SK286079B6 - Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a pseudoefedrínu na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení - Google Patents

Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a pseudoefedrínu na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK286079B6
SK286079B6 SK61-2005A SK612005A SK286079B6 SK 286079 B6 SK286079 B6 SK 286079B6 SK 612005 A SK612005 A SK 612005A SK 286079 B6 SK286079 B6 SK 286079B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
loratadine
dcl
treatment
pharmaceutically acceptable
cough
Prior art date
Application number
SK61-2005A
Other languages
English (en)
Inventor
A. K. Gunnar Aberg
John R. Mccullough
Emil R. Smith
Original Assignee
Sepracor, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23443929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286079(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor, Inc. filed Critical Sepracor, Inc.
Publication of SK286079B6 publication Critical patent/SK286079B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Použitie metabolického derivátu loratadínu (DCL) alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a pseudoefedrínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej solina výrobu liečiva na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a s tým spojených ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a všeobecnej nevoľnosti u človeka, pričom nedochádza k sprievodnej náchylnosti k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním nesedatívnych antihistamínov, ako sú srdcová arytmia alebo podpora rastu nádorov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia metabolického derivátu loratadínu (DCL) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a s tým spojených ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a všeobecnej nevoľnosti u človeka, pričom nedochádza k sprievodnej náchylnosti k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním nesedatívnych antihistamínov, ako sú srdcová arytmia alebo podpora rastu nádorov. Chemicky je týmto derivátom 8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]cyklo-hepta[l,2-b]bipyridín aje známy ako dekarboetoxyloratadin (DCL). Táto zlúčenina je špecificky opísaná v práci Quercia a spol., Hosp. Formúl. 28, 137 až 153, 1993, a v U.S. patente č. 4 659 716.
Doterajší stav techniky
Loratadín je antagonistom H-l histamín receptorového proteínu. Histaminové receptory H-l a H-2 sú dve dobre identifikované formy. H-l receptory sú tie, ktoré sprostredkujú odozvu, antagonizovanú bežnými antihistamínmi. H-l receptory sú prítomné napríklad v ileu, koži a prieduškovom hladkom svalstve človeka a iných cicavcov.
Loratadín sa viaže prednostne na periférne a nie na centrálne H-l receptory. Quercia a spol., Hosp. Formúl. 28, 137 až 153, 1993. Zistilo sa, že loratadín je silnejším inhibítorom serotonínom vyvolaných kŕčov svalstva priedušiek pri morčatách než terfenadín ((tiež tam) str. 137 až 138). Zistilo sa, že jeho antialergénová účinnosť pri zvieracích modeloch je porovnateľná s účinnosťou terfenadínu a astemizolu (tiež tam s. 138). Ale s použitím štandardných testov na zvieracích modeloch na báze miligram po miligrame sa zistilo, že loratadín je štyrikrát silnejší než terfenadín pri inhibícii alergických kŕčov svalstva priedušiek (tiež tam). Navyše sa antihistamínová účinnosť loratadínu demonštrovala u ľudí vyhodnotením schopnosti tohto liečiva potlačiť tvorbu miestnych edémov kože (tiež tam). Klinické pokusy s účinnosťou naznačili, že loratadín je účinnýmH-l antagonistom. Pozri Clissold a spol., Drugs 37, 42 až 57, 1989.
Cez H-2 receptorom sprostredkované odozvy histamín stimuluje vylučovanie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a chronotropný účinok v izolovaných predsieňach cicavcov. Loratadín nemá žiadne účinky na histamínom vyvolané vylučovanie žalúdočnej kyseliny, ani nemení chronotropný účinok histamínu na predsiene. Teda loratadín nemá žiadny zjavný účinok na H-2 histamínový receptor.
Loratadín sa dobre vstrebáva, ale silne metabolizuje. Hilbert a spol., J. Clin. Pharmacol. 27, 694 až 698, 1987. Uvádza sa, že hlavný metabolit, DCL, ktorý sa zistil, je farmakologicky aktívny. Clissold, Drugs 37, 42 až 57, 1989. Tiež sa uvádza, že má antihistaminové účinky, v U.S. patente č. 4 659 716. Tento patent odporúča rozsah orálnych dávok 5 až 100 mg/deň a výhodne 10 až 20 mg/deň.
Účinnosť loratadínu pri liečení sezónnej alergickej nádchy je porovnateľná s účinnosťou terfenadínu. Quercia a spol., Hosp. Formúl. 28, 137, 141, 1993. Loratadín tiež začína účinkovať rýchlejšie než astemizol (tiež tam).
Clissold a spol. Drugs 37, 42, 50 až 54, 1989, opisuje štúdie, ktoré ukazujú, že loratadín je účinný pri použití pri sezónnej a dlhotrvajúcej nádche, nachladnutí (s pseudoefedrínom) a chronickej žihľavke. Tiež sa navrhlo, že loratadín by bol užitočný pri liečení alergickej astmy. Temple a spol., Prostaglandins 35, 549 až 554, 1988.
Loratadín tiež môže byť užitočný na liečenie kinetózy a závratov. Zistilo sa, že niektoré antihistamíny sú účinné pri profylaxii a liečení kinetózy. Pozri Wood, Drugs 17, 471 až 479, 1979. Tiež sa dokázalo, že niektoré antihistamíny sú užitočné na liečenie vestibulámych porúch, ako je Menierova choroba, a pri iných typoch závratov. Pozri Cohen a spol., Archives of Neurology 27, 129 až 135, 1972.
Okrem toho loratadín môže byť užitočný pri liečení diabetickej retinopatie a iných ochorení malých ciev, spojených s cukrovkou. Pri testoch na krysách so streptozocínom vyvolanou cukrovkou liečenie antihistamínmi zabránilo aktivácii sietnicových histamínových receptorov, ktoré boli dôsledkom vývoja diabetickej retinopatie. Použitie antihistamínov na liečenie retinopatie a porúch malých ciev, spojených s cukrovkou, je opísané v U.S. patente č. 5 019 591.
Tiež sa navrhlo, že loratadín v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými látkami alebo inými nenarkotickými analgetikami by mohol byť užitočný na liečenie kašľa, nachladnutia, nacliladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, bolesti hlavy, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti. Takéto kombinácie, použité pri spôsoboch liečenia uvedených symptómov, môžu voliteľne obsahovať jednu alebo viaceré iné účinné zložky, vrátane dekongestantu (ako je pseudoefedrín), prostriedku proti kašľu/antitusika (ako je dextrometorfán) alebo expektorancia (ako je gvajafenezín).
Mnohé antihistamíny spôsobujú nepriaznivé vedľajšie účinky. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale neobmedzujú sa na utlmenie, gastrointestinálne ťažkosti, suchosť ústnej sliznice, zápchu alebo hnačku. Zistilo sa, že loratadín spôsobuje v porovnaní s inými antihistamínmi relatívne malé utlmenie. Navyše, vý skyt únavy, bolestí hlavy a nevoľnosti je podobný, ako sa pozoroval pri terfenadíne. Pozri Quercia a spol., Hosp. Formúl. 28, 137,142, 1993.
