs 37:42,50-54(1989))は、ロラタジンが季節性および持続性鼻炎、風邪(プソイドエフェドリンと併用)および慢性じんま疹での使用に有効であることを示す研究を記載している。また、ロラタジンはアレルギー性喘息の治療に有用であると示唆されている(Templeら,Prostaglandins 35:549-554(1988))。
また、ロラタジンは、乗物酔い及びめまいの治療に有用であるかもしれない。いくつかの抗ヒスタミン薬が乗物酔いの予防および治療に有効であることが判明している。Wood,Drugs,17:471-79(1979)を参照されたし。また、いくつかの抗ヒスタミン薬が、前庭障害、例えばメニエール病、および他の型のめまいの治療に有用であることが示されている。Cohenら,Archives of Neurology,27:129-35(1972)を参照されたし。
さらに、ロラタジンは糖尿病網膜症および他の糖尿病関連小管障害の治療に有用であるかもしれない。ストレプトゾシン誘導糖尿病のラットでの試験では、抗ヒスタミン薬による治療は、糖尿病網膜症の発症に関与している網膜ヒスタミン受容体の活性化を妨げた。網膜症および糖尿病関連小管障害の治療のための抗ヒスタミン薬の使用は、米国特許第5,019,591号に記載されている。
また、ロラタジンは、非ステロイド抗炎症剤または他の非麻薬鎮痛薬と併用すると、咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感の治療に有用であると示唆されている。前記症状の治療方法で使用されるかかる組成物は、所望により、うっ血除去薬(プソイドエフェドリンなど)、咳どめ薬/鎮咳薬(デキストロメトルファンなど)、去痰薬(グアイフェネシンなど)などの1以上の他の有効成分を含んでいてもよい。
抗ヒスタミン薬の多くは副作用を起こす。これらの副作用としては、鎮静、胃腸窮迫、口渇、便秘、下痢などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ロラタジンは、他の抗ヒスタミン薬と比較して弱い鎮静を起こすことが判明している。さらに、疲労、頭痛および吐気の頻度は、テルフェナジンで観察されるものと同等であった。Querciaら,Hosp.Formul.,28:137,142(1993)を参照されたし。
さらに、ロラタジン、アステミゾール、テルフェナジンなどの非鎮静抗ヒスタミン薬のクラス内の化合物は、他の重篤な電気生理学的な副作用を起こすことが公知である。この副作用は、QT間隔の遅延に関連しており、心室細動、不整脈など、例えば心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワントなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない(Knowles,Canadian Journal Hosp.Pharm.,45:33,37(1992);Craft,British Medical Journal,292:660(1986);Simonsら,Lancet,2:624(1988);および未詳,Side Effects of Drugs Annual,12:142および14:135)。
Querciaら(Hosp.Formul.,28:137,142(1993))は、トルサード・ド・ポワントおよび他の心室不整脈などの重篤な心臓血管副作用が、テルフェナジンをケトコナゾールまたはエリスロマイシンのいずれかと共に投与された「健常」患者において報告されたことに注目した。また、Querciaらは、アステミゾールおよびエリスロマイシンまたはエリスロマイシンとケトコナゾールとの併用による不整脈も報告されていると述べている。したがって、彼は、ロラタジンとケトコナゾール、イトラコナゾールおよびマクロライド類(例、エリスロマイシン)とを併用することに対して警告している。
さらに、ケトコナゾールおよび/またはエリスロマイシンはシトクロムP450を阻害し、したがって、テルフェナジン、アステミゾールなどの非鎮静抗ヒスタミン薬の代謝を阻害することも公知である。ロラタジン代謝の阻害のため、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムP450を阻害することが公知の薬物(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンなどであるが、これらに限定されるものではない)との間に不利な相互作用が生じる可能性がより高くなる。
Brandesら,Cancer Res.(52)3796-3800(1992)において、Brandesは、薬物が腫瘍成長をin vivoで促進する傾向は、リンパ球有糸分裂誘発のコンカナバリンA刺激を阻害する能力と相関していることを示した。Brandesら,J.Nat’l Cancer Inst.,86:(10)771-775(1994)において、Brandesは、in vivo腫瘍成長の増強を予想するためにin vitroアッセイでロラタジンを評価した。彼は、ロラタジンおよびアステミゾールが黒色腫および線維肉腫の成長に関連していることを見いだした。この研究でのロラタジンの投与量は、10mg/日であった。
前記の文献はいずれも、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連する副作用を回避しつつヒトにDCLを投与することを含んでなる本発明の方法を開示または実施可能とするものではなく、また、該文献は単独あるいは組み合わせても、これらの方法を示唆するものではない。したがって、公知の非鎮静抗ヒスタミン薬の利点を有するが前記の欠点を有さない治療方法を見いだすことが特に望まれている。
2.発明の概要
DCLが、非鎮静抗ヒスタミン薬のクラス内の他の化合物(例、ロラタジン、アステミゾール、テルフェナジン)の投与と通常関連している副作用を回避しつつヒトのアレルギー性鼻炎を治療するのに有用かつ有効な非鎮静抗ヒスタミン薬であることが本発明で知見された。かかる副作用としては、不整脈、心臓伝導障害、疲労、頭痛、胃腸窮迫、食欲刺激、体重増加、口渇、便秘、下痢などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、DCLは、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬に関連した発癌プロモーションを回避しつつアレルギー性鼻炎を治療するのに有用である。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトのアレルギー性鼻炎の新規治療方法に関する。
