JPH10512240A - デスカルボエトキシロラタジンを用いるアレルギー性鼻炎および他の疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ、ロラタジンの代謝誘導体であるＤＣＬを用いてアレルギー性鼻炎または他の障害を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 デスカルボエトキシロラタジンを用いるアレルギー性鼻炎および 他の疾患の治療のための方法および組成物 １．発明の背景 本発明の方法は、ロラタジンの代謝誘導体の治療的有効量の投与を含んでなる 。化学的には、この誘導体は、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−(4−ピ ペリジリデン)−５Ｈ−ベンゾ[５,６]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ピリジンであり 、デスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）として公知である。この化合物は、 Querciaら，Hosp．Formul.，28:137-53(1993)および米国特許第4,659,716号に具 体的に記載されている。 ロラタジンは、Ｈ−１ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。 ヒスタミン受容体Ｈ−１およびＨ−２は、２つのよく同定されている形態である 。Ｈ−１受容体は、通常の抗ヒスタミン薬により拮抗される反応を媒介するもの である。Ｈ−１受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気 管支平滑筋中に存在する。 ロラタジンは、中枢Ｈ−１受容体よりも末梢Ｈ−１受容体に優先的に結合する （Querciaら，Hosp．Formul．28:137-53(1993)）。ロラタジンは、テルフェナジ ンと比較して、モルモットにおけるセロトニン誘導気管支痙攣のより強力な阻害 剤であることが示されている（同137-38）。動物モデルにおけるその抗アレルギ ー活性は、テルフェナジンおよびアステミゾールに匹敵することが示されている （同138）。しかしながら、標準動物モデル試験を用いたアレルギー性気管支痙 攣の阻害において、ロラタジンはテルフェナジンよりミリグラムレベルで４倍強 力であることが示された（同上）。さらに、ロラタジンの抗ヒスタミン活性が、 該薬物のじんま疹生成抑制能の評価によりヒトにおいて示された（同上）。有効 性に関する臨床試験は、ロラタジンが有効なＨ−１アンタゴニストであることを 示した。Clissoldら，Drugs 37:42-57(1989)を参照されたし。 Ｈ−２受容体媒介反応により、ヒスタミンは、哺乳動物の胃酸分泌および単離 哺乳動物房の変時性作用を刺激する。ロラタジンは、ヒスタミン誘導胃酸分泌に 全く影響を及ぼさず、また、房に対するヒスタミンの変時性作用も変化させない 。したがって、ロラタジンはＨ−２ヒスタミン受容体に明らかな影響を及ぼさな い。 ロラタジンはよく吸収されるが、広範に代謝される（Hilbertら，J．Clin．Ph armacol．27:694-98(1987)）。主代謝物であるＤＣＬは既に同定されており、薬 理学的に活性であると報告されている（Clissold，Drugs 37:42-57(1989)）。ま た、米国特許第4,659,716号では、それが抗ヒスタミン活性を有すると報告され ている。この特許は、５〜１００mg/日、好ましくは１０〜２０mg/日の経口投与 量を推奨している。 季節性アレルギー性鼻炎の治療におけるロラタジンの有効性はテルフェナジン に匹敵する（Querciaら，Hosp．Formul．28:137,141(1993)）。また、ロラタジ ンはアステミゾールより迅速な作用発現を有する（同上）。 Clissoldら（Drugs 37:42,50-54(1989)）は、ロラタジンが季節性および持続 性鼻炎、風邪（プソイドエフェドリンと併用）および慢性じんま疹での使用に有 効であることを示す研究を記載している。また、ロラタジンはアレルギー性喘息 の治療に有用であると示唆されている（Templeら，Prostaglandins 35:549-554( 1988)）。 また、ロラタジンは、乗物酔い及びめまいの治療に有用であるかもしれない。 いくつかの抗ヒスタミン薬が乗物酔いの予防および治療に有効であることが判明 している。Wood，Drugs，17:471-79(1979)を参照されたし。また、いくつかの抗 ヒスタミン薬が、前庭障害、例えばメニエール病、および他の型のめまいの治療 に有用であることが示されている。Cohenら，Archives of Neurology，27:129-3 5（1972）を参照されたし。 さらに、ロラタジンは糖尿病網膜症および他の糖尿病関連小管障害の治療に有 用であるかもしれない。ストレプトゾシン誘導糖尿病のラットでの試験では、抗 ヒスタミン薬による治療は、糖尿病網膜症の発症に関与している網膜ヒスタミン 受容体の活性化を妨げた。網膜症および糖尿病関連小管障害の治療のための抗ヒ スタミン薬の使用は、米国特許第5,019,591号に記載されている。 また、ロラタジンは、非ステロイド抗炎症剤または他の非麻薬鎮痛薬と併用す ると、咳、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ症状および不快感、疼痛 、頭痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感の治療に有用であると示唆 されている。前記症状の治療方法で使用されるかかる組成物は、所望により、う っ血除去薬（プソイドエフェドリンなど）、咳どめ薬／鎮咳薬（デキストロメト ルファンなど）、去痰薬（グアイフェネシンなど）などの１以上の他の有効成分 を含んでいてもよい。 抗ヒスタミン薬の多くは副作用を起こす。これらの副作用としては、鎮静、胃 腸窮迫、口渇、便秘、下痢などが挙げられるが、これらに限定されるものではな い。ロラタジンは、他の抗ヒスタミン薬と比較して弱い鎮静を起こすことが判明 している。さらに、疲労、頭痛および吐気の頻度は、テルフェナジンで観察され るものと同等であった。Querciaら，Hosp．Formul.，28:137,142(1993)を参照さ れたし。 さらに、ロラタジン、アステミゾール、テルフェナジンなどの非鎮静抗ヒスタ ミン薬のクラス内の化合物は、他の重篤な電気生理学的な副作用を起こすことが 公知である。この副作用は、ＱＴ間隔の遅延に関連しており、心室細動、不整脈 など、例えば心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワントなどが挙げられるが 、これらに限定されるものではない（Knowles，Canadian Journal Hosp．Pharm. ，45:33,37(1992); Craft，British Medical Journal，292:660(1986); Simons ら，Lancet，2:624(1988); および未詳，Side Effects of Drugs Annual，12:14 2および14:135）。 Querciaら（Hosp．Formul.，28:137,142(1993)）は、トルサード・ド・ポワン トおよび他の心室不整脈などの重篤な心臓血管副作用が、テルフェナジンをケト コナゾールまたはエリスロマイシンのいずれかと共に投与された「健常」患者に おいて報告されたことに注目した。また、Querciaらは、アステミゾールおよび エリスロマイシンまたはエリスロマイシンとケトコナゾールとの併用による不整 脈も報告されていると述べている。したがって、彼は、ロラタジンとケトコナゾ ール、イトラコナゾールおよびマクロライド類（例、エリスロマイシン）とを併 用することに対して警告している。 さらに、ケトコナゾールおよび／またはエリスロマイシンはシトクロムＰ４５ ０を阻害し、したがって、テルフェナジン、アステミゾールなどの非鎮静抗ヒス タミン薬の代謝を阻害することも公知である。