Ďalej je známe, že zlúčeniny v triede antihistamínov bez sedatívnych účinkov, vrátane loratadínu, astemizolu a terfenadínu, spôsobujú ďalšie silne nepriaznivé elektrofyziologické vedľajšie účinky. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky sú spojené s predĺženým QT intervalom a zahrnujú, ale neobmedzujú sa na komorovú fibriláciu a srdcové arytmie, ako sú komorové tachyarytmie alebo torsades de pointes. Knowles, Canadian Joumal Hosp. Pharm. 45, 33, 37, 1992; Craft, British Medical Joumal 292, 660, 1986; Simons a spol., Lancet 2, 624, 1988; a Unknown, Side Effects ofDrugs Annual 12, 142, a M, 135.
Quercia a spol., Hosp. Formúl. 28,137, 142, 1993, zistil, že vážne kardiovaskulárne nepriaznivé vedľajšie účinky, vrátane torsades de pointes a iných komorových arytmií, boli hlásené u „zdravých“ pacientov, ktorí dostali terfenadín súčasne buď s ketokonazolom, alebo erytromycínom. Quercia a spol. tiež tvrdia, že arytmie boli hlásené aj pri súčasnom podaní astemizolu a erytromycínu alebo erytromycínu a ketokonazolu. Teda varuje pred súčasným použitím loratadínu s ketokonazolom, itrakonazolom a makrolidmi, ako je erytromycín.
Okrem toho je tiež známe, že ketokonazol a/alebo erytromycín rušia účinok cytochrómu P450, a tým inhibujú metabolizmus nesedatívnych antihistamínov, ako sú terfenadín a astemizol. V dôsledku rušenia s metabolizmom loratadínu existuje väčšia možnosť nepriaznivej interakcie medzi loratadínom alebo inými nesedatívnymi antihistamínmi a liečivami, o ktorých je známe, že inhibujú cytochróm P450, ako sú, ale neobmedzujú sa na ne, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín.
V práci Brandes a spol., Cancer Res. 52, 3796 až 3800, 1992, Brandes ukázal, že sklon liečiv podporovať rast tumorov in vivo koreloval so schopnosťou inhibovať stimuláciu lymfocytovej mitogenézy konkavalínom A. V práci Brandes a spol., J. Naťl Cancer Inst. 86(10), 771 až 775, 1994, Brandes posúdil loratadín v in vitro štúdii, aby predpovedal zvýšenie rastu tumorov in vivo. Zistil, že loratadín a astemizol boli spojené s rastom aj melanómových, aj fibrosarkómových tumorov. Dávka pre loratadín v tejto štúdii bola 10 mg/deň.
Žiadny z uvedených odkazov neuvádza poznatky, alebo nezavádza metódy podľa tohto vynálezu, ktoré zahrnujú podávanie DCL človeku, pričom sa zabráni nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním iných nesedatívnych antihistamínov; ani tieto odkazy samotné alebo v spojení s inými nenavrhujú tieto metódy. Teda, bolo by veľmi žiaduce nájsť spôsoby liečenia s výhodami známych nesedatívnych antihistamínov, ktoré by nemali uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia metabolického derivátu loratadínu (DCL) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a s tým spojených ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a všeobecnej nevoľnosti u človeka, pričom nedochádza k sprievodnej náchylnosti k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním nesedatívnych antihistamínov, ako sú srdcová arytmia alebo podpora rastu nádorov.
Teraz sa zistilo, že DCL je účinný, nesedativny antihistamín, ktorý je užitočný pri liečení alergickej nádchy u ľudí, pričom nedochádza k nepriaznivým vedľajším účinkom, normálne spojeným s podaním iných zlúčenín z triedy nesedatívnych antihistamínov, ako sú loratadín, astemizol a terfenadín. Takéto nepriaznivé vedľajšie účinky zahrnujú, ale neobmedzujú sa na srdcové arytmie, poruchy vedenia srdcového vzruchu, únavu, bolesti hlavy, gastrointestinálne ťažkosti, zvýšenú chuť do jedla, priberanie na hmotnosti, suchosť ústnej sliznice a zápchu alebo hnačky.
Ďalej je DCL užitočný na liečenie alergickej nádchy, pričom nedochádza k podporovaniu rastu nádorov, spojeného s loratadínom a inými nesedatívnymi antihistamínmi. Teda tento vynález sa týka tiež nových spôsobov liečenia alergickej nádchy u ľudí, ktorí majú vyšší než normálny sklon k vzniku alebo vyskytujúcu sa rakovinu.
Ďalej sa teraz tiež zistilo, že DCL je užitočný pri liečení alergickej astmy u ľudí, pričom nedochádza k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojených s podávaním iných nesedatívnych antihistamínov. Ako sme uviedli, príkladmi takýchto vedľajších účinkov sú zvýšená chuť do jedla, priberanie na hmotnosti, podporovanie rastu nádorov, srdcové arytmie a poruchy vedenia srdcového vzruchu. Teda tento vynález sa tiež týka nových spôsobov liečenia alergickej astmy u človeka, ktorý má vyšší než normálny sklon k vzniku alebo vyskytujúcu sa rakovmu.
Okrem toho je DCL užitočný pri liečení takých ochorení u človeka, ako je retinopatia a ochorenia malých ciev, spojené s cukrovkou, pričom nedochádza k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním iných nesedatívnych antihistamínov, a nedochádza k podporovaniu rastu nádorov, spojenému s podávaním loratadínu a iných nesedatívnych antihistamínov. Teda tento vynález sa tiež týka nových spôsobov liečenia retinopatie a ochorení malých ciev, spojených s cukrovkou, u človeka, ktorý má vyšší než normálny sklon k vzniku alebo vyskytujúcu sa rakovinu.
Tiež sa zistilo, že DCL v spojení s nesteroidnými protizápalovými látkami alebo inými nenarkotickými analgetikami je užitočný na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolesti, bolestí hlavy, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti u človeka, pričom nedochádza k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním iných nesedatívnych antihistamínov. Použitie takýchto farmaceutických kombinácií, obsahujúcich DCL a nenarkotické analgetiká alebo nesteroidné protizápalové látky, ako je aspirín, acetaminofén alebo ibuprofen, môže voliteľne zahrnovať jednu alebo viaceré iné účinné zložky, vrátane dekongestantu (ako je pseudoefedrín), prostriedku proti kašľu/antitusika (ako je dextrometorfán) alebo expektorancia (ako je gvajafenezín).
Tento vynález tiež zahrnuje použitie uvedených kombinácií na liečenie opísaných stavov, pričom nedochádza k podpore rastu nádorov, spojenej s loratadínom a inými nesedatívnymi antihistamínmi. Teda tento vynález sa tiež týka použitia týchto kombinácií na liečenie takých stavov u človeka, ktorý má vyšší než normálny sklon k vzniku alebo vyskytujúcu sa rakovinu.