さらに、DCLが、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避しつつヒトのアレルギー性喘息を治療するのに有用であることが本発明で知見された。前記のとおり、かかる副作用としては、例えば、食欲刺激、体重増加、発癌プロモーション、不整脈、心臓伝導障害などが挙げられる。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトのアレルギー性喘息の新規治療方法に関する。
さらに、DCLは、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避しつつ、また、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションを回避しつつ糖尿病関連網膜症および小管障害のようなヒトにおける障害を治療するのに有用である。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトの網膜症および糖尿病関連小管障害の新規治療方法に関する。
また、DCLは非ステロイド抗炎症剤または他の非麻薬性鎮痛薬と併用すると、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、疼痛、頭痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療するのに有用であることが知見された。DCLおよび非麻薬性鎮痛剤または非ステロイド抗炎症剤(例、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなど)を含有するかかる医薬組成物の使用は、所望により、うっ血除去薬(プソイドエフェドリンなど)、咳どめ薬/鎮咳薬(デキストロメトルファンなど)、去痰薬(グアイフェネシンなど)などの1以上の有効成分を含んでいてもよい。
また、本発明は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬に関連した発癌プロモーションを回避しつつ、前記状態を治療するための前記組成物の使用を含む。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおけるかかる状態を治療するためのこれらの組成物の使用に関する。
また、本発明は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、糖尿病網膜症および糖尿病による他の小管障害を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法に関する。
また、本発明は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、DCLおよび非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法に関する。前記組成物は、所望により、うっ血除去薬、咳どめ薬/鎮咳薬、去痰薬などの1以上の他の有効成分を含有していてもよい。
また、DCLが、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避しつつ、および/または、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションを回避しつつ、ヒトにおけるじんま疹、症候性皮膚描記症など(これらに限定されるものではない)の抗ヒスタミン薬としてのその活性に関連した他のアレルギー性障害を治療するのに有用であることが知見された。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおけるじんま疹、症候性皮膚描記症など(これらに限定されるものではない)のアレルギー性障害の新規治療方法に関する。また、本発明は、じんま疹、症候性皮膚描記症など(これらに限定されるものではない)のアレルギー性障害を治療しつつ、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、前記ヒトにDCLを投与することを特徴とする方法に関する。
3.発明の詳細な記載
本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)少なくとも1つの非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬(例、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど)またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
DCLはロラタジンより発癌プロモーションにおいて5〜7分の1の低活性であることが見いだされている。したがって、本発明はさらに、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションの付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
本発明のさらに別の態様は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションの付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションの付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
DCLは、ロラタジンに比べて発癌プロモーションにおいてはるかに低活性であるため、本発明のさらに別の態様は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法である。
さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬(例、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど)またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、DCLを、シトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)と同時投与する場合、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬と前記薬物との同時投与する場合と比較して、前記DCLと前記薬物との間の相互作用が減少することが見いだされた。