ロラタジン代謝の阻害のため、ロ ラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムＰ４５０を阻害すること が公知の薬物（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン などであるが、これらに限定されるものではない）との間に不利な相互作用が生 じる可能性がより高くなる。 Brandesら，Cancer Res．(52)3796-3800(1992)において、Brandesは、薬物が 腫瘍成長をin vivoで促進する傾向は、リンパ球有糸分裂誘発のコンカナバリン Ａ刺激を阻害する能力と相関していることを示した。Brandesら，J．Nat'l Canc er Inst.，86:(10)771-775(1994)において、Brandesは、in vivo腫瘍成長の増強 を予想するためにin vitroアッセイでロラタジンを評価した。彼は、ロラタジン およびアステミゾールが黒色腫および線維肉腫の成長に関連していることを見い だした。この研究でのロラタジンの投与量は、１０mg/日であった。 前記の文献はいずれも、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連する副作用を 回避しつつヒトにＤＣＬを投与することを含んでなる本発明の方法を開示または 実施可能とするものではなく、また、該文献は単独あるいは組み合わせても、こ れらの方法を示唆するものではない。したがって、公知の非鎮静抗ヒスタミン薬 の利点を有するが前記の欠点を有さない治療方法を見いだすことが特に望まれて いる。 ２．発明の概要 ＤＣＬが、非鎮静抗ヒスタミン薬のクラス内の他の化合物（例、ロラタジン、 アステミゾール、テルフェナジン）の投与と通常関連している副作用を回避しつ つヒトのアレルギー性鼻炎を治療するのに有用かつ有効な非鎮静抗ヒスタミン薬 であることが本発明で知見された。かかる副作用としては、不整脈、心臓伝導障 害、疲労、頭痛、胃腸窮迫、食欲刺激、体重増加、口渇、便秘、下痢などが挙げ られるが、これらに限定されるものではない。 さらに、ＤＣＬは、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬に関連した発 癌プロモーションを回避しつつアレルギー性鼻炎を治療するのに有用である。し たがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトのアレ ルギー性鼻炎の新規治療方法に関する。 さらに、ＤＣＬが、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避 しつつヒトのアレルギー性喘息を治療するのに有用であることが本発明で知見さ れた。前記のとおり、かかる副作用としては、例えば、食欲刺激、体重増加、発 癌プロモーション、不整脈、心臓伝導障害などが挙げられる。したがって、本発 明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトのアレルギー性喘息の 新規治療方法に関する。 さらに、ＤＣＬは、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避 しつつ、また、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発 癌プロモーションを回避しつつ糖尿病関連網膜症および小管障害のようなヒトに おける障害を治療するのに有用である。したがって、本発明はまた、正常より高 い発癌傾向または頻度を有するヒトの網膜症および糖尿病関連小管障害の新規治 療方法に関する。 また、ＤＣＬは非ステロイド抗炎症剤または他の非麻薬性鎮痛薬と併用すると 、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避しつつ、ヒトにおけ る咳、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ症状および不快感、疼痛、頭 痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療するのに有用であること が知見された。ＤＣＬおよび非麻薬性鎮痛剤または非ステロイド抗炎症剤（例、 アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなど）を含有するかかる医薬 組成物の使用は、所望により、うっ血除去薬（プソイドエフェドリンなど）、咳 どめ薬／鎮咳薬（デキストロメトルファンなど）、去痰薬（グアイフェネシンな ど）などの１以上の有効成分を含んでいてもよい。 また、本発明は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬に関連した発癌 プロモーションを回避しつつ、前記状態を治療するための前記組成物の使用を含 む。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒト におけるかかる状態を治療するためのこれらの組成物の使用に関する。 また、本発明は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、糖尿病網膜症および 糖尿病による他の小管障害を治療しつつ、ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害す る薬物（例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当 業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない）との間 の相互作用を回避する方法に関する。 また、本発明は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および／またはインフルエン ザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感 を治療しつつ、ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾ ール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物など であるが、これらに限定されるものではない）との間の相互作用を回避する方法 であって、ＤＣＬおよび非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬を含んでな る組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法に関する。前記組成物は、 所望により、うっ血除去薬、咳どめ薬／鎮咳薬、去痰薬などの１以上の他の有効 成分を含有していてもよい。 また、ＤＣＬが、他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用を回避し つつ、および／または、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関 連した発癌プロモーションを回避しつつ、ヒトにおけるじんま疹、症候性皮膚描 記症など（これらに限定されるものではない）の抗ヒスタミン薬としてのその活 性に関連した他のアレルギー性障害を治療するのに有用であることが知見された 。したがって、本発明はまた、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトに おけるじんま疹、症候性皮膚描記症など（これらに限定されるものではない）の アレルギー性障害の新規治療方法に関する。また、本発明は、じんま疹、症候性 皮膚描記症など（これらに限定されるものではない）のアレルギー性障害を治療 しつつ、ロラタジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムＰ４５０を阻 害する薬物（例えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよ び当業者に公知の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない）と の間の相互作用を回避する方法であって、前記ヒトにＤＣＬを投与することを特 徴とする方法に関する。 ３．発明の詳細な記載 本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避 しつつ、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、ＤＣＬまたは その医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする 方法を包含する。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、ＤＣ Ｌまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特 徴とする方法を包含する。 また、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害 を回避しつつ、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方 法であって、ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに 投与することを特徴とする方法を包含する。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ 症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を 治療する方法であって、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有 効量および（ii）少なくとも１つの非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬 （例、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフ ェン、ナプロキセンなど）またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含ん でなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ 症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を 治療する方法であって、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有 効量および（ii）プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許 容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴 とする方法を包含する。 ＤＣＬはロラタジンより発癌プロモーションにおいて５〜７分の１の低活性で あることが見いだされている。したがって、本発明はさらに、ロラタジンおよび 他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した発癌プロモーションの付随的障害を 回避しつつ、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、ＤＣＬま たはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴と する方法を包含する。 本発明のさらに別の態様は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投 与に関連した発癌プロモーションの付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるアレ ルギー性喘息を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の 治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。 さらに、本発明は、ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連 した発癌プロモーションの付随的障害を回避しつつ、ヒトにおける糖尿病関連網 膜症または他の小管疾患を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医薬上許容 される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する 。 ＤＣＬは、ロラタジンに比べて発癌プロモーションにおいてはるかに低活性で あるため、本発明のさらに別の態様は、正常より高い発癌傾向または頻度を有す るヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医 薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法で ある。 さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおけるア レルギー性喘息を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩 の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。 また、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける糖尿 病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医 薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を 包含する。 さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける咳 、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、 発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、（ｉ）Ｄ ＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ii）非ステロイド抗 炎症剤または非麻薬性鎮痛薬（例、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、 イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど）またはその医薬上許容さ れる塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とす る方法を包含する。 さらに、本発明は、正常より高い発癌傾向または頻度を有するヒトにおける咳 、風邪、風邪様および／またはインフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、 発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって、（ｉ）Ｄ ＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ii）プソイドエフェ ドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含ん でなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包含する。 また、ＤＣＬを、シトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾール 、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであ るが、これらに限定されるものではない）と同時投与する場合、ロラタジンまた は他の非鎮静抗ヒスタミン薬と前記薬物との同時投与する場合と比較して、前記 ＤＣＬと前記薬物との間の相互作用が減少することが見いだされた。 