Tento vynález sa tiež zameriava na zabránenie interakcii medzi DCL a liečivom, ktorá inhibuje cytochróm P450, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ketokonazol, itrakonazol, erytromycín a iných liečiv, známych odborníkom v tejto oblasti, pri liečení kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti u človeka, ktorý zahrnuje podávanie kombinácie uvedenému človeku, pričom uvedená kombinácia obsahuje DCL a nesteroidnú protizápalovú látku alebo nenarkotické analgetikum. Uvedené kombinácie môžu voliteľne obsahovať jednu alebo viaceré iné účinné zložky, vrátane dekongestantu, prostriedku proti kašľu/antitusika alebo expektorancia.
Tiež sa zistilo, že DCL je užitočný pri liečení iných alergických ochorení, ktoré súvisia s jeho aktivitou ako antihistamínu, vrátane žihľavky a symptomatického dermatografizmu, ale nielen týchto ochorení, u človeka, pričom nedochádza k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním iných nesedatívnych antihistamínov a/alebo nedochádza k podporovaniu rastu nádorov, spojenému s podávaním loratadínu a iných nesedatívnych antihistamínov.
Okrem toho tento vynález zahrnuje použitie DCL spolu so pseudoefedrínom na výrobu liečiva na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti u človeka, pričom nedochádza k súčasnej tendencii k nepriaznivým vedľajším účinkom, spojeným s podávaním nesedatívnych antihistamínov, ktoré zahrnuje podanie uvedenému človeku kombinácie, ktorá obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Zistilo sa, že DCL je päť až sedem ráz menej aktívny pri podporovaní rastu nádorov než loratadín.
Tento vynález ďalej zahrnuje použitie DCL spolu so pseudoefedrínom na výrobu liečiva na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti u človeka, ktorý má vyšší než normálny sklon k vzniku alebo vyskytujúcu sa rakovinu, ktoré zahrnuje podanie uvedenému človeku kombinácie, ktorá obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Tiež sa zistilo, že ak sa DCL podáva súčasne s liečivom, ktoré inhibuje cytochróm P450, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ketokonazol, itrakonazol, erytromycín a iné liečivá, známe odborníkom v tejto oblasti, interakcia medzi uvedeným DCL a uvedeným liečivom sa zníži v porovnaní so súčasným podávaním loratadínu alebo iných nesedatívnych antihistamínov s uvedeným liečivom.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zabránenie interakcii medzi DCL a liečivom, ktoré inhibuje cytochróm P450, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ketokonazol, itrakonazol, erytromycín a iné, odborníkom v tejto oblasti známe liečivá, pri liečení kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a s tým spojenej všeobecnej nevoľnosti u človeka, ktoré zahrnuje podanie uvedenému človeku kombinácie, ktorá obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Tiež sa teraz zistilo, že DCL je najmenej asi dvadsať ráz silnejší pri väzbe na histamínový receptor v porovnaní s loratadínom. Teda dávkové rozsahy pri tu opísaných spôsoboch podávania a na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu sú 0,1 až menej než 10 mg na deň. To je významne nižšie než to, čo sa odporúčalo pre iné nesedatívne antihistamíny, vrátane loratadínu, ktorý má odporúčanú orálnu dávku 5 až 100 mg na deň. Ale v dôsledku významne slabších vedľajších účinkov sa DCL môže podávať vo vyšších dávkach, než sú navrhované pre loratadín, čím sa ponúka väčší terapeutický rozsah než pri loratadíne.
Loratadín a iné nesedatívne antihistamíny majú antihistaminovú aktivitu a poskytujú terapiu a zmenšenie symptómov pre rôzne stavy a choroby, súvisiace s alergickou nádchou a inými alergickými ochoreniami, cukrovkou a inými stavmi; ale takéto liečivá popri tom, že ponúkajú očakávanie účinnosti, spôsobujú nepriaznivé vedľajšie účinky. Využitie DCL vedie k jasnejšie definovanej účinnosti vzhľadom na dávky, k zmenšeným nepriaznivým vedľajším účinkom a v súlade s tým k zlepšenému terapeutickému indexu. Preto je žiaducej šie používať DCL, než používať loratadín samotný alebo iné nesedatívne antihistamíny.
Výraz „vedľajšie účinky“ zahrnuje, ale neobmedzuje sa na STdcové arytmie, poruchy vedenia srdcového vzruchu, zvýšenú chuť do jedla, priberanie na hmotnosti, utlmenie, gastrointestinálne ťažkosti, bolesti hlavy, suchosť ústnej sliznice, zápchu a hnačky. Výraz „srdcové arytmie“ zahrnuje, ale neobmedzuje sa na komorové arytmie, torsades de pointes a komorovú fibriláciu.
Zvrat „terapeuticky účinné množstvo“ znamená také množstvo DCL, ktoré prináša terapeutický úžitok pri liečení alebo ošetrení alergickej nádchy a iných alergických ochorení, ako je žihľavka, symptomatický dermatografizmus, alergická astma, retinopatia alebo iné ochorenia malých ciev, spojené s cukrovkou, a symptómov, spojených s alergickou nádchou, ako sú kašeľ, nachladnutie, nachladnutiu podobné a/alebo chrípkové symptómy, vrátane, ale neobmedzujúc sa na kýchanie, výtok z nosa, slzenie a podráždenie kože.
Výraz „alergická astma“ je definovaný ako ochorenie, charakterizované zvýšenou reakciou priedušnice a priedušiek na rôzne podnety, ktoré vedú k symptómom, ktoré zahrnujú sipot, kašeľ a dýchavičnosť.
Výraz „diabetická retinopatia“ alebo „retinopatia, spojená s cukrovkou“ reprezentuje ochorenie, spôsobené zvýšenou priepustnosťou kapilár v oku, ktorá vedie ku krvácaniu a opuchom v oku a môže viesť k slepote. Výraz „ochorenia malých ciev, spojené s cukrovkou“ zahrnuje, ale neobmedzuje sa na diabetickú retinopatiu a ochorenie vonkajších ciev.
Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky DCL pri ošetrovaní akútnej alebo chronickej choroby sa bude meniť podľa toho, aký ťažký je stav, ktorý sa má liečiť, a podľa cesty podania. Dávka a možno aj častosť dávok sa bude tiež meniť podľa veku, telesnej hmotnosti a reakcie jednotlivého pacienta. Vo všeobecnosti je rozsah celkovej dennej dávky pre tu opísané stavy od 0,1 mg do menej než 10 mg, podané v jednej alebo rozdelených dávkach orálne, miestne, transdermálne alebo lokálne inhaláciou. Napríklad výhodný orálny denný dávkový rozsah by mal byť od 0,1 mg do 5 mg. Výhodnejšia orálna dávka je od 0,2 mg do 1 mg;
Ďalej sa odporúča, aby deti, pacienti vo veku nad 65 rokov a pacienti s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene spočiatku dostávali malé dávky, a aby sa potom túrovali na základe individuálnej (ych) rekcie(í) alebo hladiny(in) v krvi. Môže sa stať, že v niektorých prípadoch bude nevyhnutné použiť dávkovanie mimo týchto rozsahov, ako bude zrejmé odborníkom v tejto oblasti. Ďalej poznamenávame, že klinický alebo ošetrujúci lekár bude vedieť, ako a kedy prerušiť, upraviť alebo skončiť liečbu v spojitosti s individuálnymi reakciami pacienta.