したがって、本発明はまた、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明はまた、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療しつう、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、本発明は、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、本発明は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)非ステロイド抗炎症剤または非麻薬鎮痛薬(例、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど)またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
本発明のさらに別の態様は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療しつつ、DCLとシトクロムP450を阻害する薬物(例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない)との間の相互作用を回避する方法であって、(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
本発明のさらに別の態様は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるじんま疹を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける症候性皮膚描記症を治療する方法であって、DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。
また、DCLはロラタジンと比較して、ヒスタミン受容体において少なくとも約20倍の効力を有することが本発明において見いだされた。したがって、本明細書中に記載の投与方法による投与量範囲および本発明方法で用いる投与量範囲は、1日あたり約0.1〜約10mg未満である。これは、推奨経口投与量が1日あたり5〜100mgであるロラタジンなどの他の非鎮静抗ヒスタミン薬で推奨されている量と比較して有意に少ない。しかしながら、副作用が有意により少ないため、DCLは、ロラタジンで示唆されている投与量より高い投与量で投与することができ、このため、ロラタジンに比べて治療範囲を拡げることができる。
ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬は抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性障害、糖尿病および他の状態に関連した種々の状態および障害の症状を治療および抑制しうる。しかしながら、かかる薬物は、有効性が予想される一方で、副作用を引き起こす。DCLの使用により、より明らかな用量関連有効性限界および副作用の低減が得られ、したがって治療指数が改善される。したがって、ロラタジン自体または他の非鎮静抗ヒスタミン薬を使用するよりDCLを使用することが望ましい。
「副作用」なる語は、不整脈、心臓伝導障害、食欲刺激、体重増加、鎮静、胃腸窮迫、頭痛、口渇、便秘および下痢を含むが、これらに限定されるものではない。「不整脈」なる語は、心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワントおよび心室細動を含むが、これらに限定されるものではない。
「治療的有効量」なる語は、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性障害、例えば、じんま疹、症候性皮膚描記症、アレルギー性喘息、糖尿病関連網膜症または他の小管障害、およびアレルギー性鼻炎関連症状、例えば、咳、風邪、風邪様および/またはインフルエンザ症状(例えば、くしゃみ、鼻漏、流涙、皮膚刺激などであるが、これらに限定されるものではない)などの治療または処置において治療的利益を与えるDCLの量を意味する。
「アレルギー性喘息」なる語は、ぜん鳴、咳、呼吸困難などの症状につながる種々の刺激に対する気管および気管支の応答性の増加により特徴づけられる障害と定義される。
「糖尿病網膜症」または「糖尿病関連網膜症」なる語は、眼内毛細管の透過性の亢進により生じる障害であり、眼内の出血および水腫を招き、失明につながり得る。「糖尿病関連小管障害」なる語は、糖尿病網膜症および末梢血管疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
疾患の急性または慢性処置におけるDCLの予防的または治療的投与量は、治療すべき状態の重篤度および投与経路により種々変化する。また、投与量およびおそらく投与頻度は、年齢、体重および個々の患者の反応に応じて種々に変化するであろう。一般に、本明細書に記載の状態に関する1日の合計投与量範囲は、経口的、局所的、経皮的または吸入により局所的に1回で又は分割して投与する場合、約0.1mg〜約10mg未満である。例えば、好ましい経口1日投与量範囲は、約0.1mg〜約5mgとすべきである。より好ましい経口投与量は、約0.2mg〜約1mgである。
さらに、子供、65歳を越える患者および腎または肝機能障害を有する患者の場合は、まず低用量で投与し、ついで個々人の応答または血中レベルに基づいて決定することが推奨される。当業者には明らかなように、これらの範囲外の投与量を用いることが必要な場合があるかもしれない。さらに、臨床医または治療にあたる医師であれば、個々の患者の応答と関連づけて、治療を中断、調整または終了する方法および時期が分かることが注目される。
「DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量」なる語は、前記投与量に含まれる。さらに、「(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)少なくとも1つの非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物」、および「(i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物」も、前記投与量および投与頻度スケジュールに含まれる。