したがって、本発明はまた、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療しつつ、Ｄ ＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾール、イトラコナ ゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが、これら に限定されるものではない）との間の相互作用を回避する方法であって、ＤＣＬ またはその医薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを特徴とする方法を包 含する。 さらに、本発明はまた、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療しつつ、ロラタ ジンまたは他の非鎮静抗ヒスタミン薬とシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例 えばケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知 の他の薬物などであるが、これらに限定されるものではない）との間の相互作用 を回避する方法であって、ＤＣＬまたは鷺の医薬上許容される塩を前記ヒトに投 与することを特徴とする方法を包含する。 また、本発明は、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療し つつ、ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾール、イ トラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物などであるが 、これらに限定されるものではない）との間の相互作用を回避する方法であって 、ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩を前記ヒトに投与することを特徴とする 方法を包含する。 また、本発明は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および／またはインフルエン ザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感 を治療しつつ、ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えばケトコナゾ ール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他の薬物など であるが、これらに限定されるものではない）との間の相互作用を回避する方法 であって、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ ii）非ステロイド抗炎症剤または非麻薬鎮痛薬（例、アセチルサリチル酸、アセ トアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンなど）または その医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与す ることを特徴とする方法を包含する。 本発明のさらに別の態様は、ヒトにおける咳、風邪、風邪様および／またはイ ンフルエンザ症状および不快感、頭痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般 的な倦怠感を治療しつつ、ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物（例えば ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシンおよび当業者に公知の他 の薬物などであるが、これらに限定されるものではない）との間の相互作用を回 避する方法であって、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効 量および（ii）プソイドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容 される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴と する方法を包含する。 本発明のさらに別の態様は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の 付随的障害を回避しつつ、ヒトにおけるじんま疹を治療する方法であって、ＤＣ Ｌまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特 徴とする方法を包含する。 さらに、本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障 害を回避しつつ、ヒトにおける症候性皮膚描記症を治療する方法であって、ＤＣ Ｌまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特 徴とする方法を包含する。 また、ＤＣＬはロラタジンと比較して、ヒスタミン受容体において少なくとも 約２０倍の効力を有することが本発明において見いだされた。したがって、本明 細書中に記載の投与方法による投与量範囲および本発明方法で用いる投与量範囲 は、１日あたり約０.１〜約１０mg未満である。これは、推奨経口投与量が１日 あたり５〜１００mgであるロラタジンなどの他の非鎮静抗ヒスタミン薬で推奨さ れている量と比較して有意に少ない。しかしながら、副作用が有意により少ない ため、ＤＣＬは、ロラタジンで示唆されている投与量より高い投与量で投与する ことができ、このため、ロラタジンに比べて治療範囲を拡げることができる。 ロラタジンおよび他の非鎮静抗ヒスタミン薬は抗ヒスタミン活性を有し、アレ ルギー性鼻炎および他のアレルギー性障害、糖尿病および他の状態に関連した種 々の状態および障害の症状を治療および抑制しうる。しかしながら、かかる薬物 は、有効性が予想される一方で、副作用を引き起こす。ＤＣＬの使用により、よ り明らかな用量関連有効性限界および副作用の低減が得られ、したがって治療指 数が改善される。したがって、ロラタジン自体または他の非鎮静抗ヒスタミン薬 を使用するよりＤＣＬを使用することが望ましい。 「副作用」なる語は、不整脈、心臓伝導障害、食欲刺激、体重増加、鎮静、胃 腸窮迫、頭痛、口渇、便秘および下痢を含むが、これらに限定されるものではな い。「不整脈」なる語は、心室頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポワントおよび 心室細動を含むが、これらに限定されるものではない。 「治療的有効量」なる語は、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性障害、 例えば、じんま疹、症候性皮膚描記症、アレルギー性喘息、糖尿病関連網膜症ま たは他の小管障害、およびアレルギー性鼻炎関連症状、例えば、咳、風邪、風邪 様および／またはインフルエンザ症状（例えば、くしゃみ、鼻漏、流涙、皮膚刺 激などであるが、これらに限定されるものではない）などの治療または処置にお いて治療的利益を与えるＤＣＬの量を意味する。 「アレルギー性喘息」なる語は、ぜん鳴、咳、呼吸困難などの症状につながる 種々の刺激に対する気管および気管支の応答性の増加により特徴づけられる障害 と定義される。 「糖尿病網膜症」または「糖尿病関連網膜症」なる語は、眼内毛細管の透過性 の亢進により生じる障害であり、眼内の出血および水腫を招き、失明につながり 得る。「糖尿病関連小管障害」なる語は、糖尿病網膜症および末梢血管疾患を含 むが、これらに限定されるものではない。 疾患の急性または慢性処置におけるＤＣＬの予防的または治療的投与量は、治 療すべき状態の重篤度および投与経路により種々変化する。また、投与量および おそらく投与頻度は、年齢、体重および個々の患者の反応に応じて種々に変化す るであろう。一般に、本明細書に記載の状態に関する１日の合計投与量範囲は、 経口的、局所的、経皮的または吸入により局所的に１回で又は分割して投与する 場合、約０.１mg〜約１０mg未満である。例えば、好ましい経口１日投与量範囲 は、約０.１mg〜約５mgとすべきである。より好ましい経口投与量は、約０.２mg 〜約１mgである。 