Výraz „terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli“ je zahrnutý do opísaných dávkových množstiev. Okrem toho výraz „uvedená kombinácia, ktorá obsahuje (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli“, je tiež zahrnutý v opísanom rozpise dávkových množstiev a frekvencie dávok.
Na dodanie účinnej dávky DCL pacientovi v súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu možno použiť ľubovoľnú vhodnú cestu podania. Napríklad možno použiť orálne, rektálne, parenterálne, transdermálne, podkožné, vnútrosvalové a podobné formy podania. Dávkové formy zahrnujú tabletky, pastilky, disperzie, suspenzie, roztoky, kapsuly, náplasti a podobne.
Farmaceutické kombinácie, použité v spôsoboch podľa tohto vynálezu, obsahujú DCL, metabolický derivát loratadínu, ako účinnú prísadu, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a môžu tiež obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne iné terapeutické prísady.
Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahuje na soľ, pripravenú z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín alebo zásad, vrátane anorganických kyselín alebo zásad, alebo organických kyselín alebo zásad. Príkladmi takých anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny možno vybrať napríklad z alifatických, aromatických, karboxylových a sulfónových skupín organických kyselín, ktorých príkladmi sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, glykolová, glukurónová, maleínová, furoová, glutámová, benzoová, antranilová, salicylová, fenyloctová, mandľová, embónová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, pantoténová, benzénsulfónová, stearová, sulfanilová, algénová a galakturonová. Príklady takýchto anorganických zásad zahrnujú kovové soli, vytvorené z hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka a zinku. Vhodné organické zásady možno vybrať napríklad z Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholínu, dietanol-amínu, etyléndiamínu, meglumaínu (N-metylglukamín), lyzínu a prokaínu.
Kombinácie na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu zahrnujú formulácie, ako sú suspenzie, roztoky a tinktúry; aerosóly; alebo nosiče, ako sú škroby, cukry, mikrokryštalická celulóza, zried’ovadlá, granulačné činidlá, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá a podobne v prípade orálnych tuhých prípravkov (ako sú prášky, kapsuly a tabletky), pričom orálne tuhé prípravky uprednostňujeme pred orálnymi tekutými prípravkami. Najvýhodnejšími orálnymi tuhými prípravkami sú tabletky.
V dôsledku jednoduchosti podávania tabletky a kapsuly predstavujú najvýhodnejšiu formu orálnej dávkovej jednotky, pričom v tomto prípade sa použijú tuhé farmaceutické nosiče. Ak je to potrebné, tabletky sa môžu potiahnuť štandardnými vodnými alebo nevodnými spôsobmi.
Okrem bežných, uvedených dávkových foriem sa zlúčenina na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu môže tiež podávať pomocou prostriedkov a spôsobov na kontrolované uvoľňovanie a/alebo podávanie, ako sú tie, opísané v U.S. patentoch č. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123 a 4 008 719, ktorých opisy sú sem zahrnuté formou odkazu.
Farmaceutické kombinácie na použitie v spôsoboch podľa tohto vynálezu, vhodné na orálne podávanie, možno podávať ako diskrétne jednotky, ako sú tobolky, kapsuly alebo tabletky, alebo aerosólové spreje, pričom každá obsahuje stanovené množstvo účinnej prísady, ako sú prášok alebo granuly, alebo ako roztok, alebo suspenziu vo vodnom roztoku, nevodnom roztoku, emulziu olej-vo-vode alebo kvapalnú emulziu voda-v-oleji. Takéto formulácie sa dajú pripraviť ľubovoľnou z farmaceutických metód, ale všetky metódy zahrnujú krok spojenia účinnej prísady s nosičom, ktorý pozostáva z jednej alebo viacerých nevyhnutných prísad. Vo všeobecnosti sa formulácie pripravujú homogénnym a dokonalým zmiešaním účinnej prísady s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozdelenými tuhými nosičmi, alebo s oboma, a potom, ak je to potrebné, vytvarovaním výrobku do požadovanej formy.
Napríklad tabletka sa môže pripraviť stlačením alebo lisovaním, voliteľne s jednou alebo viacerými sprievodnými prísadami. Stlačené tablety možno pripraviť stlačením účinnej prísady vo voľne tečúcej forme, ako je prášok alebo granuly, voliteľne zmiešanej so spojivom, mastivom, inertným zried’ovadlom, povrchovo aktívnym činidlom alebo dispergačným činidlom, vo vhodnom zariadení. Lisované tabletky možno vyrobiť zlisovaním zmesi rozpráškovanej zlúčeniny, navlhčenej inertným kvapalným zried’ovadlom, vo vhodnom zariadení. Je žiaduce, aby každá tabletka obsahovala od asi 0,1 mg do menej než asi 10 mg účinnej prísady, a aby každá kapsula alebo tobolka obsahovala od asi 0,1 mg do menej než asi 10 mg účinnej prísady, t. j. DCL.
Vynález je ďalej definovaný odkazom na nasledujúce príklady, podrobne opisujúce prípravu zlúčeniny a kombinácií, použitých v spôsoboch podľa tohto vynálezu, ako aj ich užitočnosť. Pre odborníkov v tejto oblasti bude zrejmé, že možno použiť mnoho modifikácií, čo sa týka aj materiálov, aj metód, ktoré spadajú do rámca tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Príprava loratadínu ajeho metabolitov
Loratadín sa dá syntetizovať metódami, opísanými v U.S. patente č. 4 282 233. Metabolity sa pripravia podobne reakčnými krokmi, bežnými v doterajšom stave techniky, ako je opísané v U.S. patente č. 4 659 716, ktorý je sem celý zahrnutý odkazom. Jednou bežnou metódou prípravy DCL je refluxovanie loratadínu v prítomnosti hydroxidu sodného a etanolu, ako je znázornené.
klaritidín alebo loratidín
DCL
Extrakcia komerčne dostupných klaritínových tabletiek (600 x 10 mg):
Tabletky loratadínu sa rozpustili vo vode a chloroforme. Zmes sa miešala, potom sa prefiltrovala cez celit a premývala chloroformom, až filtrát neobsahoval žiadny loratadín. Oddelená vodná vrstva sa dvakrát extrahovala chloroformom. Spojená organická vrstva sa premyla vodou, soľankou a sušila sa nad síranom sodným. Solvent sa odparil, až dal čistý loratadín ako bielu tuhú látku.
Saponifikácia loratadínu:
Loratadín (4,0 g) sa pridal k roztoku hydroxidu sodného (5,9 g) v 280 ml absolútneho etanolu a zmes sa miešala pri refluxe štyri dni. Zmes sa ochladila a skoncentrovala, aby sa odstránil etanol. Zvyšok sa zriedil vodou a vodná vrstva sa päťkrát extrahovala metylénchloridom. Spojená organická vrstva sa premyla vodou, soľankou a sušila sa nad síranom sodným. Solvent sa odparil a poskytol 2,82 g (87 %) čistého derivátu (alebo metabolitu) loratadínu vo forme svetložltohnedej tuhej látky.