本発明方法によりDCLの有効な投与量を患者に与える、いずれの適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、筋内などの投与形態を用いてもよい。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、パップ剤などが挙げられる。
本発明方法で用いる医薬組成物は、有効成分としてロラタジンの代謝誘導体であるDCLまたはその医薬上許容される塩を含んでなり、さらに、医薬上許容される担体および所望により他の治療成分を含有していてもよい。
「医薬上許容される塩」なる語は、無機の酸もしくは塩基または有機の酸もしくは塩基などの医薬上許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を意味する。かかる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。適当な有機酸としては、例えば、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸およびスルホン酸という有機酸群、具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid,パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸アルギン酸(algenic acid)、およびガラクツロン酸から選択してもよい。かかる無機塩基としては、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属塩などが挙げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、リシンおよびプロカインから選択してもよい。
本発明方法で用いる組成物は、懸濁剤、液剤、エリキシル剤、エアゾール剤などの組成物を含み、あるいは、経口固体製剤(散剤、カプセル剤、錠剤など)の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含む。経口液体製剤より経口固体製剤が好ましい。最も好ましい経口固形製剤は、錠剤である。
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位投与剤形であり、この場合は固体医薬担体が使用される。所望により、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。
前記の一般的な剤形に加えて、本発明で使用する化合物は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号および第4,008,719号(これらの開示は参考として本明細書の一部として取り込まれている)に記載の放出制御手段および/または送達装置により投与してもよい。
経口投与に適した本発明方法で用いる医薬組成物は、それぞれ定められた量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤またはエアゾールスプレーなどの独立した単位として、散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、非水性液、水中油エマルションまたは油中水液体エマルション中の溶液または懸濁剤として提供されてもよい。かかる組成物は、いずれの調剤法で製造してもよいが、すべての方法は、該有効成分を、1以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体担体または微小固体担体またはその両方と均一に十分に混合し、ついで必要に応じて、該生成物を所望の形状に成型することにより製造する。
例えば、錠剤は、所望により1以上の補助成分と共に、圧縮または成型することにより製造してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、分散剤などと混合された、散剤、顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を、適当な機械中で圧縮することにより製造してもよい。成型錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することにより製造してもよい。望ましくは、各錠剤は、約0.1mg〜約10mg未満の有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、約0.1mg〜約10mg未満の有効成分(すなわちDCL)を含有する。
さらに、本発明は、本発明で使用する化合物および組成物の製造ならびにそれらの用途を詳細に記載する以下の実施例を参照することにより定義される。材料および方法に施すことができる多くの変形は本発明の範囲内にあることは、当業者には明らかであろう。
4.実施例
4.1 実施例1:ロラタジンおよびその代謝物
ロラタジンは、米国特許第4,282,233号に記載の方法により合成することができる。該代謝物は、例えば米国特許第4,659,716号(その全体を出典明示により参考として本明細書に組み込む)に記載されている当該分野における通常の反応工程により同様に製造する。DCLを製造する1つの一般的な方法は、以下に図示するとおり、水酸化ナトリウムおよびエタノールの存在下でロラタジンを還流することである。
商業的に入手可能なクラリチン錠剤(600×10mg)の抽出
ロラタジンの錠剤を水およびクロロホルムで希釈した。該混合物を撹拌し、ついでセライト濾過し、濾液がロラタジンを含有しなくなるまでクロロホルムで洗浄した。分離した水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、純粋なロラタジンを白色固体として得た。
ロラタジンのけん化
水酸化ナトリウム(5.9g)の無水エタノール(280ml)溶液にロラタジン(4.0g)を加え、該混合物を還流温度で4日間撹拌した。該混合物を冷却し、濃縮してエタノールを除去した。該残渣を水で希釈し、水層を塩化メチレンで5回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、2.82g(87%)の純粋なロラタジン誘導体(または代謝物)を淡黄褐色固体として得た。