さらに、子供、６５歳を越える患者および腎または肝機能障害を有する患者の 場合は、まず低用量で投与し、ついで個々人の応答または血中レベルに基づいて 決定することが推奨される。当業者には明らかなように、これらの範囲外の投与 量を用いることが必要な場合があるかもしれない。さらに、臨床医または治療に あたる医師であれば、個々の患者の応答と関連づけて、治療を中断、調整または 終了する方法および時期が分かることが注目される。 「ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量」なる語は、前記投与 量に含まれる。さらに、「（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的 有効量および（ii）少なくとも１つの非ステロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛 薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物」、および 「（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ii）プソ イドエフェドリンなどのうっ血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有 効量を含んでなる組成物」も、前記投与量および投与頻度スケジュールに含まれ る。 本発明方法によりＤＣＬの有効な投与量を患者に与える、いずれの適当な投与 経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、筋内などの投 与形態を用いてもよい。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶 液剤、カプセル剤、パップ剤などが挙げられる。 本発明方法で用いる医薬組成物は、有効成分としてロラタジンの代謝誘導体で あるＤＣＬまたはその医薬上許容される塩を含んでなり、さらに、医薬上許容さ れる担体および所望により他の治療成分を含有していてもよい。 「医薬上許容される塩」なる語は、無機の酸もしくは塩基または有機の酸もし くは塩基などの医薬上許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を意味 する。かかる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 、リン酸などが挙げられる。適当な有機酸としては、例えば、脂肪族酸、芳香族 酸、カルボン酸およびスルホン酸という有機酸群、具体的には、ギ酸、酢酸、プ ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グ ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル 酸、エンボン酸（embonic acid，パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸アルギ ン酸(algenic acid)、およびガラクツロン酸から選択してもよい。かかる無機塩 基としては、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ リウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属塩などが挙げられる。適当な有機塩 基は、例えば、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ ン）、リシンおよびプロカインから選択してもよい。 本発明方法で用いる組成物は、懸濁剤、液剤、エリキシル剤、エアゾール剤な どの組成物を含み、あるいは、経口固体製剤（散剤、カプセル剤、錠剤など）の 場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤 、崩壊剤などの担体を含む。経口液体製剤より経口固体製剤が好ましい。最も好 ましい経口固形製剤は、錠剤である。 錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位投与剤 形であり、この場合は固体医薬担体が使用される。所望により、標準的な水性ま たは非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。 前記の一般的な剤形に加えて、本発明で使用する化合物は、米国特許第3,845, 770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号および第4,008,719号（ これらの開示は参考として本明細書の一部として取り込まれている）に記載の放 出制御手段および／または送達装置により投与してもよい。 経口投与に適した本発明方法で用いる医薬組成物は、それぞれ定められた量の 有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤またはエアゾールスプレー などの独立した単位として、散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、非水性 液、水中油エマルションまたは油中水液体エマルション中の溶液または懸濁剤と して提供されてもよい。かかる組成物は、いずれの調剤法で製造してもよいが、 すべての方法は、該有効成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と一緒にす る工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体担体または微小固体担体ま たはその両方と均一に十分に混合し、ついで必要に応じて、該生成物を所望の形 状に成型することにより製造する。 例えば、錠剤は、所望により１以上の補助成分と共に、圧縮または成型するこ とにより製造してもよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈 剤、表面活性剤、分散剤などと混合された、散剤、顆粒剤などの自由流動形態の 有効成分を、適当な機械中で圧縮することにより製造してもよい。成型錠剤は、 適当な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型するこ とにより製造してもよい。望ましくは、各錠剤は、約０.１mg〜約１０mg未満の 有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、約０.１mg〜約１０mg未満 の有効成分（すなわちＤＣＬ）を含有する。 さらに、本発明は、本発明で使用する化合物および組成物の製造ならびにそれ らの用途を詳細に記載する以下の実施例を参照することにより定義される。材料 および方法に施すことができる多くの変形は本発明の範囲内にあることは、当業 者には明らかであろう。 ４．実施例 ４．１ 実施例１：ロラタジンおよびその代謝物 ロラタジンは、米国特許第4,282,233号に記載の方法により合成することがで きる。該代謝物は、例えば米国特許第4,659,716号（その全体を出典明示により 参考として本明細書に組み込む）に記載されている当該分野における通常の反応 工程により同様に製造する。ＤＣＬを製造する１つの一般的な方法は、以下に図 示するとおり、水酸化ナトリウムおよびエタノールの存在下でロラタジンを還流 することである。 商業的に入手可能なクラリチン錠剤（６００×１０mg）の抽出 ロラタジンの錠剤を水およびクロロホルムで希釈した。該混合物を撹拌し、つ いでセライト濾過し、濾液がロラタジンを含有しなくなるまでクロロホルムで洗 浄した。分離した水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて、水、 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、純粋なロラ タジンを白色固体として得た。 ロラタジンのけん化 水酸化ナトリウム（５.９g）の無水エタノール（２８０ml）溶液にロラタジン （４.０g）を加え、該混合物を還流温度で４日間撹拌した。該混合物を冷却し、 濃縮してエタノールを除去した。