Príklad 2
Antihistamínová aktivita
Antihistamínová aktivita loratadínu a DCL sa porovnávali na izolovaných pásikoch ilea morčiat, stiahnutého histamínom. Tento prípravok odborníci v tejto oblasti všeobecne uznávajú ako predikčný, čo sa týka jeho účinnosti ako periférneho histamín H-l receptora.
Metódy:
Pokusy sa uskutočnili na kúskoch ilea, odobraného samčím morčatám (Hartleyho kmeň, 419 až 560 gramov; Elm Hill Breeding Laboratories, Chelmsford, MA). Tkanivá sa zavesili do tkanivových komôr, obsahujúcich 40 ml Tyrodeho roztoku, prevzdušneného 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého pri 35 °C. Tyrodeho roztok obsahoval (v mM) 137 NaCl, 2,7 KC1, 2,2 CaCl2, 0,025 MgCl2, 0,4 NaHPO4, 11,9 NaHCO3 a 5,5 glukózy. Kontrakcie v odozve na histamín sa zaznamenávali izotonickými prevodníkmi (Model 357, Harvard Apparatus Company, South Natick, MA) s použitím atramentom zapisujúceho polygrafii (Model 7, Grass Inštrument Company, Quincy, MA). Napätie jedného gramu sa udržovalo na všetkých tkanivách po celý čas.
V každom pokuse sa tri alebo štyri kúsky ilea odobrali z jedného zvieraťa, zavesili sa do individuálnych tkanivových komôr a nechali sa uviesť do rovnováhy kúpeľovým roztokom počas jednej hodiny pred podaním liečiv. V štyroch úvodných pokusoch, pri ktorých boli tkanivá vystavené histamínu s koncentráciami 1 x 10‘7, 1 x 10 6 a 1 x 105 mol/1, histamín pri 1 x 10 6 mol/1 vyvolával silné kontrakcie na lineárnej časti krivky log-koncentrácie-účinok a táto koncentrácia histamínu bola zvolená pre všetky ďalšie pokusy.
Na stanovenie antihistamínových účinkov loratadínu a DCL sa tkanivá krátko (asi na 15 sekúnd) vystavili pôsobeniu 1 x 10'6 mol/1 histamínu v intervaloch 15 minút. Po tom, čo dve následné expozície histamínu vyvolali kontrakcie asi rovnakej veľkosti, loratadín alebo DCL, pri konečných koncentráciách, ktoré sa menili tri alebo desaťnásobne, sa pridali do všetkých okrem jednej tkanivovej komory, pričom tkanivo, na ktoré sa nepôsobilo, slúžilo ako kontrola na tkanivá, na ktoré sa pôsobilo. Po každom vystavení tkanív, na ktoré sa pôsobilo liečivom, histamínu, sa tekutina v tkanivovej komore vymenila za tekutinu, v ktorej nebol žiadny histamín, ktorá ale obsahovala to isté liečivo v rovnakej koncentrácii. Vyvolávanie odozvy histamínom sa uskutočnilo pri 5, 20, 35, 50, 65, 80, 95, 110 a 125 minútach expozície liečivu a v podobných časoch pre kontrolné tkanivá.
Následné analýzy výsledkov pre každý pokus zahrnovali (i) normalizáciu údajov od každého tkaniva na rozdiely v inherentnej kontraktilite vyjadrením všetkých kontrakcií v percentách poslednej kontrakcie pred podaním liečiva, (ii) normalizáciu údajov na možné časovo závislé zmeny v kontraktilite vyjadrením kontrakcií, zaznamenaných v priebehu expozície liečivu v percentách zodpovedajúcej hodnoty pre tkanivo, nevystavené liečivu, a napokon (iii) výpočet percenta zmenšenia každej kontrakcie v závislosti od liečiva.
Výsledné súbory údajov pre koncentráciu liečiva a zodpovedajúce percento zmenšenia histamínovej odozvy sa potom použili na odhadnutie koncentrácie IC50 liečiva, ktorá by vyvolala 50-percentné zmenšenie kontrakcie v odozve na histamín, pre každý pokus. To sa urobilo prispôsobením priamok údajom s použitím metódy najmenších štvorcov a vypočítaním IC50 z rovnice priamky. Vypočítala sa stredná ± štandardná chyba hodnôt pre pokusy s každým liečivom a rozdiely medzi liečivami sa preskúmali s použitím Kruskal Wallisovej 1-cestnej analýzy variancie cez hodnosti.
Súhrn výsledkov je ukázaný v nasledujúcich dvoch tabuľkách. Percentá zmenšenia histamínom vyvolaných kontrakcií v izolovanom ileu morčiat, vyvolané expozíciou na 125 minút rôznym koncentráciám každého liečiva sú nasledujúce:
Tabuľka 1 - Zmenšenie histamínom vyvolaných kontrakcií v ileu morčiat (percentá)
Liečivo Pokus č. Koncentrácia liečiva (mol/1)
3 x 1(T 1 x 10’9 3 x 10'9 1 x 10‘s 3 x 10'8 1 x 10’'
Loratadín 1 - 19,05 - 13,33 - 88,57
2 - - - 28,32 54,42 98,66
3 - - - 39,64 44,68 93,38
4 - - - 55,86 45,83 86,46
DCL 1 11,93 73,12
2 38,91 38,81 56,71
3 40,00 62,69 76,21
4 35,43 44,13 76,43
Tabuľka 2 - Zmenšenie histamínom vyvolaných kontrakcií v ileu morčiat (IC50)
Liečivo Pokus IC50 (M)
Loratadín 1 1,90 x 10'8
2 2,21 x 10’8
3 2,10 x 10'8
4 1,22 x 10’s
Stredná hodnota 1,86 x 10'8
Št. chyba 0,22
DCL 1 6,36 x 10'ω
2 19,2 x 10 lu
3 5,26 x 10‘lu
4 8,66 x 10‘,u
Stredná hodnota 9,75 x 10'10
Št. chyba 3,20
Poznámka: VIC50 hodnotách je štatisticky významný rozdiel vzhľadom na liečivá (P = 0.0209).
Tieto výsledky naznačujú, že DCL je približne 20-krát silnejší pri väzbe na histamínový receptor než loratadín.
Príklad 3
Štúdie väzby na receptor
Uskutočnili sa štúdie väzbovej afinity loratadínu a DCL na histamín H-l receptory.
Na tieto štúdie väzby sa použili metódy, ktoré opísali Dini a spol., ktorých práca je sem zahrnutá odkazom (Agents and Actions 33, 181 až 184,1991). Membrány z malého mozgu morčiat sa inkubovali s 0,5 nM 3H-pyrilamínu počas 10 min. pri 25 °C. Po inkubácii sa vzorky rýchlo prefiltrovali pod vákuom cez GF/B filtre zo sklených vláken (Whatman) a niekoľkokrát sa premyli ľadovo studeným pufrom s použitím zariadenia Brandel Celí Harvester. Viazaná rádioaktivita sa určila kvapalným scintilačným počítačom (LS 6000, Beckman) s použitím kvapalnej scintilačnej zmesi (Formula 989, DuPont NEN).