4.2 実施例2
抗ヒスタミン活性
ヒスタミンで収縮させたモルモット回腸の単離細片において、ロラタジンおよびDCLの抗ヒスタミン活性を比較した。この方法は、末梢ヒスタミンH−1受容体のその有効性を予測するものであると当業者に一般に受け入れられている。
方法
実験は、雄モルモット(Hartley系統、419〜560グラム;Elm Hill Breeding Laboratories,Chelmsford,MA)から摘出した回腸片上で行った。該組織を、35℃で95%酸素および5%二酸化炭素で通気した40mlのタイロード液を含有する組織チャンバー中に吊るした。該タイロード液は、137mMNaCl、2.7mMKCl、2.2mMCaCl2、0.025mMMgCl2、0.4mMNaHPO4、11.9mMNaHCO3および5.5mMグルコースを含有していた。ヒスタミンに反応して生じた収縮を、インク印字ポリグラフ(Model 7,Grass Instrument Company,Quincy,MA)を用いる等張トランスドューサー(Model 357,Harvard Apparatus Company,South Natick,MA)で記録した。すべての組織において常に1グラムの張力を維持した。
各実験では、1匹の動物から3〜4片の回腸を取り出し、別個の組織チャンバー中に吊るし、いずれかの薬物を投与する前に該浸漬液で1時間平衡化した。最初の4つの実験では、1×10-7、1×10-6および1×10-5mol/lの濃度のヒスタミンに組織をさらしたが、1×10-6mol/lのヒスタミンの場合に対数濃度効果曲線の直線部上で強力な収縮を起こし、このヒスタミン濃度を選択して別のすべての実験で用いた。
ロラタジンおよびDCLの抗ヒスタミン作用を測定するために、組織を15分間隔で1×10-6mol/lのヒスタミンに暫く(約15秒)さらした。2回続けてさらすことによりほぼ等しい大きさの収縮を起こした後、1つを除くすべての組織チャンバーにロラタジンまたはDCL(最終濃度は3倍または10倍異なる)を加え、該未処理組織は該処置組織に対する対照として使用した。薬物処理組織をヒスタミンに各々さらした後、該組織チャンバー中の流体を、ヒスタミンを含有しないが同じ薬物を同濃度で含有する流体と置換した。該対照組織では、該薬物にさらした5、20、35、50、65、80、95、110および125分の時点またはそれに匹敵する時点で、ヒスタミンの攻撃を行った。
ついで、各実験からの結果の分析を行ったが、これは、(i)すべての収縮を最後の前乳房収縮の割合(%)で表すことによる固有収縮性の相違に関する各組織からのデータの正規化、(ii)薬物にさらしている間に記録された収縮を未処理組織の対応する値の割合(%)として表すことによる、可能な時間関連収縮性変化に関するデータの正規化、および(iii)各収縮の薬物関連減少率(%)の計算を含むものであった。
ついで、薬物濃度および対応するヒスタミン反応の減少率(%)に関する得られたデータ群を用いて、該ヒスタミン反応で50%の減少率を与える薬物濃度(IC50)を各実験について評価した。これは、最小二乗法を用いて該データを直線化し、その直線の方程式からIC50を計算することにより行った。各薬物に関する実験についての値の平均+/−標準誤差を計算し、ランクによる分散のKruskal Wallis1方向分析を用いて薬物間の相違を検討した。
その結果の概要を以下の2つの表に示す。種々の濃度の各薬物に125分間さらすことにより得た単離モルモット回腸のヒスタミン誘導収縮の減少率(%)を以下に記載する。
これらの結果は、ヒスタミン受容体においてDCLがロラタジンより約20倍の効能があることを示すものである。
4.3 実施例3
受容体結合研究
ヒスタミンH−1受容体におけるロラタジンおよびDCLの結合親和性に関する受容体結合研究を行った。
この結合研究では、Diniらが記載している方法(出典明示により参考として本明細書に組み込まれているAgents and Actions,33:181-184,1991)を用いた。モルモット小脳膜を0.5nM3H−ピリラミンと共に25℃で10分間インキュベーションした。インキュベーション後、該被検物をGF/Bグラスファイバーフィルター(Whatman)により真空下で素早く濾過し、ブランデル・セル・ハーベスター(Brandel Cell Harvester)を用いて氷冷緩衝液で数回洗浄した。液体シンチレーションカクテル(Formula 989,DuPont NEN)を用いる液体シンチレーションカウンター(LS 6000,Beckman)で結合放射活性を測定した。
H−1ヒスタミン受容体における試験化合物およびピリラミンについてのIC50値を求めた。
前記のとおり、DCLはロラタジンより14倍大きなヒスタミンH−1受容体に対する親和性を有することが判明した。これらの結果は、モルモット回腸のヒスタミン誘導収縮の阻害に関してDCLがロラタジンより高い能力を示す知見と一致した。
これらの研究により、ヒスタミン受容体に対してDCLがロラタジンより高い効能を有することが確認された。
4.4 実施例4
発癌プロモーション活性
リンパ球有糸分裂誘発の阻害により、発癌プロモーション剤としてのロラタジンおよびDCLの効能をスクリーニングした。
有糸分裂誘発研究
5週齢BALB/cマウス(Charles River,ST.Constant,PQ)から得た新鮮な脾臓細胞(5×105)を、2%ウシ胎仔血清(Grand Island Biological Co.,Grand Island,NY)を含有するRPMI1640培地に懸濁し、複数のマイクロウェルプレート(Nunc)に接種し、これにコンカナバリン(Con)A(2μg/ml;Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を加え、生理食塩水または他のビヒクルに溶解した被検剤(濃度を増大させていく)の不存在下または存在下でインキュベーション(37℃、95%空気、5%CO2)した。Con A添加の43時間後、0.25nmolの3H−チミジン(6.7Ci/nmol;ICN Radiopharmaceuticals,Montreal,PQ)を各ウェルに加えた。さらに5時間インキュベーションした後、自動セルソータを用いて該細胞を該ウェルから濾紙上に洗い落とした。該濾紙を、5mlのシンチレーション流体(Readysafe;Beckman)を含有するバイアルに入れ、48時間経過時にDNAに取り込まれた放射活性を測定した(n=3)。有糸分裂誘発の阻害についてのIC50値を、広範囲の濃度(0.1〜10μM)で求めた。