該残渣を水で希釈し、水層を塩化メチレンで５ 回抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。溶媒を蒸発させて、２.８２g（８７％）の純粋なロラタジン誘導体（また は代謝物）を淡黄褐色固体として得た。 ４．２ 実施例２ 抗ヒスタミン活性 ヒスタミンで収縮させたモルモット回腸の単離細片において、ロラタジンおよ びＤＣＬの抗ヒスタミン活性を比較した。この方法は、末梢ヒスタミンＨ−１受 容体のその有効性を予測するものであると当業者に一般に受け入れられている。 方法 実験は、雄モルモット（Hartley系統、４１９〜５６０グラム；Elm Hill Bree ding Laboratories，Chelmsford，MA）から摘出した回腸片上で行った。該組織 を、３５℃で９５％酸素および５％二酸化炭素で通気した４０mlのタイロード液 を含有する組織チャンバー中に吊るした。該タイロード液は、１３７ｍＭＮaＣl 、２.７ｍＭＫＣl、２.２ｍＭＣaＣl₂、０.０２５ｍＭＭgＣl₂、０.４ｍＭＮaＨ ＰＯ₄、１１.９ｍＭＮaＨＣＯ₃および５.５ｍＭグルコースを含有していた。ヒ スタミンに反応して生じた収縮を、インク印字ポリグラフ（Model 7，Grass Ins trument Company，Quincy，MA）を用いる等張トランスドューサー（Model 357， Harvard Apparatus Company，South Natick，MA）で記録した。すべての組織に おいて常に１グラムの張力を維持した。 各実験では、１匹の動物から３〜４片の回腸を取り出し、別個の組織チャンバ ー中に吊るし、いずれかの薬物を投与する前に該浸漬液で１時間平衡化した。最 初の４つの実験では、１×１０^-7、１×１０^-6および１×１０^-5mol/lの濃度の ヒスタミンに組織をさらしたが、１×１０^-6mol/lのヒスタミンの場合に対数濃 度効果曲線の直線部上で強力な収縮を起こし、このヒスタミン濃度を選択して別 のすべての実験で用いた。 ロラタジンおよびＤＣＬの抗ヒスタミン作用を測定するために、組織を１５分 間隔で１×１０^-6mol/lのヒスタミンに暫く（約１５秒）さらした。２回続けて さらすことによりほぼ等しい大きさの収縮を起こした後、１つを除くすべての組 織チャンバーにロラタジンまたはＤＣＬ（最終濃度は３倍または１０倍異なる） を加え、該未処理組織は該処置組織に対する対照として使用した。薬物処理組織 をヒスタミンに各々さらした後、該組織チャンバー中の流体を、ヒスタミンを含 有しないが同じ薬物を同濃度で含有する流体と置換した。該対照組織では、該薬 物にさらした５、２０、３５、５０、６５、８０、９５、１１０および１２５分 の時点またはそれに匹敵する時点で、ヒスタミンの攻撃を行った。 ついで、各実験からの結果の分析を行ったが、これは、（ｉ）すべての収縮を 最後の前乳房収縮の割合（％）で表すことによる固有収縮性の相違に関する各組 織からのデータの正規化、（ii）薬物にさらしている間に記録された収縮を未処 理組織の対応する値の割合（％）として表すことによる、可能な時間関連収縮性 変化に関するデータの正規化、および（iii）各収縮の薬物関連減少率（％）の 計算を含むものであった。 ついで、薬物濃度および対応するヒスタミン反応の減少率（％）に関する得ら れたデータ群を用いて、該ヒスタミン反応で５０％の減少率を与える薬物濃度（ ＩＣ₅₀）を各実験について評価した。これは、最小二乗法を用いて該データを直 線化し、その直線の方程式からＩＣ₅₀を計算することにより行った。各薬物に関 する実験についての値の平均＋／−標準誤差を計算し、ランクによる分散のKrus kal Wallis１方向分析を用いて薬物間の相違を検討した。 その結果の概要を以下の２つの表に示す。種々の濃度の各薬物に１２５分間さ らすことにより得た単離モルモット回腸のヒスタミン誘導収縮の減少率（％）を 以下に記載する。 これらの結果は、ヒスタミン受容体においてＤＣＬがロラタジンより約２０倍 の効能があることを示すものである。 ４．３ 実施例３ 受容体結合研究 ヒスタミンＨ−１受容体におけるロラタジンおよびＤＣＬの結合親和性に関す る受容体結合研究を行った。 この結合研究では、Diniらが記載している方法（出典明示により参考として本 明細書に組み込まれているAgents and Actions，33:181-184，1991）を用いた。 モルモット小脳膜を０.５nM３Ｈ−ピリラミンと共に２５℃で１０分間インキュ ベーションした。インキュベーション後、該被検物をＧＦ／Ｂグラスファイバー フィルター（Whatman）により真空下で素早く濾過し、ブランデル・セル・ハー ベスター（Brandel Cell Harvester）を用いて氷冷緩衝液で数回洗浄した。液体 シンチレーションカクテル（Formula 989，DuPont NEN）を用いる液体シンチレ ーションカウンター（LS 6000，Beckman）で結合放射活性を測定した。 Ｈ−１ヒスタミン受容体における試験化合物およびピリラミンについてのＩＣ₅₀ 値を求めた。 前記のとおり、ＤＣＬはロラタジンより１４倍大きなヒスタミンＨ−１受容体 に対する親和性を有することが判明した。これらの結果は、モルモット回腸のヒ スタミン誘導収縮の阻害に関してＤＣＬがロラタジンより高い能力を示す知見と 一致した。 これらの研究により、ヒスタミン受容体に対してＤＣＬがロラタジンより高い 効能を有することが確認された。 ４．４ 実施例４ 発癌プロモーション活性 リンパ球有糸分裂誘発の阻害により、発癌プロモーション剤としてのロラタジ ンおよびＤＣＬの効能をスクリーニングした。 有糸分裂誘発研究 ５週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River，ST．Constant，PQ）から得た新 鮮な脾臓細胞（５×１０⁵）を、２％ウシ胎仔血清（Grand Island Biological C o.，Grand Island，NY）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、複数のマイ クロウェルプレート（Nunc）に接種し、これにコンカナバリン（Con）A（２μg/ ml; Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO）を加え、生理食塩水または他のビヒ クルに溶解した被検剤（濃度を増大させていく）の不存在下または存在下でイン キュベーション（３７℃、９５％空気、５％ＣＯ₂）した。Con A添加の４３時間 後、０.２５nmolの³Ｈ−チミジン（６.７Ci/nmol; ICN Radiopharmaceuticals,M ontreal，PQ）を各ウェルに加えた。さらに５時間インキュベーションした後、 自動セルソータを用いて該細胞を該ウェルから濾紙上に洗い落とした。該濾紙を 、５mlのシンチレーション流体（Readysafe; Beckman）を含有するバイアルに入 れ、４８時間経過時にＤＮＡに取り込まれた放射活性を測定した（ｎ＝３）。有 糸分裂誘発の阻害についてのＩＣ₅₀値を、広範囲の濃度(０.１〜１０μM)で求め た。 これらの結果は、腫瘍成長促進においてＤＣＬがロラタジンより５〜７倍弱い 活性であることを示す。 ４．５ 実施例５ 心臓血管作用 心臓カリウム電流に対するＤＣＬの作用を調べた。 方法 モルモットおよびウサギの単一心室筋細胞を、酵素分散により解離させた（出 典明示により全体が参考として本明細書に組み込まれているCarmeliet，J．Phar macol．Exper．Ther.，1992，262，809-817を参照されたし）。電位固定（Axocl amp 200A）には２〜５MΩの抵抗を有する単サクションパッチ電極（single suct ion patch electrode）を用いた。Ｐ−クランプソフトウェア（Axon Instrument s）を用いて、電位固定プロトコールを得、データを記録し分析した。該標準溶 液は、ＮaＣl １３７.６ｍＭ、ＫＣl ５.４ｍＭ、ＣaＣl₂１.８ｍＭ、ＭgＣl₂０ .５ｍＭ、ＨＥＰＥＳｌ１.６ｍＭおよびグルコース５ｍＭを含有していた。これ に、ＮaＯＨを加えてpＨ７.４に調整した。細胞内溶液は、ＫＣl １２０ｍＭ、 ＭgＣl₂６ｍＭ、ＣaＣl₂０.