IC50 hodnoty sa určili pre testované zlúčeniny a pyrilamín, viazané na H-1 histamínový receptor:
Tabuľka 3 - Inhibícia viazania pyrilamínu na H-l receptor
H-l receptor
Zlúčenina IC50(nM) (nH)
Loratadín 721 (1,55)
DCL 51,1 (1,12)
Pyrilamín 1,4 (0,98)
Ako je uvedené, zistilo sa, že DCL má 14-krát vyššiu afinitu než loratadín k histamínovým H-l receptorom. Tieto výsledky sú konzistentné so zisteniami, ktoré demonštrujú vyššiu schopnosť DCL vzhľadom na loratadín inhibovať histamínom vyvolané kontrakcie ilea morčiat.
Tieto štúdie potvrdzujú, že DCL má vyššiu schopnosť viazať sa na histamínové receptory než loratadín.
Príklad 4
Aktivita podporovania rastu nádorov
Na sledovanie účinnosti loratadínu a DCL ako činidiel, podporujúcich rast nádorov, sa použila inhibícia lymfocytovej mitogenézy.
Mitogenetické štúdie:
Čerstvé slezinové bunky (5 x 105), získané z 5 týždňových BALB/c myší (Charles River, ST. Constant, PQ) sa suspendovali v RPMI 1640 médiu, obsahujúcom 2 % fetálneho teľacieho séra (Grand Island Biological Co., Grand Island, NY), naočkovaného do replikačných mikromiskových platničiek (Nunc), ku ktorým sa pridal konkanavalín (Con) A (2 pg/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a inkubovalo sa (37 °C, 95 % vzduchu, 5 % CO2) v neprítomnosti alebo v prítomnosti zvyšujúcich sa koncentrácií testovaných činidiel, rozpustených v soľanke alebo iných vehikulách. Štyridsaťtri hodín po pridaní Con A sa ku každej miske pridalo 0,25 nmol 3H-tymidínu (6,7 Ci/mol; ICN Radiopharmaceuticals, Montreal, PQ). Po ďalších 5 hodinách inkubácie sa bunky vymyli z misiek na filtračné papiere s použitím automatizovaného triediča buniek. Filtre sa umiestnili do liekoviek, obsahujúcich 5 ml scintilačnej tekutiny (Readysafe; Beckman) a určila sa rádioak tivita (n = 3), včlenená do DNA po 48 hodinách. IC50 hodnoty pre inhibíciu mitogenézy sa stanovili pre široký rozsah koncentrácii (0,1 až 10 μΜ).
Tabuľka 4 - Inhibícia konkanavalínom A vyvolanej stimulácie lymfocytov (IC50)
Loratadín 1,0 μΜ
DCL 5,6 μΜ
Tieto výsledky naznačujú, že DCL je 5 až 7-krát menej aktívny pri podpore rastu nádorov než loratadín.
Príklad 5
Kardiovaskulárne účinky
Študovali sa účinky DCL na srdcové draslíkové prúdy.
Metódy:
Jednotlivé komorové myocyty morčiat a králikov sa disociovali enzymatickou disperziou (pozri Čarme liet, J. Pharmacol. Exper. Ther. 262. 809 až 817, 1992, ktorý je sem celý zahrnutý odkazom). Pre napäťovú svorku (Axoclamp 200A) sa použila jediná prísavná náplasťová elektróda s odporom 2 až 5 MO. Na vytvorenie svorkového napäťového protokolu a zaznamenanie a analýzu údajov sa použil P-svorkový softvér (Axon Instruments). Štandardný roztok obsahoval v mM: NaCl 137,6, KC1 5,4, CaCl2 1,8, MgCl2 0,5, HEPES 11,6 a glukózu 5, a pridal sa NaOH do pH 7,4. Vnútrobunkový roztok obsahoval KC1 120, MgCl2 6, CaCl2 0,154, Na2ATP 5, EGTA 5 a HEPES 10, s pridaním KOH do pH 7,2.
Účinok na oneskorené usmernenie K~ prúdu (IJ v králičích komorových myocytoch:
Protokol svorkového potenciálu pozostával zo záznamu udržiavaného potenciálu od - 50 mV do + 10 mV na svorkách počas 4 s. Zmena v koncovom prúde sa merala ako funkcia koncentrácie liečiva. Táto koncentrácia sa menila medzi 10'7 až 10'5 M v piatich krokoch. Expozícia každej koncentrácii trvala 15 minút. Nakoniec sa skúšalo premývanie počas 30 minút.
Účinok na vnútorný usmernený prúd v myocytoch morčiat:
Vnútorné usmernenie sa meralo s použitím rampových napäťových svoriek, počnúc od - 50 mV, a hyperpolarizovaním membrány na - 120 mV rýchlosťou 10 mV/s. Začiatočnou koncentráciou bola koncentrácia 50 %-nej účinnosti, určená v predchádzajúcich pokusoch. Použili sa vyššie koncentrácie, ak táto začiatočná koncentrácia nemala žiadny účinok.
Účinok na IK5 v komorových myocytoch morčiat:
Koncové prúdy sa merali po depolarizácii svoriek v trvaní 2 s na potenciály medzi - 30 mV a + 60 mV; udržiavací potenciál - 50 mV.
Výsledky týchto štúdií naznačujú, že DCL je menej aktívny než terfenadin pri inhibovani srdcového oneskoreného prečisťovania a teda nemá žiadnu schopnosť vedľajších účinkov na srdce. Teda spôsoby podľa tohto vynálezu sú menej toxické než spôsoby s použitím iných nesedatívnych antihistamínov.
Príklad 6
Inhibícia cytochrómu P450
Táto štúdia sa robila, aby sa určil rozsah, v akom loratadín a DCL inhibujú ľudský cytochróm P4503A4 (CYP3A4). CYP3A4 sa zúčastňuje mnohých interakcií liečivo-liečivo a kvantifikácia inhibície CYP3A4 loratadínom alebo DCL indikuje schopnosť takýchto interakcií liečivo-liečivo. Inhibícia sa meria s použitím modelového substrátu testosterónu a od cDNA odvodeného CYP3A4 v mikrozómoch, pripravených z ľudskej lymfoblastoidovej bunkovej línie h3A4v3.
Rozvrh štúdie:
Štúdia inhibície pozostáva zo stanovenia koncentrácie (IC50) 50%-nej inhibície pre testovanú látku. Jedna koncentrácia testosterónu (120 μΜ, približne dvojnásobok zdanlivého Km) a desať koncentrácií testovanej látky, oddelených približne o 1/2 log, sa testujú dvojmo. Testosterónový metabolizmus sa sleduje tvorbou 6(B)-hydroxytestosterónového metabolitu. Tento metabolit sa ľahko kvantifikuje cez HPLC separáciu s detekciou absorbancie.
Skladovanie/príprava testovaných látok a pridávanie k inkubáciám:
Testované látky sa skladujú pri teplote miestnosti. Testované látky sa rozpustia v etanole na pridanie k inkubáciám. Koncentrácia roztoku bude konštantná pre všetky koncentrácie testovaných látok.