これらの結果は、腫瘍成長促進においてDCLがロラタジンより5〜7倍弱い活性であることを示す。
4.5 実施例5
心臓血管作用
心臓カリウム電流に対するDCLの作用を調べた。
方法
モルモットおよびウサギの単一心室筋細胞を、酵素分散により解離させた(出典明示により全体が参考として本明細書に組み込まれているCarmeliet,J.Pharmacol.Exper.Ther.,1992,262,809-817を参照されたし)。電位固定(Axoclamp 200A)には2〜5MΩの抵抗を有する単サクションパッチ電極(single suction patch electrode)を用いた。P−クランプソフトウェア(Axon Instruments)を用いて、電位固定プロトコールを得、データを記録し分析した。該標準溶液は、NaCl 137.6mM、KCl 5.4mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 0.5mM、HEPES11.6mMおよびグルコース5mMを含有していた。これに、NaOHを加えてpH7.4に調整した。細胞内溶液は、KCl 120mM、MgCl2 6mM、CaCl2 0.154mM、Na2ATP5mM、EGTA5mMおよびHEPES10mMを含有しており、pH7.2になるまで、これにKOHを加えた。
ウサギ心室筋細胞における遅延整流K + 電流(I kr )に対する作用
電位固定プロトコールは、持続時間4秒の−50mV〜+10mVの保持電位からのクランプよりなるものであった。尾電流の変化を薬物濃度の関数として測定した。この濃度は、10-7と10-5との間で5段階で変化させた。各濃度には15分間さらした。終了時に、30分間洗浄を行った。
モルモット筋細胞における内側整流電流に対する作用
内側整流は、−50mVから開始するランプ電位固定をかけ、該膜を−120mVにまで10mV/秒の速さで過分極させることにより測定した。開始濃度は、前の実験で決定された50%有効濃度であった。この開始濃度が無効であれば、より高い濃度を適用した。
モルモット心室筋細胞におけるIK s に対する作用
−30mV〜+60mVの電位にまで(保持電位−50mV)2秒間クランプを脱分極させた後、尾電流を測定した。
これらの研究からの結果は、心臓遅延整流の阻害においてDCLがテルフェナジンより低活性であり、したがって、心臓副作用を起こす可能性がないことを示す。したがって、本発明方法は、他の非鎮静抗ヒスタミン薬を用いる方法より低毒性である。
4.6 実施例6
シトクロームP450の阻害
この研究は、ロラタジンおよびDCLがヒトシトクロムP4503A4(CYP3A4)を阻害する程度を判定するために行う。CYP3A4は、多数の薬物−薬物相互作用に関与しており、ロラタジンまたはDCLによるCYP3A4の阻害の定量は、かかる薬物−薬物相互作用の可能性を示すものである。阻害は、h3A4v3と称されるヒトリンパ芽球細胞系から調製したミクロソーム中、モデル基質であるテストステロンおよびcDNA由来CYP3A4を用いて測定した。
研究設計
該阻害研究は、該試験物質についての50%阻害濃度(IC50)の決定よりなる。単一のテストステロン濃度(120μM、見かけのKmの約2倍)および10個の試験物質濃度(約1/2log間隔)を重複して試験した。6(β)−ヒドロキシテストステロン代謝物の産生によりテストステロン代謝をアッセイした。この代謝物は、HPLC分離おより吸光度検出により容易に定量された。
試験物質の保存/調製およびインキュベーション工程への添加
該試験物質を、室温で保存する。該試験物質をエタノールに溶解して、インキュベーション工程へ添加する。溶媒濃度は、すべての試験物質濃度について一定とする。
IC 50 決定
最終試験物質濃度は、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003および0μMである。各試験濃度について、以下の方法に従い重複インキュベーションで試験する。
方法
100mMリン酸カリウム(pH7.4)中、0.7mg/mlタンパク質、1.3mMNADP+、3.3mMグルコース−6−リン酸、0.4U/mlグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、3.3mM塩化マグネシウムおよび120μMテストステロンを含有する0.5ml反応混合物を、37℃で30分間インキュベーションする。11(β)−ヒドロキシテストステロンの公知量を内部標準として加えて、抽出中の回収に関して補正する。該反応混合物を1mlの塩化メチレンで抽出する。該抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。該サンプルをメタノールに溶解し、4.6×250mm5u C18HPLCカラム中に注入し、移動相としてメタノール/水を用い流速1ml/分にて50℃で分離した。保持時間は、6(β)−ヒドロキシ体の場合は約6分、11(β)−ヒドロキシ体の場合は8分、テストステロンの場合は12分である。該生成物および内部標準を、それらの254nmにおける吸光度により検出し、11(β)−ヒドロキシ体のピーク吸光度を用い6(β)−ヒドロキシテストステロンについての標準曲線の吸光度と比較して抽出効率に関して補正することにより定量する。
データ報告
各試験物質について、各重複インキュベーションにおける6(β)−ヒドロキシテストステロン代謝物の濃度を測定し、溶媒対照に対する阻害率(%)を計算する。直線内挿法によりIC50を計算する。
本発明方法で用いる化合物の投与に有用な医薬剤形は、以下のように例示できる。
4.7 実施例7
カプセル
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに0.1〜10ミリグラムの粉末有効成分、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロースおよび6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
4.8 実施例8
軟ゼラチンカプセル