１５４ｍＭ、Ｎa₂ＡＴＰ５ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭお よびＨＥＰＥＳ１０ｍＭを含有しており、ｐＨ７.２になるまで、これにＫＯＨ を加えた。 ウサギ心室筋細胞における遅延整流Ｋ⁺電流（Ｉ_kr）に対する作用 電位固定プロトコールは、持続時間４秒の−５０mV〜＋１０mVの保持電位から のクランプよりなるものであった。尾電流の変化を薬物濃度の関数として測定し た。この濃度は、１０^-7と１０^-5との間で５段階で変化させた。各濃度には１５ 分間さらした。終了時に、３０分間洗浄を行った。 モルモット筋細胞における内側整流電流に対する作用 内側整流は、−５０mVから開始するランプ電位固定をかけ、該膜を−１２０mV にまで１０mV/秒の速さで過分極させることにより測定した。開始濃度は、前の 実験で決定された５０％有効濃度であった。この開始濃度が無効であれば、より 高い濃度を適用した。 モルモット心室筋細胞におけるＩＫ_sに対する作用 −３０mV〜＋６０mVの電位にまで（保持電位−５０mV）２秒間クランプを脱分 極させた後、尾電流を測定した。 これらの研究からの結果は、心臓遅延整流の阻害においてＤＣＬがテルフェナ ジンより低活性であり、したがって、心臓副作用を起こす可能性がないことを示 す。したがって、本発明方法は、他の非鎮静抗ヒスタミン薬を用いる方法より低 毒性である。 ４．６ 実施例６ シトクロームＰ４５０の阻害 この研究は、ロラタジンおよびＤＣＬがヒトシトクロムＰ４５０３Ａ４（ＣＹ Ｐ３Ａ４）を阻害する程度を判定するために行う。ＣＹＰ３Ａ４は、多数の薬物 −薬物相互作用に関与しており、ロラタジンまたはＤＣＬによるＣＹＰ３Ａ４の 阻害の定量は、かかる薬物−薬物相互作用の可能性を示すものである。阻害は、 ｈ３Ａ４ｖ３と称されるヒトリンパ芽球細胞系から調製したミクロソーム中、モ デル基質であるテストステロンおよびｃＤＮＡ由来ＣＹＰ３Ａ４を用いて測定し た。 研究設計 該阻害研究は、該試験物質についての５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）の決定よりな る。単一のテストステロン濃度（１２０μM、見かけのＫmの約２倍）および１０ 個の試験物質濃度（約１／２log間隔）を重複して試験した。６(β)−ヒドロキ シテストステロン代謝物の産生によりテストステロン代謝をアッセイした。この 代謝物は、ＨＰＬＣ分離おより吸光度検出により容易に定量された。 試験物質の保存／調製およびインキュベーション工程への添加 該試験物質を、室温で保存する。該試験物質をエタノールに溶解して、インキ ュベーション工程へ添加する。溶媒濃度は、すべての試験物質濃度について一定 とする。 ＩＣ₅₀決定 最終試験物質濃度は、１００、３０、１０、３、１、０.３、０.１、０.０３ 、０.０１、０.００３および０μMである。各試験濃度について、以下の方法に 従い重複インキュベーションで試験する。 方法 １００mMリン酸カリウム（pＨ７.４）中、０.７mg/mlタンパク質、１.３mMＮ ＡＤＰ⁺、３.３mMグルコース−６−リン酸、０.４U/mlグルコース−６−リン酸 デヒドロゲナーゼ、３.３mM塩化マグネシウムおよび１２０μM テストステロン を含有する０.５ml反応混合物を、３７℃で３０分間インキュベーションする。 １１(β)−ヒドロキシテストステロンの公知量を内部標準として加えて、抽出中 の回収に関して補正する。該反応混合物を１mlの塩化メチレンで抽出する。該抽 出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。該サンプルをメタ ノールに溶解し、４.６×２５０mm５u Ｃ１８ＨＰＬＣカラム中に注入し、移動 相としてメタノール／水を用い流速１ml/分にて５０℃で分離した。保持時間は 、６(β)−ヒドロキシ体の場合は約６分、１１(β)−ヒドロキシ体の場合は８分 、テストステロンの場合は１２分である。該生成物および内部標準を、それらの ２ ５４nmにおける吸光度により検出し、１１(β)−ヒドロキシ体のピーク吸光度を 用い６(β)−ヒドロキシテストステロンについての標準曲線の吸光度と比較して 抽出効率に関して補正することにより定量する。 データ報告 各試験物質について、各重複インキュベーションにおける６(β)−ヒドロキシ テストステロン代謝物の濃度を測定し、溶媒対照に対する阻害率（％）を計算す る。直線内挿法によりＩＣ₅₀を計算する。 本発明方法で用いる化合物の投与に有用な医薬剤形は、以下のように例示でき る。 ４．７ 実施例７ カプセル 標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに０.１〜１０ミリグラ ムの粉末有効成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロー スおよび６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数 の単位カプセルを調製する。 ４．８ 実施例８ 軟ゼラチンカプセル 大豆油、レシチン、綿実油、オリーブ油などの消化しやすい油中の有効成分の 混合物を調製し、容積式ポンプを用いてゼラチン中に注入して、０.１〜１０ミ リグラムの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。該カプセルを 洗浄し、乾燥する。 ４．９ 実施例９ 錠剤 投与量単位が有効成分０.１〜１０ミリグラム、コロイド二酸化ケイ素０.２ミ リグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微晶質セルロース２７５ミ リグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８.８ミリグラムとなる ように、通常の方法により、多数の錠剤を調製する。風味を増したり吸収を遅ら すために、適当なコーティングを施してもよい。 本明細書中に開示のものに加えて本発明の種々の変形も、前記から当業者に明 らかであろう。また、かかる変形は、添付の請求の範囲の範囲内であると意図さ れる。 前記の開示は、当業者が請求項にかかる発明を実施するのを可能とするのに必 須と考えられるすべての情報を含む。該引用特許または刊行物はさらに有用な情 報を提供しうるため、これらの引用物は、それらの全体を出典明示により参考と して本明細書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＭ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＹ ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スミス，エミール アール. アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ州，シュリューズベリー，ブライアン ストリート ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ 、ヒトにおけるアレルギー性鼻炎を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医 薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法。 ２．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項１に記載の 方法。 ３．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項１に記載の 方法。 ４．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０とを阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項１に記載の方法。 ５．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約１０mg未満である、請求項１ に記載の方法。 ６．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約５mgである、請求項５に記載 の方法。 ７．前記ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容さ れる担体と共に投与する、請求項１に記載の方法。 ８．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつつ 、ヒトにおけるアレルギー性喘息を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医 薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法。 ９．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項８に記載の 方法。 １０．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項８に記載 の方法。 １１．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項８に記載の方法。 １２．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約１０mg未満である、請求項 ８に記載の方法。 １３．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約５mgである、請求項１２に 記載の方法。 １４．前記ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容 される担体と共に投与する、請求項８に記載の方法。 １５．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおける糖尿病関連網膜症または他の小管疾患を治療する方法であって 、ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与するこ とを特徴とする方法。 １６．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項１５に記 載の方法。 １７．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項１５に記 載の方法。 １８．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０とを阻害する薬物との間の相互作用が回避 される、請求項１５に記載の方法。 １９．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約１０mg未満である、請求項 １５に記載の方法。 ２０．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約５mgである、請求項１９に 記載の方法。 ２１．前記ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容 される担体と共に投与する、請求項１５に記載の方法。 ２２．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様またはインフルエンザ症状および不快感、頭 痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって 、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ii）非ス テロイド抗炎症剤または非麻薬性鎮痛薬またはその医薬上許容される塩の治療的 有効量を含んでなる組成物を前記ヒトに投与することを特徴とする方法。 ２３．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項２２に記 載の方法。 ２４．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項２２に記 載の方法。 ２５．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項２２に記載の方法。 ２６．前記組成物が、約０.１mg〜約１０mg未満のＤＣＬおよび約２５mg〜約 ６００mgの前記抗炎症剤または鎮痛薬をさらに含んでなる、請求項２２に記載の 方法。 ２７．前記組成物が医薬上許容される担体をさらに含んでなる、請求項２２に 記載の方法。 ２８．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおける咳、風邪、風邪様またはインフルエンザ症状および不快感、頭 痛、疼痛、発熱およびそれらに関連した一般的な倦怠感を治療する方法であって 、（ｉ）ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量および（ii）うっ 血除去薬またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を含んでなる組成物を前 記ヒトに投与することを特徴とする方法。 ２９．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項２８に記 載の方法。 ３０．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項２８に記 載の方法。 ３１．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項２８に記載の方法。 ３２．前記組成物が、約０.１mg〜約１０mg未満の前記ＤＣＬおよび約５mg〜 約１５０mgの前記うっ血除去薬をさらに含んでなる、請求項２８に記載の方法。 ３３．前記組成物が医薬上許容される担体をさらに含んでなる、請求項２８に 記載の方法。 ３４．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおけるじんま疹を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその医薬上許 容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法。 ３５．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項３４に記 載の方法。 ３６．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項３４に記 載の方法。 ３７．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項３４に記載の方法。 ３８．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約１０mg未満である、請求項 ３４に記載の方法。 ３９．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約５mgである、請求項３８に 記載の方法。 ４０．前記ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容 される担体と共に投与する、請求項３４に記載の方法。 ４１．非鎮静抗ヒスタミン薬の投与に関連した副作用の付随的障害を回避しつ つ、ヒトにおける症候性皮膚描記症を治療する方法であって、ＤＣＬまたはその 医薬上許容される塩の治療的有効量を前記ヒトに投与することを特徴とする方法 。 ４２．前記副作用が不整脈または発癌プロモーションである、請求項４１に記 載の方法。 ４３．前記ヒトが正常より高い発癌傾向または頻度を有する、請求項４１に記 載の方法。 ４４．ＤＣＬとシトクロムＰ４５０を阻害する薬物との間の相互作用が回避さ れる、請求項４１に記載の方法。 ４５．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約１０mg未満である、請求項 ４１に記載の方法。 ４６．ＤＣＬの投与量が１日あたり約０.１mg〜約５mgである、請求項４２に 記載の方法。 ４７．前記ＤＣＬまたはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容 される担体と共に投与する、請求項４１に記載の方法。