Stanovenie IC50:
Konečné koncentrácie testovaných látok budú 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 0,003 a 0 μΜ. Každá testovaná koncentrácia sa bude testovať vo dvoch inkubáciách podľa nasledujúcej metódy:
Metóda:
0,5 ml reakčnej zmesi, obsahujúcej 0,7 mg/ml preteinu, 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukóza-6-fosťátu, 0,4 U/ml glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, 3,3 mM chloridu horečnatého a 120 μΜ testosterónu v 100 mM fosforečnanu draselného (pH 7,4), sa inkubuje pri 37 °C počas 30 minút. Známe množstvo 1 l(B)-hydroxytestosterónu sa pridá ako vnútorný štandard na skorigovanie obnovy počas extrakcie. Reakčná zmes sa extrahuje s 1 ml metylénchloridu. Extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Vzorka sa potom rozpustí v metanole a vstrekne sa do 4,6 x 250 mm 5u C18 HPLC stĺpca a separuje sa pri 50 °C mobilnou fázou metanol/voda pri prietoku 1 ml za minútu. Retenčné časy sú približne 6 min. pre 6(B)-hydroxy, 8 min. pre ll(fl)-hydroxy a 12 min. pre testosterón. Produkt a vnútorný štandard sa zisťujú ich absorbanciou pri 254 nm a kvantifikujú sa korekciou na účinnosť extrakcie s použitím absorbancie 1 1 (B)-hydroxy maxima a porovnaním s absorbanciou na štandardnej krivke pre 6(B)-hydroxytestosterón.
Zaznamenanie údajov:
Pre každú testovanú látku sa stanoví koncentrácia 6(B)-hydroxy-testosterónového metabolitu v každej replikačnej inkubácii a vypočíta sa percento inhibicie vzhľadom na rozpúšťadlovú kontrolu. IC5o sa vypočíta lineárnou interpoláciou.
Užitočné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín, použitých v spôsoboch podľa tohto vynálezu, možno ilustrovať nasledovne:
Príklad 7
Kapsuly
Veľký počet jednotkových kapsúl sa pripraví naplnením štandardných kapsúl z tvrdej želatíny z dvoch kusov, každej z nich 0,1 až 10 miligramami práškovej účinnej prísady, 150 miligramami laktózy, 50 miligramami celulózy a 6 miligramami stearanu horečnatého.
Príklad 8
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes účinnej prísady a jedlého oleja, ako je sójový olej, lecitín, bavlníkový olej alebo olivový olej, sa pripraví a vstrekne pomocou objemového čerpadla do želatíny, aby sa vytvorili mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce 0,1 až 10 miligramov účinnej prísady. Kapsuly sa umyjú a vysušia.
Príklad 9
Tabletky
Veľký počet tabletiek sa pripraví bežnými postupmi tak, aby dávková jednotka bola 0,1 až 10 miligramov účinnej prísady, 0,2 miligramu koloidného oxidu kremičitého, 5 miligramov stearanu horečnatého, 275 miligramov mikrokryštalickej celulózy, 11 miligramov škrobu a 98,8 miligramov laktózy. Na zvýšenie chuťovej prijateľnosti alebo na oneskorené vstrebanie možno naniesť vhodné povlaky.
Z predchádzajúceho opisu budú odborníkom z tejto oblasti zrejmé rôzne modifikácie tohto vynálezu popri tých, ktoré sú tu uvedené a opísané. Takéto modifikácie majú tiež spadať do rozsahu priložených nárokov.
Predchádzajúci opis zahrnuje všetky informácie, ktoré sme považovali za podstatné, aby umožnili odborníkom v tejto oblasti používať v praxi tento vynález. Pretože citované vynálezy alebo publikácie môžu poskytnúť ďalšie užitočné informácie, tieto citované materiály sú sem týmto celé zahrnuté odkazom.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu, ktorým je 8-chlór-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]bipyridín - DCL, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a pseudoefedrínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie kašľa, nachladnutia, nachladnutiu podobných a/alebo chrípkových symptómov a s tým spojených ťažkostí, bolestí hlavy, bolesti, horúčky a všeobecnej nevoľnosti, u človeka, bez rizika nežiaducich vedľajších účinkov, spojených s podávaním nesedatívnych antihistamínov.
2. Použitie podľa nároku 1, kde nepriaznivými vedľajšími účinkami sú srdcová arytmia alebo podpora rastu nádorov.
3. Použitie podľa nároku 1, kde človek má vyšší ako normálny sklon k vzniku alebo výskytu rakoviny.
4. Použitie podľa nároku 1, kde nežiaducim vedľajším účinkom je interakcia medzi DCL a liečivom, ktoré inhibuje cytochróm P450.
5. Použitie podľa nároku 1, kde kombinácia obsahuje od 0,1 mg do menej než 10 mg DCL a od 5 mg do 150 mg pseudoefedrínu.
5
6. Použitie podľa nároku 1, kde kombinácia obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
SK61-2005A 1994-12-30 1995-12-11 Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a pseudoefedrínu na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení SK286079B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,651 US5595997A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
PCT/US1995/015995 WO1996020708A1 (en) 1994-12-30 1995-12-11 Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK286079B6 true SK286079B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=23443929

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK888-97A SK284834B6 (sk) 1994-12-30 1995-12-11 Použitie metabolického derivátu loratadínu na výrobu liečiva na liečenie alergickej nádchy a iných chorôb
SK61-2005A SK286079B6 (sk) 1994-12-30 1995-12-11 Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a pseudoefedrínu na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení
SK50010-2007A SK287257B6 (sk) 1994-12-30 1995-12-11 Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a nesteroidnej protizápalovej látky alebo nenarkotického analgetika na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK888-97A SK284834B6 (sk) 1994-12-30 1995-12-11 Použitie metabolického derivátu loratadínu na výrobu liečiva na liečenie alergickej nádchy a iných chorôb

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50010-2007A SK287257B6 (sk) 1994-12-30 1995-12-11 Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a nesteroidnej protizápalovej látky alebo nenarkotického analgetika na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5595997A (sk)
EP (3) EP0799037B1 (sk)
JP (1) JP4237822B2 (sk)
KR (1) KR100442675B1 (sk)
CN (2) CN1267098C (sk)
AT (1) ATE339956T1 (sk)
AU (1) AU707541B2 (sk)
BR (1) BR9510129A (sk)
CA (1) CA2208836C (sk)
CZ (1) CZ293068B6 (sk)
DE (2) DE799037T1 (sk)
DK (1) DK0799037T3 (sk)
ES (1) ES2144980T3 (sk)
FI (1) FI972781A (sk)
HK (1) HK1008185A1 (sk)
HU (1) HU229871B1 (sk)
MX (1) MX9704793A (sk)
NO (3) NO317555B1 (sk)
NZ (1) NZ300398A (sk)
PT (1) PT799037E (sk)
SK (3) SK284834B6 (sk)
WO (1) WO1996020708A1 (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69405752T2 (de) * 1993-06-14 1998-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
CZ248798A3 (cs) * 1996-02-08 1999-01-13 Merck And Co., Inc. Farmaceutický prostředek
TR199901003T2 (xx) * 1996-10-31 1999-07-21 Schering Corporation Ast�m tedavisi i�in loratadin ve bir dekonjestan i�eren bile�im.