大豆油、レシチン、綿実油、オリーブ油などの消化しやすい油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプを用いてゼラチン中に注入して、0.1〜10ミリグラムの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。該カプセルを洗浄し、乾燥する。
4.9 実施例9
錠剤
投与量単位が有効成分0.1〜10ミリグラム、コロイド二酸化ケイ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微晶質セルロース275ミリグラム、デンプン11ミリグラムおよびラクトース98.8ミリグラムとなるように、通常の方法により、多数の錠剤を調製する。風味を増したり吸収を遅らすために、適当なコーティングを施してもよい。
本明細書中に開示のものに加えて本発明の種々の変形も、前記から当業者に明らかであろう。また、かかる変形は、添付の請求の範囲の範囲内であると意図される。
前記の開示は、当業者が請求項にかかる発明を実施するのを可能とするのに必須と考えられるすべての情報を含む。該引用特許または刊行物はさらに有用な情報を提供しうるため、これらの引用物は、それらの全体を出典明示により参考として本明細書に組み込まれる。
Claims (37)
- DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項1に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450とを阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項1に記載の組成物。
- 前記DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含有する、請求項1に記載の組成物。
- DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項6に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項6に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項6に記載の組成物。
- 前記DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含有する、請求項6に記載の組成物。
- DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小血管病を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項11に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項11に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450とを阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項11に記載の組成物。
- 前記DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含有する、請求項11に記載の組成物。
- (i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項16に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項16に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、25mg〜600mgの前記抗炎症剤または鎮痛薬をさらに含んでなる、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が医薬上許容される担体をさらに含んでなる、請求項16に記載の方法。
- (i)DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および(ii)うっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項22に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項22に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が、5mg〜150mgの前記うっ血除去薬をさらに含んでなる、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が医薬上許容される担体をさらに含んでなる、請求項22に記載の組成物。
- DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるじんま疹を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項28に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項28に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項28に記載の組成物。
- 前記DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含有する、請求項28に記載の組成物。
- DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含み、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける症候性皮膚描記症を治療するために使用される医薬組成物であって、1日あたり0.1〜5mgの量のDCLの投与に適合した該医薬組成物。
- 前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項33に記載の組成物。
- 前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項33に記載の組成物。
- DCLとシトクロムP450を阻害する薬物との間の相互作用が回避される、請求項33に記載の組成物。
- 前記DCLまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含有する、請求項33に記載の組成物。
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