US6308328B1 (en) 1997-01-17 2001-10-23 Scientific-Atlanta, Inc. Usage statistics collection for a cable data delivery system
AU776837B2 (en) * 1997-02-07 2004-09-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
TW522014B (en) * 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
DK1041990T3 (da) * 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
US6140337A (en) * 1997-12-23 2000-10-31 Schering Corporation Methods for the treatment of mental disorders
DE69919789T2 (de) * 1998-06-30 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
DE69916042T2 (de) 1998-07-10 2004-11-11 Schering Corp. Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
PA8481801A1 (es) * 1998-09-10 2000-09-29 Schering Corp Metodos y composiciones para tratar sinusitis, otitis media y otros desordenes relacionados usando antihistaminas
WO2000057880A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Schering Corporation Methods and compositions for treating allergic and related disorders using fluorinated descarboethoxyloratadine
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
EP1214072A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-19 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
AU7589700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001026658A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Schering Corporation Topical nasal treatment using desloratadine
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
AU2277101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
MXPA02006347A (es) * 1999-12-21 2002-12-13 Schering Aktiengesllschft Tratamiento decondiciones alergicas e inflamatorias.
HUP0204048A3 (en) * 2000-02-03 2004-07-28 Schering Corp Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions
US7405223B2 (en) * 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
WO2001076600A2 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
WO2002036124A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
AU2002256967A1 (en) * 2000-10-30 2002-09-12 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6599914B2 (en) * 2001-04-24 2003-07-29 Schering Corporation Inhibition of cytokine generation
US20030236275A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Schering Corporation Treatment methods of nasal congestion and nasal obstruction
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
CN1571664A (zh) * 2001-10-17 2005-01-26 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US6827946B2 (en) * 2001-12-05 2004-12-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines
BR0214643A (pt) * 2001-12-05 2004-11-03 Alcon Inc Aplicação de um antagonista h1, e um esteróide seguro para tratar rinite
US20030004179A1 (en) * 2002-05-21 2003-01-02 Affrime Melton B Treating allergic and inflammatory conditions
PL374799A1 (en) * 2002-08-05 2005-10-31 Sandoz Ag Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
CA2499125C (en) * 2002-09-24 2010-12-14 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of desloratadine
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
RS20070008A (en) * 2004-07-07 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Rt., New pseudopolymorph of desloratidine formed with carbon dioxide
AU2005263958B2 (en) * 2004-07-16 2011-04-14 Cipla Limited Anti-histaminic composition
US20060154948A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-13 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
JP5175278B2 (ja) 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
WO2008105920A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine combination
US20090054338A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-26 Aberg A K Gunnar Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
WO2009039313A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Stephen Wills Glycemic control, diabetes treatment, and other treatments with acetyl cholinesterase inhibitors
US8315815B2 (en) 2008-12-30 2012-11-20 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8073633B2 (en) * 2008-12-30 2011-12-06 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for suggesting modulators of CYP450 as treatment options
US8321151B2 (en) 2008-12-30 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Computational methods and systems for treatment in relation to modulation of CYP450 enzyme activity
EP2443134A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
US8557846B1 (en) 2012-10-23 2013-10-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in dogs
US8778971B2 (en) 2012-10-23 2014-07-15 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals
US20140120121A1 (en) 2012-10-30 2014-05-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases
US20150272941A1 (en) 2012-10-30 2015-10-01 Bridge Pharma, Inc. Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen
US9138431B2 (en) 2013-08-06 2015-09-22 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus
US9345697B2 (en) 2013-08-06 2016-05-24 Bridge Pharma, Inc. Methods of treatment of non-histaminic pruritus
US9439895B2 (en) 2013-08-06 2016-09-13 Bridge Pharma, Inc. Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4282233B1 (en) 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5019591A (en) * 1989-02-17 1991-05-28 Pennsylvania Research Corporation Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
JPH06504772A (ja) * 1990-12-18 1994-06-02 ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT799037E (pt) 2006-12-29
ATE339956T1 (de) 2006-10-15
DK0799037T3 (da) 2007-02-12
EP0799037A4 (en) 1998-05-06
NO317555B1 (no) 2004-11-15
CN1935141A (zh) 2007-03-28
CN1176598A (zh) 1998-03-18
EP0799037B1 (en) 2006-09-20
US5731319A (en) 1998-03-24
AU4512696A (en) 1996-07-24
WO1996020708A1 (en) 1996-07-11
NO20020211L (no) 1997-08-19
JP4237822B2 (ja) 2009-03-11
NO20110077L (no) 1997-08-19
JPH10512240A (ja) 1998-11-24
NO973023L (no) 1997-08-19
CZ293068B6 (cs) 2004-02-18
CA2208836C (en) 2001-12-04
SK287257B6 (sk) 2010-05-07
SK284834B6 (sk) 2005-12-01
DE69535234T2 (de) 2007-09-13
NO330421B1 (no) 2011-04-11
HUT77315A (hu) 1998-03-30
NO20020211D0 (no) 2002-01-15
CN1935141B (zh) 2013-04-24
EP0799037A1 (en) 1997-10-08
CN1267098C (zh) 2006-08-02
BR9510129A (pt) 1997-12-30
DE799037T1 (de) 2000-10-05
EP1078633A2 (en) 2001-02-28
KR100442675B1 (ko) 2004-10-14
NZ300398A (en) 2001-04-27
US5595997A (en) 1997-01-21
AU707541B2 (en) 1999-07-15
FI972781A (fi) 1997-08-27
CA2208836A1 (en) 1996-07-11
MX9704793A (es) 1997-10-31
SK88897A3 (en) 1998-02-04
EP1712232A1 (en) 2006-10-18
ES2144980T3 (es) 2007-03-16
EP1078633A3 (en) 2001-03-07
NO973023D0 (no) 1997-06-27
FI972781A0 (fi) 1997-06-27
CZ202697A3 (cs) 1998-03-18
DE69535234D1 (de) 2006-11-02
HU229871B1 (en) 2014-11-28
HK1008185A1 (en) 1999-05-07
ES2144980T1 (es) 2000-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286079B6 (sk) Použitie kombinácie metabolického derivátu loratadínu a pseudoefedrínu na výrobu liečiva na liečenie kašľa a iných ochorení
US6054463A (en) Methods for treating dermatitis using descarboethoxyloratadine
EP0975344A1 (en) Use of descarboethoxyloratadine for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, motion sickness and vertigo
US7214684B2 (en) Methods for the treatment of allergic rhinitis
US7214683B1 (en) Compositions of descarboethoxyloratadine
MXPA00009464A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009454A (es) Metodos y composiciones para tratar rinitis alergica y otros trastornos usando descarboetoxiloratadina
MXPA99007405A (en) Methods and compositions for treating allergic asthma and other disorders using descarboethoxyloratadine
MXPA00009465A (en) Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20151211